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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten u. zw. von
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4-benzodiazepin-2-onenstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von solchen 3-Hydroxy-l, 4-benzodiazepin-2-onen besteht darin, dass man ein Benzoxadiazocin-Derivat der allgemeinen Formel
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worin A, R, R1 und Ra die obige Bedeutung haben, mit einer Base behandelt.
Die Benzoxadiazocin-Derivate der vorstehend allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Imin der allgemeinen Formel
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worin A, R, R und R, die obige Bedeutung haben und R'Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, cyclisiert.
Eine allgemeine Übersicht über die verschiedenen Verfahrensvarianten unter Einschluss der Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in der folgenden formelmässigen Darstellung gegeben, worin die Symbole A, R, Ri, Rz, R und R'obige Bedeutung haben, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und Z eine leicht entfernbare und das Stickstoffatom schützende Gruppe bedeuten. R in den angegebenen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform liegt vor, wenn R Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe R-Phenyl bedeutet. Unter den Verbindungen, worin A die Gruppe R-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin R Wasserstoff ist, und R, Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenyl, R ist Wasserstoff und R, ist Halogen, vorzugsweise Chlor. Falls A in der Gruppierung R,-Phenyl vorliegt und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, istderSubstituentR, vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogenatome, d. h.
Chlor, Brom, Fluor und Jod, ausser wo es anders angegeben ist. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.
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Verbindungen der Formel II, worin Rl niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R, Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Alkylierung kann zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid u. dgl. und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid bewirkt werden. Ein geeignetes Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat. In ähnlicher Weise ist Methyljodid ein Beispiel für ein geeignetes Alkylhalogenid.
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Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, sind die neuen Verbindungen der Formeln II, III, IV und V wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch geeigneten Verbindungen. Verbindungen der Formel II sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet, sondern besitzen selbst therapeutischen Wert ; sie können als antikonvulsive Muskelrelaxantien und Sedative eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel II, worin Rs niederes Alkyl, z. B. Methyl ist und A die Gruppierung Rjj-Pheny l darstellt. Verbindungen der Formel II können parenteral oder enteral entsprechend den Erfordernissen der besonderen pharmakologischen Situation verabreicht werden. Sie können in üb- liche Dosierungsformen übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositorien, Sus- pensionen, Emulsionen u. dgl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in oC angegeben.
Beispiel l : Eine Mischung von 10 g (28 mMol) 21-Benzoyl-2-brom-41-chloracetanilid und 4, 6 g (28 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 60 ml Tetrahydrofuran, welches 8, 6 ml Triäthylamin enthält, wird
75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert. Man versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei Kristallisation eintritt. Man trennt das ausgeschiedene 2'-Benzoyl- 41-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 179 bis 181, 50 durch Filtration ab. Durch Um- kristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183 bis 1840.
Zu einer Lösung von 6, 8 g (16 mMol) 21-Benzoyl-41-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid in einer
Mischung von 80 ml Chloroform und 80 ml Äthanol setzt man 1, 8 g (37 mMol) Hydrazinhydrat und l, 8 ml Wasser zu. Man lässt 18 h bei Raumtemperatur stehen und filtriert sodann das Reaktionsgemisch.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen verdünntem Ammoniak und Äther verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit 5%iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge leicht alkalisch ge- macht und mit Äther extrahiert.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid.
Eine Lösung von 5 g (16 mMol) 2- Aminoxy-21- benzoyl-4 I-chloracetanilid in 100 ml Pyridin wird im Verlaufe 1 h sorgfältig zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Lösung von 5 g Pyridinhydrochlorid in 600 ml Pyridin zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz erhitzt man weitere 6 h am Rückfluss.
Sodann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Das Filtrat wird zur Entfernung von Äthylacetat destilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-1, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzöxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 197 bis 198, 50 erhält. Weiteres Kristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.
Eine Lösung von 1 g (3. 5 mMol) 8-Chlor-l, 3-dihydro-S-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on in 100ml Dioxan, welches 3, 5 ml 2n-Natronlauge (7 mMol) enthält, wird 20 h gerührt. Nach 3stündigem Rühren bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und stellt das Natriumsalz von 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 190 bis 2050 dar. Eine Lösung dieses Produktes in 100 ml Äthanol und 45 ml Wasser (PH-Wert 12,2) wird durch Zusatz von 3n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1, 7 gebracht. Nach dem Einengen der sauren Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-ben- zodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 85 bis 87, 50 aus.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 21, 6 g (59 mmol) 21-Benzoyl-2-brom-41-nitroacetanilid und 9. 6 g (59 mMol) N-Hydroxyphthalimid in 130 ml Tetrahydrofuran und 18, 1 ml Triäthylamin wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend filtriert man und versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei 21-Benzoyl-41-nitro-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 183, 5 bis 1850 auskristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man cremegefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis
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Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 21-Benzoyl-41-nitro-2-phthalimidoxyacet- anilid 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid her, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 141 bis 1430 schmilzt.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-21-benzoyl-41-nitroacetanilid
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punkt 214 bis 2150 (Zers.) her.
Beispiel 3 : Eine Mischung von 24, 2 g (63 mMo1) 21-Benzoyl-2-brom-41-trifluormethy1acet- anilid und 10, 3 g (63 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 135 ml Tetrahydrofuran und 19, 3 ml Triäthylamin wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat mit Hexan versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Man filtriert das rohe Z'-Benzoyl- - 41-trifluormethyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 184 bis 1890 ab und kristallisiert es aus Äthylacetat um. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 191 bis 1930.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 21-Benzoyl-4'-trifluormethyl-2-phthalimid- oxyacetanilid 2-Aminoxy-21-benzoyl-41-trifulormethyl-acetanilid her, das nach Kristallisation aus Hexan farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 79 bis 810 bildet.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-21-benzoyl-41-trifluormethyl- - acetanilid 1, 3- Dihydro- 8-trifluormethyl-6-phenyl-2H-4, 1, 5 -Benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan einen Schmelzpunkt von 212 bis 2140 aufweist.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus l, 3-Dihydro-8-trifluormethyl-6-pheny1- - 2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on 1, 3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 190 bis 1910 (Zers.) her.
Beispiel 4 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man durch Reaktion von 2'-Benzoyl- - 2-bromacetanilid mitN-Hydroxyphthalimid2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 174 bis 1760 her.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 wird aus dem erhaltenen 21- Benzoyl-2-phthalimidoxyacet- anilid 2- Aminoxy-2 1- benzoylacetanilid hergestellt.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-21-benzoylacetanilid 1, 3-Di-
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oxadiazocin-2-on in 50 ml Methanol setzt man 2,5 ml (7 mMol) einer 2,79 n-Natriummethoxydlösung in Methanol zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 195 min gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und liefert das Natriumsalz von 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 1, 4- benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 196 bis 2100 (Zers.). Das erhaltene Salz wird in 70 ml einer Wasser/Äthanolmischung (1 : 1) gelöst und mit 3 n-Salzsäure auf einem pH-Wert 2 gebracht. Es kristalli- siert 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197 bis 200 aus.
Durch Ansäuern des Methanolfiltrates erhält man weiteres Reaktionsprodukt.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 2. 0g (7 mMol) 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on in 25 ml Dimethylformamid setzt man 0, 5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60je in Mineralöl) zu. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 min unter Rühren mit 1 ml (2, 27 g, 16 mMol) Methyljodid. Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch Filtration erhält man 8-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 78 bis 820. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 130, 5 bis 131, 50.
In Analogie zu den vorstehenden Beispielen erhält man aus dieser Verbindung 1,3-Dihydro-3-hydroxy- 1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom schmelzpunkt 119 bis 1210 (Zers. ).
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