AT344180B - Verfahren zum herstellen von neuen 1-alkyl-4-phenyl-piperazinen - Google Patents

Verfahren zum herstellen von neuen 1-alkyl-4-phenyl-piperazinen

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AT344180B
AT344180B AT722476A AT722476A AT344180B AT 344180 B AT344180 B AT 344180B AT 722476 A AT722476 A AT 722476A AT 722476 A AT722476 A AT 722476A AT 344180 B AT344180 B AT 344180B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen, pharmakologisch aktiven, in der Alkylgruppe durch einen heterocyclischen Rest substituierten 1-Alkyl-4-phenyl-piperazinen. 



   Es ist bekannt, dass die Zahl der Erkrankungen der Herzkranzgefässe wegen zu hohen Blutdrucks immer mehr zunimmt und die auf allergische Reaktionen zurückzuführenden Symptome sich immer mehr ausbreiten, weshalb in den sich mit dem Studium, der Erprobung und der Herstellung von neuen Verbindungen beschäftigenden Forschungszentren immerfort neue, therapeutisch wirksame Verbindungen entwickelt werden, welche neue Effekte zeitigen oder zumindest bessere Ergebnisse zu erzielen gestatten. 



   Es wurde nun gefunden, dass gewisse neue heterocyclische Derivate von   1-alkyl-substituierten4-Phenyl-   hydrazinen ausgezeichnet hypotensiv (antihypertensiv) wirken und Vasodilatoren, a-Blocker, Antihistaminika und Antibradychininika darstellen. 



   Es zeigte sich unerwarteterweise, dass alkylsubstituierte   4-Phenylpiperazine   der im folgenden definierten Art ausgezeichnet als Heilmittel zum Behandeln von auf hohen arteriellen Blutdruck zurückzuführenden Erkrankungen einsetzbar sind und dass solche Verbindungen die durch Histamin und Bradychinin erzeugten Effekte zu verhindern in der Lage sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren heterocyclischen Derivate von 1-alkyl-substituierten 4-Phenylpiperazinen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 und wirken antihypertensiv und, wie erwähnt, auch als Antihistaminika und Antibradychininika. 



   Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind vor allem jene von besonderem Wert, in welchen R,   R, R   und n die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Kombinationen von Bedeutungen besitzen. 



   Tabelle   1   
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und M ein Halogen darstellt und entweder   R'   die oben für   R1   angegebene Bedeutung besitzt und    Wasserstoff   ist oder   R'undR gemeinsam ftir   einen Oxosauerstoff stehen, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel 
 EMI5.5 
 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, worauf erforderlichenfalls bzw.

   ge- 
 EMI5.6 
 gebenenfalls veräthert wird und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Hydroxygruppe für Ri in eine Verbindung mit der Bedeutung von Wasserstoff für    R1   übergeführt wird. 



   Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens kann, je nachdem ob (a) Alkoholderivate, (b) Alkoxyderivate oder (c) Pyridyl-, Imidazolyl-bzw. Tetrahydroisochinolylderivate hergestellt werden sollen, im einzelnen wie folgt vorgegangen werden. 



   Beispielsweise kann aufeinanderfolgend   (1)   ein   Bromacetylpyridin-Hydrobromid   in Stickstoffatmosphäre in Anwesenheit von Methylalkohol als
Lösungsmittel und in Anwesenheit von Triäthylamin mit einem Phenylpiperazin umgesetzt werden, worauf (2) das erhaltene Keton in einem wässerig-alkoholischen Medium mit    NABE   4 direkt zum entsprechen- den Alkohol reduziert wird [in Punkt (a) genannte Derivate], 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 (3) der erhaltene Alkohol in   CHcl@   mit SOC1 chloriert wird und das hiebei erhaltene Chlorderivat ohne vorhergehendes Reinigen einer alkoholischen Lösung von Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd zugesetzt wird, worauf das hiebei erhaltene Alkoxyderivat (b)

   aus dem Reaktionsgemisch durch
Verdünnen desselben mit Wasser und Extrahieren des verdünnten Gemisches mit Äther isoliert wird. 



   Die Pyridyl-, Imidazolyl-und Tetrahydroisochinolylderivate (c) der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff steht, können auch dadurch hergestellt werden, dass eine durch eine Chloralkylgruppe substituierte heterocyclische Verbindung der in Frage kommenden Art in Dimethylformamid (DMF) und in Anwesenheit von Triäthylamin mit N-Phenylpiperazin oder dem entsprechenden Derivat umgesetzt wird. 



   Pyridyl-äthyl-Derivate (c) können gemäss der Erfindung auch dadurch hergestellt werden, dass ein gemäss der oben beschriebenen Verfahrensstufe (I) erhaltenes Keton, nach dem Abtrennen und Reinigen, in Diäthylenglykol und in Anwesenheit von Natrium umgesetzt wird. 



   Insbesondere für die in der obigen Tabelle I angegebenen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gelten die im folgenden angegebenen Reaktionsgleichungen. 



   (a) Alkoholderivate (Verbindungen 15, 16,17, 18,19, 20,21, 22,23, 24,25,   32 und 33)  
Bromacetylpyridin   (H)   wird mit Phenylpiperazin oder dem entsprechenden Derivat hievon (III) in Stickstoffatmosphäre und in Methylenalkohol als Lösungsmittel in Anwesenheit von Triäthylamin entsprechend dem Reaktionsschema 
 EMI6.1 
 umgesetzt, worauf das erhaltene Ketonderivat (VI) mit NaBH4 in einem wässerig-alkoholischen Medium zu einem Alkohol der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 umgesetzt wird, in welcher   R und R. in   Kombination vorzugsweise folgende Bedeutung besitzen.

   
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p-(-OCH3)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C <SEP> HN-) <SEP> R <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p-(-CH3)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p- <SEP> (-Cl) <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o=(-F)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C <SEP> HN-) <SEP> R <SEP> =-H <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> y- <SEP> (C <SEP> N-) <SEP> R <SEP> =-H <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> &gamma;-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o-(-OCH3)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 (b) Alkoxyderivate (Verbindungen 26,27, 28,29, 30 und 31). 



  Die Alkoholderivate (a) werden entsprechend dem Reaktionsschema 
 EMI7.1 
 worin   R und R.   die oben angegebene Bedeutung besitzen und X die Methyl- oder die Äthylgruppe darstellt, zunächst mit   SOCL   chloriert, worauf das erhaltene nicht gereinigte Chlorderivat einer alkoholischen Lösung von Natriummethylalkoholat oder Natriumäthylalkoholat zugesetzt wird. Vorzugsweise werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) hergestellt, in welcher   RundR und   X die folgende Bedeutung besitzen. 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  R <SEP> =ss- <SEP> (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> -H
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> -H
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-OCH)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-OCH)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N0) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-Cl) <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o-(-Cl)
<tb> 
 (c) Pyridyl-,   lmidazolyl- und Tetrahydroisochinolylderivate  
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass eine durch eine Chloralkylgruppe substituierte heterocyclische Verbindung der in Frage kommenden Art mit n-Phenylpiperazin oder einem Derivat hievon (V)

   in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Triäthylamin nach dem Reaktionsschema 
 EMI7.3 
 umgesetzt wird, in welchem   R und R die   oben angegebene Bedeutung besitzen und    nul   gleich ist n+1. Vorzugsweise werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) hergestellt, in welchen R, R2 und n1 in Kombination folgende Bedeutung besitzen. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> (C1-Phenylpiperazin <SEP> Fujii <SEP> K. <SEP> u. <SEP> Mitarb. <SEP> J. <SEP> Pharm. <SEP> Soc.
<tb> 



  Japan, <SEP> 74,1052 <SEP> [1954]
<tb> 1- <SEP> [m-(o-und <SEP> p-)Chlorphenyl]- <SEP> Pollard <SEP> C.B. <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> J. <SEP> Am.
<tb> 



  -piperazin <SEP> Chem.Soc., <SEP> 76,1853 <SEP> [1954]
<tb> 1-[m-(o- <SEP> und <SEP> p-) <SEP> Toluyl]- <SEP> Ibidem
<tb> -piperazin
<tb> l- <SEP> [m- <SEP> (o- <SEP> und <SEP> p-) <SEP> Methoxy- <SEP> Pollard <SEP> C. <SEP> B. <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> J. <SEP> Org.
<tb> phenylj-piperazin <SEP> Chem. <SEP> 23,1333 <SEP> [1958]
<tb> 1- <SEP> (2-Fluorphenyl)-piperazin <SEP> Ratouis <SEP> R. <SEP> e <SEP> Coll. <SEP> J. <SEP> Med.
<tb> 



  Chem. <SEP> , <SEP> 104 <SEP> [1965]
<tb> 3-Bromacetylpyridin <SEP> Wunderlich <SEP> W. <SEP> J. <SEP> Prakt. <SEP> Chem.
<tb> 



  4, <SEP> 302 <SEP> [1955] <SEP> 
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 54,4579 <SEP> i <SEP> [1960]
<tb> 4-Bromacetylpyridin <SEP> Polo <SEP> Fritz <SEP> L. <SEP> 11 <SEP> Farmaco <SEP> Ed. <SEP> Sei.
<tb> 



  XVIII, <SEP> 972 <SEP> [1963]
<tb> 3-(2-Chloräthyl)-pyridin <SEP> Wagler <SEP> D. <SEP> u. <SEP> Mitarb.,
<tb> Ber. <SEP> 98, <SEP> 1073 <SEP> [1965]
<tb> 3-Chlormethylpyridin <SEP> Masher <SEP> H. <SEP> S. <SEP> u. <SEP> Mitarb.,
<tb> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 73,4925 <SEP> [1951]
<tb> 4-Chlormethylpyridin <SEP> Ibidem
<tb> 2-Chlormethylpyridin <SEP> Takeo <SEP> Naito <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> Yakugaku
<tb> Zasshi <SEP> 79, <SEP> 1277 <SEP> [1959]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 54,4566 <SEP> g <SEP> [1960]
<tb> 3- <SEP> (3-Chlorpropyl)-pyridin <SEP> Lindenberg <SEP> U. <SEP> H. <SEP> u. <SEP> Mitarb.,
<tb> Acta <SEP> Pharm. <SEP> Suecica <SEP> 4, <SEP> 269 <SEP> [1967]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 68,105069 <SEP> m <SEP> [1968]
<tb> 4-Chlormethylimidazol <SEP> Robinson <SEP> B. <SEP> u. <SEP> Mitarb. <SEP> J. <SEP> Chem. <SEP> 
<tb> 



  Soc., <SEP> 5037 <SEP> [1961]
<tb> N-(ss-Chloräthyl)-1,2,3,4- <SEP> Belleau <SEP> b. <SEP> J. <SEP> Med. <SEP> Pharm. <SEP> Chem.
<tb> 



  -tetrahydroisochinolin <SEP> 1, <SEP> 343 <SEP> [1959]
<tb> Giannini <SEP> M., <SEP> Fedi <SEP> M. <SEP> Boll. <SEP> Chem.
<tb> 



  Farm. <SEP> 109,39 <SEP> [1970]
<tb> 3-Chlormethyl-N-methyl-1,2,3,4- <SEP> Kato <SEP> Hideo <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> Yakugaku
<tb> -tetrahydroisochinolin <SEP> Zasshi, <SEP> 94,934 <SEP> [1974]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 82, <SEP> 57654p <SEP> [1975] <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Beispiel1 :1-[2-Hydroxy-2-(2'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 15)
28, 1 g (0, 1 Mol) 3-Bromacetylpyridin.Hydrobromid wurden in 500 ml Methylalkohol gelöst, worauf der erhaltenen Lösung zunächst 50 ml Triäthylamin und anschliessend im Stickstoffstrom unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 16,2 g   (0,   1 Mol) N-Phenylpiperazin in 50 ml Methylalkohol zugesetzt wurde. 



   Während des Vermischens der Reaktionsteilnehmer wurde die Reaktionstemperatur im Bereiche zwischen 5 und 10 C gehalten. Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf   00C   gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise und und unter dauerndem Rühren mit einer Lösung von   7,     5g NaBH   in 400 ml Wasser versetzt. 



   Nach abgeschlossener Zugabe des Reduktionsmittels wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das erhaltene Konzentrat mit   H   SO angesäuert und dann mit Aktivkühle behandelt wurde. Das nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle erhaltene Filtrat wurde mit Lithiumhydroxyd alkalisch gestellt. 



   Das sich hiebei abscheidende Öl wurde mit CHCI extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Na SO getrocknet und anschliessend aus dem Extrakt das Lösungsmittel abgedampft wurde. Auf diese Weise wurde als Rückstand ein zähflüssiges Öl erhalten, das beim Stehen kristallisierte. 



   Molekulargewicht = 283, 38
Fp. = 124 bis 1260C (aus Äthylacetat)
Ausbeute = 58%
Analyse   CNgO   berechnet : C 72,05 H 7,47 N 14, 83% gefunden : C 72, 13 H 7, 70 N 14, 89% 
In analoger Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt. 



   1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 16)   Molekulargewicht = 313, 40   
Fp. = 90 bis   91 C   (aus Äthylacetat)
Ausbeute = 50%
Analyse für C18H23N3O2   berechnet : C 68, 98   H 7, 40 N 13, 41% gefunden : C 69, 23 H 7, 73 N 13, 35%   1-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(m-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 17)
Molekulargewicht = 313, 40
Fp. = 97 bis   99 C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 52%
Analyse für   C18 sNs 02   berechnet : C 68, 98 H 7, 40 N 13, 41% gefunden : C 68, 86 H 7, 62 N 13, 56% 
1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin (Nr.   18)  
Molekulargewicht = 313, 40
Fp. =   136 C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 51%
Analyse für   CNgC   berechnet : C 68, 98.

   H 7, 40 N 13, 41% gefunden : C 69, 13 H 7, 35 N 13, 75% 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   1-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-toluyl)-piperazin (Nr. 19)   Molekulargewicht = 297, 40    Fp. = 113 bis   1140C   (aus Ligroin) Ausbeute = 53% Analyse für C18H23N3O   berechnet : C 72, 70   H 7, 80 N 14, 13 %   gefunden : C 72, 94   H 7, 99 N 14, 38 % 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(m-toluyl)-piperazin (Nr. 20)   Molekulargewicht = 297, 40    Fp. =   810C   (aus Ligroin) Ausbeute   = 52%   Analyse für C18H23N3O berechnet : C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13 % gefunden :

   C 72, 89 H 8, 21 N 14, 28% 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(p-toluyl)-piperazin (Nr. 21)   Molekulargewicht = 297, 40    Fp. =   1420C   (aus Ligroin) Ausbeute = 60 % 
 EMI11.1 
 
H2 NsOberechnet : C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13 % gefunden : C 72, 53 H 8, 07 N 13, 76% 
 EMI11.2 
 Molekulargewicht = 317, 50 Fp. = 131 bis 1330C (aus Ligroin) Ausbeute = 62% 
 EMI11.3 
 
C17berechnet : C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% gefunden : C 64, 10 H 6, 64 N 12, 98%   1-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyläthyl]-4-(m-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 23)   Molekulargewicht = 317, 50    Fp. = 101 bis   1030C   (aus Äthylacetat) Ausbeute   = 56%   Analyse für C17H20ON3Cl berechnet : C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% gefunden :

   C 64, 30 H 6, 45 N 13, 20%   l-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(p-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 24) Molekulargewicht = 317, 50 Fp. = 135 bis 1360C (aus Äthylacetat) Ausbeute = 56% 
 EMI11.4 
 
C17berechnet : C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% gefunden : C 64, 33 H 6, 71 N   12,   97% 

 <Desc/Clms Page number 12> 

   1-     [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4- (o-fluorphenyl)-piperazin   (Nr. 25) Molekulargewicht = 301, 37 Fp. = 85 bis 87 C (aus Ligroin) Ausbeute = 57% 
 EMI12.1 
 
Cl1H20FN pberechnet : C 67, 75 H 6, 69 N 13, 95 % gefunden : C 67, 71 H 6, 85 N 14, 09% 1-[2-Hydroxy-2-(4'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 33) Molekulargewicht = 283, 40 Fp. = 180 C (aus Ligroin) Ausbeute = 45% 
 EMI12.2 
 
Clberechnet : C 72, 05 H 7, 47 N 14, 83% gefunden :

   C 71, 81 H 7, 86 N 14, 56%   1-     [2-Hydroxy-2- (4'-pyridyl)-äthyl]-4- (o-methoxyphenyl)-piperazin   (Nr. 32) Molekulargewicht = 313, 40 Fp. = 127 C (aus Ligroin) Ausbeute = 40% Analyse für C18H23N3O2 berechnet : C 68, 98 H 7, 41 N 13, 42 % gefunden : C 68, 73 H 7, 80 N 13, 38% 
 EMI12.3 
 
2 : l- [2-Methoxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazinwurde. 



   Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 4, 4 ml (0, 06 Mol) SOC1 in 20 ml    CHCL,   langsam und unter Rühren zugesetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst   0,   5 h auf Raumtemperatur gehalten, dann 3 h auf   Rückflusstemperatur   erhitzt und schliesslich zur Trockne eingedampft wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in der gerade ausreichenden Menge an C2 H5 OH gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen einer Lösung einer durch Eintragen von 3, 5 g Na in 75 ml   CH OH   hergestellten Lösung von Natriummethylalkoholat in Methylalkohol zugesetzt und das hiebei erhaltene Reaktionsgemisch 3 h auf   Rückflusstemperatur   erhitzt wurde.

   Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhaltene Rückstand wurde in 20 ml   H20   gelöst, worauf die erhaltene wässerige Lösung zweimal mit Äthyl- äther extrahiert, der erhaltene Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft und der hiebei erhaltene ölige Rückstand im Vakuum destilliert wurde. Das erhaltene Destillat kristallisierte beim Stehen. 



    Molekulargewicht = 297, 40   
Fp. = 69 bis 70 C (aus Hexan)
Ausbeute = 42% 
 EMI12.4 
 berechnet : C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13 % gefunden: C 72,45 H 7, 90 N 14,40 % In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



  1- [2-Äthoxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 27) Molekulargewicht = 311, 40 Kp. = 1850C (0, 1 mm Hg) Ausbeute = 46% 
 EMI12.5 
 
H N berechnet : C 73, 29 H 8, 09 N 13,50% gefunden : C 73, 42 H 8, 52 N 13, 62% 

 <Desc/Clms Page number 13> 

   1-   [2-Methoxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 28)   Molekulargewicht = 327, 40    Kp. = 180 bis   185 C   (0, 2 mm Hg) Ausbeute = 50% 
 EMI13.1 
 
H NOberechnet : C 69, 71 H 7, 7 N 12, 84% gefunden : C 69, 76 H 8, 01 N 12, 83% 
 EMI13.2 
 Analyse für C20H27N3O2 berechnet : C 70, 34 H 7, 97 N 12, 30% gefunden : C 70, 10 H 8, 20 N 12, 61% 
 EMI13.3 
 
Analyse für C18H22N3OCl   berechnet : C 65, 14   H 6, 68 N 12, 66% gefunden :

   C 65, 42 H 7, 08 N 12, 78% 
1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 31)   Molekulargewicht = 345, 80   
Kp. = 170 bis 1750C (0, 2 mm Hg)
Ausbeute = 42%
Analyse für   CHNOCl   berechnet: C 65,98 H 6, 99 N 12, 15%   gefunden : C 65, 98   H 7, 22 N 12, 07% 
Beispiel 3 : 1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 3)
Um die Verbindungen 2,3 und 4 herzustellen, ist es erforderlich, die im Reaktionsschema (1) aufscheinenden Ketone der allgemeinen Formel (VI) zu isolieren. 



   Diese Ketone werden dadurch isoliert, dass die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 bis zu jener Stufe, in welcher das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird, durchgeführt wird und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert, der hiebei erhaltene Rückstand in Äther gelöst und von der erhaltenen Lösung das Lösungsmittel abgedampft wird, wobei ein beim Stehen kristallisierendes Öl erhalten wird. 



   Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



   (4-Phenyl-piperazinyl)-methylpyrid-3'-ylketon
Molekulargewicht = 281, 40
Fp. = 103 bis   104 C   (aus Hexan)
Ausbeute = 67%
Analyse für   CH NO   berechnet : C 72, 56 H 6, 81 N 14, 93% gefunden : C 72, 93 H 7, 29 N 14, 88% 

 <Desc/Clms Page number 14> 

   [4- (o-Chlorphenyl)-plperazin]-methylpyrid-3'-ylketon   Molekulargewicht = 315, 50 Kp. = 81 bis   830C   (aus Hexan) Ausbeute = 70% Analyse für    C HNN OCl   berechnet : N 13, 32% gefunden : N 13, 48% 
 EMI14.1 
   -methylpyrid-3'-ylketonMolekulargewicht = 311, 40   
Fp. =   980C   (aus Hexan)
Ausbeute = 72%
Analyse für C18H21N3O2 berechnet : N 13, 50 % gefunden :

   N 13, 72% 
9,4 g (0,03 Mol) [4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-methylpyrid-3'-ylketon und 75 ml (0, 15 Mol) 98%iges N2 H4 wurden unter Rühren dem Reaktionsprodukt aus 4, 14 g (0, 18 Mol) Na und 80 ml Diäthylenglykol zugesetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren 2 h auf eine Temperatur zwischen 120 und 1300C erhitzt und dann bei einer Temperatur zwischen 180 und 1900C von überschüssigem Wasser und überschüssigem Hydrazin befreit wurde. Die Temperatur des Gemisches wurde sodann noch weitere 3 bis 4 h zwischen 180 und 1900C gehalten, worauf das Lösungsmittel bei dieser Temperatur im Vakuum abdestilliert, der hiebei erhaltene Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Äther extrahiert wurde.

   Der erhaltene Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und die erhaltene saure Lösung mit    CHCL   und mit Äther extrahiert wurde. Die nach dem Abtrennen der organischen Flüssigkeit verbliebene saure Lösung wurde nach dem Behandeln mit Aktivkohle mit einer verdünnten wässerigen Lösung von   HÖH   alkalisch gestellt. Das sich hiebei abscheidende Öl kristallisierte und wurde im Vakuum bei einer Temperatur von 178 bis 1820C bei 0, 2 mm Hg destilliert. 



   Molekulargewicht = 297, 70
Fp. = 59 bis   600C   (aus Hexan)
Ausbeute = 45%
Analyse für   C H2 Ns 0   berechnet : C 72, 70 H 7, 8 N 14, 13% gefunden : C 72, 45 H 7, 9 N 14, 37% 
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Ketonen hergestellt. 



   1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 2)
Molekulargewicht = 267, 40
Fp. = 66 bis   670C   (aus Hexan)
Ausbeute   = 50%   
 EMI14.2 
 
Cberechnet : C 76, 36 H 7, 92 N 15, 72% gefunden : C 76, 48 H 8, 16 N 15, 86 % 1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-(o-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 4) Molekulargewicht = 301, 80 Fp. =   720C   (aus Hexan) Ausbeute = 53% Analyse für   CHCl   berechnet : C 67, 65 H 6, 68 N 13, 93 % gefunden :

   C 67, 76 H 6, 85 N 14, 12% 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
Beispiel 4: 1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 3)
Einer Lösung von 4, 2 g (0, 023 Mol) 3-   (2-Chloräthyl)-pyridin' HC1   in 50 ml DMF wurden unter Rühren und Kühlen mittels Eis 14 ml Triäthylamin und anschliessend 4, 5 g (0, 023 Mol) o-Methoxyphenyl-piperazin zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zunächst 8 h am Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde. Das hiebei erhaltene Öl destillierte unter einem Druck von 0, 2 mm Hg bei   180 C.   



   Durch Lösen des erhaltenen Öls in Salzsäure und Alkalischstellen der erhaltenen Lösung mittels   LiOH   entstand ein kristalliner Niederschlag. 



   Molekulargewicht = 297, 70
Fp. = 58 bis   600C   (aus Hexan)
Ausbeute = 40%
Analyse für C18H23N3O   berechnet : C 72, 70   H 7, 8 N 14, 13% gefunden : C 72, 55 H 7, 9 N 14, 42% 
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



   1-[(3'-Pyridyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr.   l)  
Molekulargewicht = 253, 30
Fp. = 74 bis   76 C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 41%
Analyse für C16H19N3 berechnet : C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58 % gefunden : C 75, 85 H 7, 54 N 16, 75% 
1-[3-(3'-Pyridyl)-propyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 5)
Molekulargewicht = 281, 40
Kp. = 180 bis 1850C (0, 2 mm Hg)
Ausbeute = 40%
Analyse für   C1sH2sN s   berechnet : C 76, 83 H 8, 24 N 14, 93% gefunden : C 76, 55 H 8, 61 N 15, 24% 
1-[(4'-Pyridyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 13)
Molekulargewicht = 253, 30
Fp. =   1060C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 41%
Analyse für C16    ON   9N3 berechnet : C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58% gefunden :

   C 75, 75 H 7, 83 N 16, 44% 
1-[(2'-Pyridyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 14)
Molekulargewicht = 253, 30
Fp. = 58 bis   60 C   (aus Ligroin)
Ausbeute =   35%  
Analyse für C16H19N3 berechnet : C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58% gefunden : C 76 ; 22 H 7, 79 N   16,   94% 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
1-[N-(1',2',3',4'-Tetrahydroisochinolyl)]-2-[1-(4-phenyl-piperazinyl)]-äthan (Nr. 34)
Molekulargewicht = 321, 47
Fp. =   950C   (aus Hexan)
Ausbeute = 50%
Analyse für C21H27N3 berechnet : C 78, 46 H 8, 47 N 13, 07% gefunden : C 78, 65 H 8, 26 N 13, 06% 
1-[(N-Methyl-1',2',3',4'-tetrahydroisochinolyl-3'-methyl)]-4-phenyl-piperazin (Nr. 35)
Molekulargewicht = 321, 47
Fp. =   830C   (aus Hexan)
Ausbeute   = 52%  
Analyse für C21H27N3 berechnet :

   C 78, 46 H 8, 47 N 13, 07%   gefunden : C 78, 10   H 8,73 N 13,   28%   
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden ebenfalls nach der in   diesemBeispiel   4 angegebenen Arbeitsweise hergestellt, jedoch durfte die Reaktionstemperatur   600C   nicht überschreiten. 



   1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 6)
Molekulargewicht = 242, 30   Fp.   =   180 C   (aus Äthylalkohol)
Ausbeute = 41% 
 EMI16.1 
 berechnet : C 69, 40 H 7, 49 N 23, 13%   gefunden : C 69, 13   H 7, 80 N   23,   00%   1- [ (4'-Imidazolyl)-methyl]-4- (o-toluyl)-piperazin (Nr.   7) Molekulargewicht = 329, 30 (Dihydrochlorid) Fp. (Dihydrochlorid) = 230 bis   2430C   Fp.

   (Base) = 161 bis   1630C   (aus Isopropylalkohol) Ausbeute = 45% 
 EMI16.2 
 
C"H2, N4' 2HCIberechnet : C 54,71 H 6,73 N 17, 02 % gefunden : C 54,70 H 7, 11 N 16, 98 % 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 12) Molekulargewicht = 272, 30 Fp. = 163 bis   1650C   (aus Isopropylalkohol) 
 EMI16.3 
 berechnet : C 66, 14 H 7,40 N 20, 57% gefunden : C 66, 21 H 7, 93 N 20, 72 % 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(p-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 11)   Molekulargewicht = 276, 70    Fp. = 188 bis   189 C   (aus Äthylacetat) 
 EMI16.4 
 
Nberechnet : C 60,75 H 6, 19 N 20, 25% gefunden :

   C 60,90 H 6,64 N 20, 51% 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(o-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 9)   Molekulargewicht = 276, 70    Fp. = 166 bis   1680C   (aus Äthylacetat) Ausbeute = 40% 
 EMI17.1 
 
H Nberechnet : C 60,75 H 6, 19 N 20, 25 % gefunden : C 60, 88 H 6, 20 N 20, 27% 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(p-toluyl)-piperazin (Nr. 8) Molekulargewicht = 256, 30 Fp. =   1450C   (aus Äthylacetat) Ausbeute = 45% 
 EMI17.2 
 
Molekulargewicht = 272, 30
Fp. = 124 bis   1260C  
Ausbeute = 42%
Analyse für    C 15H20 N4 0   berechnet : N 20, 57 % gefunden : N 20, 37 % 
Die Erfindung wurde lediglich durch spezielle Ausführungsformen erläutert, so dass ohne aus dem Rahmen der Erfindung zu treten, verschiedenste Abänderungen vorgenommen werden können. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zum Herstellen von neuen   l-Alkyl-4-phenyl-piperazinen   der allgemeinen Formel 
 EMI17.3 
 in welcher
R für   a-Pyridyl,   ss-Pyridyl, y-Pyridyl 
 EMI17.4 
 
 EMI17.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

11 1-R2für-H, -Cl,-F,-CH3,-OCH3stehtund n gleich ist 0, 1 oder 2, dadurchgekennzeichnet, dasseineVerbindungderallgemeinenFormel <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und M ein Halogen darstellt und entweder R' die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff ist oder R'undR gemeinsam für einen Oxosauerstoff stehen, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel EMI18.2 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, worauf erforderlichenfalls bzw.
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für R'undR an der Ketogruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert und der erhaltene Alkohol gegebenenfalls veräthert wird und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung der EMI18.3 tung von Wasserstoff für R1 übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI18.4 in welcher n gleich ist 1 und R und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-CH-Br, (A') in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel EMI18.5 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem entsprechenden Derivat hievon unter Stick- stoff atmosphäre, in Methylalkohol und in Abwesenheit von Triäthylamin umgesetzt wird und dass das hiebei erhaltene Keton in wässerig-alkoholischer Lösung mittels NaBH4 direkt zum entsprechenden Alkohol reduziert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> in welcher R, R2 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, X für -CH3 oder -C2H5 steht, und n insbesondere 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von-OH für R1 in CHCL mit SOCl2 chloriert wird, und dass das erhaltene, nicht gereinigte Chlorderivat einer alkoholischen Lösung von Natriummethylalkoholat oder Natriumäthyl- EMI19.1
-CH oder -C2H5)4. Verfahren nach Anspruch 1, insbesondere nach Anspruch 2, zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI19.2 EMI19.3 mit Hydrazin in Äthylenglykol und in Anwesenheit von Natrium umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI19.4 EMI19.5 EMI19.6 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen l- [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4- - phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für -Pyridyl und R für-H steht.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- EMI19.7 (o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet,- (o-toluyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 füro- (-CH ) steht.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- - (m-toluyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R für m- (-CH) steht. <Desc/Clms Page number 20>
12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- - (p-toluyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 für p-(-CH3) steht.
13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- -(o-chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 für o-(-Cl) steht.
14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- -(m-chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss -Pyridyl und R für m- (-Cl) steht.
15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- - (p-chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 für p- (-Cl) steht.
16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- -(o-fluorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in wel- EMI20.1 R217. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(4'-pyridyl)-äthyl]-4- - phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für 'Y-Pyridyl und R für-H steht.
18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-(4'-pyridyl)-äthyl]-4- -(o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in EMI20.2 y-Pyridyl- phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für -CH3 und R2 für -H steht und als Natriumalkoholat Natriummethylalkoholat eingesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl- EMI20.3 piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, inwelchenR für ss-Pyri--methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für -CH3 und R2 für o-(-OCH3) steht und als Natriumalkoholat Natriummethylalkoholat eingesetzt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für -C2H5 und R2 für o-(-OCH3) steht und als Natriumalkoholat Natriumäthylalkoholat eingesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Methoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o- -chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für-CH und R-für o- (-C1) steht und als Natriumalkoholat Natriummethylalkoholat eingesetzt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-chlor- phenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für EMI20.4 wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 zum Herstellen des neuen l- [2- (3'-Pyridyl)-äthyl]- - 4- (o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in EMI20.5 R für ss - Pyridyl, n1chen R für ss-Pyridyl, n1 für 2 und R2 für o- (-C1) steht.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 zum Herstellen des neuen 1- [ (3'-Pyridyl)-methyl]- -4-phenyl-piperazins, dadurchgekennzeichnet,dassmanAusgangsstoffeeinsetzt,inwelchenRfür ss-Pyridyl, n für l und R2 für-H steht.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 zum Herstellen des neuen 1-[3-(3'-Pyridyl)-propyl]- -4-phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss -Pyridyl, n1 für 3 und R für-H steht. <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 EMI21.3 EMI21.4 EMI21.5 EMI21.6 EMI21.7 EMI21.8 EMI21.9 EMI21.10 EMI21.11 <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 EMI22.2 EMI22.3 EMI22.4 EMI22.5 EMI22.6 EMI22.7 EMI22.8 EMI22.9
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