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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel
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in welcher Rl eine Phenyl-alkyl-gruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, und ruz die Allyl- oder Propinylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, z. B. der Hydrochloride
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lässt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp. Path. undPharmakol. 215, 19-24 [1952] nachweisen.
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subkutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxyd ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen : In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströ-
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folgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (etwa 2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten etwa 24 h nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der ED in mg/kg geeigneten Dosen
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subkutan oder peroral verabreicht.
Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 bis 90 min nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wieder durch Inspektion. Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere denHusteneintritt verhindernde Dosis = ED50 durch graphische Interpolation ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure- additionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureaddition- salze lässt man auf ein Amid der allgemeinen Formel
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den Mitteln seien Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentoxyd genannt. Die Wasserabspaltung wird beispielsweise durch Kochen eines Amids der allgemeinen Formel II mit Thionylchlorid in Benzol oder Chloroform oder durch Erhitzen mit Phosphorpentoxyd, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 140 und 200 C, oder durch Erhitzen mit Phosphortrichlorid vollzogen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 11 erhält man beispielsweise durch Umsetzung des Isonipecot - amids mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel R-OH (III) und nachträgliche Kondensation mit Allyl- oder (2-Propinyl) -halogeniden mit Hilfe von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak erhalten.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,2 und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1 bis 100 mg eines
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Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 900/0 eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
In weichen Kap* sein ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten,. wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z. B. auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Eine. Lösung von 25, 4gl- (2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotinsäureamid in 75 ml Chloroform wird vorsichtig mit 30 ml Thionylchlorid versetzt, wobei sich die Lösung erhitzt. Anschlie- ssend wird 5 h unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum Chloroform und Thionylchlorid ab, zersetzt den Rückstand unter Kühlung mit Wasser, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 1- (Phenyläthyl) -4-allyl-isonipecotonitril siedet bei 126 bis 1390/0, 2 Torr. Das mit Chlorwasserstoff bereitete Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 293 bis 2940.
In analoger Weise erhält man :
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(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotonitril,1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotonitril, Hydrochlorid, Smp. 208 bis 2100.
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