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Verfahren zur Herstellung von neuen Alkoxypyrimidinderivaten und von deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkoxypyrimidinderivaten und von deren Salzen, welche eine gute entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische Wirksamkeit aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxypyrimidinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher W für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, Y den Phenyloder Benzylrest bedeutet, welche beiden Reste gegebenenfalls je durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch den Trifluormethylrest substituiert sind, Z einen Rest der allgemeinen Formel-CRRR darstellt, in welcher Ri four Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest steht und R3 für einen Rest der allgemeinen Formel-COR oder-CONHR , worin R4 Wasserstoff oder einen Alkyl-,
Dialkylaminoalkyl-oder Benzylrest und R Wasserstoff oder einen Amino-, DialkylaminoalkylAlkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkylrest bedeutet, steht und OAlk einen Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der 2-, 4- oder 6-Stellung des Kernes darstellt, und von deren Salzen, vorausgesetzt, dass die Reste Y und Z nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyrimidinkemes gebunden sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Halogenpyrimidinderivat der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in welcher W, Y und Z die obige Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom in der 2-, 4- oder 6-Stellung steht, mit einem Alkalimetallalkoxyd mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Als Substituent Hal ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom geeignet. Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise dem Alkanol, von welchem sich das Alkalimetallalkoxyd ableitet, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden. Die Ausgangssubstanzen können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Es ist selbstverständlich, dass in diesem Falle, in welchem Z in der Ausgangssubstanz für einen Esterrest steht, der sich von einem Alkohol ableitet, welcher von jenem, von welchem sich das Alkoxyd-Reagens ableitet, verschieden ist, das Produkt manchmal der Ester sein wird, der sich von dem Alkoxyd ableitet, welcher dem Alkanol entspricht.
Wenn daher beispielsweise die Ausgangssubstanz ein Äthylester, das Alkoxyd-Reagens
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Natriummethoxyd und das Lösungsmittel Methanol ist, so kann das Produkt in Form des entsprechenden Methylesters erhalten werden.
Der Pyrimidinkem wird wie folgt numeriert :
EMI2.1
Wie bereits erwähnt, sind die Reste Y und Z in den erfindungsgemäss hergestellten Pyrimidinderivaten nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyrimidinkernes gebunden. Wenn daher Y in Stellung 4 oder 6 gebunden ist, so heisst das, dass Z nicht in Stellung 5 gebunden ist, und wenn Z in Stellung 4 oder 6 gebunden ist, dass Y nicht in Stellung 5 gebunden ist. Dementsprechend ist es selbstverständlich, dass im Rahmen der ERfindung die Definitionen der Endprodukte und der Zwischenprodukte keine Verbindungen einschliessen, in welchen die Reste Y und Z oder die entsprechenden Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyrimidinkernes gebunden sind.
Ein geeigneter Substituent W, wenn er für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise der Methylrest.
Die Halogensubstituenten, die gegebenenfalls im Rest Y vorhanden sein können, sind beispielsweise aus Fluor, Chlor und Brom ausgewählt.
Spezielle erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen umfassen Alkoxypyrimidinderivate, in welchen Y ein Phenyl-oder Benzylrest ist, welcher durch ein oder zwei Halogenatome oder durch den Trifluormethylrest substituiert ist.
Als Substituenten R oder R , wenn sie je für einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen stehen, ist beispielsweise der Methylrest geeignet. Als Substituent R2, wenn er für einen Alkoxycarbonylrest steht, ist beispielsweise ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Äthoxycarbonylrest, geeignet.
Ein geeigneter Substituent R4, wenn er für einen Alkylrest steht, ist beispielsweise ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Als Substituent R4 oder R5, wenn er für einen Dialkylaminoalkylrest steht, ist beispielsweise ein Dialkylaminoalkylrest mit höchstens 8 Kohrenstoffatomen, beispielsweise der ss-Diäthylaminoäthylrest, geeignet. Als Substituent R 5, wenn er für einen Alkoxycarbonylalkylrest steht, ist beispielsweise ein Alkoxycarbonylalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Äthoxycarbonylmethylrest geeignet.
Als Substitu. ent R , wenn er für einen Carboxyalkylrest steht, ist beispielsweise ein Carboxyalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Carboxymethylrest, geeignet.
Als Substituent OAlk ist beispielsweise der Methoxy- oder Äthoxyrest geeignet.
Falls Z für eine Ester- oder Amidgruppe steht, sind als Salze beispielsweise pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, beispielsweise ein Hydrochlorid oder Tartrat geeignet. Falls R für den Carboxyrest (-C02H) steht, sind als Salze solche mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, beispielsweise die Natrium- oder Calciumsalze oder Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen geeignet.
EMI2.2
erläutert. Alle Teile sind Gew.-Teile.
Beispiel I : 0, 9 Teile Natrium werden in 50 Teilen trockenem Methanol gelöst, und eine Lösung von 6 Teilen Äthyl-6-chlor-2-p-chlorphenylpyrimid-4-ylacetat in 150 Teilen trockenem Methanol wird tropfenweise bei 15 C hinzugesetzt. Die Mischung wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf Wasser hinzugegeben wird, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Dann wird die Mischung filtriert, wobei sowohl der feste Rückstand als auch das Filtrat aufbewahrt werden. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert ; man erhält so Methyl-2-p-chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylacetat, Fp. 78-80 C.
Das Filtrat wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und die entstehende Mischung filtriert. Man erhält so als festen Rückstand 2-p-Chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylessigsäure, Fp. 123 C (Zers. ).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 0, 23 Teilen Natrium in 6 Teilen Methanol wird zu einer Lösung von 3, 1 Teilen äthyl-4-chlor-2-p-chlorphenylpyrimid-5-ylacetat in 50 Teilen Xylol zugegeben. Die Mischung wird 16 hunter Rückflusskühlung gekocht, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird mit 50 Teilen einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung vermengt, und die Mischung wird 2 hunter Rückflusskühlung gekocht, worauf die Lösung abgekühlt wird. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so 2-p-Chlorphenyl- 4-methoxypyrimid-5-ylessigsäure, Fp. 176-177 C.
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Beispiel 3 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel l werden unter Anwendung der entsprechenden 6-Chlorverbindung als Ausgangsstoff die folgenden Verbindungen erhalten :
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> Y <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> Essig- <SEP> Umkristallisierungs- <SEP> F. <SEP> bei <SEP> R=CH3 <SEP> F. <SEP> bei <SEP> R=H
<tb> säuresubstituenten <SEP> lösungsmittel <SEP> für <SEP> den <SEP> ( C) <SEP> ( C)
<tb> Ester
<tb> 4-Bromphenyl <SEP> *) <SEP> 4 <SEP> Petrolätlier <SEP> 80, <SEP> 5-82 <SEP> 120-121 <SEP>
<tb> (Kp. <SEP> 60-80 <SEP> C) <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 5 <SEP> Petroläther <SEP> 62-63 <SEP> 118-121
<tb> (Kp.
<SEP> 80-100 <SEP> C) <SEP>
<tb> 4-Chlorbenzyl <SEP> *) <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 129-130 <SEP>
<tb> (Erweicht <SEP> bei
<tb> 65, <SEP> 5) <SEP>
<tb>
*) In diesen Fällen wird das Methanol abgedampft, bevor Wasser hinzugegeben wird.
In allen Fällen wird die Ansäuerung des Filtrats mit Eisessig (statt 2n-Salzsäure) durchgeführt.
Beispiel 4 : 11, 18 Teile Natrium werden zu 1000 Teilen trockenem Methanol zugesetzt. Dann werden 75, 6 Teile Äthyl-6-chlor-2-p-chlorphenylpyrimid-4-ylacetat hinzugefügt, und die Lösung wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft und die entstehende Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird mit 600 Teilen Chloroform geschüttelt, die unlösliche Substanz abfiltriert und wie nachstehend beschrieben weiter behandelt. Das Chloroform wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so Methyl-2-p-chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylacetat, Fp. 78-80 C.
Die in Chloroform unlösliche Substanz wird mit einer Mischung aus 20 Teilen Wasser und 20 Teilen Chloroformgeschüttelt. DiebeidenPhasenwerdengetrenntunddiewässerigePhasemitEisessigangesäuert.
Die entstehende Mischung wird filtriert und der feste Rückstand getrocknet. Man erhält so 2-p-Chlorphenyl- 6-methoxypyrimid-4-ylessigsäure, Fp. 1230 C.
In gleicher Weise können unter Verwendung der entsprechenden 6-Chlorverbindung als Ausgangsmaterial die folgenden Verbindungen erhalten werden :
EMI3.3
EMI3.4
<tb>
<tb> Y <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> Essig- <SEP> Umkristallisierungs- <SEP> F. <SEP> bei <SEP> R=CH3 <SEP> F. <SEP> bei <SEP> R=H
<tb> säuresubstituenten <SEP> lösungsmittel <SEP> für <SEP> den <SEP> ( C) <SEP> ( C)
<tb> Ester
<tb> 3-Chlorphenyl <SEP> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP> 88-91
<tb> 3,4-Dichlorphenyl <SEP> 4 <SEP> Petroläther <SEP> 66-68 <SEP> -
<tb> (Kp. <SEP> 40-60 <SEP> C)
<tb>
Beispiel 5 :
0, 74 Teile Natrium werden in 25 Teilen trockenem Äthanol gelöst, und eine Aufschlämmung von 5 Teilen Äthyl-6-chlor-2-p-chlorphenylpyrimid-4-ylacetat in 60 Teilen trockenem Äthanol wird tropfenweise bei einer Temperatur unter 150 C hinzugegeben. Die Mischung wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 48 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Die entstehende Mischung wird filtriert und l Teil Wasser dem Filtrat zugesetzt. Die entstehende Mischung wird filtriert und sowohl der als Rückstand anfallende kristalline Feststoff als auch das Filtrat werden aufbewahrt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert.
Die beiden kristallinen Feststoffe werden miteinander vereinigt, mit 50 Teilen Äther zerrieben und dann filtriert. Man erhält so Natrium-2-p-chlor- phenyl-6-äthoxypyrimid-4-yl-acetat-Monohydrat, Fp. 236 C (Zers. ).
Beispiel 6 : 7, 6 Teile Äthyl-6-chlor-2-p-trifluormethylphenylpyrimid-4-ylacetat werden zu einer Lösung von l Teil Natrium in 100 Teilen Methanol zugegeben. Die Mischung wird 2 hunter Rückfluss- kühlung erhitzt und dann zur Trcckne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 Teilen kaltem Chloro-
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form extrahiert und die entstehende Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) gründlich gewaschen und dann so weit wie möglich in 400 Teilen Eiswasser gelöst, worauf die Mischung filtriert wird. Das Filtrat wird bei 0 C mit Essigsäure angesäuert und der entstehende Feststoff abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 6-Methoxy-2-p-tri- fluormethylpyrimid-4-ylessigsäurre, Fp. 50-52 C (Zers. ).
Beispiel 7 : 1 Teil Natrium wird in 50 Teilen Methanol gelöst und 7 Teile Äthyl-6-chlor-2-p-chlor- phenyl-4-methyl-pyrimid-5-ylacetat werden hinzugefügt. Die Mischung wird 16 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und 60 Teile Wasser und 10 Teile einer 40%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung werden zu dem Rückstand hinzugesetzt. Die entstehende Mischung wird 1 hunter Rückflusskühlung gekocht. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und viermal mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60-80 C) umkristallisiert. Man erhält so 2-p-Chlorphenyl-6-methoxy-4-methylpyrimid-5-ylessigsäure, Fp. 193-194 C.
Beispiel 8 : 2-p-Fluorphenyl-4-methoxypyrimid-5-ylessigsäure (Fp. 184 C) wird aus Äthyl-4-chlor-
EMI4.1
ylacetat das Methyl-6-chlor-2-p-chlorphenylpyrimid-4-ylacetat verwendet wird.
Beispiel 10 : 1, 79 Teile einer 2n-Natriumhydroxydlösung werden zu 1 Teil 2-p-Chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylessigsäure zugegeben. Dann werden 10 Teile Wasser hinzugefügt und zu dieser Mischung anschliessend eine Lösung von 0, 5 Teilen Calciumchlorid in 5 Teilen Wasser zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 h im Vakuum bei 1000 C getrocknet. Manerhält so Calcium-2-p-chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylacetat-Monohydrat, Fp. 220-245 C.
Beispiel 11 : Das Verfahren gemäss Beispiel 10 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass anstatt 0, 5 Teilen Calciumchlorid in 5 Teilen Wasser 1, 08 Teile Aluminiumsulfattetradecylhydrat in 20 Teilen Wasser verwendet werden. Man erhält so Aluminium-2-p-chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylacetat-Hemi- hydrat, Fp. 208-212 C.
Beispiel 12 : 0, 3 Teile Methyl-2-p-chlorphenyl-6-methoxypyrimid-4-ylacetat werden in 10 Teilen trockenem Äther gelöst. Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Äther wird hinzugefügt, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und aus trockenem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so Methyl-2-p-chlorphenyl-6-methoxypyrimid- 4-ylacetat-Hydrochlorid, Fp. 89, 5-92 C.