Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 Halogen, R2 Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte der obigen Formel I sind bekannte Verbindungen und können als Sedativa, Antikonvulsiva und Muskelrelaxantien verwendet werden.
Der Ausdruck Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen für sich allein genommen oder in Kombinationen, bezeichnet geradkettige und verzweigte Gruppen, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck Halogen bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R1 Chlor und R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin Rl Chlor, R2 Methyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
Nach dem neuen Verfahren gemäss vorliegender Erfindung werden die bekannten, wertvollen Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, dass man ein Benzodiazepin der Formel
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worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für Wasserstoff oder Alkylthio steht, wobei der Alkylrest 1-7 Kohlenstoffatome aufweist, mit Raney-Nickel reduziert.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel U, worin R4 Alkylthio bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit Raney-Nickel kann unter Verwendung eines Überschusses von Raney-Nickel durchgeführt werden, und in diesem Falle ist kein zusätzlicher Wasserstoff erforderlich, da eine genügende Menge auf dem Katalysator adsorbiert oder im Katalysator gelöst ist. Nach einer anderen Ausführungsart kann die Reaktion mittels Raney Nickel unter Hydrierungsbedingungen durchgeführt werden.
Die Reduktion der Alkylthioverbindung mit Raney-Nickel erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Repräsentative Beispiele von inerten Lösungsmitteln, welche hierfür verwendet werden können, sind Aceton, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder darunter oder unter Anwendung von Hitze und bei Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt werden; vorzugsweise erfolgt sie bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck.
Die Verbindungen der Formel II, worin R4 Wasserstoff bedeutet, werden mit Raney-Nickel zu den gewünschten 2,3 Dihydroverbindungen der Formel I reduziert. Diese Reduktion kann unter Verwendung eines Überschusses von Raney Nickel oder mittels Raney-Nickel unter Hydrierungsbedin- gungen durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt diese Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
Die Verbindungen der Formel II, worin Rg AIkylthio bedeutet, erhält man durch Alkylierung einer Verbindung der Formel
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worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen.
Die Alkylierung des Thiols der Formel III wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man diese Verbindung zunächst in ein Alkalimetallsalz überführt, vorzugsweise ins Natriumsalz. Die Überführung der Verbindung der Formel III in ein Alkalimetallsalz erfolgt beispielsweise durch Umsetzung dieser Verbindung mit einer Alkalimetallbase. Geeignete Basen für diesen Zweck sind Alkalimetallalkoxyde, wie Na triummethoxyd, Kaliu1m-t-butoxyd und dgl., und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und dgl.
Die Herstellung des Alkalimetallsalzes der Verbindung der Formel XII erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösung rnittels, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, d.h Benzol, Toluol und dgi., Dimethylformamid (DMF), Dimethylsuif- oxyd (DMSO) und Tetrahydrofuran. Die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels vorn Typus des DMF ist bevorzugt, weil solche Lösungsmittel auch für den Alkyle.
rungsschritt verwendet werden können und es damit nicht notwendig ist, das Alkalimetallsalz zuerst zu isolieren.
Das Alkalimetallsalz der Verbidung der Formel m wird dann mit einem geeigneten AIkylierungsmittel behandelt Beii- spiele für Alkylierungsmittel, welche sich für diese Zwecke eignen, sind Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthyljodid und dgl., und Alkylsulfate, wie Methylsulfat, wobei Alkylhalogenide die bevorzugten Alkylierungsmittel darstellen.
Wie bereits oben erwähnt, erfolgt die Alkylierungsreaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Temperatur und Druck sind für das Verfahren nicht kritisch, so dass die Reaktion aus Gründen der Einfachheit vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck erfolgt.
Die für dieses Verfahren als Ausgangsprodukt der verwendeten Verbindungen der obigen Formel III sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Ver- bindungen erhalten werden.
Die Verbindungen der obigen Formel II, worin R4 Wasserstoff bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel II, worin R4 Alkylthio be- deutet, desulfuriert. Diese Desulfurierung erfolgt mittels Raney-Nickel in Gegenwart einer organischen Base, wie Diäthyl amin, Triäthylamin und dgl. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder auch unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton. Bei dieser Reaktion erhält man lH-Verbindungen der Formel
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worin R1, R, und Rs obige Bedeutung besitzen.
Diese Verbindungen der Formel Iln können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R und Rs obige Bedeutung besitzen, dehydratisiert.
Die Dehydratisierung der Verbindung der Formel IV kann an durchgeführt werden, dass man diese Verbindung mit ir gend einem geeigneten Reagens behandelt, welches aus dem Alkohol Wasser abspaltet, beispielsweise Mesylohlorid, Tosylchlorid, Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid. Falls man als Dehydratisierungsmittel ein Halogenid, wie Mesylchlorid, Tosylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und dgl. verwendet, so erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise Pyridin.
Die Dehydratisierungsreaktion erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol), Pyridin und dgl.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa besteht in der Elimination der Abgangsgruppe aus einer Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R5 eine geeignete Abgangsgruppe, nämlich Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise Mesyloxy, oder Arylsulfonyloxy, vorzugsweise Tosyloxy bedeutet
Die Elimination der Abgangsgruppe aus der Verbindung der Formel V unter Ausbildung der entsprechenden 2,3-ungesättigten Verbindung der Formel Iln kann durch Behandeln der Verbindung der Formel Y mit einer Base erfolgen.
Geeignete Basen sind Alkalihydride, wie Natriumhydrid, Tri äthylamin, Alkaliamide wie Natriumarnid, Alkalialkoxyde wie Natriummethoxyd und ZKalium-t.-butoxyd. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Kohlenwasserstoffe (z.B.
Benzol und Toluol) Dimethylformamid und dgl., und bei Temperaturen zwischen etwa 400 und etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, je nach der verwendeten Base.
Es ist zu beachten, dass die Verbindung der Formel V bei der Dehydratisierung der 2-lIydroxyverbirtdung der obigen Formel IV als 2:wischenprodukt entsteht, wenn als DehyÅara- tisierungsmittel Mesylchlorid oder Tosylchlorid verwendet wird. Man kann dieses 2:wischenprodukt isolieren und dann die Abgangsgruppe in der oben geschilderten Weise elinie- ren, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel Iln erhält; vorzugsweise lasse man jedoch die Dehydratisierung zur gewünschten IH-Verbindung ohne Isolierung ablaufen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung illustrieren, sind die Temperaturen in C angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von i g (0,00317 Mol) 7-Chlor-l-methyl-2 -methylthio-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin und y2 Telöffel Ranev-Nickel in 25 mi Aceton wird während 66 Stunden stehen gelassen. Man filtriert die Lösung durch Celit und wäscht dann das Celit gründlich mit Dichlormethan. Die vereinigten Filtrate werden über viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 50 g basisches Aluminiumoxyd filtriert, wobei man als Eluierungsmittel zunächst Benzol und dann Dichlormethan verwendet und die so erhaltenen Eluate verwirft. Elution mit Methanol liefert nach Entfernen des Lösungsmittels ein öl, welches in Dichlormethan gelöst und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen wird. Die Dichlormethanlösung wird eingeengt und dann auf eine mit einer dicken Schicht von Kieselgel versehene Platte gebracht.
Nach Entwicklung der Platte in Essigester wird der dem 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin entsprechende Bereich abgekratzt und mit Methanol gewaschen. Man filtriert, behandelt das Filtrat mit äthanolischem Chtorwasserstoff und dampft die Lösung zur Trockene ein.
Das zurückbleibende Salz wird aus Äther kristallisiert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert; man erhält gelbe Prismen von 7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid, welche sich bei 254-259" zersetzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,0 g (0,01 Mol) von 7-Chlor-1,3-dihy dro- 1 -methyl.5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 0,46 g (0,011 Mol) einer 57%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 2,0 g (0,014 Mol) Methyljodid behandelt. Nach 11; Stunden (Raumtemperatur) giesst man die Lösung auf Eis, entfernt den Niederschlag durch Filtration, löst ihn in 30 ml Dichlormethan, wäscht mit 30 ml Wasser und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Das zurückbleibende öl kristallisiert beim Stehen und wird aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei man 7-Chlor-1 -methyl-2-methylthio-5-phenyl- 1H-l ,4-benzodiazepin in Form oranger Prismen vom Schmelzpunkt 77.810 erhält.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,5 g (0,0072 Mol) von 7-Chlor-2-äthyl thio-5-(2-fluorphenyl)-1-methyl-lH-1,4-benzodiazepin in 35 ml Aceton wird mit einem Teelöffel Raney-Nickel behandelt, worauf das Gemisch während 20 Stunden gerührt wird. Man filtriert die Lösung durch Celit und wäscht dann gründlich mit Dichlormethan nach. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in 20 ml Di chlormethan, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Dann wird der Rückstand in 20 ml Benzol gelöst und über eine Säule mit basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Elution mit 1 Liter Benzol und 1 Liter Dichlormethan gibt nach Abdampfen der Lösungsmittel unumgesetztes Ausgangsmaterial.
Elution mit 2 Liter Essigester gibt nach Eindampfen ein öl, welches durch Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff und dann von Äther als Hydrochlorid kristallisiert wird. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther liefert 7-Chlor -5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-lH-1,4-benzodiazepin- -hydrochlorid in Form oranger Stäbchen, welche im zugeschmolzenen Rohr bei 243-245"C unter Zersetzung schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 16 g (0,05 Mol) von 7-Chlor-1,3-dihy dro-S-(2-fluorphenyl)-l -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thlon in 40 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 14,1sol (0,06 Mol) einer 4,23 n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol behandelt. Nach einer Stunde kühlt man die Mischung im Eisbad und gibt dann unter Rühren 11,7 g (0,075 Mol) Äthyljodid zu. Die Reaktionsmischung wird dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Man entfernt den Niederschlag durch Filtration, löst ihn in 75 ml Dichlormethan, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt auf 30 ml ein. Hierauf gibt man Methanol zu und entfernt den Rest des Dichlormethans auf dem Dampfbad.
Die Lösung wird dann abgekühlt und filtriert. Umkristallisieren des Produkts aus einer Mischung von Dichlormethan und Methanol gibt 7-Chlor-2-äthylthio -5-(2-fluorphenyl)-1-methyl-lH-1,4-benzodiazepin in Form roter Prismen vom Schmelzpunkt 103-104 .
Beispiel 3
Eine Lösung von 1 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-lH-1,4- -benzodiazepin in 25 ml Äthanol wird mit Raney-Nickel versetzt. Nach 2stündigem Rühren unter Stickstoff und bei Raumtemperatur ist die anfängliche rote Färbung verblasst.
Man entfernt den Katalysator durch Filtration und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmit- telgemisch von ethylenchlorid und Essigester im Verhältniss 1:1 (v/v) durch eine 25 g Kieselgel enthaltende Säule geleitet. Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Äther/Hexan ergibt reines 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 -methyl-5- -phenyl-lH-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 97-990.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-2-me thylthio-lH-1,4-benzodiazepin, 10 g Raney-Nickel, 20 ml Di äthylamin und 20 ml Benzol wird während 6 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Filtration und Eindampfen erhaltene Rückstand wird an 30 g von mit Diäthylamin/Hexan behandeltem Kieselgel chromatographiert.
Kristallisation des chromatographisch reinen Materials aus Hexan liefert I-Chlor-l -methyl-5-phenyl-1H- 1P-benzodiazepin in Form eines roten Produktes vom Schmelzpunkt 76-790.
The present invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the general formula
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where R1 is halogen, R2 is alkyl having 1-7 carbon atoms and R3 is hydrogen or halogen.
The products of the above formula I obtainable by the process according to the invention are known compounds and can be used as sedatives, anticonvulsants and muscle relaxants.
The term alkyl with 1 to 7 carbon atoms, taken alone or in combinations, denotes straight-chain and branched groups, preferably those with 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl and the like. The term halogen denotes the four forms bromine, chlorine, fluorine and iodine.
In a preferred embodiment of the present invention, a starting material of the formula II is used in which R1 is chlorine and R3 is hydrogen, chlorine or fluorine.
In a particularly preferred embodiment of the present invention, a starting material of the formula II is used in which R1 is chlorine, R2 is methyl and R3 is hydrogen.
According to the new process according to the present invention, the known, valuable compounds of the formula I are prepared by using a benzodiazepine of the formula
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where R1, R2 and R3 have the above meaning and R4 is hydrogen or alkylthio, the alkyl radical having 1-7 carbon atoms, reduced with Raney nickel.
The reduction of the compounds of the formula U, in which R4 is alkylthio, to the corresponding compounds of the formula I by treatment with Raney nickel can be carried out using an excess of Raney nickel, and in this case no additional hydrogen is required since a sufficient amount is adsorbed on the catalyst or dissolved in the catalyst. According to another embodiment, the reaction can be carried out using Raney nickel under hydrogenation conditions.
The reduction of the alkylthio compound with Raney nickel is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent. Representative examples of inert solvents which can be used therefor are acetone, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like.
The reduction can be carried out at room temperature or below or with the application of heat and at atmospheric pressure or under pressure; it is preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure.
The compounds of the formula II in which R4 is hydrogen are reduced to the desired 2,3 dihydro compounds of the formula I with Raney nickel. This reduction can be carried out using an excess of Raney nickel or by means of Raney nickel under hydrogenation conditions. This reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as acetone, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like.
The compounds of the formula II in which Rg is alkylthio are obtained by alkylating a compound of the formula
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wherein Rj, R2 and R3 have the above meaning.
The alkylation of the thiol of the formula III is expediently carried out in such a way that this compound is first converted into an alkali metal salt, preferably into the sodium salt. The compound of the formula III is converted into an alkali metal salt, for example, by reacting this compound with an alkali metal base. Suitable bases for this purpose are alkali metal alkoxides such as Na trium methoxide, Kaliu1m-t-butoxide and the like., And alkali metal hydrides such as sodium hydride and the like.
The alkali metal salt of the compound of the formula XII is preferably prepared in the presence of an inert organic solution such as aromatic hydrocarbons, i.e. benzene, toluene and the like, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and tetrahydrofuran. The use of an inert organic solvent of the DMF type is preferred because such solvents are also used for the alkyls.
ration step can be used and it is thus not necessary to isolate the alkali metal salt first.
The alkali metal salt of the compound of the formula m is then treated with a suitable alkylating agent. Examples of alkylating agents which are suitable for these purposes are alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl iodide and the like, and alkyl sulfates, such as methyl sulfate, with alkyl halides being the preferred alkylating agents .
As mentioned above, the alkylation reaction takes place in the presence of an inert organic solvent. The temperature and pressure are not critical to the process, so that the reaction is preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure for reasons of simplicity.
The compounds of the above formula III used as starting materials for this process are known or can be obtained in analogy to the preparation of the known compounds.
The compounds of the above formula II in which R4 is hydrogen can be prepared by desulfurizing compounds of the formula II in which R4 is alkylthio. This desulfurization is carried out using Raney nickel in the presence of an organic base such as diethylamine, triethylamine and the like. The reaction can be carried out at room temperature or above or below room temperature and is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as acetone. This reaction gives 1H compounds of the formula
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wherein R1, R, and Rs have the above meanings.
These compounds of the formula Iln can also be prepared by using a compound of the general formula
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wherein R1, R and Rs have the above meanings, dehydrated.
The dehydration of the compound of the formula IV can be carried out by treating this compound with any suitable reagent which splits off water from the alcohol, for example mesyl chloride, tosyl chloride, thionyl chloride and phosphorus oxychloride. If a halide such as mesyl chloride, tosyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride and the like is used as the dehydrating agent, the reaction is carried out in the presence of an acid acceptor, preferably pyridine.
The dehydration reaction is conveniently carried out at a temperature between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture and in the presence of an inert organic solvent, such as aromatic hydrocarbons (e.g. benzene), pyridine and the like.
Another possibility for the preparation of the compounds of the formula IIa consists in the elimination of the leaving group from a compound of the formula
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where R1, R2 and R3 have the above meaning and R5 is a suitable leaving group, namely alkylsulfonyloxy, preferably mesyloxy, or arylsulfonyloxy, preferably tosyloxy
The elimination of the leaving group from the compound of the formula V with formation of the corresponding 2,3-unsaturated compound of the formula Iln can be carried out by treating the compound of the formula Y with a base.
Suitable bases are alkali hydrides such as sodium hydride, triethylamine, alkali amides such as sodium amide, alkali alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent such as ether, hydrocarbons (e.g.
Benzene and toluene) dimethylformamide and the like, and at temperatures between about 400 and about the reflux temperature of the reaction mixture, depending on the base used.
It should be noted that the compound of the formula V is formed in the dehydration of the 2-hydroxy compound of the above formula IV as a 2: wipe product if mesyl chloride or tosyl chloride is used as the dehydrating agent. This 2: intermediate product can be isolated and the leaving group can then be eliminated in the manner described above, giving the desired compound of the formula Iln; however, it is preferred to allow the dehydration to the desired IH compound to proceed without isolation.
In the following examples, which illustrate the invention, the temperatures are given in C.
Example 1
A mixture of 1 g (0.00317 mol) of 7-chloro-1-methyl-2-methylthio-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine and 2 teaspoons of Ranev nickel in 25 ml of acetone is left to stand for 66 hours. The solution is filtered through Celite and then the Celite is washed thoroughly with dichloromethane. The combined filtrates are dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
The residue is dissolved in benzene and filtered through 50 g of basic aluminum oxide, first benzene and then dichloromethane being used as eluant and the eluates thus obtained being discarded. After removal of the solvent, elution with methanol yields an oil which is dissolved in dichloromethane and washed with dilute ammonium hydroxide. The dichloromethane solution is concentrated and then placed on a plate provided with a thick layer of silica gel.
After developing the plate in ethyl acetate, the area corresponding to 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine is scraped off and washed with methanol. It is filtered, the filtrate is treated with ethanolic hydrogen chloride and the solution is evaporated to dryness.
The remaining salt is crystallized from ether and recrystallized from a mixture of isopropanol and ether; yellow prisms of 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine hydrochloride are obtained, which decompose at 254-259 ".
The starting material can be made as follows:
A solution of 3.0 g (0.01 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro- 1 -methyl.5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepine-2-thione in 20 ml of dry N, N-Dimethylformamide is treated under nitrogen with 0.46 g (0.011 mol) of a 57% strength dispersion of sodium hydride in mineral oil. The mixture is stirred for 30 minutes, cooled in an ice bath and treated with 2.0 g (0.014 mol) of methyl iodide. After 11; The solution is poured onto ice for hours (room temperature), the precipitate is removed by filtration, dissolved in 30 ml of dichloromethane, washed with 30 ml of water and 20 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The oil that remains crystallizes on standing and is crystallized from ethanol and then from a mixture of ether and petroleum ether, 7-chloro-1-methyl-2-methylthio-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine in the form of orange prisms with a melting point of 77,810.
Example 2
A solution of 2.5 g (0.0072 mol) of 7-chloro-2-ethylthio-5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine in 35 ml of acetone is made with a teaspoon Treated Raney nickel and the mixture was stirred for 20 hours. The solution is filtered through Celite and then washed thoroughly with dichloromethane. The filtrates are combined and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is then dissolved in 20 ml of benzene and chromatographed on a column with basic aluminum oxide. Elution with 1 liter of benzene and 1 liter of dichloromethane gives unreacted starting material after evaporation of the solvent.
Elution with 2 liters of ethyl acetate gives, after evaporation, an oil which is crystallized as the hydrochloride by adding ethanolic hydrogen chloride and then ether. Recrystallization from a mixture of methanol and ether gives 7-chloro -5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine hydrochloride in the form of orange rods, which in the fused tube melt at 243-245 "C with decomposition.
The starting material can be made as follows:
A solution of 16 g (0.05 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro-S- (2-fluorophenyl) -1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-thlone in 40 ml of N. , N-Dimethylformamide is treated with 14.1 sol (0.06 mol) of a 4.23N solution of sodium methoxide in methanol. After one hour, the mixture is cooled in an ice bath and 11.7 g (0.075 mol) of ethyl iodide are then added with stirring. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and then poured into 500 ml of cold water. The precipitate is removed by filtration, dissolved in 75 ml of dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to 30 ml. Then methanol is added and the remainder of the dichloromethane is removed on the steam bath.
The solution is then cooled and filtered. Recrystallization of the product from a mixture of dichloromethane and methanol gives 7-chloro-2-ethylthio -5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine in the form of red prisms with a melting point of 103-104.
Example 3
A solution of 1 g of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine in 25 ml of ethanol is mixed with Raney nickel. After stirring for 2 hours under nitrogen and at room temperature, the initial red color has faded.
The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated. The residue is passed through a column containing 25 g of silica gel with a solvent mixture of ethylene chloride and ethyl acetate in a ratio of 1: 1 (v / v). Crystallization of the combined clear fractions from ether / hexane gives pure 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 97-990.
The starting material can be made as follows:
A mixture of 1 g of 7-chloro-l-methyl-5-phenyl-2-methylthio-lH-1,4-benzodiazepine, 10 g of Raney nickel, 20 ml of diethylamine and 20 ml of benzene is under nitrogen for 6 hours stirred at room temperature. The residue obtained after filtration and evaporation is chromatographed on 30 g of silica gel treated with diethylamine / hexane.
Crystallization of the chromatographically pure material from hexane gives I-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1P-benzodiazepine in the form of a red product with a melting point of 76-790.