CH628628A5

CH628628A5 - Process for the preparation of cyclic compounds

Info

Publication number: CH628628A5
Application number: CH954377A
Authority: CH
Inventors: Pasquale Nicholas Confalone; Giacomo Pizzolato; Marianne Rouge; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-08-23
Filing date: 1977-08-03
Publication date: 1982-03-15
Also published as: IE45470L; FI66859C; DK150484C; MC1156A1; BE858012A; NO148673C; LU78003A1; NO148673B; NZ184981A; NO772917L; AT359486B; DK150484B; IL52792A0; FR2365566A1; DE2737738A1; IE45470B1; NL7709246A; AU509956B2; DK372177A; JPS5340755A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen der Formel I The invention relates to a process for the preparation of new cyclic compounds of the formula I.

worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, where Rj and R2 have the above meaning,

mit einer Säure behandelt und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt. treated with an acid and, if desired, a compound of the formula I obtained in this way converted into a salt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2. Process for the preparation of compounds of the formula

I-A I-A

worin Rj Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, where Rj is lower alkyl, aryl or aralkyl,

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 einen Ester der Formed I herstellt, diesen verseift und die erhaltene Säure der Formel I-A gewünschtenfalls in ein Salz überführt. and salts thereof, characterized in that an ester of Formed I is prepared by the process of claim 1, this is saponified and, if desired, the acid of formula I-A obtained is converted into a salt.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3. Process for the preparation of compounds of the formula

30 30th

worin Rj Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl und R2 Nieder-alkoxy, bedeuten, where Rj is lower alkyl, aryl or aralkyl and R2 is lower alkoxy,

und Salzen davon. and salts thereof.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind als 35 Mittel gegen Fettsucht und zur Senkung der Blutlipide von Wert. Sie sollten auch in der Behandlung von Aterosklerose und verwandten kardiovaskulären Erkrankungen, welche mit erhöhtem Blutlipidspiegel einhergehen, von Wert sein. The compounds of formula I and their salts are valuable as anti-obesity agents and for lowering blood lipids. They should also be of value in the treatment of atherosclerosis and related cardiovascular diseases associated with increased blood lipid levels.

Der hier verwendete Ausdruck Niederalkyl, allein oder 40 in Kombination, wie Niederalkoxy oder Aralkyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Alkyl-gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck «Halogen» bezieht sich auf alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der 45 Ausdruck «Alkalimetall» bezeichnet Natrium, Kalium oder Lithium. Der Ausdruck «Niederalkanol» bezeichnet Alkanole mit 1 bis 6 C-Atomen. Der Ausdruck «Alkoxid» bezieht sich auf Metallsalze, vorzugsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Alkanolen. Der Ausdruck «Erdalkalimetall» be-50 zieht sich auf Calcium, Barium und Magnesium. Der Ausdruck «Niederalkancarbonsäure» bezeichnet Alkancarbon-säuren mit 1 bis 8 C-Atomen. The term lower alkyl, alone or in combination, such as lower alkoxy or aralkyl, used here denotes straight-chain or branched saturated aliphatic alkyl groups having 1 to 8 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl. The term "halogen" refers to all four halogens, i.e. Chlorine, bromine, iodine and fluorine. The expression “alkali metal” denotes sodium, potassium or lithium. The term “lower alkanol” denotes alkanols with 1 to 6 carbon atoms. The term "alkoxide" refers to metal salts, preferably alkali and alkaline earth metal salts of alkanols. The term "alkaline earth metal" refers to calcium, barium and magnesium. The term “lower alkane carboxylic acid” refers to alkane carboxylic acids with 1 to 8 carbon atoms.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Rj Niederalkyl ist. Preferred compounds of formula I are those in which Rj is lower alkyl.

55 Die Verbindung der Formel I und deren Salze werden er-findungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II 55 The compound of the formula I and its salts are obtained according to the invention in that a compound of the formula II

I-B I-B

60 60

worin R! Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl, R2 Niederalkoxy und R3 und R4 Niederalkyl oder Aralkyl sind, where R! Lower alkyl, aryl or aralkyl, R2 lower alkoxy and R3 and R4 are lower alkyl or aralkyl,

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach and salts thereof, characterized in that after

65 65

N-OH N-OH

Ii II

3 3rd

628628 628628

Die Verbindung der Formel I kann durch Behandlung des Oxims der Formel II mit einer Säure, vorzugsweise einem Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, insbesondere einem Di-Niederalkyläther wie Diäthyläther; einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Niederalkanol; oder Wasser erhalten werden. Temperatur und Druck der Reaktion sind nicht kritisch. Die Reaktion kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosprä-rendruck ausgeführt werden. The compound of formula I can be obtained by treating the oxime of formula II with an acid, preferably a hydrogen halide, especially hydrogen chloride, in an inert organic solvent, e.g. an ether, especially a di-lower alkyl ether such as diethyl ether; a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane; a lower alkanol; or water can be obtained. The temperature and pressure of the reaction are not critical. The reaction can expediently be carried out at temperatures between about 0 and 70 ° C., preferably at room temperature and at atmospheric pressure.

Die Verbindung der Formel I kann in die entsprechende Säure oder in einen anderen Ester der Formel I oder in ihre Salze durch konventionelle Methoden überführt werden. Die Niedercarbalkoxygruppe kann durch Basenhydrolyse in einem konventionellen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol; einem wässrigen Äther, vorzugsweise wässrigen Di-niederalkyläther, insbesondere Diäthyläther; oder einem wässrigen cyclischen Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Zu den bevorzugten Basen gehören die Alkalimetahydroxide wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid und Erdalkalimetallhydroxide wie Barium, Calcium und Magnesiumhydroxid, insbesondere die Alkalimetallhydroxide. Bei dieser Hydrolyse sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Reaktion kann zweckmässig bei zwischen etwa 0 und 100°C durchgeführt werden, vorzugsweise unter Rückfluss des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 70°C und unter Atmosphärendruck. The compound of the formula I can be converted into the corresponding acid or into another ester of the formula I or into its salts by conventional methods. The lower carbalkoxy group can by base hydrolysis in a conventional inert organic solvent, preferably a lower alkanol, especially methanol or ethanol; an aqueous ether, preferably aqueous di-lower alkyl ether, especially diethyl ether; or an aqueous cyclic ether, preferably tetrahydrofuran or dioxane, can be converted into a carboxy group. The preferred bases include the alkali metal hydroxides such as sodium, potassium and lithium hydroxide and alkaline earth metal hydroxides such as barium, calcium and magnesium hydroxide, in particular the alkali metal hydroxides. Temperature and pressure are not critical in this hydrolysis. The reaction can expediently be carried out at between about 0 and 100 ° C., preferably under reflux of the reaction mixture, in particular at 70 ° C. and under atmospheric pressure.

Ein primäres Amin der Formel I kann mit einem Nieder-alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, oder einem Aralkylierungsmittel, z.B. Aralkylhalogenid zu einer Verbindung der Formel worin Rx Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl, R2 Niederalkoxy und R3 und R4 Niederalkyl oder Aralkyl sind, A primary amine of formula I can be linked to a lower alkylating agent, e.g. a lower alkyl halide, or an aralkylating agent, e.g. Aralkyl halide to a compound of the formula wherein Rx is lower alkyl, aryl or aralkyl, R2 lower alkoxy and R3 and R4 are lower alkyl or aralkyl,

umgesetzt werden. be implemented.

Die Verbindungen der Formel II können z.B. wie in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 737 738 beschrieben hergestellt werden. The compounds of formula II can e.g. as described in German Offenlegungsschrift No. 2,737,738.

Wie bereits erwähnt, sind die Thiophenderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze hypoli-pämisch wirksame Mittel, d.h. sie setzen den Blutlipidspiegel von Säugetieren herab. Diese Eigenschaft wurde an normalen, weiblichen Charles River-Ratten im Gewicht von 150 bis 180 g demonstriert. Die Tiere wurden zuerst einige Tage mit einem Maisöl-Glukosegemisch gefüttert, darauf wurden ihnen die Testverbindungen in Dimethylsulfoxid oral oder parenteral verabreicht. As already mentioned, the thiophene derivatives of the formula I and their pharmaceutically usable salts are hypolpemic active agents, i.e. they lower the blood lipid level of mammals. This property has been demonstrated in normal female Charles River rats weighing 150-180 g. The animals were first fed a corn oil-glucose mixture for a few days, after which the test compounds in dimethyl sulfoxide were administered orally or parenterally.

Der Vergleich der Bluttriglyceride, Fettsäuren und Cholesterinspiegel der Ratten, die die Testverbindungen erhalten hatten, zeigte eine signifikante Verminderung der entsprechenden Werte von unbehandelten Tieren. Entsprechende Resultate wurden mit Ratten-Hepatocyten erhalten. The comparison of the blood triglycerides, fatty acids and cholesterol levels of the rats which had received the test compounds showed a significant reduction in the corresponding values in untreated animals. Corresponding results were obtained with rat hepatocytes.

Fettsäure und Cholesterinsynthese in isolierten Hepatocyten Fatty acid and cholesterol synthesis in isolated hepatocytes

Weibliche Charles River-Ratten liess man 48 Stunden fasten, worauf sie 7 bis 14 Tage lang von 8 bis 11 Uhr vormittags mit einer 1% Maisöl und 70% Glukose enthaltenden Diät gefüttert wurden. Die isolierten Rattenhepatocyten wurden durch in situ-Perfusion der Leber erhalten. Die Hepatocyten wurden 60 Minuten bei 37°C inkubiert. Jede Probe enthielt ein Gesamtvolumen von 2,1 ml, bestehend aus 1 ml isoliertem Rattenhepatocyten (10 bis 20 mg trockene Zellen), 1 ml Krebs-Henseleit Bicarbonatpuffer pH 7,4, 16,5 mM Glucose, 1 |iM L-Alanin (1 (iCi), 1 mCi 3H20 und 2 mM Inhibitor in Wasser oder Dimethylsulfoxid bei pH 7,4. Alle Experimente wurden 2mal wiederholt und mit jeweils 3 Proben ausgeführt. Das die Zellen enthaltende Medium wurde mit 0,4 ml 62,5 % Citronensäure versetzt und 45 Minuten inkubiert. Das entwickelte COa wurde in 0,3 ml eines Gemisches von Äthanolamin/2-Methoxy-äthanol (1:2) aufgefangen. Am Ende des Versuchs wurde in dieser Lösung der i4C02 Gehalt mittels eines Scintillationszählers bestimmt. Das Zell-Medium wurde verseift, angesäuert (nur zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) und mit Hexan extrahiert. Auf dieser Stufe wurden die Lipide entweder ausgezählt (zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) oder mit Digitonin gefällt, gewaschen und ausgezählt (zur Bestimmung der Cholestero-genese-Rate). Die Umwandlung von 3H20 [14C]Alanin in Fettsäuren oder Sterine wurde in einem Flüssigscintillations-zähler bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle I als nMol H20 und Alanin, die in Fettsäuren oder Cholesterin umgewandelt wurden und nMol Alanin, welche zu COz oxidiert wurden, pro mg Trockenzellen pro 60 Minuten angegeben. Charles River female rats were fasted for 48 hours, after which they were fed a diet containing 1% corn oil and 70% glucose for 7 to 14 days from 8 a.m. to 11 a.m. The isolated rat hepatocytes were obtained by in situ perfusion of the liver. The hepatocytes were incubated at 37 ° C for 60 minutes. Each sample contained a total volume of 2.1 ml, consisting of 1 ml of isolated rat hepatocyte (10 to 20 mg of dry cells), 1 ml of Krebs-Henseleit bicarbonate buffer pH 7.4, 16.5 mM glucose, 1 | iM L-alanine ( 1 (iCi), 1 mCi 3H20 and 2 mM inhibitor in water or dimethyl sulfoxide at pH 7.4 All experiments were repeated twice and carried out with 3 samples each, and the medium containing the cells was treated with 0.4 ml of 62.5% citric acid The developed COa was collected in 0.3 ml of a mixture of ethanolamine / 2-methoxyethanol (1: 2) and at the end of the experiment the i4CO2 content in this solution was determined using a scintillation counter Medium was saponified, acidified (only to determine the lipogenesis rate) and extracted with hexane, at which stage the lipids were either counted (to determine the lipogenesis rate) or precipitated with digitonin, washed and counted (to determine the cholesterol rate of genesis) ng of 3H20 [14C] alanine in fatty acids or sterols was determined in a liquid scintillation counter. The results are reported in Table I as nMol H20 and alanine converted to fatty acids or cholesterol and nMol alanine which were oxidized to CO 2 per mg dry cells per 60 minutes.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628628 4 628 628 4

TABELLE I TABLE I

Wirkung von 3-A mino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen- hydrochlorid auf die Lipidsynthese und COz Produktion in isolierten Ratten-Hepatocyten Effect of 3-A mino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophene hydrochloride on lipid synthesis and COz production in isolated rat hepatocytes

Menge Fettsäuresynthese Cholesterinsynthese CO, Produktion nM umgewandeltes umgewandeltes umgewandeltes Amount of fatty acid synthesis cholesterol synthesis CO, production nM converted converted converted

H,0 Alanin H,0 Alanin Alanin H, 0 Alanine H, 0 Alanine Alanine

% der Kontrollwerte % of control values

Kontrollwert (DMSO) Control value (DMSO)

— -

100 100

Testverbindung Test connection

0,05 0.05

17 17th

9 9

28 28

19 19th

49 49

0,25 0.25

21 21st

10 10th

29 29

21 21st

50 50

0,10 0.10

18 18th

10 10th

35 35

23 23

53 53

0,05 0.05

18 18th

11 11

33 33

26 26

54 54

0,01 0.01

30 30th

19 19th

49 49

31 31

73 73

Fettsäure und Cholesterinsynthese in vivo Fatty acid and cholesterol synthesis in vivo

Ratten wurden 48 Stunden fasten gelassen und dann 5 bis 15 Tage mit einer 1% Maisöl und 70% Glukose enthaltenden Diät gefüttert. Am Versuchstage wurde die Testverbindung 30 bis 60 Minuten vor der 3stündigen Fütterungsperiode durch orale Intubation oder 60 Minuten nach der 3stündigen Fütterungsperiode durch intraperitoneale Injektion verabreicht. 30 Minuten danach erhielten die Tiere eine Rats were fasted for 48 hours and then fed a diet containing 1% corn oil and 70% glucose for 5 to 15 days. On the trial day, the test compound was administered 30 to 60 minutes before the 3-hour feeding period by oral intubation or 60 minutes after the 3-hour feeding period by intraperitoneal injection. The animals received one 30 minutes later

Injektion von 1 mCi 3H20, 12,3 mg Alanin (5 |xCi) und 25 30,6 mg a-Keto-glutarsäure in 0,25 ml Kochsalzlösung in die Schwanzvene. Weitere 30 Minuten später wurden die Tiere dekapitiert, die Lebern wurden rasch herausgeschnitten, verseift und angesäuert (nur zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) und mit Hexan extrahiert. Die Lipide wurden entweder 30 gezählt (zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) oder mit Digi-tonin ausgefällt, gewaschen und gezählt (zur Bestimmung der Cholesterogenese). Die Umwandlung von H20 und Alanin in Fettsäuren oder Sterine wurde in einem Flüssig-Scintillations-zähler vorgenommen. Die Resultate sind in den Tabellen II 35 bis V wiedergegeben. Injection of 1 mCi 3H20, 12.3 mg alanine (5 | xCi) and 25 30.6 mg a-keto-glutaric acid in 0.25 ml saline into the tail vein. The animals were decapitated a further 30 minutes later, the livers were quickly cut out, saponified and acidified (only for determining the lipogenesis rate) and extracted with hexane. The lipids were either counted 30 (to determine the lipogenesis rate) or precipitated with digi-tonin, washed and counted (to determine the cholesterogenesis). The conversion of H20 and alanine to fatty acids or sterols was carried out in a liquid scintillation counter. The results are shown in Tables II 35 to V.

TABELLE II TABLE II

Wirkung der intraperitonealen Verabreichung 3-Amino-4-Carbomethoxy-2-N-propylthiophen-hydrochlorid auf die Lipogenese und Cholesterogenese in vivo Effect of intraperitoneal administration of 3-amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophene hydrochloride on lipogenesis and cholesterogenesis in vivo

Menge amount

Fettsäuresynthese a Fatty acid synthesis a

Cholesterinsynthese a Cholesterol synthesis a

mMol/kg mmol / kg

[xMol Alanin [xmol alanine

(J-Mol H2O (J-Mol H2O

[xMol [xMol

Alanin Alanine

Kontrollwerte Control values

— -

614 ± 66 614 ± 66

1,36 ± 0,07 1.36 ± 0.07

35,7 ± 35.7 ±

3,2 3.2

Testverbindung Test connection

0,1 0.1

251 ± 36 251 ± 36

0,85 ± 0,06 0.85 ± 0.06

17,6 ± 17.6 ±

1,9 1.9

a Die Angaben beziehen sich auf die während 30 Minuten in Fettsäuren bzw. Cholesterin umgewandelten Mengen Alanin und H,0 per g Leber. a The information relates to the amounts of alanine and H, 0 per g liver converted into fatty acids or cholesterol during 30 minutes.

TABELLE III TABLE III

Wirkung von 3-Amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen--hydrochlorid auf Serum Lipide Effect of 3-amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophene - hydrochloride on serum lipids

Dosis Triglyceride Cholesterin mMol/kg i.p. mg-% mg-% Dose triglycerides cholesterol mmol / kg i.p. mg-% mg-%

Kontrollwerte — 67 ± 4 116 ± 7 Control values - 67 ± 4 116 ± 7

65 T* * 65 T * *

Testverbindung 0,1 51 ± 3 105 ±11 Test compound 0.1 51 ± 3 105 ± 11

5 5

628628 628628

TABELLE IV TABLE IV

Wirkung der Oralverabreichung von 3-Amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen-hydrochlorid auf die Fettsäuresynthese in vivo Effect of oral administration of 3-amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophene hydrochloride on fatty acid synthesis in vivo

Dosis dose

Fettsäuresynthese a Fatty acid synthesis a

mMol/kg (p. 0.) mmol / kg (p. 0.)

[1M0I [1M0I

H20 H20

% des pMol Alanin % of the pMol of alanine

% des % of

Kontrollwerts Control value

Kontrollwert Control value

— -

19,6 ± 19.6 ±

2,4 2.4

100 100

473 ± 76 473 ± 76

100 100

Testverbindung Test connection

1,2 1.2

7,1 ± 7.1 ±

1,7 1.7

36 36

162 dz 60 162 dz 60

34 34

a Die Angaben beziehen sich auf die während 30 Minuten in Fettsäuren umgewandelten Mengen H2O und Alanin per g Leber. a The data refer to the amounts of H2O and alanine converted into fatty acids per g liver during 30 minutes.

TABELLE V TABLE V

Wirkung der oralen Verabreichung von 3-Amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen-hydrochlorid auf die Cholesterogenese Effect of oral 3-amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophene hydrochloride on cholesterogenesis

Dosis jiMol H2O Dose jiMol H2O

% des nMol Alanina % of nMol Alanina

% des % of

nMol/kg nmol / kg

Kontrollwerts Control value

Kontrollwerte Control values

— -

1,35 ± 0,04 1.35 ± 0.04

100 100

33,0 ± 3,1 33.0 ± 3.1

100 100

Testverbindung Test connection

1,2 1.2

0,88 ± 0,16 0.88 ± 0.16

65 65

15,2 ± 3,2 15.2 ± 3.2

46 46

0,4 0.4

0,96 ± 0,05 0.96 ± 0.05

71 71

17,4 ± 0,9 17.4 ± 0.9

53 53

"Die Angaben beziehen sich auf die während 30 Minuten in Cholesterin umgewandelten Mengen H2O und Alanin. "The data refer to the amounts of H2O and alanine converted to cholesterol during 30 minutes.

35 35

40 40

45 45

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze können parenteral und oral verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können Lösungen und Suspensionen der Verbindungen in Dimethylsulfoxid, Wasser oder Gummi arabicum verwendet werden. Besonders geeignet sind sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be administered parenterally and orally. Solutions and suspensions of the compounds in dimethyl sulfoxide, water or gum arabic can be used for parenteral administration. Sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts are particularly suitable.

Die zur Herabsetzung des Blutlipidspiegels erforderliche Dosierung hängt von der Art und dem Ausmass der Symptome ab. Bei der oralen Verabreichung sind grössere Mengen des Wirkstoffes erforderlich als bei der parenteralen Verabreichung. Im allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 0,1 bis 1,2 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht in Betracht, um eine signifikante Herabsetzung des Blutlipidspiegels zu erreichen. The dosage required to lower the blood lipid level depends on the type and extent of the symptoms. Oral administration requires larger amounts of the active ingredient than parenteral administration. In general, doses of about 0.1 to 1.2 mg of active ingredient per kg of body weight can be considered in order to achieve a significant reduction in the blood lipid level.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The following examples illustrate the invention. All temperatures are given in degrees Celsius.

50 50

Beispiel 1 example 1

In eine Lösung von 100 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-pro-pyl-tetrahydrothiophen-oxim in einem Liter wasserfreiem Äther wurde bei 0° eine Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgefäss wurde mit einem 55 Trockenrohr verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft bis das Produkt kristallisierte. Der weisse Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt 60 g 3-Amino-4-carbo-methoxy-2-n-propylthiophen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 60 von 178-180°C. Umkristallisation aus Methanol/Äther lieferte ein Produkt vom Schmelzpunkt 180-181°C. In a solution of 100 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophene oxime in one liter of anhydrous ether, gaseous hydrogen chloride was introduced at 0 ° for one hour. The reaction vessel was closed with a drying tube and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated until the product crystallized. The white solid was filtered off and washed with ether. 60 g of 3-amino-4-carbo-methoxy-2-n-propylthiophene hydrochloride with a melting point of 60 of 178-180 ° C. were obtained. Recrystallization from methanol / ether gave a product with a melting point of 180-181 ° C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

a) Eine Lösung von 116,55 g 3-Mercaptopropionsäure--methylester in 220 ml trockenem Methanol wurde bei —20° 65 mit 52,46 g Natriummethoxid versetzt. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von 203 g 2-Bromvaleriansäure-äthylester in 150 g trockenem Methanol tropfenweise zugegeben. Das a) A solution of 116.55 g of methyl 3-mercaptopropionate in 220 ml of dry methanol was mixed with 52.46 g of sodium methoxide at −20 ° 65. After 20 minutes, a solution of 203 g of ethyl 2-bromovalerate in 150 g of dry methanol was added dropwise. The

Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 10% Bicarbonatlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 130 g 4-Thia-5-carbomethoxyoctan-säuremethylester als farbloses Öl. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight with stirring. The methanol was evaporated and the residue was partitioned between ether and water. The organic phase was washed with 10% bicarbonate solution with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. 130 g of methyl 4-thia-5-carbomethoxyoctanoate were obtained as a colorless oil.

b) Zu einer Suspension von 54,0 g Natriummethoxid in 500 ml wasserfreiem Benzol wurden bei 25°C 130 g 4-Thia--5-carbomethoxy-octansäuremethylester getropft. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Benzol/Äther (1:1) extrahiert und dann durch Zusatz von 6 N HCl auf pH 1 angesäuert. Das Produkt, das sich teilweise aus der wässrigen Lösung abschied, wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 94 g reines 4-Carbomethoxy-3-keto-2--propyl-tetrahydrothiophen als farbloses Öl. b) 130 g of 4-thia-5-carbomethoxy-octanoic acid methyl ester were added dropwise to a suspension of 54.0 g of sodium methoxide in 500 ml of anhydrous benzene at 25 ° C. The mixture was stirred overnight and poured into ice water. The aqueous phase was extracted with benzene / ether (1: 1) and then acidified to pH 1 by adding 6N HCl. The product, which partially separated from the aqueous solution, was taken up in methylene chloride. The aqueous phase was extracted with methylene chloride. The combined organic phases were dried and evaporated to give 94 g of pure 4-carbomethoxy-3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophene as a colorless oil.

c) Eine Lösung von 94,0 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2--propyl-tetrahydrothiophen in 250 ml trockenem Pyridin wurde bei 25°C mit 40,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 100 g reines 4-Carbomethoxy--3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophen-oxim als farbloses Öl. c) A solution of 94.0 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophene in 250 ml of dry pyridine was mixed with 40.0 g of hydroxylamine hydrochloride at 25 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, the solvent was evaporated and the residue was partitioned between 1N hydrochloric acid and methylene chloride. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to give 100 g of pure 4-carbomethoxy-3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophene-oxime as a colorless oil.

Beispiel 2 Example 2

Eine Lösung von 41,1 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-me-thyl-tetrahydrothiophen-oxim in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei 0° mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann bei 25°C über Nacht gerührt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation und Aufarbeitung der Mutterlaugen wurden A solution of 41.1 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-methyl-tetrahydrothiophene-oxime in 600 ml of anhydrous ether was saturated with hydrogen chloride at 0 ° and then stirred at 25 ° C overnight. The solid which separated out was collected, washed with ether and dried. After recrystallization and processing of the mother liquors

628628 628628

6 6

insgesamt 37,4 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-methylthio-phen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 191-192°C erhalten. obtained a total of 37.4 g of 3-amino-4-carbomethoxy-2-methylthio-phen hydrochloride of melting point 191-192 ° C.

In ähnlicher Weise wurden 49,12 g 4-Carbomethoxy-2--isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophen-oxim in 18,49 g 3-Ami-no-4-carbomethoxy-2-isopropylthiophen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185°C (Zers.) überführt. In a similar manner, 49.12 g of 4-carbomethoxy-2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophene oxime in 18.49 g of 3-amino-4-carbomethoxy-2-isopropylthiophene hydrochloride, melting point 185 ° C. ( Zers.) Transferred.

a) Eine Lösung von 66,29 g 3-Mercaptopropionsäure-me-thylester in 50 ml wasserfreiem Methanol wurde bei 0° mit 120 ml einer 25% Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt. Die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 100 g 2-Brom-propionsäure-äthylester in 100 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch liess man über Nacht auf 25°C aufwärmen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äther und 10% Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 121,40 g 2-Methyl-3-thia-adipinsäure--l-äthyl-6-methylester als hellgelbes Öl. a) A solution of 66.29 g of methyl 3-mercaptopropionate in 50 ml of anhydrous methanol was mixed at 0 ° with 120 ml of a 25% sodium methoxide solution in methanol. A solution of 100 g of ethyl 2-bromo-propionate in 100 ml of anhydrous methanol was added dropwise to the solution. The reaction mixture was allowed to warm up to 25 ° C overnight. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ether and 10% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was extracted with ether. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to give 121.40 g of 2-methyl-3-thia-adipic acid - 1-ethyl-6-methyl ester as a light yellow oil.

In ähnlicher Weise wurden 61,4 g 3-Mercaptopropion-säure-methylester mit 106,8 g 2-BromvaIeriansäure-äthylester zu 120,91 g 2-Isopropyl-3-thia-adipinsäure-l-äthyl-6-me-thylester umgesetzt. In a similar manner, 61.4 g of methyl 3-mercaptopropionate were reacted with 106.8 g of ethyl 2-bromo-valerate to give 120.91 g of 2-isopropyl-3-thia-adipic acid-1-ethyl-6-methyl-ester .

b) Eine Lösung von 121,4 g 2-Methyl-3-thia-adipinsäure--l-äthyl-6-methylester in 90 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise zu einer Suspension von 30 g wasserfreiem Natriummethoxid in 200 ml trockenem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, danach zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Benzol nachextrahiert. Die wässrige Phase wurde dann durch Zusatz von 6 N HCl auf pH 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 79,17 g reines 4-Carbomethoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophen als farbloses Öl. b) A solution of 121.4 g of 2-methyl-3-thia-adipic acid - 1-ethyl-6-methyl ester in 90 ml of dry benzene was added dropwise to a suspension of 30 g of anhydrous sodium methoxide in 200 ml of dry benzene. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight, then partitioned between water and ether. The aqueous phase was extracted with benzene. The aqueous phase was then acidified to pH 1 by adding 6N HCl and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give 79.17 g of pure 4-carbomethoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophene as a colorless oil.

In ähnlicher Weise wurden 120,91 g 2-Isopropyl-3-thia-adipinsäure-l-äthyl-6-methylester in 91 g 4-Carbomethoxy--2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophen umgewandelt. Similarly, 120.91 g of 2-isopropyl-3-thia-adipic acid-1-ethyl-6-methyl ester was converted into 91 g of 4-carbomethoxy-2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophene.

c) Eine Lösung von 37,26 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2--methyltetrahydrothiophen in 100 ml wasserfreiem Pyridin wurde mit 18,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt, danach eingedampft und zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft und lieferten 40,1 g reines 4-Carbo-methoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophen-oxim als farbloses Öl. c) A solution of 37.26 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophene in 100 ml of anhydrous pyridine was mixed with 18.0 g of hydroxylamine hydrochloride. The mixture was stirred at 25 ° C for 24 hours, then evaporated and partitioned between 1N hydrochloric acid and methylene chloride. The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride, the combined organic extracts dried and evaporated and yielded 40.1 g of pure 4-carbo-methoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophene-oxime as a colorless oil.

In ähnlicher Weise wurden 52,8 g 4-Carbomethoxy-2-iso-propyl-3-keto-tetrahydrothiophen in 49,0 g 4-Carbomethoxy--2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophen-oxim umgewandelt. Similarly, 52.8 g of 4-carbomethoxy-2-iso-propyl-3-keto-tetrahydrothiophene was converted to 49.0 g of 4-carbomethoxy-2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophene oxime.

Beispiel 3 Example 3

Eine Lösung von 2,07 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-me-thylthiophen-hydrochlorid in 35 ml Methanol wurde mit 23 ml 1 N Natronlauge behandelt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Kochsalzlösung gegossen. Das pH der Lösung wurde auf 5 gestellt und die Lösung wurde 7mal mit Methylenchlorid/Methanol (4:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1,23 g reines 3-Ami-no-3-carboxy-2-methylthiophen vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C. Ein Analysenpräparat wurde aus Äthylacetat/Pentan umkristallisiert, Schmelzpunkt 163-164°C. A solution of 2.07 g of 3-amino-4-carbomethoxy-2-methylthiophene hydrochloride in 35 ml of methanol was treated with 23 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture was refluxed for half an hour, cooled and poured into saline. The pH of the solution was adjusted to 5 and the solution was extracted 7 times with methylene chloride / methanol (4: 1). The organic extracts were dried and evaporated to give 1.23 g of pure 3-amino-3-carboxy-2-methylthiophene, melting point 162-164 ° C. An analytical preparation was recrystallized from ethyl acetate / pentane, melting point 163-164 ° C.

In ähnlicher Weise wurden 5 g 3-Amino-4-carbomethoxy--2-isopropylthiophen-hydrochlorid in 3,3 g 3-Amino-4-carb-oxy-2-isopropylthiophen vom Schmelzpunkt 117-118°C und 1,41 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-propylthiophen hydro-chlorid in 0,625 g 3-Amino-4-carboxy-2-propylthiophen vom Schmelzpunkt 144-145°C umgewandelt. Similarly, 5 g of 3-amino-4-carbomethoxy-2-isopropylthiophene hydrochloride were dissolved in 3.3 g of 3-amino-4-carb-oxy-2-isopropylthiophene, melting point 117-118 ° C and 1.41 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-propylthiophene hydrochloride converted into 0.625 g of 3-amino-4-carboxy-2-propylthiophene, melting point 144-145 ° C.

Beispiel 4 Example 4

In eine Lösung von 80,0 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-phe-nyl-tetrahydrothiophen-oxim in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei 0° eine Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Suspension wurde mit 300 ml Methanol versetzt und über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt 70,0 g 4-Amino-5-phenylthiophen-3-carbonsäure-methylester--hydrochlorid als hellgelben Feststoff vom Schmelzpunkt 181-182°C. Diese Verbindung kann aus Methanol umkristallisiert werden. In a solution of 80.0 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-phenyl-tetrahydrothiophene oxime in 600 ml of anhydrous ether, gaseous hydrogen chloride was introduced at 0 ° for one hour. The suspension was mixed with 300 ml of methanol and stirred at 25 ° C. overnight. The reaction product was filtered off and washed with ether. 70.0 g of methyl 4-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate - hydrochloride were obtained as a light yellow solid with a melting point of 181-182 ° C. This compound can be recrystallized from methanol.

a) Eine Lösung von 104,95 g 3-Mercaptopropionsäure--methylester in 200 ml Methanol wurde bei 0° mit 207,5 g einer 25% Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt. Die erhaltene homogene Lösung wurde tropfenweise unter Argon mit einer Lösung von 200 g a-Brom-phenylessigsäure-methyl-ester in 200 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Man erhielt 234 g 2-Phenyl-3-thia-adipin-säure-dimethylester als farbloses Öl. a) A solution of 104.95 g of 3-mercaptopropionic acid - methyl ester in 200 ml of methanol was mixed at 0 ° with 207.5 g of a 25% sodium methoxide solution in methanol. A solution of 200 g of methyl a-bromo-phenylacetic acid in 200 ml of methanol was added dropwise to the homogeneous solution obtained under argon. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. overnight, the solvent was evaporated and the residue was partitioned between water and methylene chloride. 234 g of 2-phenyl-3-thia-adipic acid dimethyl ester were obtained as a colorless oil.

b) Eine Lösung von 234 g 2-Phenyl-3-thia-adipinsäure-di-methylester in 300 ml trockenem Benzol wurde bei 25°C tropfenweise zu 54,05 g Natriummethoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Feststoff wurde zur wässrigen Phase gegeben, welche dann auf pH 1 durch Zusatz von 6 N HCl eingestellt wurde. Das Gemisch wurde 3mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 145,24 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-phenyl-tetra-hydrothiophen als gelbes Öl. b) A solution of 234 g of 2-phenyl-3-thia-adipic acid di-methyl ester in 300 ml of dry benzene was added dropwise to 54.05 g of sodium methoxide at 25 ° C. The reaction mixture was stirred overnight and poured into water. The solid was filtered off and the filtrate was extracted twice with diethyl ether. The solid was added to the aqueous phase, which was then adjusted to pH 1 by adding 6N HCl. The mixture was extracted 3 times with methylene chloride, the organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give 145.24 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-phenyl-tetra-hydrothiophene as a yellow oil.

c) Eine Lösung von 82,24 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2--phenyltetrahydrothiophen in 120 ml wasserfreiem Pyridin wurde mit 28,85 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Die Lösung wurde 2 Tage bei 25°C gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 90,0 g 4-Carbo-methoxy-3-keto-2-phenyltetrahydrothiophen-oxim als farbloses Öl. c) A solution of 82.24 g of 4-carbomethoxy-3-keto-2-phenyltetrahydrothiophene in 120 ml of anhydrous pyridine was mixed with 28.85 g of hydroxylamine hydrochloride. The solution was stirred at 25 ° C. for 2 days, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between 1N hydrochloric acid and methylene chloride. The aqueous phase was extracted with methylene chloride. The organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give 90.0 g of 4-carbo-methoxy-3-keto-2-phenyltetrahydrothiophene-oxime as a colorless oil.

Beispiel 5 Example 5

Eine Lösung von 10,0 g 4-Amino-5-phenylthiophen-3--carbonsäure-methylester-hydrochlorid in 80 ml Methanol wurde mit 82 ml 1 N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf pH 5 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und lieferte 8,2 g reine 4-Amino-5-phenylthiophen-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 201-202°C (Äthylacetat/Pentan). A solution of 10.0 g of 4-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride in 80 ml of methanol was mixed with 82 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture was heated to reflux for 30 minutes, cooled to room temperature and adjusted to pH 5. The precipitated product was filtered off and dried and yielded 8.2 g of pure 4-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid, melting point 201-202 ° C. (ethyl acetate / pentane).

Beispiel 6 Example 6

Herstellung von 4-Amino-5-äthyl-3-thiophencarbonsäure-methylester-hydrochlorid. Production of 4-amino-5-ethyl-3-thiophenecarboxylic acid methyl ester hydrochloride.

Einer Lösung von 125 g Methyl-3-mercapto-propionat in 75 ml trockenem Methanol werden bei 0° 249 ml 25 % Na- A solution of 125 g of methyl 3-mercapto-propionate in 75 ml of dry methanol is mixed with 249 ml of 25% Na

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20 20th

25 25th

30 30th

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7 7

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triummethoxid enthaltendes Methanol tropfenweise zugesetzt. Dem Gemisch werden bei 0° 200 g Äthyl-2-brombutyrat in 75 ml trockenem Methanol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 25° gerührt, dann konzentriert und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 229 g Diester als farbloses Öl erhält. Methanol containing trium methoxide was added dropwise. 200 g of ethyl 2-bromobutyrate in 75 ml of dry methanol are added dropwise to the mixture at 0 °. The mixture is stirred at 25 ° overnight, then concentrated and partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is dried and concentrated to give 229 g of diester as a colorless oil.

Einer Suspension von 63,5 g Natriummethoxid in 300 ml trockenem Benzol werden bei 25° 229 g des erhaltenen Diesters in 200 ml trockenem Benzol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 800 ml Wasser gegossen und die Benzolschicht mit 200 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, vorsichtig mit 6N HCl angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid/Methanol 5/1 extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man 149,7 g reines Keton als farbloses Öl erhält. 229 g of the diester obtained in 200 ml of dry benzene are added dropwise to a suspension of 63.5 g of sodium methoxide in 300 ml of dry benzene at 25 °. The mixture is stirred at room temperature overnight, then poured into 800 ml of water and the benzene layer extracted with 200 ml of water. The aqueous phases are combined, carefully acidified with 6N HCl and extracted three times with methylene chloride / methanol 5/1. The organic extracts are dried and evaporated to give 149.7 g of pure ketone as a colorless oil.

Einer Lösung von 276,1 g dieses Ketons in 500 ml wasserfreiem Pyridin werden portionenweise 121,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Std. bei 25° stehen gelassen, dann konzentriert und zwischen Methy-5 lenchlorid und 3N HCl verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid/Methanol 5/1 gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, wobei man 253 g reines Oxim als gelbliches Öl erhält. 121.6 g of hydroxylamine hydrochloride are added in portions to a solution of 276.1 g of this ketone in 500 ml of anhydrous pyridine. The mixture is left to stand at 25 ° for 20 hours, then concentrated and partitioned between methyl 5-lene chloride and 3N HCl. The aqueous phase is washed twice with methylene chloride / methanol 5/1. The organic phases are dried and evaporated to give 253 g of pure oxime as a yellowish oil.

In einer Lösung von 253 g des erhaltenen Oxims in 2 1 io wasserfreiem Äther wird bei 25° eine Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird mit 0,5 g echtem Produkt angeimpft und über Nacht bei 25° gerührt. Das rohe Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man 15 173 g reines Aminothiophen-hydrochlorid von Smp. 161° erhält. Die entsprechende Säure, 4-Amino-5-äthyl-3-thio-phencarbonsäure schmilzt bei 132-133°C. In a solution of 253 g of the oxime obtained in 2 l of anhydrous ether, gaseous hydrogen chloride is passed in at 25 ° for one hour. The mixture is inoculated with 0.5 g of real product and stirred at 25 ° overnight. The crude product is filtered, washed with anhydrous ether and recrystallized from methanol ether, giving 15 173 g of pure aminothiophene hydrochloride of mp. 161 °. The corresponding acid, 4-amino-5-ethyl-3-thio-phencarboxylic acid melts at 132-133 ° C.

v v

Claims

628628 628628

2 2nd

1. 1.

mei mei

PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For dern Verfahren von Anspruch 1 ein primäres Amin der Formel I herstellt und dieses mit einem Niederalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt. Claims for a process for the preparation of compounds of the process of claim 1, a primary amine of formula I and treated with a lower alkylating or aralkylating agent and, if desired, the compound obtained is converted into a salt.

j 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Rt Niederalkyl ist. 4. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I in which Rt is lower alkyl.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Amino-5-äthyl-3-thiophencarbonsäure-methyl- 5. The method according to claim 1, characterized in that 4-amino-5-ethyl-3-thiophenecarboxylic acid methyl

io esterhydrochlorid herstellt. io produces ester hydrochloride.

6. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-4-carbomethoxy-2-n-propyIthiophen-hy-drochlorid herstellt. 6. The method according spoke 1, characterized in that 3-amino-4-carbomethoxy-2-n-propylthiophene-hydrochloride is prepared.

worin Rj Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl und Ra Nieder-alkoxy, bedeuten, und Salzen davon, where Rj is lower alkyl, aryl or aralkyl and Ra is lower alkoxy, and salts thereof,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel characterized in that a compound of the formula

N-OH N-OH

15 15