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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten, deren Salzen und optisch isomeren Formen
Es ist bekannt, dass gewisse partiell hydrierte Phenanthridine, welche in 9-Stellung mit einer freien oder einer verätherten Hydroxygruppe substituiert sind, eine pharmakologische, u. zw. insbesondere eine analgetische Wirkung, besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass die pharmakologische Aktivität derartiger Phenanthridine wesentlich erhöht wird, wenn man bei der Synthese solcher Verbindungen das Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe quartär macht.
Diese Aktivitätserhöhung sei an Hand der folgenden Beispiele veranschaulicht :
Es wurde die analgetische Wirkung mittels des Writhing-Tests (modifizierte Methode von E. Siegismund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729-31 [1957]) und die Toxizität der folgenden Substanzen an Mäusen bestimmt :
EMI1.1
chlorid.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
EMI1.2
<tb>
<tb> DL-jj <SEP> Dosis
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg, <SEP> s. <SEP> c. <SEP> % <SEP> Writhing-Reduktion
<tb> 15-30i. <SEP> v. <SEP> * <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> 125-250 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 30 <SEP> 58
<tb> B <SEP> 28 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 66
<tb> 46 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> 15-30 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> * <SEP> 10 <SEP> 33
<tb> C <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> * <SEP> 30 <SEP> 69
<tb> 28 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 5 <SEP> 69
<tb> D <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 10 <SEP> 100
<tb>
* = orientierende Toxizität
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Aus den obigen Zahlenwerten ersieht man, dass die Aktivitätserhöhung nicht von einem proportionalen Anstieg der Toxizität begleitet ist.
Dies heisst mit andern Worten, dass der therapeutische Index einer Verbindung mit einem quartären Kohlenstoffatom in Stellung 10b wesentlich günstiger liegt als der therapeutische Index der entsprechenden am Kohlenstoffatom 10b nicht substituierten Verbindung.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden l, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-und l, 2, 3, 4, 4a, 5,-
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lOb-Octahydro-phenanthridinderivatesubstituiert sind, und ein quartäres Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R. eine niedere Alkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Alkenylgruppe, tL Wasserstoff, eine niedere Alkyloder Cycloalkylalkylgruppe, 'Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-oderAlkoxyalkylgruppe, X Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder die Gruppe
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in der R.,R,undR'wie vorstehend definiert sind, X'Wasserstoff bzw.
X und X'zusammen eine
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ist, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin Rleine niedere Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylgruppe, Rz Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Cycloalkylalkylgruppe, Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe und R4 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, oder eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,RundR vorstehende Bedeutung haben, der Cyclisierung unterwirft, eine hiebei erhaltene 1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls zur entsprechenden
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entsprechende 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6,
10b-Octahydroverbindung durch Säurebehandlung überführt, dass man in erhaltenen Verbindungen eine gegebenenfalls vorhandene Benzyloxygruppe R40 in die Hydroxygruppe überführt, eine im aromatischen Ring solcher Verbindungen vorhandene Alkoxygruppe R40 gegebenenfalls in die Hydroxygruppe überführt, dass man eine so erhaltene Octahydrophenanthridinverbindung erwünschtenfalls am Stickstoff mit einer niederen Alkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe, durch Umsetzen mit einem N-Alkylierungs-oder N-Cycloalkylalkylierungsmittel substituiert und dass man eine so erhaltene Hexa- oder Octahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt und bzw.. oder, im Falle eines Racemats, dieses in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden als Cyclisierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure verwendet.
Bei derCyclisierung einer Verbindung der obigenFormel Herhält man zuerst eine l, 2, 3, 4, 4a, 10b- - Hexahydro-phenanthridinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, RundRR obige Bedeutung haben. Eine hierin gegebenenfalls vorhandene Benzyloxygruppe RO wird hierauf in die freie Hydroxygruppe übergeführt. Ferner kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer Verbindung der Formel IV enthaltene Alkoxygruppe R40 in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Ein Racemat der Formel IV kann in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Schliesslich können die Basen der Formel IV in an sich bekannter Weise in quartäre Salze übergeführt werden.
Durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I und allfällige Nachfolgeoperationen können somit racemische und optisch aktive Hexahydrophenanthridinderivate der allgemeinen Formel
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worin Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben und R4 I Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, und quartäre Salze dieser Verbindungen erhalten werden.
Die 1, 2, 3, 4, 4a, 10b -Hexahydrophenanthridine der Formel IVa können in einem weiteren Verfahrensschritt zu den entsprechenden Octahydrophenanthridinen hydriert werden, wobei man Verbindungen erhält, in welchen das Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes unsubstituiert ist.
Die Hydrierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise katalytisch, unter Verwendung eines Palladium-, Platin-oder Raney-Nickel-Katalysators oder mittels Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die Octahydrophenanthridine können, falls gewünscht, am Stickstoff in an sich bekannter Weise,
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z. B. mittels eines Alkyl-oder Cycloalkylalkylhalogenids oder im Fall einer Methylierung mittels Formaldehyd und Ameisensäure mit einer niederen Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe substituiert werden.
Auch kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer so erhaltenen Octahydrophenanthridinverbindung enthaltene Alkoxygruppe in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Ferner kann ein so erhaltenes Racemat in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Schliesslich können die erhaltenen Octahydrophenanthridinbasen in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel I, und Hydrierung des Cyclisierungsproduktes sowie durch allfällige Nachfolgeoperationen kann man somit racemische oder optisch aktive Octahydrophenanthridinderivate der allgemeinen Formel
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worin R, R , RgUndR 'die oben angegebene Bedeutung haben, und Salze dieser Verbindungen erhalten.
Durch Cyclisierung von Verbindungen der obigen Formel II und eventuelle nachfolgende Überführung einer im aromatischen Ring des Cyclisierungsproduktes enthaltenen Alkoxy- oder Benzyloxygruppe in die Hydroxygruppe gelangt man direkt zu den Octahydrophenanthridinverbindungen der obigen Formel IV.
Naturgemäss können auch die auf diese Weise erhaltenen Octahydrophenanthridine den oben genannten Nachfolgeoperationen (Substitution am Stickstoff, Aufspaltung eines Racemats in die optischen Antipoden und Salzbildung) unterworfen werden.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann in einfacher Weise mittels eines sauren Agens durchgeführt werden. Als saures Agens können die üblichen Mineralsäuren oder organischen Säuren verwendet werden. Vorzugsweise wird als saures Agens Salzsäure verwendet. Bei Durchführung der Cyclisierung mit einem von Ameisensäure verschiedenen sauren Agens wird die Bedeutung des Symbols R, nicht verändert, d. h. R, hat im Cyclisierungsprodukt dieselbe Bedeutung wie im Ausgangsmaterial der Formel II. Wenn man hingegen die Cyclisierung mittels Ameisensäure ausführt und hiebei ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, in welchem R-Wasserstoff bedeutet, so erhält man ein Cyclisierungsprodukt der Formel IV, in welchem R2 die Methylgruppe bedeutet.
Wenn die Cyclisierung in Abwesenheit eines sauren Mittels durchgeführt wird, so können bis-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, und R41 wie oben definiert sind, isoliert werden. Diese bis-Verbindungen erhält man somit durch Umsetzung eines Amins der folgenden Formel V mit Formaldehyd, wobei das Umsetzungsprodukt nachher nicht mit Säure behandelt wird. Die Säurebehandlung der bis-Verbindungen der Formel IVa führt zu deren Spaltung.
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stoffatome enthalten, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe : die Cyclopropylmethyl, die Cyclobutylmethyl, die Cyclopentylmethyl, die Cyclopropyläthyl- und die Cyclobutyläthylgruppe. Bevorzugte Vertreter hievon sind Methyl, Äthyl und Cyclopropylmethyl.
Unter niederen Alkenylgruppen sind Alkenylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere die Allylgruppe.
Unter niederen Hydroxyalkyl-und niederen Alkoxyalkylgruppen sind Gruppen zu verstehen, deren Alkyl-bzw. Alkoxyreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Äthoxypropyl u. dgl.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel I oder II, worin R. und
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2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-phenanthridinbzw. Salze davon. Diese Base und deren Salze, insbesondere die das polarisierte Licht in methanolischer Lösung linksdrehenden Antipoden, zeichnen sich durch besonders vorteilhafte analgetische Wirkung aus.
Die nach einer der beiden obigen Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsmaterialien der Formeln I und II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel
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EMI5.3
I vorstehendeZur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel I kann beispielsweise ein entsprechendes Amin der Formel V mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel Rs-COCl. worin R obgenannte Bedeutung hat, oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid umgesetzt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können in einfacher Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Amins der Formel V mit Formaldehyd erhalten werden.
Die Herstellung der Amine der Formel V erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI5.5
kann man hierauf gegebenenfalls in ein Salz umwandeln und bzw. oder, im Falle eines Racemats, in die optischen Antipoden aufspalten.
Die Überführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel V kann durch Reaktion der betreffenden Verbindung der Formel VI mit Hydroxylamin und nachfolgende Reduktion des so erhaltenen Oxims der allgemeinen Formel
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worin R und R4 wie vorstehend definiert sind, zum entsprechenden Amin der Formel V bewerkstelligt werden. Die Reduktion des Oxims der Formel VII erfolgt hiebei zweckmässig katalytisch, unter Ver- wendung eines Raney-Nickel- oder Palladium-Katalysators oder mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Die Amine der Formel V können aber auch durch Umsetzung der entsprechenden Ketone der Formel VI mit Ammoniak und Reduktion der dabei gebildeten Iminoverbindungen erhalten werden. Diese Reduktion wird zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Platin- oder Palladium-Katalysators, oder mittels Natriumborhydrid durchgeführt.
Die Herstellung der Ketone der Formel VI wird im folgenden an Hand eines Beispiels, nämlich der Herstellung von 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon beschrieben :
Es wird m-Methoxy-ss-nitro-styrol mit 1, 3-Butadien zum 4- (3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Natriumalkoholat zur Reaktion gebracht, wobei 2- (3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexenon gebildet wird, welches unter Verwendung eines PalladiumKohle-Katalysators zum 2- (3'-Methoxy-phenyl) -cyclohexanon hydriert wird. Diese Verbindung wird mit Methyljodid umgesetzt, wobei man 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexanon erhält. Die übrigen Ketone der Formel VI können in analoger Weise erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen in 9-Stellung mit der Hydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Hydroxyalkoxygruppe oder einer niederen Alkoxyalkyloxygruppe substituierten, partiell hydrierten Phenanthridinderivate, deren Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einem mono-valenten Substituenten quartär gemacht ist, besitzen, wie bereits angeführt wurde, eine analgetische Wirkung. Ferner wurde bei derartigen Verbindungen eine hustenhemmende, entzündungshemmende und antipyretische Wirkung festgestellt.
Es wurde festgestellt, dass bei der Aufspaltung einer racemischen Verbindung in die optischen Antipoden eine Disproportionierung des Wirkungsgrades eintritt. So wurde beispielsweise gefunden, dass das in methanolischer LÏsung das polarisierte Licht linksdrehende 9- Methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 1 Ob- - octahydro-phenanthridin eine bedeutend höhere Wirksamkeit aufweist als der entsprechende rechtsdrehende Antipode und das racemische Gemisch.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylen-
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oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
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und das Reaktionsgemisch 14 h stehen gelassen wird. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Alkohol gelöst und die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man 9-Methoxy- - 10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-phenanthridin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol-Äther bei 219-220 C schmilzt.
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kann wie folgt hergestellt werden :
Es werden 13 g 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexanonoxim in 150 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser zugesetzt wird. Dann wird bei etwa 400 C in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt hiebei sehr rasch.
Nach Abtrennung des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther'aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und zur Trockne
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kann wie folgt erhalten werden : 150gm-Methoxy-ss-nitro-styrol werden zusammen mit einer Lösungvonl50gl, 3-Butadienin 1500 ml Chloroform nach Zugabe von 750 ml Hydrochinon in einem Autoklaven in einer Stickstoffatmosphäre unter einem Druck von 20 atm 24 h auf 1400 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird filtriert und das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Salzsäure und Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers kristallisiert man den erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von Isopropyläther und tiefsiedendem Petrol- äther um, wobei man 4- (3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen- (1) erhält, das bei 74-75 C schmilzt.
Zu einer Lösung von 282 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 4- (3'-Methoxy-phenyl)- - 5-nitro-cyclohexen- (1) in 1500 ml wasserfreiem Äthanol wird, in einer Stickstoffatmosphäre, eine äthanolische Natriumäthylatlösung zugetropft, welche aus 51 g Natrium und 1200 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Bei der Zugabe der Natriumäthylatlösung scheidet sich ein dicker Brei ab, der während 15 h gut gerührt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff langsam einem auf -50 C gekühlten Gemisch von 15 kg Eis, 12 1 Äthanol und 1500 ml Salzsäure zugegeben, wobei kräftig gerührt wird. Nach weiterem Rühren bei 0 C und während 1 h und während des Ansteigens der Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird dieses mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 50 g eines PalladiumKohle-Katalysators bei etwa 400 C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen vom Methanol befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man 2- (3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon erhält; Kpo 1 = 125 bis 130 C.
11, 6 g einer 50% gen Suspension von Natriumamid in Benzol werden in einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml abs. Benzol eingebracht. Hierauf werden 30, 6 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 2- (3'-Methoxy-phenyl) -cyc1ohexanon in 100 ml absolutem Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 g Methyljodid versetzt und 15 h auf 50 C erwärmt. Nach langsamer Zugabe von Wasser wird die benzolische Lösung nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Wasser, Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen.
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erwärmt. Es scheidet sich hiebei eine ölige Substanz ab, die langsam erstarrt.
Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus wässerigem Äthanol erhält man 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon- oxim vom Schmelzpunkt 89-90 C.
Beispiel 2 : Es werden 19, 5 g 2-Methyl-2- (31-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin in 7, 1 g wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 18, 4 g Acetanhydrid versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 800 C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2 h auf 1000 C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand, welcher aus rohem l-Acetamido-2-methyl- - 2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexan besteht.
Dieser Rückstand wird in 150 ml wasserfreiem Benzol mit 18, 2 g Phosphoroxychlorid versetzt und 2 h am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässerige Auszug wird unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich hiebei abscheidende 6, 10b-Dimethyl-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- - hexahydrophenanthridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 20 g der rohen Hexahydrophenanthridinverbindung.
Das 0 (, erhaltene 6, 1 üb-Dimethyl-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydro-phenanthridin wird in
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Tetrahydrofuran versetzt wird. Nach 24stündigem Kochen am Rückfluss, Zugabe von Äther und Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser, werden die anorganischen Salze durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rück-
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mm 2-Allyl-2- (3' -methoxy-Beispiel 8 : In Analogie zu Beispiel 1 wird 2-Propyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin zum 9-Methoxy-lOb-propyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin cyclisiert, dessen Hydrochlorid bei 239 - 2400 C schmilzt.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Propyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin kann wie folgt erhalten werden : 52g2-Allyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel und einer Lösung von 11, 2 g Kaliumhydroxyd in 11 ml Wasser hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende ölige Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Man erhält 2-Propyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexyl- amin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 2400 C. Durch Alkalischstellen dieses Salzes erhält man die freie Base.
Beispiel 9. 11 g 2-Methyl-2- (31-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin werden mit 11, 5 g Ameisensäure zig 5 h auf 1700 C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
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100 ml wasserfreiem Benzol 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt und der Rückstand wird in Äther und Wasser gelöst. Nach Abtrennung des wässerigen Anteils wird dieser alkalisch gestellt und die dabei ausfallende Substanz in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 9-Methoxy-lOb-me- thyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydrophenanthridin, dessen Sulfosalicylat bei 210-2110 C schmilzt.
Beispiel 10 : In zu Beispiel 5 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 6, 10b-Di-
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-methoxy-l, 2, 3. 4, 4a, 5, 6, 10b - octahydrophenanthridinSulfosalicylats = 245 - 2460 C ; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 186-187 C.
Beispiel 11 : In zu Beispiel 5 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 6, 10b-Di-
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-hydroxy-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b - octahydrophenanthridinBeispiel 12 : In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5, 6, 10b-Tri- methyl-9-methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahydrophenanthridin (hergestellt gemäss Beispiel 10) mit
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hergestellten Verbindung.
Beispiel 13 : In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5, 10b - Di-
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(hergestellt gemäss Beispiel 3) mit Formaldehyd und Ameisensäure in Analogie zu Beispiel 5 erhalten werden.
Beispiel 15 : Durch Umsetzung von 6, 8g 2-Methyl-2- (3'-hydroxyäthyloxy-phenyl)-cyclo-
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hexylamin mit 3, 3 g Formaldehyd, Eindampfen des Reaktionsgemisches, Zusatz von 50 ml konz. Salzsäure, Eindampfen und Kristallisation aus Aceton, analog den Angaben in Beispiel 1, erhält man 2, 8 g 9-Hydroxyäthyloxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin, welches bei 136 bis 1370 C schmilzt.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2- (3'-hydroxyäthyloxy-phenyl)-cyclo- hexylamin kann wie folgt erhalten werden : 76, 7g 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 203 g Pyridin- - hydrochlorid 6 h auf 1900 C erhitzt. Man erhält hiebei 57, 8 g rohes 2-Methyl-2- (3'-hydroxy-phenyl)- - cyclohexanon.
Einer Lösung von 7, 3 g Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol werden 64, 7 g des so erhaltenen
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gLösung wird zusammen mit 23, 5g Hydroxylamin-hydrochlorid, 25ml Wasser und 45 g Natriumhydroxyd 30 min auf 400C erwärmt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand (62, 5 g) wird aus einem Ge-
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(31-hydroxyäthoxy-phenyl) -2, 6 g dieses Oxims werden in 100ml Methanol gelöst, worauf der so erhaltenen Lösung eine Lösung von 0, 56 g Kaliumhydroxyd in 6 ml Wasser zugesetzt wird. Dann wird bei 40 C in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser ge-
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Beispiel 16 : Es werden 22, 2g l-Trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)- - cyclohexan in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf die Lösung mit 14, 6 g Phosphoroxychlorid 3 h am Rückfluss erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässerige Extrakt wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und das sich hiebei abscheidende 6-tert. -Butyl-9-methoxy-10b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- - hexahydrophenanthridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleibt 9 g dieser Base.
13, 4 g 6-tert.-Butyl-9-methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-hexahydrophenanthridin werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur portionenweise mit 5, 4 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Das nach Zugabe von Wasser ausfallende
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-Butyl-9-methoxy -10b - methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb -octahydrophenanthridinphenanthridinbase, deren Hydrochlorid bei 238 - 2390 C schmilzt.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete l-Trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxy- -phenyl)-cyclohexan kann wie folgt erhalten werden :
22 g 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 13, 8 g Kaliumcarbonat und dann portionenweise mit Pivalinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 22, 3 g 1-Trimethylacetylamido-2-methyl-2-(3'-methoxy-phenyl-cyclohexan in Form eines Öls.
Beispiel17 :6g6-tert.-Butyl-9-methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin (erhalten nach den Angaben in Beispiel 16) werden analog der in Beispiel 5 beschriebenen Methode mit 30 ml Formaldehydlösung und 30 ml lOOoiger Ameisensäure behandelt, wobei man 5, 7 g rohes 5, 10b-Dimethyl-6-tert.-butyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin erhält.
Durch Behandlung dieser Base mit Oxalsäure erhält man das entsprechende Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2080 C.
Beispiel 18 : Aus den bei der Herstellung von2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexyl- amin gemäss den Angaben in Beispiel 1 zurückbleibenden Mutterlaugen wird durch Chromatographie an Silicagel das isomere 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin mit axialer Lage des Wasserstoffatoms in Stellung 1 gewonnen. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 216-217 C.
4, 4 g des so erhaltenen 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyc1ohexylamins (mit axialer Lage des
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Wasserstoffatoms in Stellung 1) werden in 2 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung 2 ml Formaldehydlösung zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch 30 min auf 600 C erhitzt wird. Nach Behandlung mit
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Schmelzpunkt von 188 bis 1890 C.
Diese Verbindung ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid (Schmelzpunkt 219 - 2200 C) isomer.
EMI11.2
Beispiel 20: Das in analogie zu Beispiel 9 durch Umsetzung von (-)-2-Methyl-2-(3'-methoxy- -phenyl)-cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene (-)-l-Formamido-2-methyl-2- (3'-methoxy- -phenyl)-cyclohexan wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 9 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man (+)-9-Methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin erhält. Das Sulfo-
EMI11.3
C ; [ixl"= + 112, 70Beispiel 21 : In Analogie zu Beispiel l wird 9-MethoxylOb-cyclopropylmethyl-l, 2, 3, 4, 4a,- 5,6,10b-octahydrophenanthridin - hydrochlorid hergestellt, welches einen Schmelzpunkt von 157 bis 1590 C aufweist.
Beispiel 22 : In Analogie zu Beispiel 1 wird 9-Methoxy-10b-äthyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin-hydrochlorid hergestellt, welches einen Schmelzpunkt von 231 bis 232 C aufweist.
Aus den Mutterlaugen erhält man hiebei ein Isomeres mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 194 C.
Beispiel 23 : Es werden, entsprechend den Angaben in Beispiel 6,12 g (+)-2-Methyl- - 2- (31-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin mit 20 ml Methanol und 6 ml einer 38% igen wasserigen Formaldehydlösung versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Hierauf wird unter vermindertem Druck eingeengt und das restliche Wasser nach Zugabe von Äthanol azeotrop abdestilliert. Man erhält hiebei (-)-5, 5'-Methylen-bis- (9-methoxy-10b-methyl-
EMI11.4
l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin)=-50, 6 (c = 1% in Methanol).
Diese Bis-Verbindung kann durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure, entsprechend den An-
EMI11.5
in Beispiel 6, in das (-)-9-Methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin--hydrochlorid übergeführt werden.
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Process for the preparation of new phenanthridine derivatives, their salts and optically isomeric forms
It is known that certain partially hydrogenated phenanthridines, which are substituted in the 9-position with a free or an etherified hydroxyl group, a pharmacological, u. between. In particular, have an analgesic effect.
It has now been found that the pharmacological activity of such phenanthridines is significantly increased if the carbon atom in position 10b is made quaternary in the synthesis of such compounds by linking to a lower alkyl group, a lower cycloalkylalkyl group or a lower alkenyl group.
The following examples illustrate this increase in activity:
The analgesic effect was determined by means of the writhing test (modified method by E. Siegismund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-31 [1957]) and the toxicity of the following substances on mice:
EMI1.1
chloride.
The results obtained are summarized in the following table:
EMI1.2
<tb>
<tb> DL-jj <SEP> dose
<tb> substance <SEP> mg / kg <SEP> mg / kg, <SEP> s. <SEP> c. <SEP>% <SEP> writhing reduction
<tb> 15-30i. <SEP> v. <SEP> * <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> 125-250 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 30 <SEP> 58
<tb> B <SEP> 28 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 66
<tb> 46 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> 15-30 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> * <SEP> 10 <SEP> 33
<tb> C <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> * <SEP> 30 <SEP> 69
<tb> 28 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 5 <SEP> 69
<tb> D <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 10 <SEP> 100
<tb>
* = indicative toxicity
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It can be seen from the above numerical values that the increase in activity is not accompanied by a proportional increase in toxicity.
In other words, this means that the therapeutic index of a compound with a quaternary carbon atom in position 10b is significantly more favorable than the therapeutic index of the corresponding compound unsubstituted on carbon atom 10b.
The process according to the invention produces 1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydro and 1, 2, 3, 4, 4a, 5, -
EMI2.1
10b-octahydro-phenanthridine derivatives are substituted, and contain a quaternary carbon atom in position 10b by linkage with a lower alkyl group, a lower cycloalkylalkyl group or a lower alkenyl group.
The invention therefore relates to a process for the preparation of new phenanthridine derivatives of the general formula
EMI2.2
wherein R. is a lower alkyl, cycloalkylalkyl or alkenyl group, tL is hydrogen, a lower alkyl or cycloalkylalkyl group, 'hydrogen, a lower alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, X is hydrogen, a lower alkyl or cycloalkylalkyl group or the group
EMI2.3
in which R., R, and R 'are as defined above, X' hydrogen or
X and X 'together one
EMI2.4
is that you have a racemic or an optically active compound of the general formula
EMI2.5
wherein Rle is a lower alkyl, cycloalkylalkyl or alkenyl group, Rz is hydrogen, a lower alkyl group or a lower cycloalkylalkyl group, Rg is hydrogen, a lower alkyl or cycloalkylalkyl group and R4 is a lower alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl group or the benzyl group, or a racemic group or optically active compound of the general formula
EMI2.6
<Desc / Clms Page number 3>
wherein R, RundR have the above meaning, subject to cyclization, a 1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydrophenanthridine compound obtained here, optionally to the corresponding one
EMI3.1
corresponding 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6,
10b-octahydro compound converted by acid treatment that one converts an optionally present benzyloxy group R40 into the hydroxyl group in the resulting compounds, one optionally converts an alkoxy group R40 present in the aromatic ring of such compounds into the hydroxyl group, that an octahydrophenanthridine compound obtained in this way is, if desired, on the nitrogen with a lower alkyl or cycloalkylalkyl group, substituted by reaction with an N-alkylating or N-cycloalkylalkylating agent and that a hexa- or octahydrophenanthridine compound thus obtained is optionally converted into a salt and or. or, in the case of a racemate, this is split into the optical antipodes.
The cyclization of a compound of the above formula II can be carried out by methods known per se. Phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide or polyphosphoric acid are preferably used as cyclizing agents.
In cyclizing a compound of the above formula, one first obtains a 1,2,3,4,4a, 10b- hexahydro-phenanthridine compound of the general formula
EMI3.2
where Rl, RundRR have the above meaning. Any benzyloxy group RO present here is then converted into the free hydroxyl group. Furthermore, if desired, an alkoxy group R40 contained in the aromatic ring of a compound of the formula IV can be converted into the hydroxyl group in a manner known per se.
A racemate of the formula IV can be split into the optical antipodes in a manner known per se.
Finally, the bases of the formula IV can be converted into quaternary salts in a manner known per se.
By cyclizing a compound of the formula I and any subsequent operations, racemic and optically active hexahydrophenanthridine derivatives of the general formula
EMI3.3
in which Rl and R have the meanings given above and R4 I means hydrogen, a lower alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, and quaternary salts of these compounds are obtained.
The 1, 2, 3, 4, 4a, 10b -hexahydrophenanthridines of the formula IVa can be hydrogenated in a further process step to the corresponding octahydrophenanthridines, compounds being obtained in which the nitrogen atom of the heterocyclic ring is unsubstituted.
The hydrogenation can be carried out by methods known per se, for example catalytically, using a palladium, platinum or Raney nickel catalyst or by means of sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
The octahydrophenanthridines can, if desired, on nitrogen in a manner known per se,
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z. B. by means of an alkyl or cycloalkylalkyl halide or in the case of methylation by means of formaldehyde and formic acid with a lower alkyl or cycloalkylalkyl group.
Also, if desired, an alkoxy group contained in the aromatic ring of an octahydrophenanthridine compound obtained in this way can be used in a manner known per se, e.g. B. be converted into the hydroxyl group with the aid of hydrobromic acid.
Furthermore, a racemate obtained in this way can be split into the optical antipodes in a manner known per se.
Finally, the octahydrophenanthridine bases obtained can be converted into acid addition salts.
By cyclizing compounds of the formula I, and hydrogenating the cyclization product, and by any subsequent operations, one can thus obtain racemic or optically active octahydrophenanthridine derivatives of the general formula
EMI4.1
in which R, R, RgUndR 'have the meaning given above, and salts of these compounds are obtained.
Cyclization of compounds of the above formula II and possible subsequent conversion of an alkoxy or benzyloxy group contained in the aromatic ring of the cyclization product into the hydroxyl group leads directly to the octahydrophenanthridine compounds of the above formula IV.
Naturally, the octahydrophenanthridines obtained in this way can also be subjected to the abovementioned subsequent operations (substitution on nitrogen, splitting of a racemate into the optical antipodes and salt formation).
The cyclization of the compounds of the formula II can be carried out in a simple manner using an acidic agent. The usual mineral acids or organic acids can be used as the acidic agent. Hydrochloric acid is preferably used as the acidic agent. When the cyclization is carried out with an acidic agent other than formic acid, the meaning of the symbol R i is not changed; H. In the cyclization product, R has the same meaning as in the starting material of the formula II. If, on the other hand, the cyclization is carried out using formic acid and a starting material of the formula II is used in which R is hydrogen, a cyclization product of the formula IV in which R2 means the methyl group.
If the cyclization is carried out in the absence of an acidic agent, bis-compounds of the general formula
EMI4.2
wherein R 1 and R 41 are as defined above, are isolated. These bis-compounds are thus obtained by reacting an amine of the following formula V with formaldehyde, the reaction product not subsequently being treated with acid. The acid treatment of the bis compounds of the formula IVa leads to their cleavage.
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Contain material atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl groups: the cyclopropylmethyl, the cyclobutylmethyl, the cyclopentylmethyl, the cyclopropylethyl and the cyclobutylethyl group. Preferred representatives of these are methyl, ethyl and cyclopropylmethyl.
Lower alkenyl groups are to be understood as meaning alkenyl groups with up to four carbon atoms, in particular the allyl group.
Lower hydroxyalkyl and lower alkoxyalkyl groups are to be understood as meaning groups whose alkyl or. Alkoxy radicals contain up to four carbon atoms, for example hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl and the like. like
Particularly preferred is the use of a starting material of the formula I or II, wherein R. and
EMI5.1
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-phenanthridine or Salts thereof. This base and its salts, in particular the antipodes that turn the polarized light in a methanolic solution levorotatory, are distinguished by a particularly advantageous analgesic effect.
The starting materials of the formulas I and II used according to one of the two process variants above can be prepared in a manner known per se from the corresponding amines of the general formula
EMI5.2
EMI5.3
For the preparation of the starting materials of the formula I, for example, a corresponding amine of the formula V with an acid chloride of the general formula Rs-COCl. wherein R has the above meaning, or are reacted with a corresponding acid anhydride.
The starting materials of the formula II can be obtained in a simple manner by reacting a corresponding amine of the formula V with formaldehyde.
The amines of the formula V are prepared by using a compound of the general formula
EMI5.4
EMI5.5
can then optionally be converted into a salt and / or, in the case of a racemate, split into the optical antipodes.
A compound of the formula VI can be converted into a compound of the formula V by reacting the relevant compound of the formula VI with hydroxylamine and subsequent reduction of the oxime of the general formula thus obtained
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wherein R and R4 are as defined above, to the corresponding amine of formula V are accomplished. The reduction of the oxime of the formula VII is advantageously carried out catalytically, using a Raney nickel or palladium catalyst or by means of lithium aluminum hydride.
The amines of the formula V can, however, also be obtained by reacting the corresponding ketones of the formula VI with ammonia and reducing the imino compounds formed in the process. This reduction is expediently carried out catalytically, using a platinum or palladium catalyst, or by means of sodium borohydride.
The preparation of the ketones of the formula VI is described below using an example, namely the preparation of 2-methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexanone:
M-Methoxy-ss-nitro-styrene is reacted with 1,3-butadiene to give 4- (3'-methoxyphenyl) -5-nitro-cyclohexene. This compound is reacted with sodium alcoholate to form 2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexenone which is hydrogenated to 2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone using a palladium-carbon catalyst. This compound is reacted with methyl iodide to give 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone. The other ketones of the formula VI can be obtained in an analogous manner.
The partially hydrogenated phenanthridine derivatives which are available according to the invention and are substituted in the 9-position by the hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower hydroxyalkoxy group or a lower alkoxyalkyloxy group and whose carbon atom in the 10b position is made quaternary by linking with a monovalent substituent have, as already mentioned was having an analgesic effect. Such compounds have also been found to have antitussive, anti-inflammatory and antipyretic effects.
It was found that when a racemic compound is split into the optical antipodes, a disproportionation of the efficiency occurs. For example, it has been found that the 9-methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 1 Ob- - octahydro-phenanthridine, which is left-rotating in the polarized light, is significantly more effective than that corresponding clockwise antipode and the racemic mixture.
The products of the process can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations, which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, rubber, polyalkylene
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or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic
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and the reaction mixture is left to stand for 14 hours. The residue obtained after evaporation under reduced pressure is dissolved in alcohol and the solution is mixed with alcoholic hydrochloric acid until the Congo acidic reaction occurs.
Concentration under reduced pressure gives 9-methoxy- - 10b-methyl-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-phenanthridine hydrochloride, which after recrystallization from alcohol-ether at 219-220 ° C melts.
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can be made as follows:
13 g of 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone oxime are dissolved in 150 ml of methanol, whereupon a solution of 3 g of potassium hydroxide in 5 ml of water is added to the solution. It is then hydrogenated at about 400 ° C. in the presence of 20 g of Raney nickel. The hydrogen uptake takes place very quickly.
After the catalyst has been separated off and the methanol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed with water and dried to dryness
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can be obtained as follows: 150 gm-methoxy-ss-nitro-styrene together with a solution of 150 g of 3-butadiene in 1500 ml of chloroform after adding 750 ml of hydroquinone in an autoclave in a nitrogen atmosphere under a pressure of 20 atm at 1400 ° C. for 24 h heated. The reaction product is filtered and the clear filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed successively with dilute sodium hydroxide solution, hydrochloric acid and water.
After drying over sodium sulfate and evaporation of the ether, the residue obtained is crystallized from a mixture of isopropyl ether and low-boiling petroleum ether to give 4- (3'-methoxyphenyl) -5-nitro-cyclohexene (1) melts at 74-75 C.
In a nitrogen atmosphere, an ethanolic sodium ethylate solution is added dropwise to a solution of 282 g of 4- (3'-methoxyphenyl) - - 5-nitro-cyclohexene (1) in 1500 ml of anhydrous ethanol in a nitrogen atmosphere, which was made from 51 g of sodium and 1200 ml of absolute ethanol. When the sodium ethylate solution is added, a thick paste separates out and is stirred well for 15 hours. The reaction mixture is then slowly added under nitrogen to a mixture, cooled to -50 ° C., of 15 kg of ice, 12 l of ethanol and 1500 ml of hydrochloric acid, with vigorous stirring. After further stirring at 0 C and for 1 hour and while the temperature of the reaction mixture rises to room temperature, it is diluted with water and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extract is dried and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in methanol and hydrogenated at about 400 ° C. in the presence of 50 g of a palladium-carbon catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is freed from the methanol by evaporation. The residue is distilled in a high vacuum, giving 2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone; Kpo 1 = 125 to 130 C.
11, 6 g of a 50% suspension of sodium amide in benzene are in a nitrogen atmosphere in 100 ml of abs. Benzene introduced. 30.6 g of the 2- (3'-methoxyphenyl) cyclohexanone obtained according to the above information in 100 ml of absolute benzene are then added and the reaction mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, 40 g of methyl iodide are added to the reaction mixture and the mixture is heated to 50 ° C. for 15 h. After slowly adding water, the benzene solution is washed successively with dilute sodium hydroxide solution, water, hydrochloric acid and again with water.
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warmed up. An oily substance is deposited, which slowly solidifies.
By recrystallizing this substance from aqueous ethanol, 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone oxime with a melting point of 89-90 ° C. is obtained.
Example 2: 19.5 g of 2-methyl-2- (31-methoxyphenyl) cyclohexylamine are dissolved in 7.1 g of anhydrous pyridine and 18.4 g of acetic anhydride are added dropwise to the resulting solution, the temperature of the Reaction mixture rises to about 800 C. The reaction mixture is then heated to 1000 ° C. for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, dilute sodium carbonate solution and again with water. After evaporation of the ether an oily residue remains, which consists of crude 1-acetamido-2-methyl- - 2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexane.
This residue is mixed with 18.2 g of phosphorus oxychloride in 150 ml of anhydrous benzene and refluxed for 2 h. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue is extracted with ether and water. The aqueous extract is made alkaline with sodium hydroxide solution while cooling with ice and the 6, 10b-dimethyl-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- hexahydrophenanthridine which separates out is taken up in ether. After evaporation of the ether, 20 g of the crude hexahydrophenanthridine compound remain.
The 0 (, obtained 6, 1ub-dimethyl-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydro-phenanthridine is in
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Tetrahydrofuran is added. After refluxing for 24 hours, addition of ether and decomposition of the excess lithium aluminum hydride with water, the inorganic salts are separated off by filtration. The filtrate is then evaporated under reduced pressure and the re-
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mm 2-Allyl-2- (3'-methoxy-Example 8: In analogy to Example 1, 2-propyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexylamine becomes 9-methoxy-lOb-propyl-1,2 , 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridine cyclized, the hydrochloride of which melts at 239 - 2400 C.
The 2-propyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexylamine used as starting material can be obtained as follows: 52g2-allyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone oxime are obtained in methanol in the presence of Raney -Nickel and a solution of 11.2 g of potassium hydroxide in 11 ml of water. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is separated off by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed neutral with water. The oily residue remaining after the ether has evaporated is treated with alcoholic hydrochloric acid. 2-Propyl-2- (3'-methoxyphenyl) cyclohexylamine hydrochloride with a melting point of 239 to 2400 ° C. is obtained. The free base is obtained by making this salt alkaline.
Example 9. 11 g of 2-methyl-2- (31-methoxyphenyl) -cyclohexylamine are heated with 11.5 g of formic acid at 1700 ° C. for several hours. The reaction mixture is then reduced under reduced pressure
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100 ml of anhydrous benzene heated under reflux for 3 h. The reaction mixture is then largely concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in ether and water. After the aqueous component has been separated off, it is made alkaline and the substance which precipitates out is taken up in ether and washed with water. After evaporation of the ether, 9-methoxy-10b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydrophenanthridine, the sulfosalicylate of which melts at 210-2110 ° C., is obtained.
Example 10: In a manner analogous to Example 5, treatment of 6, 10b-di-
EMI9.3
methoxy-1,2,3,4, 4a, 5, 6, 10b - octahydrophenanthridine sulfosalicylate = 245-2460 C; Melting point of the hydrochloride 186-187 C.
Example 11: In a manner analogous to Example 5, treatment of 6, 10b-di-
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-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridine Example 12: In a manner analogous to Example 3, treatment of 5, 6, 10b-trimethyl-9-methoxy-1,2 is obtained , 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahydrophenanthridine (prepared according to Example 10) with
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established connection.
Example 13: In a manner analogous to Example 3, treatment of 5, 10b - di-
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(prepared according to Example 3) with formaldehyde and formic acid in analogy to Example 5.
Example 15: By reacting 6, 8 g of 2-methyl-2- (3'-hydroxyäthyloxyphenyl) -cyclo-
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hexylamine with 3.3 g of formaldehyde, evaporation of the reaction mixture, addition of 50 ml of conc. Hydrochloric acid, evaporation and crystallization from acetone, analogous to the information in Example 1, gives 2.8 g of 9-hydroxyethyloxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrophenanthridine, which at 136 melts up to 1370 C.
The 2-methyl-2- (3'-hydroxyäthyloxyphenyl) -cyclohexylamine used as starting material can be obtained as follows: 76.7 g of 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexanone are combined heated to 1900 C for 6 h with 203 g of pyridine hydrochloride. This gives 57.8 g of crude 2-methyl-2- (3'-hydroxyphenyl) - - cyclohexanone.
A solution of 7.3 g of sodium in 250 ml of anhydrous ethanol is 64.7 g of the resultant
EMI10.1
The solution is heated to 40 ° C. for 30 minutes together with 23.5 g of hydroxylamine hydrochloride, 25 ml of water and 45 g of sodium hydroxide. The residue obtained after evaporation (62.5 g) is
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(31-hydroxyethoxyphenyl) -2.6 g of this oxime are dissolved in 100 ml of methanol, whereupon a solution of 0.56 g of potassium hydroxide in 6 ml of water is added to the resulting solution. It is then hydrogenated at 40 ° C. in the presence of 3 g of Raney nickel. After the catalyst has been separated off and the methanol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in ether and the ethereal solution is mixed with water.
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Example 16: 22.2 g of l-trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) - - cyclohexane are dissolved in 200 ml of anhydrous benzene, whereupon the solution is refluxed with 14.6 g of phosphorus oxychloride for 3 h becomes. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue is extracted with ether and water. The aqueous extract is made alkaline with ice-cooling and the 6-tert which separates out here. -Butyl-9-methoxy-10b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- - hexahydrophenanthridine is taken up in ether. After the ether has evaporated, 9 g of this base remain.
13.4 g of 6-tert-butyl-9-methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-hexahydrophenanthridine are dissolved in 100 ml of methanol, whereupon the resulting solution at room temperature with 5, 4 g sodium borohydride are added and the mixture is left to stand overnight. That which precipitates after adding water
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-Butyl-9-methoxy -10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb -octahydrophenanthridine phenanthridine base, the hydrochloride of which melts at 238-2390 C.
The l-trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexane used as starting material can be obtained as follows:
22 g of 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexylamine are dissolved in 200 ml of chloroform and the resulting solution is mixed with 13.8 g of potassium carbonate and then in portions with pivalic acid chloride. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, the evaporation residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, dilute potassium carbonate solution and again with water. After evaporation of the ether, 22.3 g of 1-trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl-cyclohexane are obtained in the form of an oil.
Example 17: 6g6-tert-butyl-9-methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrophenanthridine (obtained according to the information in Example 16) are described in a manner analogous to that in Example 5 Method treated with 30 ml of formaldehyde solution and 30 ml of 1000 formic acid, 5.7 g of crude 5, 10b-dimethyl-6-tert.-butyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahydrophenanthridine is obtained.
Treatment of this base with oxalic acid gives the corresponding oxalate with a melting point of 207 to 2080 C.
Example 18: The isomeric 2-methyl-2- (3 ') is obtained from the mother liquors remaining in the preparation of 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) -cyclohexyl-amine according to the information in Example 1 by chromatography on silica gel -methoxy-phenyl) -cyclohexylamine with the axial position of the hydrogen atom in position 1 obtained. The hydrochloride of this base melts at 216-217 C.
4.4 g of the 2-methyl-2- (3'-methoxyphenyl) cyclohexylamine obtained in this way (with the axial position of the
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Hydrogen atoms in position 1) are dissolved in 2 ml of methanol, whereupon 2 ml of formaldehyde solution are added to the solution and the reaction mixture is heated to 600 ° C. for 30 minutes. After treatment with
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Melting point from 188 to 1890 C.
This compound is isomeric with the hydrochloride obtained according to Example 1 (melting point 219-2200 ° C.).
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Example 20: The (-) - l-formamido-2-methyl-2- obtained in analogy to Example 9 by reacting (-) - 2-methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamine with formic acid (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexane is cyclized with phosphorus oxychloride in analogy to the information in Example 9, (+) - 9-methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a, 10b- hexahydrophenanthridine. The sulfo-
EMI11.3
C; [ixl "= + 112.70 Example 21: In analogy to Example 1, 9-methoxylOb-cyclopropylmethyl-1,2, 3, 4, 4a, -5,6,10b-octahydrophenanthridine hydrochloride is produced, which has a melting point of 157 to 1590 C.
Example 22: In analogy to Example 1, 9-methoxy-10b-ethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrophenanthridine hydrochloride, which has a melting point of 231 to 232 ° C., is prepared.
An isomer with a melting point of 190 to 194 C. is obtained from the mother liquors.
Example 23: According to the information in Example 6.12 g of (+) - 2-methyl- - 2- (31-methoxyphenyl) -cyclohexylamine are mixed with 20 ml of methanol and 6 ml of a 38% aqueous formaldehyde solution, whereupon the reaction mixture is left to stand overnight at room temperature. It is then concentrated under reduced pressure and the remaining water is distilled off azeotropically after the addition of ethanol. This gives (-) - 5,5'-methylenebis (9-methoxy-10b-methyl-
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1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridine) = -50.6 (c = 1% in methanol).
This bis-compound can be treated with alcoholic hydrochloric acid, according to the
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in Example 6, into the (-) - 9-methoxy-10b-methyl-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridine hydrochloride.
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