DE3923839A1

DE3923839A1 - Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen

Info

Publication number: DE3923839A1
Application number: DE19893923839
Authority: DE
Inventors: Theo Dr Schotten; Gerd Dr Ruehter; Wolfgang Dr Stenzel; Dieter Dr Muster; Ben Dr Armah
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf Lilly GmbH
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1991-01-31

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I,

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-verzweigt-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C_3-7-Spiroalkyl bedeuten, R₃ Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Formyloxy, C_1-8-Alkylcarbonyloxy, C_6-10-Arylcarbonyloxy, C_1-8-Alkoxycarbonyloxy, C_1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy durch C_6-10-Aryl substituiertes C_1-6-Alkylenaminocarbonyloxy oder C_1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C_1-8-Alkyl- oder Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und R₄ für Wasserstoff steht oder R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bilden, R₅ einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch C_1-6-Alkyl, C_3-7-verzweigt Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-verzweigte Alkoxy, C_3-7-Cycoalkoxy, Hydroxy, C_1-8-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Alkylcarbonyloxy, C_6-10-Arylcarbonyloxy, Nitro, Amino, ein- oder zweifach durch C_1-6-Alkyl substituiertes Amino, C_1-8-Alkylcarbonylamino, C_6-10-Arylcarbonylamino, Cyano oder Carboxy substituierten 1H-2-Pyridon-1-yl-, 1H-6-Pyridazinon-1-yl-, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch partiell hydriert sein können, bedeutet,
R₆ Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Tetrafluorethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio, Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R₅ in trans-Stellung zu dem Rest R₃ befindet, wenn R₃ und R₄ nicht zusammen eine Bindung bedeuten, sondern R₄ für Wasserstoff steht, sowie deren Salze und Säureadditionsalze, Tautomere und optische Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in nur einer durch Formel I wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen.

Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I und deren tautomere Formen bevorzugt sind, liegen alle Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung. Alle Salze sind wertvoll zur Herstellung der Verbindungen, selbst wenn das spezielle Salz nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, wie zum Beispiel, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahrensweise, verwendet wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze und Säureadditionssalze enthalten asymmetrische Kohlenstoff- und Schwefelatome. Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren sowie Diasteromeren Gegenstand der Erfindung. Die Racemate können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Verbindungen der Formeln II, III und IV

mit den vorstehend angegebenen Bedeutungen für R₁, R₂ und R₆, ausgenommen 1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-6-(trifluormethoxy)-2H-oxireno(c)(1)benzopyr-an (EP 3 14 446), und die Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie dienen als Vorprodukte oder Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte.

Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell verwandte Verbindungen sind in dem US-Patent 42 51 537, den Europäischen Patentschriften EP-A 0 76 075, EP-A 2 73 262, EP-A 3 14 446, EP-A 2 96 975, EP-A 3 12 432 und im Journal of Medicinal Chemistry 26, 1582 (1983), 27, 1127 (1984) und 29, 2194 (1986) beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aber weder spezifisch offenbart noch nahegelegt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch eine deutlich höhere Wirkstärke bei deutlich verlängerter Wirkdauer gegenüber den bekannten Verbindungen aus.

Soweit nicht anders angegeben, können die erfindungsgemäßen Alkylgruppen und Alkylteile beziehungsweise Alkylenteile von Gruppen geradkettig oder verzweigt sein und sie besitzen jeweils bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die verzweigten Alkylgruppen besitzen mindestens 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkyl- oder Alkylenteile sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl beziehungsweise entsprechend Methylen, Ethylen, n- oder Isopropylen und Butylen.

Vorzugsweise besitzen erfindungsgemäße Cycloalkylgruppen und Cycloalkylteile wie Cycloalkylreste von Cycloalkylalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.

Formyl ist HCO-, Formyloxy ist HCOO-, C_1-8-Alkylcarbonyloxy ist C_1-8-Alkyl-CO-O-, C_1-8-Alkoxycarbonyloxy ist C_1-8-Alkyl-O-CO-O-, C_1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy ist C_1-8-Alkyl-NH-CO-O-, C_1-8-Dialkylaminocarbonyloxy ist (C_1-8-Alkyl)₂-N-CO-O-, C_1-8-Alkylcarbonyl ist C_1-8-Alkyl-CO-, C_1-6-Alkylcarbonyl ist C_1-6-Alkyl-CO-, C_1-8-Alkoxycarbonyl ist C_1-8-Alkoxy-CO-, C_6-10-Arylcarbonyloxy ist C_6-10-Aryl-CO-O-, C_1-8-Arylcarbonylamino ist C_1-8-Aryl-CO-NH-, C_6-10-Arylcarbonsäure ist C_6-10-Aryl-COOH, durch C_6-10-Aryl substituiertes C_1-6-Alkylenaminocarbonyloxy ist vorzugsweise

Die erfindungsgemäßen C_6-10-Arylreste, die also gegebenenfalls auch alkyliert sein können, und die auch als Teil anderer Reste auftreten, wie z. B. C_6-10-Arylcarbonyloxy bedeuten vorzugsweise Phenyl, Tolyl und Naphthyl.

Die Trifluorethylgruppe oder Trifluorethyl als Teil anderer erfindungsgemäßer Reste wie Trifluorethoxy ist vorzugsweise 2,2,2-Trifluorethyl.

Die Tetrafluorethylgruppe oder Tetrafluorethyl als Teil anderer erfindungsgemäßer Reste wie Tetrafluorethoxy ist vorzugsweise 2,2′,1,1′-Tetrafluorethyl.

R¹ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, davon besonders bevorzugt Methyl.

R₂ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, davon besonders bevorzugt Methyl.

R₁ und R₂ sind besonders bevorzugt beide zugleich Methyl.

Falls R₁ und R₂ für bevorzugtes verzweigt-Alkyl oder Cycloalkyl steht, sind Isopropyl bzw. Cyclopropyl besonders bevorzugt.

Falls R₁ und R₂ zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen Spiroalkylring bilden, sind Spirocyclopentyl und Spirocyclohexyl bevorzugt.

R₃ und R₄ sind bevorzugt zusammen eine Bindung, so daß zwischen C₃- und C₄-Position des Benzopyrangerüstes eine Doppelbindung besteht. Falls R₄ H bedeutet, ist R₃ bevorzugt OH, O-CHO oder O-COCH₃.

Falls R₃ für Alkoxy steht, sind Ethoxy und besonders Methoxy bevorzugt.

R₅ ist bevorzugt unsubstituiertes 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl, ferner bevorzugt unsubstituiertes 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl. Falls R₅ einen substituierten Pyridon- bzw. Thiopyridonring bedeutet, so ist dieser Ring vorzugsweise einfach in 3-, 4- oder 5-Stellung oder zweifach in 3- und 5-Stellung substituiert. Besonders bevorzugte Substituenten sind OH, NO₂ und NH₂, ferner C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-6-Alkoxy, Cyano, Cl, Br und NHCOCH₃, besonders bevorzugte substituierte Reste R₅ im einzelnen 4-, ferner 3-, 5- und 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido- und 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl bzw. -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl.

R₅ kann ferner bevorzugt bedeuten:
3,4-Dihydro-1H-2-pyridon-1-yl,
2,3-Dihydro-6H-2-pyridon-1-yl,
5,6-Dihydro-1H-2-pyridon-1-yl,
2,3-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl,
1,2-Dihydro-5H-6-pyridazinon-1-yl,
3,4-Dihydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl,
1,6-Dihydro-3H-2-pyrimidinon-1-yl,
5,6-Dihydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl,
2,3-Dihydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl,
1,2-Dihydro-5H-6-pyrimidinon-1-yl,
4,5-Dihydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl,
3,4-Dihydro-1H-2-pyrazinon-1-yl,
1,6-Dihydro-3H-2-pyrazinon-1-yl,
5,6-Dihydro-1H-2-pyrazinon-1-yl,
3,4-Dihydro-1H-2-thiopyridon-1-yl,
2,3-Dihydro-1H-2-thiopyridon-1-yl,
5,6-Dihydro-1H-2-thiopyridon-1-yl.

R₆ ist bevorzugt Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethoxy und Tetrafluorethoxy, davon besonders bevorzugt Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, insbesondere Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Difluormethylthio.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Formeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R₁ und R₂ jeweils C_1-6-Alkly bedeuten;
in Ib R₁ und R₂ jeweils CH₃ bedeuten;
in Ic R₁ und R₂ zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C_3-7-Spiroalkyl, insbesondere Spirocyclopentyl und Spirocyclohexyl bedeuten;
in Id R₅ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeutet;
in Ie R₅ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeutet;
in If R₅ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeutet;
in Ig R₁ und R₂ jeweils CH₃ und
R₅ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeuten;
in Ih R₁ und R₂ jeweils CH₃ und
R₅ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeuten;
in Ii R₁ und R₂ jeweils CH₃ und
R₅ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeuten.

Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formel I′ sowie Ia′ bis Ii′, die den Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch jeweils zusätzlich R₃ OH, OCHO oder OCOCH₃ und R₄ H bedeuten.

Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I′′ sowie Ia′′ bis Ii′′, die den Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch jeweils zusätzlich R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bedeuten.

Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I, I′, I′′, Ia bis Ii, Ia′ bis Ii′ sowie Ia′′ bis Ii′′, worin jeweils zusätzlich

(a) R₆ Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethoxy und Tetrafluorethoxy bedeutet;
(b) R₆ Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Difluormethylsulfonyl und Trifluormethylsulfonyl bedeutet;
(c) R₆ Trifluormethoxy, Trifluormethylthio und Trifluormethylsulfonyl bedeutet;
(d) R₆ Trifluormethylthio und Trifluormethylsulfonyl bedeutet;
(e) R₆ Trifluormethylsulfonyl bedeutet.

Im übrigen haben vor- und nachstehend die Reste R₁ und R₆ die bei Formel I angegebene Bedeutung, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben.

Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere werden bevorzugt:

  1. 6-Difluormethoxy-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
  2. 6-Difluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  3. 6-Trifluormethoxy-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
  4. 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  5. 6-(2,2,2-Trifluorethoxy)-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
  6. 6-(2,2,2-Trifluorethoxy)- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  7. 6-(2,2,1,1-Tetrafluorethoxy)-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
  8. 6-(2,2,1,1-Tetrafluorethoxy)- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
  9. 6-Difluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
10. 6-Difluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
11. 6-Difluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
12. 6-Difluormethylsulfinyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
13. 6-Difluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
14. 6-Difluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
15. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
16. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
17. 6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
18. 6-Trifluormethylsulfinyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
19. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
20. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
21. 6-(2,2,2-Trifluorethylthio)-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
22. 6-(2,2,2-Trifluorethylthio)- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
23. 6-(2,2,2-Trifluorethylsulfinyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
24. 6-(2,2,2-Trifluorethylsulfinyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
25. 6-(Trifluorethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
26. 6-(Trifluorethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
27. 6-Trifluorethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-thiopyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
28. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-thiopyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
29. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-chlor-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
30. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-chlor-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
31. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-chlor-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
32. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-chlor-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
33. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 6-chlor-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
34. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 6-chlor-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
35. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
36. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
37. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
38. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
39. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
40. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
41. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
42. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
43. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
44. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
45. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-nitro-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
46. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-nitro-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
47. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-nitro-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
48. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-nitro-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
49. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-amino-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
50. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-amino-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
51. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-amino-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
52. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-amino-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
53. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-acetamido-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
54. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-acetamido-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
55. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
56. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
57. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-carboxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
58. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-carboxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
59. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-carboxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
60. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-carboxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
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62. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3,5-dichlor-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
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100. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
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153. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-acetamido-5-brom-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
154. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-acetamido-5-brom-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
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156. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
157. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(4,5- dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
158. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(4,5- dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
159. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
160. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
161. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
162. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
163. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
164. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
165. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
166. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
167. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
168. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
169. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
170. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
171. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
172. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
173. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 6-methyl-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
174. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 6-methyl-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
175. 6-Trifluormethylsulfon-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
176. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
177. 6-Trifluormethylsulfon-2,2-dimethyl-4-(4,5- dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
178. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(4,5- dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
179. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
180. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
181. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
182. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
183. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
184. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
185. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
186. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
187. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
188. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
189. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
190. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
191. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
192. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
193. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 6-methyl-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
194. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 6-methyl-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
195. Cyclopentanspiro-2-6-trifluormethylthio-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
196. Cyclopentanspiro-2-6-trifluormethylthio-3,4-dihydro- trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
197. Cyclohexanspiro-2-6-trifluormethylthio-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
198. Cyclohexanspiro-2-6-trifluormethylthio-3,4-dihydro- trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
199. Cyclopentanspiro-2-6-trifluormethylsulfon-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
200. Cyclopentanspiro-2-6-trifluormethylsulfon-3,4-dihydro- trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
201. Cyclohexanspiro-2-6-trifluormethylsulfonyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
202. Cyclohexanspiro-2-6-trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro- trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
203. 6-Trifluormethylthio-2,2-diethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
204. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-diethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
205. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-diethyl-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
206. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-diethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
207. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
208. 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
209. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 3-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
210. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 3-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
211. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
212. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
213. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 4-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
214. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 4-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
215. 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
216. 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
217. 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H- 5-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran
218. 6-Trifluormethylsulfonyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 5-cyano-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze sowie deren tautomere und optische Isomere sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe pharmakologische Wirkung und sind wertvolle Arzneimittel. Insbesondere zeigen sie vasodilatierende, gefäßspasmolytische, insbesondere broncholytische Wirkung, wobei sich die gefäßspasmolytische Wirkung im gesamten Gefäßsystem oder auch mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten wie Gehirn-, Coronar- oder Peripheriegefäßen entfalten kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben insbesondere blutdrucksenkende Wirkung und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine beträchtliche Senkung des arteriellen Blutdrucks aus. Dosen von 0,01-10 mg/kg p. o. führen zu einer Senkung des Blutdrucks um mindestens 20% an hypertensiven Ratten.

Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine besondere Beeinflussung der Kaliumionenströmung in den Zellen aus. Insbesondere sind sie Kaliumkanalaktivatoren. Sie eignen sich zur Prophylaxe und zur Behandlung folgender Erkrankungen bei Warmblütern, insbesondere des Menschen:

1. Bluthochdruck, insbesondere arterieller Bluthochdruck,
2. Herzinsuffizienz, Coronar-Insuffizienz, Angina pectoris,
3. arterielle Verschlußkrankheit und periphere Durchblutungsstörungen,
4. cerebrale Insuffizienz, Migräne, Schwindel, Erkrankungen des Innenohres beziehungsweise des Gehörapparates,
5. erhöhter Augeninnendruck, Glaukom, Sehschwäche,
6. Niereninsuffizienz. organische Erkrankungen der harnableitenden Wege sowie der Akzessorischen Drüsen der Harnwege, Potenzstörungen,
7. orangische Störungen des Magendarmtraktes sowie der Bauchspeicheldrüse und Leber,
8. mangelnde Durchblutung der Kopfhaut, Haarausfall,
9. Erkrankungen der Luftwege einschließlich Asthmabronchiale,
10. metabolische Erkrankungen,
11. spasmogene Erkrankungen des Uterus,
12. Inkontinenz.

Weiterhin fördern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Durchblutung der Kopfhaut und den Haarwuchs. Sie sind auch tokolytisch wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine lange Wirkdauer bei nur geringer Toxizität. Daher zeigen sie sich insbesondere zur Behandlung akuter und chronischer Herzkrankheiten, zur Therapie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz sowie zur Behandlung von Asthma und cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Menschen oral oder parenteral in einer Dosierung von 0,001 bis 100 mg, vorzugsweise 0,01 bis 50 mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 10 mg pro Tag, angewendet werden, insbesondere auch in unterteilten Dosen, zum Beispiel zweimal bis viermal täglich. Diese Dosierungen sind vorteilhaft für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere von Herzkrankheiten, Hypertonie, Asthma und Durchblutungsstörungen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg dem Menschen pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 30 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg pro Tag beim Menschen.

Die vorstehend genannten Dosierungen werden für die Behandlung der Hypertonie besonders bevorzugt.

Trotzdem kann des gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht beziehungsweise der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament beziehungsweise der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der vorstehenden Krankheiten sowie Verfahren zur Behandlung dieser Krankheiten, in denen diese Verbindungen verwendet werden sowie ihre Verwendung im Verfahren zur Herstellung von Mitteln, die diese Verbindungen enthalten, zur Behandlung dieser Krankheiten sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Präparate oder Zusammensetzungen geschaffen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Säureadditionssalze zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können vorzugsweise oral in Form von Granulaten, Kapseln, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen, Aerosolen und Lösungen sowie Flüssigkeiten oder parenteral in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können einen oder mehrere Zusätze wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.

Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin, Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calziumcarbonat und Dicalziumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitteln wie Ethylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert.

Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90 Gewichtsprozent, insbesondere 1 bis 90 Gewichtsprozent enthalten, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate wie Tabletten und Kapseln bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 0,05 bis 10 mg.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3,4-Oxiranyl-2H-benzo(b)pyran der Formel II

worin R₁, R₂ und R₆ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer einer Verbindung der Formel V

R₅-H (V)

worin R₅ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₃ OH und R₄ H bedeutet, dehydratisiert und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R₃, R₅ und/oder R₆ in andere Reste R₃, R₅, und/oder R₆ umwandelt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie. Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie den oben angegebenen Patentanmeldungen) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I durch Reaktion von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel V hergestellt, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150°.

Ein Ausgangsstoff der Formel II ist bekannt. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ausgangsstoffe II wird im folgenden beschrieben.

Die Ausgangsstoffe V sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Als reaktionsfähige Derivate von V eignen sich die entsprechenden Salze, z. B. die Na- oder K-Salze, die auch in situ entstehen können.

Es ist zweckmäßig, in Gegenwart einer Base zu arbeiten. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -hydride oder auch -amide wie NaOH, KOH, Ca(OH)₂, NaH, KH, CaH₂, NaNH₂, KNH₂, ferner organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden können und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Besonders vorteilhaft wird die Reaktion in Anwesenheit quaternärer organischer Ammoniumverbindungen, wie z. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxid in einem inerten Solvens durchgeführt.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstofftetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.

Das Epoxid II kann auch in situ hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung einer Base auf das entsprechende Bromhydrin III.

Eine Verbindung der Formel I, worin R₃=OH und R₄=H ist, kann durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel in eine Verbindung der Formel I, worin R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bedeuten, umgewandelt werden. Das gelingt z. B. durch Einwirkung einer der angegebenen Basen, z. B. NaH, in einem der angegebenen Lösungsmittel, z. B. DMSO, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°.

Verbindungen der Formel I, worin R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bedeuten, können gewünschtenfalls auch direkt, d. h. ohne Isolierung von Verbindungen der Formel I, worin R₃ Hydroxy und R₄ Wasserstoff bedeuten aus Oxiranen der Formel II und Verbindungen der Formel V durch einen Überschuß einer der oben angegebenen Basen, wie NaH in einem der angegebenen Lösungsmittel vorzugsweise bei erhöhter Temperatur erhalten werden. Eventuell anfallende Gemische von Benzopyran-3-olen und Benzopyranen der Formel I lassen sich durch übliche Reinigungsverfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie auftrennen.

In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, die entsprechende Hydroxyverbindung zunächst nach üblichen Methoden in ein entsprechendes Alkyl- oder Arylsulfonat, insbesondere Mesylat, Brosylat oder Tosylat zu überführen und anschließend durch Einwirkung von Basen, wie z. B. Triethylamin das gewünschte Benzopyran der Formel I, worin R₃ und R₄ eine Bindung bedeuten, zu erzeugen.

Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R₃, R₅ und/oder R₆ in andere Reste R₃, R₅ und/oder R₆ umwandeln.

Beispielsweise ist es möglich, daß man ein H-Atom mittels einer Halogenierung durch ein Halogenatom oder einer Nitrierung durch eine Nitrogruppe ersetzt und/oder eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und/oder einen Difluormethylthio-, Trifluormethylthio-, Trifluorethylthio-, bzw. Difluormethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluorethylsulfinylrest oxidiert und/oder einen Difluormethylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Trifluorethylsulfonyl-, bzw. Difluormethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluorethylsulfinylrest reduziert und/oder eine Amino- oder Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert und/oder eine Cyanogruppe (z. B. mit HCL in Wasser/Methanol bei 20-100°) in eine Carboxylgruppe oder (z. B. mit Raney-Nickel in Wasser/Essigsäure/Pyridin in Gegenwart von Natriumphosphat) in eine Formylgruppe oder (z. B. mit KOH in tert.-Butanol) in eine Carbamoylgruppe oder (z. B. mit H₂S in Pyridin/Triethylamin) in eine Thiocarbamoylgruppe umwandelt und/oder einen substituerten oder unsubstituierten 1H-2-Pyridon-1-yl-rest (z. B. mit P₂S₅ oder mit Lawesson-Reagenz in Toluol) in den entsprechenden 1H-2-Thiopyridon-1-ylrest umwandelt.

Eine Nitrierung gelingt unter üblichen Bedingungen, z. B. mit einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure oder mit Kupfer-(II)-nitrat in Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen 0° und 30°C.

Infolge der elektronenanziehenden Eigenschaften von R₆ erfolgt die Nitrierung ganz überwiegend am Rest R₅. Eventuell anfallende Gemische können durch an sich bekannte Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie in die reinen Kompenenten zerlegt werden.

Analoges gilt für die Halogenierung, die z. B. mit elementarem Chlor oder Brom in einem der üblichen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30° durchgeführt werden kann.

Verbindungen der Formel I, in denen R₆ Difluormethylthio, Trifluormethylthio oder 2,2,2-Trifluorethylthio bedeutet, können durch geeignete Oxidationsmittel wie z. B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, organische Persäuren oder besonders bevorzugt Oxone^R in Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl oder 2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat. Eventuell anfallende Gemische von Sulfinyl- und Sulfonylverbindung können durch übliche Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie rein gehalten werden.

Eine primäre oder sekundäre Aminogruppe und/oder eine OH-Gruppe kann durch Behandeln mit alkylierenden Mitteln in die entsprechende sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und/oder Alkoxygruppe umgewandelt werden. Als alkylierende Mittel eignen sich z. B. C_1-6-Alkylhalogenide oder entsprechende Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester wie Methylchlorid, -bromid, -jodid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat. Ferner kann man z. B eine oder zwei Methylgruppen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure einführen. Die Alkylierung wird zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines der genannten inerten Lösungsmittel, z. B. DMF bei Temperaturen zwischen etwa 0°C, und etwa 120°C vorgenommen, wobei auch ein Katalysator zugegen sein kann, vorzugsweise eine Base wie Kalium-ter.-butylat oder NaH.

Als acylierende Mittel zur Acylierung von Amino- oder Hydroxygruppen eignen sich zweckmäßig die Halogenide (z. B. Chloride oder Bromide) oder Anhydride von C_1-8-Alkylcarbonsäuren bzw. C_6-10-Arylcarbonsäuren z. B. Acetanhydrid, Propionylchlorid, Isobutyrylbromid, Ameisensäure/Essigsäurehydrid, Benzoylchlorid. Der Zusatz einer Base wie Pyridin oder Triethylamin bei der Acylierung ist möglich. Man acyliert zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Kohlenwasserstoffs wie Toluol, eines Nitrils wie Acetonitril, eines Amids wie DMF oder eines Überschusses einer tertiären Base wie Pyridin oder Triethylamin, gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators wie z. B. 4-Dimethylamino-pyridin bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 160°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C. Eine Acylierung mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Zuhilfenahme üblicher Kondensationsreagentien wie Dicyclohexylcarbodiimid ist ebenfalls möglich.

Eine Umsetzung zu Carbonaten erfolgt analog durch Reaktion mit Chlorameisensäure-C_1-8-alkylestern unter oben angegebenen Bedingungen.

Die Umsetzung zu Carbamaten erfolgt entweder in Analogie zu oben beschriebenen Verfahren durch Reaktion mit Mono- oder Dialkylaminocarbamoylchloriden oder durch Umsetzung mit C_1-8-Alkylisocyanaten bzw. mit durch C_6-10-Aryl-substituierten C_1-6-Alkylisocyanaten in einem inerten Solvens, z. B. Toluol, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Eine Formylierung gelingt auch mit Ameisensäure in Gegenwart von Pyridin.

Ein Oxiran der Formel II kann- bevorzugt in situ, aus Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie DMSO bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise bei 20-25°C hergestellt werden. In diesen Fällen ist es vorteilhaft, die Verbindungen der Formel V erst dann der Reaktionsmischung zuzusetzen, wenn die Oxiranbildung abgeschlossen ist.

Falls eine Isolierung des Oxirans II erwünscht ist, kann die Umsetzung des Bromhydrins III auch in einem geeigneten Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran mit einer Base wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid oder in wäßrigen Mischungen wassermischbarer Ether und einer Base wie Kaliumhydroxid erfolgen. In diesen Fällen ist die Verwendung von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bevorzugt.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen Bromatom und Hydroxygruppe trans zueinander angeordnet sind, können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt werden. Ein solches Verfahren kann wie folgt dargestellt werden und ist mehrfach beschrieben worden, z. B. EP-A 0 76 075, EP-A 3 14 446, J. Org. Chem. 38, (22), 3822 (1973), ibid, 39 (7), 881 (1974), ibid. 37 (6), 841 (1972):

Schema I

Die folgenden Bedingungen werden bevorzugt:

I) z. B K₂CO₃/Aceton; Rückfluß oder K₂CO₃/Butanon; Rückfluß oder K₂CO₃/Dimethylformamid, 90°C oder NaOH/40% Triethylbenzylammoniumhydroxid in Methanol; Raumtemperatur
II) z. B. 1,2-Dichlorbenzol, 180°C oder N,N′-Diethylanilin, 200°C oder ohne Lösungsmittel, 200°C
III) N-Bromsuccinimid/Dimethylsulfoxid/Wasser
IV) Brom, Tetrachlormethan
V) Aceton/Wasser

Die 4-substituierten Phenole VI, in denen R₆ die oben angegebene Bedeutung hat, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Reduktion der entsprechenden 4-substituierten Nitroaromaten, beispielsweise mit Wasserstoff und Raneynickel als Katalysator oder durch nascierenden Wasserstoff zu den entsprechenden 4-substituierten Anilinen und Diazotierung und Verkochung derselben zu den besagten 4-substituierten Phenolen.

In Fällen, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluormethylthio, 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl und 2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, können die genannten Reste häufig vorteilhafter durch chemische Transformationen von Zwischenprodukten, in denen R₆ eine andere als die obengenannte Bedeutung hat, eingeführt werden, z. B. werden 2H-Benzo(b)pyrane der allgemeinen Formel IV, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und 2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, durch Umsetzung der entsprechenden Fluoralkylsulfonylfluoride mit 2H-Benzo(b)pyranen der allgemeinen Formel IV, in denen R₆ die Bedeutung MgHal hat, wobei Hal die Bedeutung Chlor, Jod und insbesondere Brom hat, erhalten.

Ebenso ist es möglich, die oben beschriebene Grignard-Verbindungen von 2H-Benzo(b)pyranen mit Disulfiden der allgemeinen Formel R-S-S-R, in denen R die Bedeutung Trifluormethyl, Difluormethyl und 2,2,2-Trifluorethyl hat, zu 2H-Benzo(b)pyranen, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylthio, Trifluormethylthio und 2,2,2-Trifluorethylthio hat, umzusetzen.

Weiterhin ist es möglich, ausgehend von Zwischen- oder Endprodukten, in denen R₆ ein Schwefelatom enthält, nach an sich üblichen Methoden durch Reduktion und insbesondere Oxidation zu Zwischen- oder Endprodukten, in denen das bezeichnete Schwefelatom eine andere Oxidationsstufe aufweist, zu gelangen.

Als mögliche Oxidationsmittel seien beispielhaft genannt: Kaliumpermanganat, Natriumperiodat, Chromtrioxid oder bevorzugt Oxone^R (Kaliummonopersulfat) bzw. Wasserstoffperoxid/Eisessig.

So kann z. B. 4-Difluormethylsulfonyl-phenol, 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol oder 4-(2,2,2-Trifluorethylsulfonyl)-phenol günstiger als nach bekannten Verfahren durch Oxidation der entsprechenden Fluoralkylthiophenole mit Oxone^R in Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen -10°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 25°C erhalten werden.

Inbesondere in Fällen, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl oder 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl hat, ist es günstiger, ausgehend von den entsprechenden 4-Fluoralkylthiophenolen (VI) gemäß Schema I zunächst die entsprechenden 6-Fluoralkylthio-2H-benzo(b)pyrane IV, bei den R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, herzustellen und anschließend die gewünschte Oxidation zu den jeweiligen 6-Fluoralkylsulfinyl-2H-benzo(b)pyranen der allgemeinen Formel IV, bei denen R₆ die obengenannte Bedeutung hat, vorzunehmen. Überraschenderweise ist die Selektivität dieser Reaktion bei den genannten Verbindungsklassen sehr hoch.

Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können sowohl Basen als auch Säuren beziehungsweise amphoter sein und daher in der Form ihrer Salze oder Säureadditionssalze aus den Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen oder bilden als Säuren mit Basen Salze.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäuren. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt, und man erhält nach Etherzusatz das Salz. Bevorzugte Salze sind die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I, der mit den entsprechenden Basen, insbesondere Natrium-, oder Kaliumhydroxid erhalten werden.

Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können infolge asymmetrischer Schwefel- oder Kohlenstoffatome ein oder mehrere chirale Zentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Racemate, diastereomere Mischungen von Racematen, oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form als Enantiomere bzw. Mischungen von Diastereomeren erhalten werden.

Weisen die Verbindungen z. B. zwei oder mehr chirale Zentren auf, dann können Sie bei der Synthese als Gemische von Racematen anfallen, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. So haben z. B. Verbindungen der Formel I, worin R₁=R₂, R₃=OH und R₄=H ist, zwei chirale Zentren an C(3) und C(4) des 3,4-Dihydro-2H-benzopyrangerüsts; bei der Herstellung durch Reaktion von II mit V entsteht jedoch ganz überwiegend nur ein Racemat mit trans-Stellung der Substituenten R³=OH und R⁵. Erhaltenen Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. So können aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden. Als Trennmittel für basische Verbindungen der Formel I eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweisäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure. Carbinole (I. R³=OH) können ferner mit Hilfe chiraler Acylierungsreagenzien, z. B. D- oder L-a-Methylbenzylisocyanat, verestert und dann getrennt werden (vgl. EP-A1 1 20 428). Die verschiedenen Formen der Diastereomeren der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden. Enantiomerentrennungen gelingen ferner durch Chromatographie an optisch-aktiven Trägermaterialien. Gemäß der Erfindung ist es jedoch auch möglich, die reinen Enantiomeren durch asymmetrische Synthese zu erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H- 2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol

5 g (19,2 mMmol) 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-3,4-oxiranyl-2,2-dimethyl- 2H-benzo(b)pyran wird zusammen mit 4 g (42,1 mMol) 1H-2-Pyridon und 0,8 ml Triton B-Lösung (35% in Methanol) in 40 ml absolutem Dioxan 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, gießt auf Eis und extrahiert mit Ethylacetat (oder Diethylether bzw. Methylenchlorid, 3 × 50 ml), trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄, filtiert, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether um. Man erhält 4,2 g farblose Kristalle der obengenannten Verbindung (62% d. Th.), Smp. 182°C

Analog erhält man die in der Beschreibung aufgeführten bevorzugten 2-H-Benzo(b)pyran-3-ole.

Beispiel 2 6-Difluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H-2- thiopyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol (A) und 6-Difluormethoxy-2,2-dimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)- 2H-benzo(b)pyran-3-ol (B)

In einer Lösung von 5 g (21 mMol) 6-Difluormethoxy-3,4- dihydro-3,4-oxiranyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran und 3,11 g (28 mMol) 1H-2-Thiopyridon in 50 ml absolutem DMSO gibt man portionsweise bei Raumtemperatur 0,9 g (37,5 mMol) entöltes Natriumhydrid. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur arbeitet man wie üblich auf (s. Beispiel 1) und trennt das verbleibende Gemisch durch präparative HPLC (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol). Man erhält 0,67 g (9% d. Th.) (Öl) 2H-Benzo(b)pyran-3-ol (A) und 1,11 g (15% d. Th.), Smp. 103°C 2H-Benzo(b)pyran (B).

Beispiel 3 6-Difluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H-2- pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol (A) und 6-Difluormethoxy-2,2-dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo (b)pyran-3-ol (B)

Zu 60 ml einer frischen hergestellten 0,11 M Natriumethylatlösung in absolutem Ethanol gibt man unter Rühren 0,67 (7,1 mMol) 1H-2-Pyridon. Nach 15 Minuten werden 2,0 g (8,3 mMol) 6-Difluormethoxy-3,4-dihydro-3,4-oxiranyl-2,2-dimethyl- 2H-benzo(b)pyran zugesetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und trennt das Gemisch durch präparative HPLC: Man erhält 0,80 g (33% d. Th.) Smp. 166-167°C (A) und 0,47 g (18% d. Th.) (Öl) (B)

Analog erhält man die in der Beschreibung aufgeführten bevorzugten Verbindungen.

Beispiel 4 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol

Ein Gemisch aus 6,0 g (22 mMol) 6-Trifluormethylthio- 3,4-dihydro-3,4-oxiranyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran und 2,2 g (23 mMol) 1H-2-Pyridon wird in 60 ml absolutem Triethylamin 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung (s. Beispiel 1) erhält man 2,5 g (32% d. Th.) farblose Kristalle der obengenannten Verbindung, Smp. 146°C

Beispiel 5 6-Trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans- 4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol

0,5 g (1,4 mMol) 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3- ol (Beispiel 4) werden zusammen mit 2,5 g (1,8 mMol) Oxone^R in 40 ml 60% wäßrigem Methanol 120 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung (s. Beispiel 1) isoliert man die gewünschte Verbindung durch präparative HPLC (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 97 : 3). Man erhält 0,18 g (33% d. Th.) farblose Kristalle der obengenannten Verbindung, Smp. 208-210°C.

Durch Rechromatographie von Eluensfraktionen (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 99 : 1) läßt sich 6-Trifluormethylsulfinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans- 4-1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol isolieren. Smp. 218-220°C.

Beispiel 6 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1- yl)-2H-benzo(b)pyran

1,4 g (3,47 mMol) 6-Trifluormethylsulfonyl-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H- benzo(b)pyran werden in 30 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, 3,9 ml (28 mMol) absolutes Triethylamin zugesetzt und bei 0°C unter Rühren 1,6 g (14 mMol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und üblicher Aufarbeitung erhält man 1,57 g des entsprechenden Mesylates als farblose Kristalle; diese werden erneut in 40 ml absolutem Triethylamin erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 0,5 g (37% d. Th.) farblose Kristalle der obengenannten Verbindung, Smp. 217°C

Analog erhält man ausgehend von der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)- 2H-benzo(b)pyran.

Beispiel 7 6-Trifluormethoxy-2,2-dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H- benzo(b)pyran

200 g (0,56 mMol) der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml absolutem THF gelöst und mit überschüssigem Natriumhydrid 3 Tage unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und präparativer HPLC (Methylenchlorid/Ethanol 97 : 3) erhält man 120 mg (63% d. Th.) der obengenannten Verbindung, farbloses Öl.

Beispiel 8

Einer Lösung von 3,75 g (11 mMol) 6-Trifluormethoxy-trans-3-bromo-4-hydroxy-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran in 50 ml DMSO werden unter Kühlen 0,35 g (15 mMol) entöltes Natriumhydrid zugesetzt. Nach 2 Stunden werden der Lösung des intermediär gebildeten 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-3,4-oxiranyl-2,2-dimethyl- 2H-benzo(b)pyrans weitere 0,35 g entöltes Natriumhydrid und 2,1 g (22 mMol) 1H-2-Pyridon zugesetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung bzw. 6-Trifluormethoxy-2,2-dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H- benzo(b)pyran als Nebenprodukt.

Beispiel 9 6-Trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro-trans-3-acetoxy-4- (1H-2-pyridon-1-yl)-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

Man erhitzt 0,5 g der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung in 5 ml Acetanhydrid 1 Stunde auf 140°C. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die obengenannte Verbindung, Smp. 195-198°C.

Beispiel 10 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-trans-3-formyloxy-4- (1H-2-pyridon-1-yl)-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

Eine Mischung von 1 g der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung, 6 ml Ameisensäure und 1,7 ml Acetanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Nach Eindampfen im Vakuum und üblicher Aufarbeitung erhält man die obengenannte Verbindung, Smp. 123-129°C.

Beispiel 1′ 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol Methode A′

1 g (5,2 mMol) 4-Trifluormethylthiophenol werden in 20 ml Methanol gelöst und bei 0°C wird unter Rühren eine Suspension von 9,6 Oxone^R in 20 ml Wasser zugegeben. Nach 5 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Choroform extrahiert (3 × 50 ml). Nach Trocknen und Eindampfen verbleiben 1,1 g farblose Kristalle 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol (94% d. Th.) M⁺=226 (8)

Methode B′

1 g (5,2 mMol) 4-Trifluormethylthio-phenol wird zusammen mit 4 ml Eisessig und 4 ml 30%igem Wasserstoffperoxid 20 Stunden bei 50°C gerührt, anschließend werden nochmals 2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt und nach weiteren 2 Stunden bei 50°C wird bei A′ aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 230 g farblose Kristalle 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol (20% d. Th.) Smp. 123°C (Lit.: 119-120°C)

Beispiel 2′ 4-Difluormethylsulfonyl-phenol

Die Verbindung ist analog dem unter 1′, A′ oder 1′, B′ beschriebenen Verfahren zugänglich.

Beispiel 3′ 4-(2,2,2-Trifluorethylsulfonyl)-phenol

Die Verbindung ist analog Verfahren 1′, A′ oder 1′, B′ erhältlich.

Beispiel 4′ 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran a) 3-(4-(Trifluormethylthio)-phenoxy)-3-methyl-1-butin

In einer Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) 4-(Trifluormethylthio)-phenol in 250 ml trockenem Butanon werden 13,8 g (0,1 Mol) getrocknetes Kaliumcarbonat und 1,6 g (0,01 Mol) Kaliumiodid suspendiert und 15,4 g (0,15 Mol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugetropft. Dann wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nochmals werden 15,4 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin und 13,8 g Kaliumcarbonat zugesetzt und weiterhin wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anorganische Bestandteile werden abfiltriert, die Lösung eingeengt, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 1N NaOH-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird über Kieselgel filtriert. Ausbeute: 22 g (85% d. Th.)

b) 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

22 g (0,085 Mol) der vorstehend (4′a) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol unter Argon 2 Stunden auf 180°C erhitzt und anschließend im Vakuum fraktioniert. Ausbeute: 13 g farbloses Öl (59,1% d. Th.) Kp. 55°C/2 Pa

Beispiel 5′ 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

1 g (4,4 mMol) 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol werden zusammen mit 0,66 g Kaliumcarbonat, 80 mg Kaliumiodid und 2 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin in 13 ml trockenem Butanon 20 Stunden unter Argon bei 80-90°C gerührt. Dann werden nochmals 0,33 g Kaliumcarbonat, 40 mg Kaliumiodid und 1 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugesetzt und es wird weitere 20 Stunden bei 80-90°C gerührt. Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Wassergewaschen (2 × 20 ml), getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl (1,3 g) wird in o-Dichlorbenzol (3 ml) 3 Stunden unter Argon auf 180°C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,5 g farbloses Öl (50% d. Th.). M⁺=292 (5).

Beispiel 6′ 6-Trifluormethoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)-pyran

In einer Lösung von 90 g (0,5 Mol) 4-Trifluormethoxyphenol in 900 ml trockenem Aceton werden 69,2 g (0,5 Mol getrocknetes Kaliumcarbonat und 8,3 g (0,05 Mol) Kaliumiodid suspendiert und es werden 70 g (0,68 Mol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugetropft.

Nach 36 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur werden nochmals 35 g (0,34 Mol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugesetzt und es wird weitere 36 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die abgekühlte Suspension wird filtriert, mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1N-NaOH-Lösung extrahiert. Die Methylenchloridphase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 67 g (54,9% d. Th.) 67 g der vorstehenden Verbindung werden in 380 ml 1,2-Dichlorbenzol 4 Stunden auf 180°C erhitzt. Fraktionierung im Vakuum ergibt das gewünschte Produkt. Ausbeute: 45 g (67,2% d. Th.) Kp.: 75-80°C/1,3 Pa

Beispiel 7′ 6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

a) 2 g (7,7 mMol) 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran (Beispiel 4′) werden in 40 ml Methanol gelöst und bei 0°C wird eine Suspension von 14,2 g (23,1 mMol) Oxone^R in 40 ml Wasser zugesetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert (3 × 100 ml) und der nach Trocknen und Eindampfen verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1 g farbloses Öl (47% d. Th.) M⁺=276 (9)

b) 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

2 g (7,7 mMol) 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran werden zusammen mit 6 ml Eisessig und 6 ml 30% Wasserstoffperoxid 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird auf 100 ml mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert (3 × 70 ml). Nach Trocknen und Eindampfen verbleiben 2 g farbloses Öl. Mittels HPLC (Laufmittel 98 : 2 Chloroform : Methanol) erhält man 0,3 g farbloses Öl, 6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran (14% d. Th.) und 0,2 g farbloses Öl, 8-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran (9% d. Th.).

Analog wurden:

Beispiel 8′ 6-Difluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

und

Beispiel 9′ 6-(2,2,2-Trifluorethylsulfinyl)-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran

erhalten.

Weitere 6-substituierte 2H-Benzo(b)pyrane der allgemeinen Formel IV werden analog hergestellt.

Beispiel 10′ 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-3-bromo-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyr-an-4-ol

Einer Lösung von 7 g (0,027 Mol) des vorstehend beschriebenen Benzopyrans (Beispiel 4′b) in 60 ml DMSO und 1 ml Wasser werden bei 20-25°C 7,7 g (0,043 Mol) N-Bromsuccinimid zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde auf Eis gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 30 ml), getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 8 g (83% d. Th.) leicht bräunliche Kristalle.

Beispiel 11′ 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-3,4-oxiranyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(-b)pyran

Zu einer Lösung von 32 g (0,09 Mol) des vorstehend beschriebenen Bromhydrins in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff entöltes Natriumhydrid (3,5 g, 80%, in Paraffinöl) portionsweise zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals 1 g Natriumhydrid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird über Kieselgel abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 26 g (100% d. Th.)

Beispiel 12′ 6-Trifluormethylsulfinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-bromo-2H-benzo(b-)pyran-4-ol

Zu einer Lösung von 5 g (18 mMol) 6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran in 45 ml DMSO und 0,7 ml Wasser werden bei 20-25°C 51 g (28,6 mMol) N-Bromsuccinimid zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde auf Eis gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml), getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt auskristallisiert. Ausbeute 6,1 g (90% d. Th.) hellbraune Kristalle.

Beispiel 13′ 6-Trifluormethylsulfinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-oxiranyl-2H-be-nzo(b)pyran

Zu einer Lösung von 5,6 g (15 mMol) des vorstehend beschriebenen Bromhydrins in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff entöltes Natriumhydrid (0,58 g, 80%, in Paraffinöl) portionsweise zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals 0,2 g Natriumhydrid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird über Kieselgel abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 4,3 g (100% d. Th.)

Beispiel 11 Herstellung von Tabletten und Kapseln

Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere der Hypertonie in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel einmal täglich geeignet.

Beispiel 12 Herstellung von Ampullen

Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Der Wirkstoff wird in Wasser und 1,2-Propandiol gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.

6-Trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol\|0,02 mg
1,2-Propandiol	0,8 ml
dest. Wasser ad	2,0

Claims

1. Substituierte Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-verzweigt-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C_3-7-Spiroalkyl bedeuten, R₃ Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Formyloxy, C_1-8-Alkylcarbonyloxy, C_6-10-Arylcarbonyloxy, C_1-8-Alkoxycarbonyloxy, C_1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy durch C_6-10-Aryl substituiertes C_1-6-Alkylenaminocarbonyloxy oder C_1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C_1-8-Alkyl- oder Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und R₄ für Wasserstoff steht oder R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bilden, R₅ einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch C_1-6-Alkyl, C_3-7-verzweigte Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-verzweigte Alkoxy, C_3-7-Cycoalkoxy, Hydroxy, C_1-8-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Alkylcarbonyloxy, C_6-10-Arylcarbonyloxy, Nitro, Amino, ein- oder zweifach durch C_1-6-Alkyl substituiertes Amino, C_1-8-Alkylcarbonylamino, C_6-10-Arylcarbonylamino, Cyano oder Carboxy substituierten 1H-2-Pyridon-1-yl-, 1H-6-Pyridazinon-1-yl-, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch partiell hydriert sein können, bedeutet, R₆ Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Tetrafluorethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio, Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R₅ in trans-Stellung zu dem Rest R₃ befindet, wenn R₃ und R₄ nicht zusammen eine Bindung bedeuten, sondern R₄ für Wasserstoff steht, sowie deren Salze und Säureadditionsalze, Tautomere und optische Isomere.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 6-Trifluormethoxy-2,2-dimethyl-4- (1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol, 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1- yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethylthio-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H- benzo(b)pyran-3-ol, 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2- dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol, 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2- pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans- 4-1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3- ol, 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H-4- hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-2H- benzo(b)pyran-3-ol, 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl- 4-(1H-2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans- 4-1H-2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol, 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-4-(1H-2- pyrazinon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran, 6-Trifluormethylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-(1H-2-pyrazinon-1-yl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxiran der Formel II worin R₁, R₂ und R₆ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer einer Verbindung der Formel VR₅-H (V)worin R₅ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₃ OH und R₄ H bedeutet, dehydratisiert und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R₃, R₅ und/oder R₆ in andere Reste R₃, R₅, und/oder R₆ umwandelt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Krankheiten.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.

8. Verbindung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.

9. Verbindungen der Formeln II, III und IV worin R₁, R₂ und R₆ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgenommen 1a, 7b-Dihydro-2,2- dimethyl-6-(trifluormethoxy)-2H- oxireno(c)(1)benzopyran.