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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R'für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als Substituenten haben kann, steht, R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, R3 für eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als Substituenten hat, oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen haben kann, steht, R"für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe steht, X für ein Halogenatom steht, Y für eine niedere Alkylengruppe steht,
die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als Substituenten haben kann, n den Wert 0, 1 oder 2 hat, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der Massgabe, dass, wenn R3 eine niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren Phenylgruppen als Substituenten ist, dann R'* weder eine Hydroxylgruppe noch eine niedere Alkanoylgruppe darstellt, und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen hievon und ihren optischen Isomeren.
Ausgedehnte Tieruntersuchungen haben ergeben, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivate ausgezeichnete antihistaminische Effekte bei weniger Nebenwirkungen, z. B. eines ZNS-Kontrolleffekts oder eines ss-adrenergischen Nervenblockierungseffekts, haben.
In verschiedenen medizinischen und pharmazeutischen Publikationen, z. B. Goodman-Gilman's "YAKURI SHO" (Textbook of Pharmacology) (erster Band)-"YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), Seiten 781-835 (publiziert von Hirokawa Shoten Co.
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YAKURI-GAKU"nic), Band 20, Nr. 11, Seiten 129-133 [1971], und "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 [1976], wird beschrieben, dass im allgemeinen Antihistaminika die
Isolierung eines Histamins vom kombinierten Typ, das bei Allergien durch die Antigen-Antikörper- - Reaktion gebildet wird, nicht hemmt, sondern die Kombination (ein kompetitiver Antagonismus) eines Histamins vom aktiven Typ mit einem Histamin-Akzeptor unter Bildung eines antihistaminischen Effekts hemmt.
Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen enthaltenden antihistaminisch wirkenden Mittel sind daher als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedene allergische Erkrankungen und Symptome geeignet, die durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor bewirkt werden. Beispiele hiefür sind allergische Symptome im Atmungstrakt, z. B. Niesen, Schnupfen, Stechen der Augen, der Nase und der Kehle, Heufieber, Pollinosis, akute Urticaria (Jucken, Ödeme, Entzündungen u. dgl.), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenbisse, Kontakt-Dermatitis, z. B."urushi kabure" (Efeu-Vergiftung), Urticaria und ödemische Störungen bei Serumerkrankungen, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis oder Corneitis.
Weiterhin können die erfindungsgemässen Antihistaminika auch als Ergänzungsmittel für die Behandlung einer systematischen Anaphylaxie verwendet werden, bei der andere Autacoide als Histamin eine wichtige Rolle spielen können. Weiterhin können die erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivate auch als Diagnostika zur Messung der Aktivität der Magensäureabscheidung, insbesondere der Wirkung des Magensäuregrades, verwendet werden.
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Einige Carbostyrilderivate mit verwertbaren pharmakologischen Effekten, z. B. anti-inflammato- rischen Wirkungen, Hemmwirkungen auf die Blutplättchen-Aggregation, ZNS-Kontrolleffekt und ss-adrenergischem Nervenblockierungseffekt, sind in der Literatur bekannt, z. B. aus den US-PS
Nr. 3, 994, 900, Nr. 4, 147, 869, den DE-OS 2302027 und 2711719, und den JP-AS 106977/1975 und
142576/1975. Diese Literaturstellen beschreiben jedoch nicht, dass diese Carbostyrilderivate anti- histaminische Effekte hätten.
Anderseits sind andere Carbostyrilderivate mit antihistaminischen Effekten aus andern Ver- öffentlichungen bekannt, z. B. aus der DE-OS 2912105 und den JP-AS 16478/1979,2693/1980,
89221/1980,89222/1980. Diese bekannten Carbostyrilderivate mit antihistaminischen Effekten unter- scheiden sich jedoch von den erfindungsgemässen Carbostyrilderivaten hinsichtlich des Typs und der substituierten Stellungen der substituierten Gruppen.
Weiterhin haben die erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivate selektive antihistamini- sche Effekte, jedoch geringere ZNS-Kontrolleffekte und ss-adrenergische Nervenblockierungseffekte im Vergleich zu den bekannten Carbostyrilderivaten.
Nachstehend werden spezielle Beispiele für Gruppen R', R , R", R", X und Y der allge- meinen Formel (I) angegeben.
Die Bezeichnung "niedere Alkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sind die Vinylgruppe, Allylgruppe,
2-Butenylgruppe, 1-Methyl-2-butenylgruppe, 2-Pentenylgruppe, 2-Hexenylgruppe u. dgl.
Die Bezeichnung"niedere Alkinylgruppe"bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkinyl- gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sind die Äthinylgruppe, Propargylgruppe,
2-Butinylgruppe, 1-Methyl-2-propargylgruppe, 2-Pentinylgruppe, 2-Hexinylgruppe u. dgl.
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als Substituenten haben kann" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Phenylgruppen als Substituenten haben kann. Beispiele hiefür sind die
Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert. Butylgruppe, Pentyl- gruppe, Hexylgruppe, Benzylgruppe, 1-Phenyläthylgruppe, 2-Phenyläthylgruppe, 3-Phenylpropyl- gruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1, 1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe, 5-Phenylpentylgruppe, 6-Phenylhexylgruppe, Diphenylmethylgruppe u. dgl.
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sind die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe,
Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert. Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe u. dgl.
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren Phenylgruppen als Substituenten" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Phenylgruppen als Substituenten hat. Beispiele hiefür sind die Benzylgruppe, 1-Phenyläthylgruppe, 2-Phenyläthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1, 1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe, 5-Phenylpentylgruppe, 6-Phenylhexylgruppe, Diphenylmethylgruppe u. dgl.
Die Bezeichnung "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom.
Die Bezeichnung "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sind die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, tert. Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Hexyloxygruppe u. dgl.
Die Bezeichnung "niedere Alkanoylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sind die Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe, Pentanoylgruppe, tert. Butylcarbonylgruppe, Hexanoylgruppe u. dgl.
Die Bezeichnung "niedere Alkylengruppe, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als Substituenten haben kann" bedeutet eine garadkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als Substituenten haben kann, Beispiele hiefür sind die Methylengruppe, Äthylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe, 1-Methyltrimethylengruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, 2-Äthyläthylen-
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2, 2-Dimethyl trimethylengruppe,l-Benzyl-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI4.1
dung 7- [6- (4-Benzyl-l-piperidyl)-hexyloxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro-Verbin- dung 1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung
EMI4.2
[3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril- Verbindung 1-Allyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1-Allyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung
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1-(1-Methylallyl)-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Propargyl-7 -[ 3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro-Verbindung 1-Propargyl-5-[3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxY]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-5-[3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1- (4-Phenylbutyl) -7- [3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril und 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-7-[3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung
EMI5.1
{3- [4- (2-Phenyläthyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 6-Fluor-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1-Benzyl-6-chlor-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-5-chlor-8-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-6-chlor-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6,8-Dichlor-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6-Chlor-8-brom-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI5.2
[3- (4-Phenyl-1-piperidyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1-Benzyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung
EMI5.3
3- (4-phenyl-l-piperidyl) -propoxy] -3,
4-dihydrocarbostyril- Verbindung 1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung
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1-Propargyl-7-[3- (4-phenyl-1-piperidyl) -propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-6-chlor-5-[ 3- (4-phenyl-l-piperidyl) -propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6, 8-Dichlor-5- [3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-6, 8-dichlor-5- [3- (4-phenyl-1-piperidyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-6-chlor-7- [3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung l-Hexyl-7- [3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI6.1
2-Methyl-3- (4-benzyl-1-piperidy1) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril- Verbindung 7- [2-Methyl-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7-[2,2-Dimethyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Methyl-5-[2-methyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI6.2
(4-benzyl-1-piperidyl)
-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 5- [2-Methyl- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7- [2-Methyl-4- (phenyl-l-piperldyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1-Methyl-5-[2-methyl-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI6.3
[2-methyl-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril- Verbindung 4-Methyl-7- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1,4-Dimethyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-4-methyl-7 [3- (4-benzyl-l-piperidyl)
-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI6.4
[3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril- Verbindung 4-Methyl-7- [3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 1,4-Dimethyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 4-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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1-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI7.1
4-Dimethyl-5- [2-hydroxy -3- (4-phenyl-l-piperidyl) -propoxy] -3,
4-dihydrocarbostyril- Verbindung
6-{3-[4-(4-Clorphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7-{3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7- {3- [4- (2-Fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 5-{3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6-{3-[4-(3-Äthylphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7-{3-[4-(4-Methylphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7-{3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 5-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,
4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 8-{3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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7- {3- [4- (2-Chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 5- {3-[4- (4-Fluorphenyl) -1-piperidyl]-propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung
EMI8.1
{3- [4- (3-Methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,
4-dihydrocarbostyril- Verbindung 5-{3-[4-(3-Methylphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7-{3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperidyl)-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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nium-chlorid 4-Phenyl-1- [3-(1-propargyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-chlorid
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4-Phenyl-1-[ 3- (6-chlor-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-7 -yl-oxy) -propyl ] -l-methylpiperidi- nium-chlorid
EMI9.1
(2-Fluorphenyl) -1- [3- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy) -propyl] -l-methylpiperidi-thylpiperidinium-j odid 4-Phenyl-1- [2-hydroxy-3-(1-benzyl-2-oxo-1,2,3,
4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid 4-Phenyl-1- [2-hydroxy-3-(6-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-j odid
EMI9.2
(6, 8-dibrom-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy) -propyl] -l-me-- 1-methylpiperidinium-chlorid 4- (3-Chlorphenyl)-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
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4- (4-Methoxyphenyl) -1- [2-hydroxy-3- (2-oxo-1, 2-dihydrochinolin-5-yl-oxy) -propyl] -l-methyl- piperidinium-jodid
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(2-Methylphenyl) -1- [2-hydroxy-3- (2-oxo-1, 2-dihydrochinolin-7 -yl-oxy) -propyl] -l-methylpi-thylpiperidinium-jodid 4-Acetyl-4-phenyl-2-[ 3- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-7 -yl-oxy)
-propyl] -l-methylpiperidi- nium-jodid 5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 5- {3- [4-Hydroxy-4- (4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI10.2
{3- [4-Hydroxy-4- (4-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 5-{3-[4-Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 5-[1-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 5-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro- - Verbindung 5-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 5-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 1-Benzyl-5-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 5- [4- (4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 6-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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6- {3- [4-Hydroxy-4- (4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI11.1
{3- [4-Hydroxy-4- (4-fluorphenyl) -l-piperidyl ] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril3,
4-Dehydro-Verbindung 6- {3- [4-Hydroxy-4- (2-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6- {3- [4-Hydroxy-4- (3-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6-13- [4-Hydroxy-4- (4-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI11.2
{3- [4-Hydroxy-4- (2, 6-dichlorphenyl) -l-piperidyl ] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 6-[ 3- (4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidy1) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 6- [3- (4-Propionyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,
4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6-[ 3- (4-Hexanoyl-4-phenyl-1-piperidyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7- [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7- {3- [4-Hydroxy-4- (4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI11.3
{3- [4-Hydroxy-4- (4-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphyenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7- {3- [4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 6- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7-{3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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- {3- [4-Hydroxy-4- (3-fluorphenyl) -l-piperidyl] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 7-{3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7- {3- [4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)
-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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7- {3- [4-Hydroxy-4- (4-jodphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 8- [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-De- hydro-Verbindung 8- {3- [4-Hydroxy-4- (4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
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-4- (4-fluorphenyl) -l-piperidyl ] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 8- {3- [4-Hydroxy -4- (2-chlorphenyl) -l-piperidyl ] -propoxy} -3,
4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 8- {3-[4-Hydroxy-4- (3-chlorphenyl) -1-piperidyl]-propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI12.2
{3- [4-Hydroxy-4- (4-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 7- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 7- [3- (4-Propionyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-[ 3- (4-Hexanoyl-4-phenyl-1-piperidyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro-Verbindung 7- [6- (4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-hexyloxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 8- {3- [4-Hydroxy-4- (2, 6-dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI12.3
8- {3- [4-Hydroxy-4- (3-fluorpheny1) -1-piperidyl ]-propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung 8-{3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 8- {3- [4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 8- {3- [4-Hydroxy-4-(4-jodphyenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,
4-Dehydro-Verbindung 8-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro- - Verbindung 8-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 8-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung 7-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung
EMI12.4
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydro-Verbindung
1-Crotyl-7-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3, 4-Dehydro-Verbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man ein Hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel
EMI13.2
in der R', R', X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die obigen Bedeutungen haben, mit einer Piperidylverbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
in der R3 und R"die oben angegebenen Bedeutungen haben und R eine Gruppe der allgemeinen Formel-Y-X'mit der obigen Bedeutung für Y und mit der Bedeutung eines Halogens für X oder einer Gruppe der Formel
EMI14.2
EMI14.3
additionssalz oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'-Q, (IV)
mit der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe für Rs und der Bedeutung eines Halogens für Q zu einem quaternären Salz umgesetzt wird und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Carbostyril der
EMI14.4
in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der übrigen Bedeutungen von Rl überge- führt wird und/oder ein erhaltenes Gemisch optischer Isomeren in die einzelnen optischen Isomeren aufgespalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata 1, 2,3 und 4 veranschaulicht werden.
Reaktionsschema 1
Beim Arbeiten nach dem Reaktionsschema 1
EMI14.5
worin R', R", R , R", X, X', Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst alle der oben angegebenen Bedeutungen annehmen können, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (lIla)
EMI14.6
<Desc/Clms Page number 15>
Beschränkungen vor. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Äthylenglykol-dimethyläther usw., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw., niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, usw., und aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd (DMSO) und Ketone wie Aceton, Methyl- äthylketon od. dgl.
Auch hinsichtlich des Dehydrohalogenierungsmittels bestehen ebenfalls keinerlei besondere Beschränkungen, wobei übliche basische Verbindungen, z. B. die oben genannten basischen Verbindungen und weiterhin Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd, metallisches Kalium od. dgl. verwendet werden können. Bei der obigen Reaktion kann ein Alkalimetalljodid wie Natriumjodid, Kaliumjodid od. dgl. als Reaktionsbeschleuniger verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (II) zur Menge an Verbindung der Formel (lIla) ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, doch ist es zweckmässig, dass letztere in äquimolarer Menge oder in höherer Menge, gewöhnlich in der 1- bis 1, 5fachen, vorzugsweise 1- bis 1, 2fachen, molaren Menge der erstgenannten Verbindung, verwendet wird.
Reaktionsschema 2
Beim Arbeiten nach dem Reaktionsschema 2
EMI15.1
worin R', R2, R3, R", n und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3-und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Gruppe der Formel
EMI15.2
EMI15.3
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
hergestellt und dementsprechend in Form eines Gemisches der beiden hinsichtlich der Bedeutung von Z möglichen Verbindungen erhalten wird, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten
EMI16.2
reren Stunden bis 24 h vervollständigt ist. Bei dieser Reaktion ist das Lösungsmittel keinen speziellen Beschränkungen unterworfen und alle beliebigen Lösungsmittel können eingesetzt werden, die die Reaktion nicht beeinträchtigen.
Beispiele hiefür sind die oben genannten Äther, aromatischen Kohlenwasserstoffe, niederen Alkohole, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd od. dgl.
Weiterhin kann bei der Reaktion erforderlichenfalls eine übliche basische Verbindung zu dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Als basische Verbindung können anorganische Verbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid od. dgl., organische tertiäre Amine wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin od. dgl., verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (VI) zu der Menge der Verbindung der Formel (V) ist gewöhnlich eine äquimolare bis überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5fache molare Menge, am meisten bevorzugt eine äquimolare bis 1, 2fache molare Menge, der letzteren.
Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (Ib), worin RI eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, kann aus einer erhaltenen Verbindung (la), worin R'ein Wasserstoffatom ist, gemäss dem Reaktionsschema 3 hergestellt werden.
Reaktionsschema 3
EMI16.3
EMI16.4
und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die oben angegebenen Bedeutungen, während X4 für ein Halogenatom und R11 für eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als Substituenten haben kann, steht.
Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich den im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema 1 angegebenen Reaktionsbedingungen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IVa) in der äquimolaren bis etwa der 3fachen molaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge, einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) verwendet wird.
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Reaktionsschema 4 Beim Reaktionsschema 4
EMI17.1
worin R', R2, R3, R", R , Q, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel gearbeitet, wobei als Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie
Methanol, Äthanol, Propanol od. dgl., ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., ein Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan od. dgl., Chloroform, Trichloräthylen, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd (DMSO), Hexamethylphosphoryltriamid od. dgl. verwendet werden kann.
Das Verhältnis der Menge an Verbindung der Formel (IV) zu der Menge an Verbindung der
Formel (I) ist gewöhnlich mindestens die äquimolare Menge, vorzugsweise die äquimolare bis 5fache molare Menge, der letzteren Verbindung. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis etwa 200 C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80 C, und über einen Zeitraum von 1 bis etwa 8 h durchgeführt.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic), die nach dem Verfahren gemäss Reaktionsschema 4 hergestellt worden sind, kann, wenn Q ein Halogenatom mit einer Atomzahl, die grösser ist als diejenige des Chloratoms, bedeutet, die genannte Verbindung in eine andere Verbindung, in der Q ein Chloratom ist, umgewandelt werden, indem man die Verbindung mit Silberchlorid zur Umsetzung bringt. In ähnlicher Weise kann, wenn Q ein Halogenatom mit einer Atomzahl, die grösser ist als diejenige des Bromatoms, bedeutet, die Verbindung in eine andere Verbindung umgewandelt werden, in der Q ein Bromatom ist, indem man die Verbindung mit Silberbromid umsetzt. Eine solche Umwandlungsreaktion des Halogenatoms kann vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.
B. eines oben genannten niederen Alkohols, von Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Wasser, durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge an Silberhalogenid zu der Menge an Ausgangsmaterial ist mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 6fache molare Menge, der letzteren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis etwa 80 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 50 C, innerhalb eines Zeitraums von 5 bis etwa 24 h durchgeführt werden.
Die so erfindungsgemäss hergestellten Carbostyrilderivate können leicht in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl. und organische Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure u. dgl.
Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivaten bilden Verbindungen, bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3-und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung ist, leicht ihre Salze, indem sie mit basischen Verbindungen wie Metalloxyden, z. B.
Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Calciumhydroxyd od. dgl., umgesetzt werden.
<Desc/Clms Page number 18>
Die gewünschten Verbindungen, wie sie nach den Verfahren gemäss den obigen Reaktionsschema- ta hergestellt werden, können leicht durch übliche Trennmassnahmen wie Lösungsmittelextraktion,
Verdünnung, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie usw. isoliert und gereinigt werden.
Für antihistaminisch wirkende Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit den üblichen, pharmazeutisch annehm- baren Trägern verwendet werden. Beispiele für Träger, die entsprechend der gewünschten Form der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, sind Verdünnungsmittel oder Exzipienten, z. B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Desintegrierungsmittel, ober- flächenaktive Mittel und Schmiermittel.
Keine besonderen Beschränkungen bestehen hinsichtlich der Verabreichungsform, und die erfin- dungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsform als Antihistamini- ka verwendet werden. Typische Einheitsformen sind z. B. Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten,
Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten (Lösungen und Suspensionen) und Salben. Zur Verformung in Form von Tabletten können auch Träger, die üblicherweise auf diesem Gebiet weit verwendet werden, eingesetzt werden, z. B.
Exzipienten, wie
Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glukoselösung, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure, Bindemittel wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher Sirup,
Glukose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Calcium- phosphat und Polyvinylpyrrolidon, Desintegrierungsmittel wie getrocknete Stärke, Natriumalginat,
Agar-Agar-Pulver, Laminaliapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tween-Netzmittel,
Natriumlaurylsulfat, Monoglyceride von Stearinsäure, Stärke, Lactose, Desintegrierungsinhibitoren wie Saccharose, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes Öl, Absorptionsbeschleuniger wie quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel wie Glycerin oder Stärke, Adsorbierungsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure,
Schmiermittel wie gereinigter
Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, Macrogol, festes Polyäthylenglykol usw. Im Falle von Tabletten kann weiterhin eine Beschichtung mit den üblichen Beschichtungsmaterialien durchgeführt werden, um zuckerbeschichtete Tabletten, mit Gelatinefilm beschichtete Tabletten, darmbeschichtete Tabletten, Tabletten, die mit Filmen beschichtet sind, oder doppelschichtige Tabletten und vielschichtige Tabletten herzustellen.
Zur Verformung zu Pillen können Träger, die bekannt und auf diesem Gebiet weit verbreitet sind, eingesetzt werden, z. B. Exzipienten, wie Glukose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talk, Bindemittel wie gepulvertes Gummiarabikum, gepulvertes Traganth, Gelatine und Äthanol, Desintegratoren wie Laminaria und Agar-Agar.
Zur Verformung zu Suppositorien können Träger, die bekannt und auf diesem Gebiet weit verwendet werden, eingesetzt werden, wie z. B. Polyäthylenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetisierte Glyceride.
Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen werden Lösungen und Suspensionen sterilisiert. Vorzugsweise sind sie gegenüber Blut isotonisch. Bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen können alle Träger, die üblicherweise hiefür eingesetzt werden, verwendet werden, wie z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitanester. In diesen Fällen können angemessene Mengen von Natriumchlorid, Glukose oder Glycerin zu den gewünschten Zubereitungen zugesetzt werden, um diese isotonisch zu machen. Weiterhin können die üblichen Auflösungsmittel, Puffermittel, Analgetika, Konservierungsmittel zugesetzt werden sowie Färbematerialien, Konservierungsmittel, Aromatisierungsmittel, Würzmittel, Süssmittel und andere Arzneimittel.
Zur Herstellung von Pasten und Cremen können hiezu übliche Verdünnungsmittel verwendet werden, wie z. B. weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone und Bentonit.
Die Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihrer Säureadditionssalze in den antihistaminisch wirkenden Mitteln ist nicht besonders eingeschränkt. Sie kann geeigneterweise innerhalb eines weiten Bereichs ausgewählt werden. Jedoch werden üblicherweise 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, bevorzugt.
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Die oben erwähnten Antihistaminika und ZNS-Kontrollmittel können in verschiedenen Formen, je nach dem Anwendungszweck, ohne irgendwelche Beschränkungen verwendet werden. So werden z. B. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden entweder einzeln intravenös verabreicht oder mit injizierbaren Transfusionszubereitungen wie Glukoselösungen und Aminosäurelösungen, vermischt. Erforderlichenfalls können die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden in das Rektum verabreicht und Salben werden durch Auftragen verabreicht.
Die Dosis der erfindungsgemäss herstellbaren Antihistaminika wird geeigneterweise je nach dem Gebrauch, dem Zweck und dem Symptomenzustand ausgewählt. Gewöhnlich kann ein Arzneimit-
EMI19.1
Nach den üblichen Arbeitsweisen werden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
EMI19.2
<tb>
<tb>
1-Methyl-7-[3- <SEP> (4-benzyl-1-piperidyl) <SEP> -propoxy] <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Monooxalat <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 132 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 2
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
EMI19.3
<tb>
<tb>
1-Methyl-5- <SEP> [3- <SEP> (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy] <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Monooxalat <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 132 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 3
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
EMI19.4
<tb>
<tb>
7- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 132 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 4
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
EMI20.1
<tb>
<tb>
4-Phenyl-l- <SEP> 3- <SEP> (2-oxo-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tetrahydrochinolin-7 <SEP> -yl- <SEP>
<tb> - <SEP> oxy)-propyl]-1-methylpiperidiniumchlorid. <SEP> Semihydrat <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 132 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 5
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit folgenden Zusammensetzung hergestellt.
EMI20.2
<tb>
<tb>
5-[3- <SEP> (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl) <SEP> -propoxy]- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 132 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
Pharmakologischer Test 1
Test der antihistaminischen Aktivität
Als Testmethode zur Bestimmung der antihistaminischen Aktivität einer Verbindung in vitro wird im allgemeinen eine Methode unter Verwendung eines herausgeschälten Ileums des Meerschweinchens verwendet. Der pharmakologische Test der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde nach dieser Methode wie folgt durchgeführt.
Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausblutenlassen getötet. Ein Ileum mit einer Länge von 15 cm wurde aus dem ileozökalen Bereich ausgeschält und in eine Tyrode-Lösung eingetaucht (letztere wurde aus 8, 0 g NaCl, 0, 2 g KC1, 0, 2 g
EMI20.3
zu einer Länge mit 2, 5 bis 3, 0 cm zugeschnitten und in einem Organbad aufgehängt, das mit 30 ml Tyrode-Lösung gefüllt war. Das Organbad wurde bei einer Temperatur von 36 C gehalten und ein Mischgas, bestehend aus 5% C02 und 95% 02, wurde in das Bad eingeblasen. 10 min nach dem Einblasen wurden 10-6 M Histamin in das Bad gegeben, um die Empfindlichkeit des Gewebes zu untersuchen. Eine Reaktionskurve (Kontrolle) bezüglich der Dosierung an Histamin wurde erhalten.
Nachdem die Dosierung der Histamin-Reaktionskurve (Kontrolle) konstant geworden war, wurden 10-6 g/ml der Testverbindung zu dem Bad zugesetzt und weiterhin wurde Histamin 5 min später zugesetzt, um eine Dosierungsreaktionskurve zu erhalten. Die Reaktion des Ileums wurde mit einem Schreiber-Aufzeichner durch einen isotonischen Transducer (TD-112S, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet. Die antihistaminische Aktivität der Testverbindung wurde als pA2 -Wert nach der "Van Rossam"-Methode (J. M. Van Rossam, Arch. Inst. Pharmacodyn., 143,299 [1963]) bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin gemäss der Kontrollkurve bewirkt wurde, als 100% geschätzt wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Testverbindungen [Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen (Nr. 1 bis 15)]
Verbindung Bezeichnung der Verbindung
EMI21.1
8 8-Brom-5- [2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- - 3, 4-dihydrocarbostyril 9 7- [2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-di- hydrocarbostyril
EMI21.2
[2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxystyril. Monohydrochlorid
14 5- {3- [4- (4-Hydroxy-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- - 3, 4-dihydrocarbostyril
15 7- {3- [4- (4-Acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-di- hydrocarbostyril.
[Referenzverbindungen A und B]
A Diphenylhydramin-hydrochlorid
B Chlorpheniramin-maleat
Tabelle 1
EMI21.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> pAs-Wert
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> herstellbare <SEP> Verbindungen)
<tb> 1 <SEP> 9, <SEP> 52 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 10, <SEP> 70 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 9, <SEP> 73 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI22.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Nr.
<SEP> pA2 <SEP> -Wert <SEP>
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> herstellbare <SEP> Verbindungen)
<tb> 6 <SEP> 9, <SEP> 54 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 9, <SEP> 65 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 8, <SEP> 39 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 9, <SEP> 89 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 9, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 10, <SEP> 70 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 9, <SEP> 73 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 9, <SEP> 30 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP>
<tb> (Referenzverbindungen)
<tb> A <SEP> 8, <SEP> 15 <SEP>
<tb> B <SEP> 9, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
Pharmakologischer Test 2
Test der akuten Toxizität
Die einzelnen Verbindungen wurden oral männlichen Ratten verabreicht, um die akute Toxizität zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
EMI22.2
<tb>
<tb> Testverbindungen <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> (LD5 <SEP> 0 <SEP> mg/kg)
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 3 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 4 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 7 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 8 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 9 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 10 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 11 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 12 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 13 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 14 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 15 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Herstellung der Verbindungen, die als
Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, wird in den Referenzbeispielen beschrieben.
Das erfindungs- gemässe Verfahren wird in den Beispielen erläutert.
Referenzbeispiel 1 : 24 g 4-Phenylpiperidin, 14 g 1-Chlor-3-brompropan und 15 g Triäthyl- amin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wurde 1 h bei 50 bis 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wässerige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt am obersten
Teil der Säule gewonnen wurde). 15, 3 g 1-Chlor-3- (4-phenylpiperidinyl) -propan wurden in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten.
Hierauf wurde diese ölige Substanz unter vermindertem
Druck destilliert, wodurch 11 g einer Fraktion eines Destillats mit einem Siedepunkt von 112 bis 115 C/0, 13 mbar erhalten wurden. Ein Teil dieses Destillats wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 1-Chlor-3- (4-phenyl-1-piperidyl) -propan. Monohydrochlo- rid mit Fp. = 167 bis 169 C, in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten wurde.
Referenzbeispiel 2 : Nach einer ähnlichen Methode wie im Referenzbeispiel 1 wurde 1-Chlor- - 2-methyl-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propan in Form einer farblosen, öligen Substanz, Kp = 114 bis 116 C/0, 13 mbar, erhalten.
Referenzbeispiel 3 : 16, 0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 24 g 1-Chlor-3-brom-propan und
15 g Triäthylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 h bei 50 bis 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wässerige gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt als oberster Teil in der Säule gewonnen wurde). 14, 3 g 1-Chlor-3- (4-hydroxy-4-phe- nyl-1-piperidyl) -propan wurden in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten.
Dann wurde diese ölige Substanz bei vermindertem Druck destilliert, wodurch eine Fraktion des Destillats erhalten wurde. Die Fraktion des Destillats wurde in die Form des Hydrochlorids umgewandelt und das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1-Chlor-3- (4-hydroxy-4-phenyl-1-pipe- ridy1) -propan. Monohydrochlorid, Fp. = 192 bis 195 C, in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle.
Beispiel 1 : 2, 4 g 7-Hydroxy-4-phenylcarbostyril und 0,8 g Kaliumhydroxyd wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und vermischte gründlich. Hierauf wurde das Gemisch mit 5 g 1- (3-Chlorpropy1) -4-phenylpiperidin versetzt und 8 h unter Rühren auf 70 bis 80 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, der erhaltene Rückstand mit 60 ml wässeriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde durch Destillation entfernt.
Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 30 ml Methanol sowie 5 ml konzentrierte Salzsäure und konzentrierte das Gemisch unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Äthanol kristallisiert und das Methanol umkristallisiert. Man er-
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Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. = 238 bis 241 C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 22 wie folgt erhalten.
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: 1-Methyl-7 - [3- (4-benzyl-1-piperidy I) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril.drochlorid. Monohydrat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Äther), Fp. = 172 C (Zers. ).
Beispiel 4 : 1-Methyl-5- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril. Monohydro- chlorid, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther), Fp. = 130 bis 133 C.
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Beispiel 5 : 1-Hexyl-7- [3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril. Monooxalat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol), Fp. = 168 bis 170 C.
Beispiel 6 : 1- (3-Phenylpropyl)-7- [3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril.
Monooxalat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser), Fp. = 210 bis 213 C.
Beispiel 7 : 1-Allyl-5- [2-hydroxy- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril. Mo- nooxalat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. 178 bis 180 C.
Beispiel 8 : 1-Methyl-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril.
Monooxalat,
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farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin), Fp. = 92 C.
Beispiel 14 : l-Allyl-5- [2-hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril.
Monooxalat, gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 208 C (Zers. ).
Beispiel 15 : 4-Methyl-6- [3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril, gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 177 bis 178 C.
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gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 252 bis 254 C.
Beispiel 19: 4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril.Monohydrochlorid.Dihy- drat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 241 bis 242 C.
Beispiel 20 : 4-Methyl-6- {3- [4- (4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-carbostyril. Monohydro- chlorid, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 256 bis 2590C (Zers.).
Beispiel 21: 4-Methyl-6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-carbostyril. Monohydro- chlorid, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 263 bis 265 C.
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farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 199 bis 201 C.
Beispiel 23: 2,4 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0, 8 g granulares Kaliumhydroxyd wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und ver-
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vermindertem Druck zur Trockne, gab 60 ml einer wässerigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung zu und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde durch Destillation entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ligroin umkristallisiert.
Man erhielt 1, 6 g
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(Ausbeute 35%) 6, 8-Dichlor-5- [2-methyl-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. = 125 bis 126OC.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 23 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 24 bis 28 wie folgt erhalten.
Beispiel 24 : 5- [3- (4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 143 bis 145 C.
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farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 183 bis 184 C.
Beispiel 28 : 8-Brom-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 165 bis 166 C.
Beispiel 29 : 1, 8 g 1-Methyl-5-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril und 2, 3 g 4-Benzyl-1- (2, 3-epoxy- propyl)-piperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann gab man eine 5%ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des PH-Wertes auf 4, 5 zu und liess das Gemisch stehen. Hierauf wurde der gebildete
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bis 152 C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 29 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 30 bis 40 erhalten.
Beispiel 30 : 1-Benzyl-5-[ 2-hydroxy -3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbosty- ril. Monooxalat,
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: 1-Äthyl-5-[ 2-hydroxy -3- (4-benzyl-1-piperidyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbosty-ril. Monooxalat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 164 bis 169 C.
Beispiel 32 : 8-Brom-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 165 bis 166 C.
Beispiel 33 : 5- [2-Hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 207 bis 208 C.
Beispiel 34 : 6- [2-Hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 170 bis 171 C.
Beispiel 35 : 7- [2-Hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol), Fp. = 149 bis 150 C.
Beispiel 36 : 1-Allyl-5- [2-hydroxy-3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbosty- ril. Monooxalat, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 178 bis 180 C.
Beispiel 37 : 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin), Fp. = 92 C.
Beispiel 38: 1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbosty- ril. Monooxalat, gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 208 C.
Beispiel 39: 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbosty- ril. Monooxalat, farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther), Fp. = 150 bis 152 C.
Beispiel 40 : 5- [2-Hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. Mono- oxalat, farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 199 bis 201 C.
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Beispiel 41 : 2, 0 g 5- [2-Hydroxy-3- (4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und 3 g Methyljodid wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 h bei 50 bis 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Aceton versetzt und gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert, man erhielt 1, 7 g 4-Phenyl-l- [2-hydroxy-3- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl] -1-me- thylpiperidinium-jodid in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. = 242 bis 243 C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 41 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 42 und 43 wie folgt erhalten.
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farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol-Aceton), Fp. = 179 bis 180 C.
Beispiel 43 : 4-Benzyl-1- [2-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)- -propyl propyl]-1-methylpiperidinium-jodid, gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther), Fp. = 135 bis 139 C.
Beispiel 44 : 2, 0 g 4-Phenyl-1- [3- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyll-l-me- thylpiperidinium-jodid-semihydrat wurden in 150 ml Methanol und 100 ml Wasser aufgelöst. Dazu gab man 3, 0 g Silberchlorid und rührte 24 h an einem dunklen und kühlen Ort. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Aceton-Äther umkristallisiert, man erhielt 1, 0 g
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Beispiel 45 : 1, 65 g 6-Hydroxycarbostyril und 0, 75 g granulares Kaliumhydroxyd wurden mit 50 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 50 ml Dimethylformamid und vermischte gut. Dann wurden 2, 6 g l- (3-Chlorpropyl)-4-acetyl-4-phenylpiperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf 50 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, mit 20 ml einer wässerigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der unlöslichen Materialien wurden diese aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 1, 1 g 6- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. = 192, 5 bis 194 C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 45 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiel 46 bis 56 wie folgt erhalten.
Beispiel 46 : 5- [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 265 bis 266 C.
Beispiel 47 : 7- [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 215 C.
Beispiel 48 : 7- {3- [4-Hydroxy-4- (4-chlorphenyl)-1-piperidyl] -propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 189 bis 190 C.
Beispiel 49 : 5- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol), Fp. = 165 C.
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Beispiel 55 : 1-Methyl-8- [4- (3-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin), Fp. = 103 bis 105 C.
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hellgelblich-braune, nadelförmige Kristalle (aus Methanol), Fp. = 212 bis 213 C.
Beispiel 57 : 2, 0 g 6- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril und
0, 25 g Natriumhydrid (50% in Öl) wurden in 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurden 0, 7 g Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Hexan kristallisiert. Die rohen Kristalle wurden aus Ligroin umkristallisiert.
Man erhielt 1, 7 1-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. = 115 bis 117 C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 57 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 58 bis 60 wie folgt erhalten.
Beispiel 58 : 1-Methyl-8- [3- (4-acetyl-4-phenyl-4-piperidyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin), Fp. = 103 bis 105 C.
Beispiel 59 : 1-Allyl-5-12-hydroxy-3- [4- (4-acetyl-i-phenyl-l-piperidyl]-propoxy 1-3, 4-dihydro- earbostyril, farblose, prismenartige Kristalle (aus Ligroin-Benzol), Fp. = 141 bis 142 C.
Beispiel 60: 1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- - 3, 4-dihydrocarbostyril, farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol), Fp. = 132 bis 134 C.
Beispiel 61 : 1, 8 g 1-Allyl-5-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril und 2, 6 g 4-Acetyl-4-phenyl- - 1- (2, 3-epoxypropyl) -piperidin wurden in 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5%ige Lösung aus Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4, 5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert.
Man erhielt 2, 62 g 1-Allyl-5- {2-hydroxy-3-[ 4- (4-acetyl- - 4-phenyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. = 141 bis 142 C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 61 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 62 und 63 wie folgt erhalten.
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hydrocarbostyril, farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser), Fp. = 177 bis 178 C.
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