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Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder einen niederenAlkylrest, der beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, und R2 einen niederen Alkoxyrest, vorzugsweise einen Methoxy- oder Äthoxyrest, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die genannten wertvollen Verbindungen in hohen Ausbeuten zu erhalten, ohne dass dabei die Isolierung von Zwischenprodukten erforderlich ist.
Die so erhältlichen bekannten Substanzen (I) sind wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung bekannter nicht-steroider antiinflammatorisch wirkender Verbindungen der Klasse, die durch 1- (p-CbIor- benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, l- (p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- (x- propionsäure sowie die Ester-, Amid- und Anhydridderivate dieser Verbindungen repräsentiert wird (vgl. die franz. Patentschrift Nr. 1, 384. 248). Verbindungen dieser Klasse besitzen einen hohen Grad an antiinflammatorischer Aktivität und sind als wirksam bei der Verhinderung und Hemmung von Granulationsgewebebildungen bekannt. Sie sind für die Behandlung von arthritischen und dermatologischen Krankheiten sowie von Erscheinungen, die auf eine Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln ansprechen, von Wert.
Das Verfahren, nach welchem die erfindungsgemäss hergestellten Indole in therapeutisch geeignete l-Aroyl- und eteroaroylsubstituierte Indole umgewandelt werden, wird durch die nachstehende Reaktionsfolge veranschaulicht, welche die Herstellung von l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure zeigt, wobei von tert. -Butyl-2-methyl-S-methoxy-3-indolylacetat ausgegangen wird, d. h. einer Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden kann.
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Pyrolyse
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Die tert.-Butylester sind besonders wertvolle Zwischenverbindungen, da, wie vorstehend gezeigt wird, die Estergruppe unter nicht hydrolytischen Bedingungen entfernt werden kann, so dass die Gefahr einer gleichzeitig erfolgenden Hydrolyse der 1-Acylgruppe vermieden wird.
Das vorstehend angegebene Verfahren wird in den Beispielen noch näher erläutert.
Gemäss einer zweckmässigen bekannten Methode zur Herstellung der l-unsubstituierten Indole, die bei
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andern primären oder sekundären niederen Alkanol hergestellt. Das Phenylhydrazinhydrochlorid fällt aus der Lösung zusammen mit Mononatriumäthylsulfat oder einem analogen Halbester aus und ist weiterhin mit dem Alkohollösungsmittel verunreinigt. Das Phenylhydrazin muss insbesondere zur Entfernung jeglicher Lösungsmittelspuren gereinigt werden, um eine Umesterung während der Umsetzung mit dem tert.- Butyllävulinat zu vermeiden. Es wurde festgestellt, dass in den vorzugsweise verwendeten Acylierungslösungsmitteln, d. h.
Benzol, Toluol oder Xylol, sogarSpurenmengenin derGrössenordnung vonO,l Gew.-%, bezogen auf das umgeesterte Produkt, in ernsthafter Weise störend auf die Reaktion einwirken, wobei Mengen von 3 bis 4 Gew.-% die Umsetzung vollständig abstoppen können.
Ein schwerwiegender Nachteil der vorstehend beschriebenen bekannten Arbeitsweise besteht demnach
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deshalb, da die isolierte Verbindung instabil ist und sich gelegentlich auf spontane Weise unter Verbrennnug und unter Erzeugung schädlicher Dämpfe zersetzt. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Bildung des Indols in situ ohne Isolierung des Zwischenproduktes bewirkt, so dass höhere Ausbeuten als bisher erzielt werden und die Gefahr einer Zersetzung vermieden wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Alkalisalz einer p-Alkoxy- phenylhydrazinsulfonsäure der allgemeinen Formel
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(R mit obiger Bedeutung) mit wenigstens der doppeltmolaren Menge Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis ungefähr 55 C ungefähr 10 bis ungefähr 50 h lang in tert.-Butanol umsetzt und das auf diese Weise gebildete p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochlorid der allgemeinen Formel
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(R2 mit obiger Bedeutung) ohne Isolierung mit wenigstens 1 Äquivalent eines tert.-Butyllävulinats der allgemeinen Formel
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(Rl mit obiger Bedeutung) bei einem pH-Wert von ungefähr 3, 0 bis ungefähr 5,
0 und einer Temperatur von ungefähr 70 bis ungefäh1 80 C ungefähr 4 bis ungefähr 7 h lang zur Umsetzung gebracht wird, wobei das Verfahren in einer inerten Atmosphäre und in Gegenwart von 0 bis 20 Mol Wasser pro Mol Sulfonat durchgeführt wird.
Wie ersichtlich, wird tert.-Butanol als Reaktionslösungsmittel verwendet. Dies ist ein sehr bedeutender
Vorteil, da, falls ein anderer Alkohol als Lösungsmittel verwendet werden würde, die Ausbeute an dem Endprodukt wegen des Auftretens einer Umesterung veischlechtert werden würde.
Es war äusserst über- raschend, dass unter den erfindungsgemässen Reaktionsbedingungen tert.-Butanol als Lösungsmittel ver- wendet werden kann, da normalerweise zu erwarten gewesen wäre, dass ein in hohem Masse reaktionsfähiger tertiärer Alkohol, wie beispielsweise tert.-Butanol, mit dem Chlorwasserstoff unter Bildung eines Alkyl- halogenids reagieren und unter Bildung eines Olefins dehydratisiert würde, so dass auf diese Weise das
Produkt in erheblicher Weise verschmutzt würde, wodurch das Problem der Reinigung vergrössert und die
Gesamtausbeute herabgesetzt wird. Die Tatsache, dass dieses Lösungsmittel ohne e : nsthafte Störungen durch Nebenreaktionen verwendet werden kann, ermöglicht die in situ-Herstellung des gewünschten
Indols.
Die Umsetzung kann unter wasserfreien oder im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Jedoch sind derartige Bedingungen bei einer Durchführung in grossem Massstabe etwas schwierig einzuhalten. Daher wird vorzugsweise mit einer begrenzten Wassermenge in dem Reaktionsmedium gearbeitet. Es muss jedoch dafür Sorge getragen werden, dass während der Reaktion nicht zuviel Wasser zugegen ist, da sonst die Ausbeute an dem Endprodukt merklich herabgesetzt wird. Es ist daher im allgemeinen vorzuziehen, unter derartigen Bedingungen zu arbeiten, dass die Menge des aus irgendeiner Quelle stammenden Wassers zwischen 3 und 20 Mol pro Mol Alkali-p-alkoxyphenylhydrazinsulfonat liegt.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das gewählte Sulfonatsalz in tertiärem Butanol mit wenigstens 2 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Sulfonat bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und ungefähr 55 C während einer Zeitspanne von ungefähr 10 bis ungefähr 50 h umgesetzt. Die im Hinblick auf ein bequem durchzuführendes Verfahren bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, die Reaktion bei Zimmertemperatur, d. h. bei ungefähr 20-30 0 C, 16-24 h lang durchzuführen. Es kann ein Überschuss an Chlorwasserstoff verwendet werden, wobei jedoch nur ein geringer Vorteil erzielt wird, da dieser in der nächsten Verfahrensstufe neutralisiert wird.
Diese Stufe wird ebenso wie das ganze Verfahren in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise in einer Stickstoff-, Argon-oder He'iumatmosphäre, dulchgeführt, da sowohl das Zwischenprodukt als auch das Endprodukt gegenüber einer Oxydation durch Luft anfällig sind. Obwohl nicht unbedingt erforderlich, ist es doch vorzuziehen, die Ausgangsreaktionsmischung abwechselnd mit Stickstoff einige Male zu spülen und unter Vakuum zu setzen, um die Entfernung von im wesentlichen des ganzen vorhandenen Sauerstoffs zu gewährleisten.
Es ist sehr zweckmässig, konzentrierte Salzsäure, beispielsweise 8-10 normale Salzsäure, als Chlorwasserstoffquelle zu verwenden. Gewünschtenfalls kann jedoch auch Chlorwasserstoff durch eine Mischung geperlt werden, die aus dem Sulfonatsalz in Butanol besteht und die berechnete Menge Wasser enthält.
Bei Beendigung der Reaktionsdauer wird die Azidität des Reaktionsmediums derart eingestellt, dass der noch verbliebene Chlorwasserstoff an das Phenylhydrazin gebunden wird ; vorzugsweise wird der pH-Wert durch Zugabe einer konzentrierten Base auf ungefähr 3, 0 bis ungefähr 4, 0 emgestellt. Ammoniumhydroxyd ist für diesen Zweck geeignet, es kann jedoch auch irgendeine andere organische oder anorganische Base, die in dem Reaktionsmedium ausreichend löslich ist, zur Umsetzung mit dem Chlorwasserstoff verwendet werden. Alkali- und Erdalkalihydroxyde sind geeignet. Es ist vorzuziehen, bei einem pH-Wert von 3, 3 bis 3, 5 zu arbeiten, da, sofern die Bildung des Indols in Gegenwart eines Säureüberschusses erfolgt, in gewissem Ausmasse eine Abspaltung der tertiären Butylgruppe stattfinden kann, so dass die Ausbeute des reinen Produktes m nachteiliger Weise beeinflusst werden kann.
Ist nicht genügend Säure zugegen, dann erfährt das Zwischenprodukt Phenylhydrazin keinen Ringschluss.
Das tert.-ButylIävulinat, das vorzugsweise zur Sicherstellung einer möglichst vollständigen Reaktion in einem molaren Überschuss bis zu ungefähr 10% verwendet wird, wird dann fzugefügt und das Indol durch ungefähr 4 bis ungefähr 7 h andauerndes Erhitzen der Mischung auf ungeähr 70 bis ungefähr 800 C gebildet. Es ist am zweckmässigsten, einfach die Mischung 5-6 h lang unter Rückfluss zu halten (ungefähr 82 bis 83 C).
Obwohl vorzugsweise ein frisch destilliertes tert.-Butyllävulinat, das normalerweise eine Reinheit von ungefähr 99% besitzt, verwendet wird, kann auch ein weniger reinesProdukt, beispielsweise mit einer Reinheit von 90 bis 95%, unter Berücksichtigung der zum Auskorrigiclen der Verunreinigungen erforderlichen Menge eingesetzt werden.
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Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt isoliert, u. zw. normalerweise in einer Ausbeute von ungefähr 70 bis 80% oder darüber. Ein bequemes Abtrennungsverfahren, das in den Beispielen noch näher erläutert wird, besteht darin, die Mischung abkühlen zu lassen, jedoch nicht auf derart tiefe Temperaturen, dass das Produkt auskristallisiert, und ungefähr 10 Vol.-% Wasser zuzugeben. Die anorganischen Bestandteile lösen sich in dem Wasser, ausserdem bilden sich zwei Schichten, da tert.-Butanol nicht in Wasser löslich
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das Produkt abscheidet. Die Kristallisation kann dadurch vervollständigt werden, dass abkühlen und einige Stunden lang stehengelassen wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : tert.-Butyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetat.
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2, 5 g (0, 01 Mol) Natrium-p-methoxyphenylhydrazinsulfonatmonohydrat werden in 10 Teilen tert.- Butanol aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur unterhalb 10 C abgekühlt, worauf 1, 70 ml konzentrierter Salzsäure tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 25 h lang gerührt. Dann wird konzentriertes wässeriges Ammoniak zur Einstellung des pH-Wertes auf 3, 3 bis 3, 5 zugegeben. Anschliessend werden 1, 98 g tert.-Butyllävulinat der Reaktionsmischung unter Stickstoff zugesetzt ; die Mischung wird unter kräftigem Rühren 5 h lang unter Rückfluss (82-83 C) erhitzt.
Die gesamte Wassermenge bei dieser Umsetzung beträgt ungefähr 15 Mol pro Mol Phenylhydrazinsulfonat.
Die Reaktionsmischung wird auf 70 C abkühlen gelassen, worauf 3 ml Wasser zugegeben werden. Die Wasserschicht wird abgetrennt und die organische Phase mit zusätzlichen 12, 5 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird beimpft, abgekühlt, 9 h lang in einem Kühlschrank aufbewahrt und filtriert. Das Produkt wird mit 0, 2 ml kaltem 50%igem tert. -Butanol und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das tert.-Butyl-2-
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C)[Formel (I), Ri = CHg, R = OC Hg] wiederholt.
Beispiele 2-6 : Die folgende Tabelle zeigt variierende Verfahrensbedingungen, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der angegebenen Verbindung angewendet werden.
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<tb>
<tb>
Bei- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Salz1 <SEP> HCl3 <SEP> H2O4 <SEP> T5 <SEP> Zeit6 <SEP> PH7 <SEP> Base8 <SEP> T9 <SEP> Zeit10
<tb> spiel
<tb> 2 <SEP> H <SEP> Äthoxy <SEP> Na <SEP> Konz. <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 3,0 <SEP> NaOH <SEP> 70 <SEP> 7
<tb> 3 <SEP> Methyl <SEP> Methoxy <SEP> Na <SEP> Konz. <SEP> 5 <SEP> 55 <SEP> 10 <SEP> 5,0 <SEP> NH4OH <SEP> 80 <SEP> 4
<tb> 4 <SEP> Äthyl <SEP> Äthoxy <SEP> Na <SEP> Konz. <SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> 16 <SEP> 3,3 <SEP> (CH3)2NH <SEP> R <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> n-Propyl <SEP> Methoxy <SEP> Na2 <SEP> Konz. <SEP> 16 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 3,4 <SEP> KOH <SEP> R <SEP> 5
<tb> 6 <SEP> n-Butyl <SEP> Äthoxy <SEP> K2 <SEP> wasserfrei <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 24 <SEP> 3,5 <SEP> NH4OH <SEP> R <SEP> 6
<tb>
1.
Alkalisalz von p-Alkoxyphenylhydrazinsulfonat
2. verwendet in wasserfreier Form
3. entweder in konzentrierter (10 n) oder wasserfreier Form
4. Gesamtmol Wasser in der Reaktionsmischung pro Mol Sulfonatsalz
5. Temperatur in 0 C zur Bildung des Hydrochlorids
6. Reaktionszeit in Stunden für die Bildung des Hydrochlorids
7. pH-Wert des Reaktionsmediums zur Umsetzung mit dem Lävulinat
8. konzentrierte wässerige Base
9. Temperatur in 0 C (R ist die Rückflusstemperatur) 10. Reaktionszeit in Stunden zur Umsetzung mit dem Lävulinat
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Die Beispiele 2-6 werden unter Verwendung von Ausgangsreaktionsmischungen durchgeführt, die abwechselnd mit Stickstoff gespült und evakuiert werden. Bei den Beispielen 3 und 6 wird die Vakuumbehandlung weggelassen.
Beispiel 7 : tert.-Butyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetat : 2, 58 g (0, 01 Mol) Natrium-p-methoxypheny1hydrazinsulfonat werden in 25, 8 ml wasserfreiem tert.Butanol aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird auf ungefähr 25 C abgekühlt, worauf 0, 02 Mol wasserfreier Chlorwasserstoff unter Rühren in die Mischung eingeperlt werden. Das Rühren wird 25 h fortgesetzt, worauf wasserfreies Ammoniak zur Einstellung des pH-Wertes auf 3, 0 (ermittelt durch Prüfen von 0, 1 g Aliquoten in Wasser) eingeperlt wird. 1, 98 g tert.-ButylIävulinat werden der Reaktionsmischung unter Stickstoff zugegeben, worauf die Mischung 6 h lang unter Rückfluss erhitzt wird.
Das Produkt wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise isoliert.
Beispiel 8 : Dieses Beispiel erläutert nicht das erfindungsgemässe Verfahren, sondern zeigt, wie die erfindungsgemäss erhältlichen Indolderivate vorteilhaft zu wertvollen Arzneimitteln weiterverarbeitet werden können.
Herstellung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure : Einer gerührten Suspension von 4, 9 g Natriumhydrid (50% ige Ölsuspension) in 50 ml trockenem Benzol wird unter Stickstoff eine Lösung aus 18 g tert.-Butyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat in 200 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wird dann auf Rückfluss (80 C) erhitzt, bis die theoretische Wasserstoffmenge in Freiheit gesetzt ist. Die Mischung wird auf 10 0 C abgekühlt, worauf 15 g p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben werden. Nach dem Stehenlassen wird die Mischung in 1 l 5% ige Essigsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, gründlich mit Wasser, einer Bicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zu einem Rückstand eingedampft.
Dieser Rückstand wird mit Äther geschüttelt und filtriert, worauf das Filtrat zur Bildung eines Rückstandes eingedampft wird, der sich nach der Kühlung über Nacht verfestigt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Benzin (Kp etwa 60 C) gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt, dekantiert, mit Aktivkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt und auskristallisieren gelassen.
Eine Mischung aus l g des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten tert.-Butylacetats und 0, 1 g eines pulverisierten porösen Tellers werden in einem Ölbad unter magnetischem Rühren unter einer Stickstoffschutzschicht 2 h lang auf 2100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen unter Stickstoff wird das Produkt in Benzol und Äther aufgelöst, filtriert und mit Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässerige Lösung wird unter Saugen zur Entfernung des Äthers filtriert, mit Essigsäure neutralisiert und dann schwach mit verdünnter Salzsäure angesäuert. 0, 4 g (47%) des Rohproduktes werden aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 650 C getrocknet ; F. = 151 C.
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