<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-pyrazol-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
EMI1.2
oderAlkyl- oder eine gegebenenfalls in p-Stellung durch Halogen substituierte monocyclische Arylgruppe bedeuten und R4 für eine niedere Alkyl-, Aryl-, Diarylalkyl-, Aryl-hydroxyalkyl-, Aryl-acyloxyalkylgruppe oder für einen monocyclischen N-heterocyclischen Rest steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel I, in dem man ein 5-Amino-pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Halogeniden oder Anhydriden organischer Monocarbonsäuren acyliert, gegebenenfalls eine vorhandene Aryl-acyloxyalkylgruppe in eine Arylhydroxyalkylgruppe überführt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise so, dass man ein 5-Aminopyrazol-Derivat der Formel II bei Raumtemperatur mit Carbonsäurehalogeniden in Benzol und in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder einer tertiären organischen Base, mit z. B. Natriumcarbonat oder Triäthylamin, umsetzt. Erfolgt die Umsetzung eines 5-Amino-pyrazol-Derivates mit einer MonocarbonsäureVerbindung, die eine Acyloxygruppe enthält, wie z. B. 0-Acetyl-mandelsäure-Derivate, so kann der Acylrest gewünschtenfalls in bekannter Weise, z. B. durch Erhitzen mit Natronlauge in Äthanol, abgespalten werden.
Man kann auch so verfahren, dass man die Lösung von 5-Amino-pyrazol-Derivaten der Formel II in Pyridin bei Zimmertemperatur mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden, die gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Äther gelöst sind, umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Endprodukt der Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Art isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in geeignete Salze übergeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Pyrazol-Derivate sind bei Zimmertemperatur kristallin.
Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte wasserlösliche Salze bilden.
<Desc/Clms Page number 2>
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Pyrazol-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet.
So wirken sie bei geringer Toxizität antiphlogistisch, antipyretisch und analgetisch. So betrug z. B. bei der Prüfung von l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-5-benzoylamido-pyrazol auf aî1tiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkung am Formalinödem der Rattenpfote die durchschnittliche Hemmung des Formalinödems nach subcutaner Verabreichung von 10 mg/kg-10% und bei 20 mg/kg-15%.
Ausserdem können die verfahrensgemäss hergestellten neuen Pyrazol-Derivate auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-5-diphenylacetamido-pyrazol.
Zu einer Lösung von 2, 7 g 1 (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol in 15 cm3 abs. Pyridin lässt man unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 15min eine Lösung von 2, 3 g Diphenylessigsäurechlorid in 5 cm3 abs. Äther zutropfen, wobei schwache Erwärmung eintritt und ein gelblicher Niederschlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Darauf wird die Hauptmenge des Pyridins im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 cm3 Chloroform suspendiert und dreimal mit je 25 cm3 verdünnter Sodalösung gewaschen, wobei eine klare Lösung eintritt.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum abgedampft
EMI2.1
(N-Methyl-Nicotinsäurechlorid unter Rühren zutropfen, wobei die Temperatur auf 450 steigt und in der dunkelroten Lösung Triäthylamin-hydrochlorid sich kristallin auszuscheiden beginnt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 16 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf filtriert man vom Triäthylamin-hydrochlorid ab und schüttelt das Filtrat mit total 25 cm3 gesättigter Natriumcarbonatlösung aus. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol im Vakuum abgedampft, und der
EMI2.2
Zu einer Lösung von 2, 7 g 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3-phenyl-4-methyl-5-amino-pyrazol in 15 cm3 abs.
Pyridin lässt man unter Rühren innerhalb von 15 min 1, 6 g Benzoylchlorid zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird das Pyridin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 40 cm 3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 15 cm 3 gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der kristalline Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Smp.
184-186'aus Benzol.
Beispiel 4 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3-phenyl-5-benzoylamido-pyrazol.
Zu einer Lösung von 2, 1 g l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-5-amino-pyrazol in 15 cm3 abs. Pyridin lässt man innerhalb eines Zeitraumes von 15 min 1, 0 g Benzoylchlorid zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand in 50 cm3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 15 cm3 gesättigter wässeriger Sodalösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 220-221 aus Benzol/ Petroläther.
Beispiel 5 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-5-benzoylamido-pyrazol.
Zu einer Lösung von 5, 4 g l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol in 30 cm3 abs. Pyridin lässt man innerhalb eines Zeitraumes von 15 min 2, 8 g Benzoylchlorid zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand in 80 cm3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 20 cm3 gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der zähflüssige Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 235-237 aus Benzol/Petroläther.
B eis piel 6 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3-methyl-4-phenyl-5-nicotinoylamido-pyrazol.
Zu einer Lösung von 8, 6 g l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol und 3, 5 g Triäthylamin in 25 cm3 abs. Benzol lässt man bei Zimmertemperatur eine benzolische Lösung von 5, 0 g Nicotinsäurechlorid unter Rühren zutropfen, wobei die Temperatur auf 48'steigt und in der Lösung Triäthylamin-hydrochlorid sich kristallin auszuscheiden beginnt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 18 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf filtriert man vom Triäthylamin-hydro- chlorid ab und schüttelt das Filtrat mit insgesamt 35 cm3 gesättigter Natriumcarbonatlösung aus.
Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Zu einer Lösung von 2, 7 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4-methyl-5-amino-pyrazol in 15 cm3 abs. Pyridin lässt man innerhalb von 15 min 1, 1 g Buttersäurechlorid zutropfen, wobei leichte Erwärmung eintritt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Darauf wird das Pyridin im Vakuum entfernt, der Rückstand in 60 cm3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 15 cm3 gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand aus Benzol zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-
EMI3.2
o.2, 7 g 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4-methyl-5-aminopyrazol werden in 15 cm3 abs. Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst und 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Darauf wird der grösste Teil des Pyridins und des überschüssigen Essigsäureanhydrids im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 cm3 Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung zweimal mit je 25 cm3 eisgekühlter, gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das
EMI3.3
Benzol und Versetzen mit wenig Petroläther zur Kristallisation gebracht werden und schmilzt nach zweimaligen Umkristallisieren aus diesem Lösungsmittelgemisch bei 156-157 o.
Beispiel 9 : l- [N-Methyl-piperidyl-4']-3-methyl-4-phenyl-5- [ (phenyl-O-acetyl-glycoloyl)-amido]- pyrazol.
Eine Mischung von 18, 5 g 1-[N-Methyl-piperidyl-4']-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyraz01, 20, 8 g Acetylmandelsäurechlorid und 20, 6 g wasserfreiem Natriumcarbonat wird in 100 cm3 abs. Benzol 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, trennt den Benzolteil ab und trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat. Darauf wird das Benzol im Vakuum abdestilliert, und der kristalline Rückstand, das l- [N-Methyl-piperidyl-4']-3-methyl-4-phenyl-5- [ (phenyl- O-acetylglycoloyl)-amido)-pyrazol, aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 135 (Zers. ).
Zur Herstellung des Maleinats wird eine methanolische Lösung von 1, 0 g 1-[N-Methyl-piperidyl-4'] 3-methyl-4-phenyl-5- [ (phenyl-O-acetyl-glycoloyl)-amido]-pyrazol mit einer methanolischen Lösung von Maleinsäure versetzt. Nach Zugabe von etwas Äther kristallisiert das Maleinat aus, das anschliessend zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert wird. Smp. 218-220 .
EMI3.4
men, wobei sich das l- [N-Methyl-piperidyl-4']-3-methyl-4-phenyl-5- [ (phenyl-glycoloyl)-amido]-pyrazol kristallin ausscheidet. Man filtriert ab und kristallisiert das Pyrazol-Derivat aus Methanol um. Smp.
2570.
Beispiel 11 : l- [N-MethyI-piperidyl-4']-3-phenyl-4-äthyl-5- [ (phenyl-0-acetyl-glycoloyl)-amido]- pyrazol.
Eine Mischung von 7, 9 g 1-[N-Methyl-piperidyl-4']-3-phenyl-4-äthyl-5-amino-pyrazol, 8,3 g Acetylmandelsäurechlorid und 8, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat wird in 75 cm3 abs. Benzol 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, trennt den Benzolteil ab und trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat. Darauf wird das Benzol im Vakuum abdestilliert, und der kristalline Rückstand, das 1-[N-Methyl-piperidyl-4']-3-phenyl-4-äthyl-5-[ (phenyl- 0-acetyl-glycoloyl)-amido]-pyrazol, aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 185-186 o.
Beispiel 12 : l- [N-Methyl-piperidyl-4']-3-phenyl-4-äthyl-5- [ (phenyl-glycoloyl)-amido]-pyrazol.
Eine Mischung von 5, 4 g 1-[N-Methyl-piperidyl-4']-3-phenyl-4-äthyl-5-[phenyl-O-acetyl-glycoloylamido]-pyrazol und 1, 0 g Natronlauge in 120 CM3 Äthanol wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluss auf 80 erhitzt. Darauf wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, und der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen, wobei sich das 1-[N-Methyl-piperidyl-4']-3-phenyl-4-äthyl-5-[(phenyl-glycoloyl)-amido]-pyrazol kristallin ausscheidet. Man filtriert ab und kristallisiert das Pyrazol-Derivat aus Methanol um. Smp. 220-221 .
EMI3.5
in 100 cm3 abs. Pyridin lässt man bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 15 min 9, 0 g Acetylchlorid zutropfen, wobei schwache Erwärmung eintritt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Nach Verdampfen des Pyridins im Vakuum wird der gelbe, ölige Rückstand in 500 cm3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 100 cm3 gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand an Aluminiumoxyd chromato-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.