AT380470B

AT380470B - Verfahren zum herstellen neuer essigsaeurethiolester

Info

Publication number: AT380470B
Application number: AT0358684A
Authority: AT
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-11-13
Filing date: 1984-11-13
Publication date: 1986-05-26
Also published as: ATA358684A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen neuer, Diphenylsulfidderivate darstellender Essigsäurethiolester, welche in der Lage sind, im Blut von Säugetieren die Menge an Lipiden wie sämtliche Cholesterine und Triglyceride zu verringern. 



   Im allgemeinen wird die Abscheidung von überschüssigen Mengen der im Blut vorhandenen Lipide als Folge von   Arterosclerose   wie Atherosclerose angesehen. Dementsprechend wird die Verringerung der Lipidkonzentration im Blut für die Therapie von   Arterosclerose   und damit verknüpften Krankheiten als wünschenswert erachtet. 



   Im Zuge ausgedehnter Untersuchungen wurde gefunden, dass gewisse derartige Diphenylsulfidderivate die Menge an im Blut von Säugetieren insgesamt vorhandenen Cholesterinen und Triglyceriden bei nur geringen Nebenwirkungen äusserst stark verringern. 



   Dementsprechend ist es Ziel der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen neuer derartiger Diphenylsulfidderivate zu schaffen, welche in der Lage sind, im Blut von Säugetieren die Menge an den gesamten Cholesterinen und Triglyceriden zu verringern. 



   Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, wo die Erfindung im einzelnen erläutert ist. 



   Die erfindungsgemäss herzustellenden Verbindungen sind Disulfide der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt. 



   Die für R stehende niedere Alkylgruppe kann eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe   od. dgl.   sein. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind jene, worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom und R eine Methyl- oder eine Äthylgruppe ist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

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 worin X die angegebene Bedeutung besitzt, wird nach Friedel-Crafts zu einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, also zu einer Verbindung der allgemei- nen Formel (II) mit der Bedeutung eines Wasserstoffatoms für R, umgesetzt. 



  2. Zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe für R wird die in der vorigen Stufe erhaltene Verbindung der allge- meinen Formel   (Ha)   mit einem einen dem so definierten Rest R entsprechenden Rest R' aufweisenden üblichen Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, einem
Dialkylsulfat od. dgl., in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dime- thylformamid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd od. dgl., in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natrium- hydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, einem
Natriumalkoxyd, Natriumhydrid od. dgl., zu einem Ester der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin X und   R'die   oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt.

   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen im Blut von Säugetieren wie Ratten, Kaninchen und Menschen gute hypolipidämische Wirkung und besitzen niedrige Toxizität und sind deshalb als Heilmittel verwendbar. Zu diesem Zweck kann eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung oral oder parenteral in Form von nach in der Pharmazie üblichen Methoden hergestellten üblichen Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Sirupen und Injektionspräparaten verabreicht werden. 



   Die wirksame Dosis einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten ab, jedoch liegt im allgemeinen die an Erwachsene in Form einer Einzeldosis oder mehreren Dosen zu verabreichende Tagesdosis zwischen 0, 1 und 3 g, vorzugsweise zwischen 0, 3 und 1, 5 g. 



   Aus der EP-A1-88 585 sind bereits lipidsenkende Verbindungen bekannt, welche sich jedoch von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen dadurch unterscheiden, dass sie sich vom Diphenyläther ableiten und eine andere Thiolsäurekomponente aufweisen können ; ihre Herstellung erfolgt analog zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen. Diese Verbindungen haben eine ausgezeichnete triglyceridsenkende Wirkung auf die Leber, jedoch ist ihre cholesterinsenkende Wirkung für manche Fälle der Hypercholesterinämie unzureichend, wie der nachfolgende Vergleichsversuch zeigt. 



   Vergleichsversuch :
Acht Wochen alte männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 170 g wurden für jede Gruppe verwendet und mit einer cholesterinreichen Diät, enthaltend 1% Cholesterin und 0, 5% Natriumcholeat, 7 Tage lang gefüttert. Während der Fütterung mit cholesterinreicher Diät wurden Suspensionen der Testverbindungen in einer   0,2%gen   wässerigen CMC-Na-Lösung den Ratten jeder Gruppe in einer Menge von 100 mg/kg/Tag 7 Tage lang oral verabreicht. Eine 0, 2% ige CMC-Na-Lösung wurde Ratten oral als Kontrolle verabreicht. Nach Verabreichung wurde jede Ratte 24 h lang fasten gelassen und dann mit Diäthyläther anästhesiert. Durch die Leistenarterie und Leistenvene wurde Blut abgenommen und das Lipidvolumen im Serum unter Verwendung eines Analyseautomaten bestimmt.

   Gleichzeitig wurde die Leber entfernt und ihr relatives Gewicht (bezogen auf das Körpergewicht) wurde bestimmt. 

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   In der folgenden Tabelle sind die Blutlipidsenkungsraten (Prozentsatz des Unterschiedes der Blutlipidkonzentration zwischen der mit Drogen behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe) und der die Zunahmeraten des Lebergewichtes (Prozentsatz der Unterschiede der relativen Lebergewichte) durch Verabreichung der Testverbindungen gezeigt. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> Blutlipidsenkungsrate <SEP> (%) <SEP> Zunahmerate <SEP> des
<tb> Nr. <SEP> Lebergewichtes <SEP> 
<tb> Cholesterin' <SEP> ! <SEP> riglycerid <SEP> (%) <SEP> 
<tb> A <SEP> 24, <SEP> 1 <SEP> 14, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> C <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> B, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> D <SEP> -1, <SEP> 1 <SEP> 41, <SEP> 9 <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 Verbindung A :   2-Acetylthio-3- (4-phenylthiobenzoyl)-propionsäure   (Verbindung aus Beispiel 1 der Erfindung) 
 EMI3.2 
 
Verbindung D : Clofibrat
Die Erfindung, die weitere Pharmakologie der Endprodukte und die Herstellung der Ausgangsstoffe werden im folgenden durch Versuche und Beispiele konkret erläutert. 



   Versuch la)
5 Wochen alte männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 120   :   6 g wurden eine Woche bei konstanter Temperatur und konstanter Luftfeuchtigkeit ernährt. Für jede Versuchsgruppe wurden 5 Ratten verwendet. Als Vergleichsverbindung dient Clofibrate {die chemische Bezeichnung ist Äthyl- [2-   (4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat]}.   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die Vergleichsverbindung wurden für die Versuche in Form einer Suspension in 5% iger Gummi   arabicum-Lösung   verwendet. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde an die Ratten jeder Gruppe von Versuchstieren während drei aufeinanderfolgender Tage in einer Menge von 100 mg/kg verwendet. Zu Vergleichszwecken wurde an Ratten oral lediglich eine 5%ige Gummi   arabicum-Lösung   verabreicht.

   Nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wurden die Ratten während 18 h nicht mit Nahrung versorgt, worauf die Ratten mit Diäthyläther anästhesiert wurden. Das Blut der Ratten wurde über die Leistenarterie und über die Leistenvene abgezogen, worauf das Volumen des im Serum enthaltenen Lipids mittels eines Analysenautomaten bestimmt wurde. 



   Gleichzeitig wurde die Leber entfernt und das Verhältnis ihres Gewichtes zum Körpergewicht bestimmt. 



   In der folgenden Tabelle ist die Absinkgeschwindigkeit der Blutlipide in % der Differenz der Lipidkonzentration zwischen der mit Prüfverbindung versorgten Gruppe und der Vergleichsgruppe und die Geschwindigkeit der Zunahme des Gewichts der Leber in % der Differenz des Lebergewichts zwischen der mit Prüfverbindung versorgten Gruppe und der Vergleichsgruppe für den Fall der Verabreichung einer Verbindung der Formel   (I)   und der Vergleichsverbindung angegeben. 

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Abnahmegeschwindigkeit <SEP> der <SEP> Blutlipide <SEP> Zunahmegeschwindigkeit <SEP> des
<tb> Nr.

   <SEP> in <SEP> % <SEP> Lebergewichts <SEP> in <SEP> % <SEP> 
<tb> Cholesterin <SEP> Triglycerid
<tb> 1 <SEP> 38, <SEP> 0*** <SEP> 13,6 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 38, <SEP> 8*** <SEP> 32, <SEP> 9** <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 42, <SEP> 1*** <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Vergleichsverbindung <SEP> 52, <SEP> 6*** <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 25, <SEP> 7*** <SEP> 
<tb> 
 
Anmerkung   Verbindung Nr." bedeutet   eine Verbindung, welche gemäss einem mit der gleichen Nummer versehenen
Beispiel hergestellt wurde. 



   (2) ** : signifikant bei einem Signifikanzniveau von 1%. 



     *** :   signifikant   beieinemSignifikanzniveau   von 0, 1%. 



   Versuch 2
Akute Toxizität
8 Wochen alte männliche ICR-Mäuse mit einem Körpergewicht von 28 bis 32 g wurden zu je 8 Mäuse umfassenden Gruppen zusammengefasst, oral mit einer Suspension der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 5%iger Gummi arabicum-Lösung versorgt und dann 7 Tage beobachtet, worauf der    LD -Wert   berechnet wurde. 



   Der   LD--Wert   der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung überstieg 1000 mg/kg. 



   Beispiel 1 :
1. In 100 ml Dichlormethan wurden 5, 58 g Diphenylsulfid und 2, 99 g Maleinsäureanhydrid gelöst, worauf die erhaltene Lösung allmählich mit 5, 97 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 5 h gerührt wurde. Das Reaktions- gemisch wurde sodann unter verringertem Druck eingeengt, worauf das erhaltene Konzen- trat in ein Gemisch aus 5 ml konzentrierter Salzsäure und 100 g Eis gegossen und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wurde.

   Der erhaltene Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter verrin- gertem Druck vom Äthylacetat befreit, worauf der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat umkristallisiert wurde, womit 6, 56 g   3- (4-Phenylthiobenzoyl)-     - acrylsäure   mit Fp. = 157 bis   159 C   erhalten wurden. 



   2. Eine Lösung von   2, 84 g'3- (4-Phenylthiobenzoyl) -acrylsäure   in 30 ml Chloroform wurde mit 0, 8 ml Thioessigsäure versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Eindampfen unter verringertem Druck vom Chloroform befreit, der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an einer mit Silikagel gefüllten Kolonne unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt und die aus dem Eluat erhaltene Verbindung aus einem Gemisch aus Hexan und Äthylace- tat umkristallisiert wurde, womit 3, 24 g 2-Acetylthio-3-(4-phenylthiobenzyl)-propion- säure mit Fp. = 116, 5 bis   118, 5 C   erhalten wurden. 



   Analyse : berechnet für   CIsH1604S2 : 59, 98%   C 4, 74% H 
 EMI4.2 
 Beispiel 2 : 1. Eine Lösung von 8, 53 g   3- (4-Phenylthiobenzoyl)-acrylsäure   in 50 ml Dimethylformamid wurde mit 4, 54 g Dimethylsulfat und 2, 50 g Kaliumcarbonat versetzt, worauf das erhal- tene Gemisch bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann mit Wasser versetzt, das nunmehr 

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 vorliegende Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der hiebei erhaltene Extrakt aufeinander- folgend mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen von
Diäthyläther befreit und der hiebei erhaltene Rückstand aus einem Gemisch. aus Hexan und Dichlormethan umkristallisiert wurde, womit 6, 80 g Methyl- [3- (4-phenylthiobenzoyl)- -acrylt] mit Fp.

   = 85 bis   86, 5 C   erhalten wurden. 



  2. Eine Lösung von 2, 98 g Methyl-[3-(4-phenylthiobenzoyl)-acrylat] in 30 ml Diäthyläther wurde mit 0, 8 ml Thioessigsäure versetzt, worauf, das erhaltene Gemisch bei Raumtempera- tur 5 h gerührt, das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit Wasser, mit einer gesättig- ten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend durch Eindampfen vom Diäthyläther befreit und der hiebei erhaltene Rückstand durch Chromatographieren an einer mit Silika- gel gefüllten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Diäthyläther gerei- 
 EMI5.1 
 Form eines Öls erhalten wurden.      
 EMI5.2 
 m),   7, 79   (2H, d, J = 9 Hz) Beispiel 3 : 1.

   Nach der in Beispiel 2 (1.) beschriebenen Arbeitsweise wurden bei Verwendung von
5, 55 g Diäthylsulfat an Stelle des Dimethylsulfats 7, 77 g Äthyl-[3-(4-phenylthiobenzoyl)- -acrylat] mit Fp. = 74 bis   750C   erhalten. 



  2. Nach der in Beispiel 2 (2.) beschriebenen Arbeitsweise wurden bei Verwendung von
3, 12 g Äthyl-[3-(4-phenylthiobenzoyl)-acrylat] an Stelle des   Methyl- [3- (4-phenylthioben-   
 EMI5.3 
 



      3, 46= 71, 5   bis   72, 5 C   erhalten. 



   Analyse : berechnet für   C20 H20 S4 : 61, 82% C 5, 19%   H gefunden : 61, 81% C 5, 25% H Beispiel 4 : 1. Nach der in Beispiel 1   (1.)   beschriebenen Arbeitsweise wurden bei Verwendung von 
6, 00 g p-Methyldiphenylsulfid an Stelle des Diphenylsulfids 3, 30 g 3-   [4- (4-Methylphenyl-     thio)-benzoyl]-acrylsäure   als amorpher Feststoff erhalten. 



   IR   v   KBr   cm -1 ;   1700 (Carbonsäure) max
1665 (Ketone) 
NMR (CDCl3), TmP: 2,41 (3H, s), 6, 86 (IH, d, J = 16 Hz),   7, 18   (2H, d, J 
 EMI5.4 
 2. Nach der in Beispiel 1 (2.) beschriebenen Arbeitsweise wurden bei Verwendung von
2, 98 g 3- [4- (4-Methylphenylthio)-benzoyl]-acrylsäure an Stelle der   3- (4-Phenylthioben-     zoyl) -acrylsäure 1, 93   g 2-Acetylthio-3-   [4-   (4-methylphenylthio)-benzoyl]-propionsäure mit Fp. = 127 bis 1290C erhalten. 



   Analyse : berechnet für   C1gH1S04S2 : 60, 94%   C 4, 84% H gefunden : 60, 67% C 5, 04% H Beispiel 5 : 1. Nach der in Beispiel 1 (1.) beschriebenen Arbeitsweise wurden unter Verwendung von
6, 62 g p-Chlordiphenylsulfid an Stelle des Diphenylsulfids 6, 97 g 3-   [4- (4-Chlorphenyl-     thio)-benzoyl]-acrylsäure   mit Fp. =   164bis 1650C   erhalten. 

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  2. Nach der in Beispiel 1 (2.) beschriebenen Arbeitsweise wurden unter Verwendung von
3, 19 g 3-   [4- (4-Chlorphenylthio)-benzoyl]-acrylsäure an   Stelle der   3- (4-Phenylthioben-     zoyl)-acrylsäure 3, 67   g 2-Acetylthio-3- [4-   (4-chlorphenylthio) -benzoyl ] -propionsäure   mit Fp. = 111 bis   1140C   erhalten. 



   Analyse : berechnet für   C 18 H 15 C104 s :   54,75% C 3,83% H gefunden : 54, 95% C 4, 01% H 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zum Herstellen neuer Essigsäurethiolester der allgemeinen Formel 
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 worin X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 worin X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel mit Thioessigsäure umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin R die im vorliegenden Anspruch genannte Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Thioessigsäure bei einer Temperatur von-20 bis 50 C während 0, 5 bis 24 h umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 2 Mol Thioessigsäure je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Methanol, Äthanol, tert. Butanol, Hexan, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Dimethoxy- äthan, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Aceton, Äthylacetat, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxyd eingesetzt wird.