<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer borhaltiger heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen borhaltigen heterocyclischen Verbindungen. Genauer ausgedrückt handelt es sich dabei um solche Verbindungen, die ein Boratom als ein Heteroatom in einem mehrkernigen heterocyclischen Ringsystem enthalten. Im Prinzip sind einige solcher Ringsysteme bereits beschrieben worden. Über eine Verwendung, insbesondere über eine therapeutische Anwendung solcher Verbindungen ist aber noch nichts bekanntgeworden. Die bisher gemachten Angaben über die Eigenschaften solcher Verbindungen lassen auch nicht erkennen, ob sich borhaltige heterocyclische Verbindungen herstellen lassen würden, die für eine therapeutische Anwendung auf Grund ihrer z. B. antibakteriellen und toxikologischen Eigenschaften in Betracht kommen könnten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel
EMI1.1
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> Ratten
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 2. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 2. <SEP> 000 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 4. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>
<tb> 4 <SEP> > <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>
<tb>
Die orale Verabreichung einer täglichen Dosis von 1000 mg/kg an Ratten für 4 Wochen an 5 Tagen pro Wochen überlebten bei Applikation der Substanz 3, 756go, bei Applikation der Substanz 4 sämtliche der eingesetzten Tiere. Auch bei einer Fortführung dieses Versuches mit der Substanz 4 für insgesamt 13 Wochen starb keines der Versuchstiere.
Aus diesen Versuchsergebnissen resultiert, dass die Verbindungen der Formel I sehr wertvolle Produkte für die Therapie sind und-insbesondere die Substanz 4 - auch für eine orale oder parenterale Verabreichung an Mensch oder Tier, die sich auch über einen längeren Zeitraum erstrecken kann, geeignet sind. (Es sei noch erwähnt, dass für die Substanz 4 auch bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse und Ratten eine DL 50 von mehr als 5. 000 mg/kg Körpergewicht ermittelt wurde).
Vorzugsweise steht Z in der Formel I für einen o-Phenylen- oder einen Thienylen-2,3- oder-3, 4rest. Bedeutet Z einen Naphthylenrest, so kann dieser in 1, 2- oder in 2,3-Stellung ankondensiert sein.
Bedeutet Rs einen ankondensierten o-Phenylenring so entspricht in Formel I die diesen Rest enthaltende Seitengruppe der Formel
EMI3.2
Bevorzugt werden aber diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R, für ein Wasserstoffatom steht.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel I, in denen Rl für eine Acylaminooder - vorzugsweise - eine Aminogruppe steht.
Die Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin
Z die gleiche Bedeutung wie oben hat und
X und Y gleich oder verschieden sind und für Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen oder für
Halogenatome stehen, mit einem Sulfosäurehydrazid der Formel
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
R2 Rs eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine
Nitrogruppe oder eine Carboxamidegruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls Rs in eine Aminogruppe überführt und den Rest X in die Gruppe OR4 überführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Sulfosäurehydrazid der Formel III in Gegenwart eines Lösungs-oder Suspensionsmittels,-wie z.
B. eines Alkohols, Dioxan, Benzol, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Dabei kann das bei der Reaktion entstehende Wasser bzw. die dabei gebildete Verbindung der Formel Y - H durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, aus dem Reaktionsgemisch entfernt und somit der Ablauf der Reaktion günstig beeinflusst werden.
Steht in der Verbindung der Formel III der Rest Rs für eine Acylaminogruppe, so kanndiese Verbindung in eine Verbindung der Formel I, in der R4 für eine Aminogruppe steht, dadurch übergeführt werden, dass man den in R ; ; enthaltenen Acylrest durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem Medium, oder durch Hydrogenolyse (wenn es sich bei dem Acylrest z. B. um eine Carbobenzoxygruppe, einen o-Nitrophenoxyacetylrest oder analoge hydrogenolytisch-z. B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff-abspaltbare Gruppen handelt), abspaltet.
Steht in der Verbindung der Formel III der Rest Rus four eine Nitrogruppe, so lässt sich dieser Rest leicht in eine Aminogruppe durch Reduktion mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff überführen.
Bedeutet in der Verbindung der Formel III der Rest Rs eine Carboxamidogruppe, so kann diese nach der Methodik des "Hoffmann'schen Abbaus" durch Behandeln mit einem Hypochlorit oder einem Hypobromit in eine Aminogruppe übergeführt werden.
Soll in der Verbindung der allgemeinen Formel I die Gruppe OR4 für eine Hydroxylgruppe stehen, steht aber X nicht für eine solche Gruppe, so kann dieser Substituent leicht in eine Hydroxylgruppe übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien, Wasser usw., gegebenenfalls unter Erwärmen.
Verbindungen der Formel I, in denen R4 für ein Kation steht, lassen sich leicht durch Umsetzung der entsprechenden Produkte (mit R4 = Wasserstoff) mit anorganischen oder organischen Basen erhalten, während Verbindungen der Formel I, in denen R4 für einen Rest der auf Seite 3 erstgenannten Formel steht, in an sich bekannterweise z. B. analog dem in J. Org. Chem. 29 [1964], S. 2171, rechte Spalte, beschriebenen Vorgehen erhalten werden können.
Als Verbindungen der Formel 11 kommen insbesondere o-Formylphenylborsäure, 2-Formyl-thienyl- - (3)-borsäure, 3-Formyl-thienyl- (4)-borsäure, 1-Formyl-naphthalin- (2)-borsäure, 2-Formyl-naphthalin- - (1) - oder - (3) -borsäure sowie deren Substitutionsderivate in Betracht.
Zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert ist, kann man, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung nitrogruppenhaltiger Verbindungen der Formel II vorgehen. Man kann aber auch beispielsweise zunächst die entsprechende Verbindung, die keine Nitrogruppen enthält, herstellen und diese dann nitrieren. Die Nitrogruppen in den auf einem dieser Wege erhaltenen Produkten können z. B. mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu Aminogruppen reduziert werden. Setzt man Verbindungen der Formel II, in denen Z durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel III, in der Rs z.
B. eine Nitrogruppe bedeutet, um, so erfolgt bei der Überführung von Rs in eine Aminogruppe gleichzeitig die Reduktion der mit Z verbundenen Nitrogruppen zu Aminogruppen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Bei ihrer Durchführung wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Sämtliche Temperaturangaben sind unkorrigiert.
Beispiel l : Eine Lösung von 15 g o-Formylphenylborsäure in 50 ml heissem Äthylalkohol wird mit einer Lösung von 20 g 2,4-Dimethylbenzolsulfonsäurehydrazid in 200 ml heissem Äthylalkohol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird für einige Minuten unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Der
<Desc/Clms Page number 5>
Niederschlag wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält in 79% figer Ausbeute das bei 152 bis 1540C schmelzende l-Hydroxy-2- (2', -dimethylphenylsulfonyl)-benzo-23,1-diazaborin.
Beispiel 2 : Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch statt des 2, 4-Dimethylbenzolsulfonsäurehydrazids 21, 4 g 2, 4, 6-Trimethylbenzolsulfonsäurehydrazid und kristallisiert das Produkt aus
EMI5.1
figerfonyl)-benzo-2, 3, l-diazaborin vom Schmelzpunkt 153 bis 1550C.
Beispiel 3 : Ein Gemisch aus 149, 8 g o-Formylphenylborsäure und 265, 6 g 2-Chlor-4-acetamino-benzolsulfonsäurehydrazid wird mit 1 l auf 300C erwärmtem Dimethylformamid unter Rühren versetzt. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der erhaltenen Lösung (unter weiterem Rühren) langsam 1 l heissem Wasser, kühlt dann ab und filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und in 900 ml heissem Dimethylformamid gelöst. Unter gutem Rühren fügt man 400 ml heisses Wasser zu, kühlt ab und filtriert. Man erhält so das bei 253 bis 2540C unter Zersetzung
EMI5.2
Ausbeute von 300 g = 750/0 der Theorie.
Beispiel 4 : 200 g des Produktes aus Beispiel 3 werden in 2, 3 I Methanol suspendiert und nach Versetzen mit 800 ml konzentrierter Salzsäure unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 30- bis 35minütigem Kochen wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, noch 1 h gerührt und dann filtriert.
Der Rückstand wird gut mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird in 500 ml heissem Dimethylformamid gelöst und diese Lösung wird unter Rühren langsam mit 300 ml heissem Wasser versetzt. Man lässt abkühlen, filtriert, wäscht den Rückstand mit Methanol und trocknetdiesen dann im Vakuum. Man erhält 150 g = 84% der Theorie l-Hydroxy-2- (2'-chlor-4'-amino-phenylsul- fonyl)-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 256 bis 2580C (unter Zersetzung).
EMI5.3
wird erhitzt, wobei eine klare Lösung resultiert, die noch für 10 min heiss gehalten wird. Dann gibt man unter Rühren langsam 50 ml heisses Wasser zu, kühlt ab, filtriert, wäscht den Rückstand mit Was-
EMI5.4
! ta198 C.
Beispiel 6 : 50 g des gemäss Beispiel 5 erhaltenen Produktes werden mit einem Gemisch aus 600 ml Methanol und 200 ml konzentrierter Salzsäure für 20 min unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird langsam unter Rühren mit l, 5 l heissem Wasser verdünnt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 23 g = 521o der Theorie des bei 187 bis 1880C schmelzenden l-Hydroxy-2- (2'-methyl-4'-aminophenyl-sulfonyl)-benzo-2, 3, 1-diazaborins.
Beispiel 7 : 2, 7 g 2-Trifluormethyl-4-nitro-benzolsulfonsäurehydrazid (Schmelzpunkt 103 bis 1040C unter Zersetzung) und 2 g o-Formylphenylborsäure werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst.
Nach 10 min wird die Lösung unter Rühren langsam mit 30 ml heissem Wasser versetzt und dann abgekühlt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, in 10 ml Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von 60 ml Wasser wieder ausgefällt. Man erhält so in einer Ausbeute von 1, 6 g = 400/0 der Theorie das bei 159 bis 1600C schmelzende l-Hydroxy-2- (2'-trifluormethyl-4-nitro-phenylsulfonyl)-benzo-2, 3, l- - diazaborin.
Beispiel 8 : 18 g des gemäss Beispiel 7 erhaltenen Produktes werden bei 50 bis 600C in 150 ml Eisessig gelöst. Dann gibt man unter gutem Rühren 10 g Eisenpulver zu und hält das Gemisch, dessen Temperatur auf 70 bis 80 C ansteigt, 45 min bei dieser Temperatur. Nach Versetzen mit 200 ml Wasser wird gekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 35 ml Dimethylformamid behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat langsam mit 70 ml heissem Wasser versetzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 10 g = 601o der Theorie l-Hydroxy-2- (2'-trifluormethyl-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2, 3, 1- - diazaborin vom Schmelzpunkt 244 bis 2460C (unter Zersetzung).
EMI5.5
zid (Schmelzpunkt 135 bis 1370C unter Zersetzung) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und auf 70 bis 800C erwärmt. Diese Lösung wird dann unter Rühren langsam mit 15 ml Wasser versetzt, gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 15 g = 83, 5% der Theorie 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-nitro-phenylsulfonyl)-7-methyl-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 209 bis 211 C.
<Desc/Clms Page number 6>
Beispiel 10 : 15 g des gemäss Beispiel 9 erhaltenen Produktes werden bei 1000C in 400 ml Eisessig gelöst und dann werden bei einer Temperatur von 90 bis 1000C im Verlaufe von 30 min portionsweise 10 g Eisenpulver zugegeben. Nach weiteren 45 min gibt man 100 ml siedendes Wasser zu, kühlt ab und filtriert. Der Rückstand wird mit 75 ml Dimethylsulfoxyd und Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit 50 ml heissem Wasser versetzt und abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 11 g= 79,6%der Theorie 1-Hydroxy-2- (2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-7-methyl-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 260 bis 2620C (unter Zersetzung).
Beispiel 11 : 7, 5g o-Formylphenylborsäure und 10 g 2-Chlor-4-nitrobenzolsulfonsäurehydrazid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 10 min gibt man Aktivkohle zu, filtriert und versetzt das Filtrat unter Rühren langsam mit 40 ml heissem Wasser. Nach Abkühlen wird filtriert und der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 40 ml heissem Wasser versetzt, abgekühlt und dann der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 12 g = 82% der Theorie 1-Hydroxy-2- (21- - chlor-4'-nitrophenylsulfonyl)-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 210 bis 2120C.
Durch Reduktion dieses Produktes entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 10 erhält man das gleiche Produkt wie in Beispiel 4.
Beispiel 12 : 3 g 2-Formyl-5-methoxy-phenylborsäure (Schmelzpunkt165 bis 1680Cunter Zer-
EMI6.1
sulfonsäurehydrazid werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Nach 10 min gibt man langsam 20 ml heisses Wasser unter Rühren zu. Der Niederschlag wird nach Abkühlen desReaktionsgemischesabfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4 g = 670/0 der Theorie l-Hydroxy-2- (2'-chlor-4'- -nitrophenylsulfonyl)-7-methoxy-benzo-2,3,1-diazaborin vom Schmelzpunkt 199 bis 201 C.
Beispiel 13 : 4 g des nach Beispiel 12 erhaltenen Produktes werden bei 1000C in 100 ml Eisessig gelöst und dann werden bei dieser Temperatur unter gutem Rühren im Verlaufe von 20 min portionsweise 4 g Eisenpulver zugegeben. Nach weiteren 10 min gibt man 100 g Eis zu, filtriert ab und behandelt den Rückstand mit 40 ml Dimethylsulfoxyd. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit 40 ml hei- ssem Wasser versetzt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2, 3 g = 62% der Theorie 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-amino- - phenylsulfonyl)-7-methoxy-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 258 bis 2610C unter Zersetzung.
Beispiel 14 : 6 g 2-Formyl-3-thienylborsäure und 10 g2-Chlor-4-acetaminobenzolsulfonsäurehydrazid werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 15 min wird das Gemisch langsam unter Rühren mit 300 ml heissem Wasser versetzt. Man lässt erkalten und für einige Zeit bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Produkt mit Dimethylformamid (30 ml) und Aktivkohle behandelt und nach Filtrieren aus dem Filtrat durch Zusetzen von 150 ml heissem Wasser ausgefällt. Diese Reinigungsoperation wird noch einmal wiederholt, woraufhin man dann das bei 239 bis 2410C unter Zersetzung schmelzende 1 -Hydroxy-2- (2'-chlor-4- - acetaminophenylsulfonyl)-thieno- [2, 3-e]-2, 3, 1-diazaborin in einer Ausbeute von 5 g = 350/0 der Theo- rie erhält.
Beispiel 15 : 4 g des nach Beispiel 7 erhaltenen Produktes werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel unter Normaldruck bei 400C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Man gibt 70 ml Wasser zu, filtriert und wäscht den Rückstand gut mit Wasser. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 8 in einer Ausbeute von 3, 2 g = 86, 8% der Theorie.
EMI6.2
stoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung wird mit 75 ml Wasser versetzt.
Man erhält das gleiche Produkt wie in den Beispielen 8 und 15 in einer Ausbeute von 3, 3 g= 89, 5% der Theorie.
EMI6.3
kann man Lösungen der Salze der Verbindungen der Formel I dadurch herstellen, dass man diese mit einoder zwei-normaler Natron-oder Kalilauge, mit wässerigen Ammoniaklösungen oder mit wässerigenLösungen von organischen Basen, wie z. B. Triäthylamin, Äthylendiamin, Diäthanolaminusw. für kurze Zeit schüttelt.
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 18 : 33, 55 g 1-Hydroxy-2- (21-chlor-41-aminophenylsulfonyl)-benzo-2, 3, 1-diaza- borin (Produkt des Beispiels 4) werden in 200 ml 0, 5 n-Natronlauge unter gutem Rühren bei etwa 30 bis 350C gelöst. Diese Lösung wird filtriert und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird gemahlen, wobei man ein weisses Pulver erhält, welches sich bei 175 bis 1850C zersetzt. Der Wassergehalt dieses Produktes beträgt 13, 2% (berechnet für das Trihydrat des Natriumsalzes des Produktes aus Beispiel 4, 13, 250/0 Wasser).
Beispiel 19 : 75, 5 g des Produktes aus Beispiel 3 werden in 700 ml Wasser aufgeschlämmt und unter gutem Rühren bei Raumtemperatur mit 200 ml ln-Natronlauge versetzt. Man erhält eine fast klare Lösung. Diese wird filtriert (der pH-Wert beträgt dann 7, 0 bis 7, 2) und anschliessend lyophilisiert. Der Rückstand stellt nach Mahlen ein in Wasser leicht lösliches weisses Pulver, dessenWassergehaltzu 11, 5% bestimmt wurde, (berechnet 11, 91o Wasser) dar. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung dieses Produktes erhält man das Produkt des Beispiels 3 zurück.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.