DE1271112B - Verfahren zur Herstellung von AEthern oder Thioaethern von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von AEthern oder Thioaethern von Steroiden

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DE1271112B DEP1271A DE1271112A DE1271112B DE 1271112 B DE1271112 B DE 1271112B DE P1271 A DEP1271 A DE P1271A DE 1271112 A DE1271112 A DE 1271112A DE 1271112 B DE1271112 B DE 1271112B
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
A61k
12 ο-25/02
25/04, 25/05,25/07;
30 h-2/10
14. Mai 1964
27.Juni 1968
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Äthern oder Thioäthern von Steroiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ketal, Monothioketal oder Dithioketal eines Ketons der Androstan-, Östran-, Pregnan- oder 19-nor-Pregnanreihe oder ein Acetal, Monothioacetal oder Dithioacetal eines Aldehyds der Androstan- oder Pregnanreihe mit
a) einem Hydrid eines Elements der Untergruppe III A des Periodischen Systems,
b) einem Hydrid eines Elements der Untergruppe IIIA des Periodischen Systems in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wobei im Fall der Verwendung von Diboran eine anschließende Behandlung mit Wasserstoffperoxyd erforderlich ist,
c) einem Alkalimetallhydrid oder einem Erdalkalimetallhydrid, jeweils in Anwesenheit einer Lewis-Säure, enthaltend ein Element der Untergruppe IIIA des Periodischen Systems,
d) einem Doppelmetallhydrid, enthaltend mindestens ein Element der Untergruppe IIIA des Periodischen Systems in Anwesenheit einer Lewissäure,
e) einem Doppelmetallhydrid, enthaltend mindestens ein Element der Untergruppe IIIA des Periodischen Systems, in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffs oder
f) einem Hydrid eines Elements der Untergruppe IIIA des Periodischen Systems in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffs
in Gegenwart eines von aktiven Wasserstoffatomen freien Lösungsmittels behandelt.
Die in den Ketal-, Monothioketal-, Dithioketal-, Acetal-, Monothioacetal- oder Dithioacetalgruppen der Ausgangsstoffe enthaltenen Kohlenwasserstoffreste können aliphatisch, einschließlich gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigtkettig aliphatisch, cycloaliphatisch, einschließlich gesättigt oder ungesättigt, cycloaliphatisch sein; sie können ferner Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylreste sein. Wurde das Ketal-, Monothioketal-, Dithioketal-, Acetal-, Monothioacetal- oder Dithioacetalausgangsmaterial unter Ver-Wendung eines einwertigen Alkohols oder Thiols gebildet, so sind diese Kohlenwasserstoffreste einwertige Reste, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cyclohexenyl- oder Benzylrest. Wurde das Steroidausgangsmaterial dagegen unter Verwendung eines zweiwertigen Verfahren zur Herstellung von Äthern
oder Thioäthern von Steroiden
Anmelder:
Syntex Corporation, Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P, Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schraied-Kowarzik, Patentanwälte,
6000 Frankfurt, Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Dr. Alexander D. Cross,
Palo Alto, Calif. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 24. Mai 1963 (282 848)
Alkohols, eines Dithiols oder eines Monothioglykols gebildet, so sind diese Kohlenwasserstoffreste zweiwertige Reste, wie der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, But-1-enylen-, But-1-inylen-, 2-Methylbutylen-, 2,3-Dimethylbutylen-, 2-Methylbut-2-enylen-, 2,3-Dimethylbut-2-enylen-, 2,3-Dimethylpentylen-, 2,3-Dimethylpent-2-enylen-, Hexamethylen-, Octamethylen-, Isooctylen-, 2,3-Dimethylheptylen-, 2-Methyl-3-äthyl-3-äthylheptylen-, Isooct-2-enylen-, 2,3-Dimethylhept-2-enylen- oder 2-Methyl-3-äthylhept-2-enylenrest.
Die die Äther- oder Thioäthergruppe der Verfahrensprodukte bildenden nichtsteroiden einwertigen Kohlenwasserstoffreste können ebenfalls aliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatisch sein; sie können jedoch auch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe enthalten, z.B. die jö-Oxyäthyl-, ß-Mercaptoäthyl-, 3-Oxy-hex-2-yl-, 6-Oxyhexyl- oder 6-Mercaptohexylgruppe.
Obgleich Ausgangsmaterialien mit Ketal-, Monothioketal- oder Dithioketalgruppen in 3- und/oder 17- und/oder 20-Stellung oder mit Acetal-, Monothioacetal- oder Dithioacetylgruppen in 19-Stellung bevorzugt werden, können auch Ausgangsmaterialien verwendet werden, die solche Gruppen in jeder Stellung des Steroidkerns enthalten, z.B. Ketalgruppen in 11-, 15- oder 16-Stellung oder Acetalgruppen in 2-, 17- oder 18-Stellung. Ebenso können viele verschiedene, nichtstörende Substituenten im Steroidkern
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und daher in den Endprodukten anwesend sein, wie variieren. So kann die Temperatur z. B. von etwa z.B. in 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-. und Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der 21-Stellung. So können z.B. Hydroxylgruppen in 2-, Reaktionsmischung variieren; die Zeit kann zwischen 4-, 6-, 9-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16- und 21-Stellung, 30 Minuten bis etwa 24 Stunden liegen, was nur einen Alkylgruppen in 2-, A-, 6-, 7-, 9-, 11-, 12- oder 16-Stel- 5 Einfluß auf die Ausbeute an Endprodukt, jedoch nicht lung anwesend sein. auf seine Beschaffenheit hat. Die Menge des oben
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwen- beschriebenen Steroidreaktionsteilnehmers kann zwideten Ausgangsmaterialien werden nach üblichen sehen etwa 0,25 molaren Äquivalenten jedes Bestand-Verfahren hergestellt, z.B. durch Reaktion der ent- teils bis zu größeren Überschüssen liegen, wobei sprechenden Steroidketone und -aldehyde mit einem io letzteres zur Erzielung besserer Ausbeuten an Endeinwertigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propa- verbindung bevorzugt wird. Das Verhältnis von einem nol, tert-Butanol, Hexanol, Cyclohexanol, Octanol Bestandteil zum anderen, z. B. des Metallhydrids oder Benzylalkohol, einem zweiwertigen Alkohol, wie zur Lewis-Säure oder zum Halogenwasserstoff, muß ÄthylenglykoljPropylenglykol-l^Propylenglykoi-l.S, nicht notwendigerweise konstant sein und kann von Butandiol-1,3, Butandiol-1,4, Hexandiol-1,6, Hexan- 15 etwa 1:1 bis zu großen Überschüssen an Lewis-Säure diol-2,3, Heptamethylenglykol oder Octamethylen- oder Halogenwasserstoff variieren, glykol, einem Thiol, wie Äthanthiol, Propanthiol Auch die Isolierung des Endprodukts kann in
oder 1-Butanthiol, einem Dithiol, wie Äthandithiol-1,2, üblicher Weise erfolgen.
Propandithiol-1,3 oder Butandithiol-1,3, oder einem Die folgenden Beispiele erläutern das erfmdungs-
Monothioglykol, wie -Mercaptoäthanol, y-Mercapto- 20 gemäße Verfahren, propanol, l-Mercaptopropanol-2 oder ci-Mercapto- Beispiel 1
butanol, in Anwesenheit einer Säure, wie p-Toluol-
sulfonsäure. . a) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurde eine
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Mischung aus 5 g östronmethyläther, 150 ecm wasserzahlreiche wertvolle Steroidäther und -thioäther leicht 25 freiem Benzol, 60 ecm über Natriumhydroxyd destilhergestellt werden, die sich nach anderen Verfahren liertem Äthylenglykol und 800 mg p-Toluolsulfonnur mit großer Schwierigkeit herstellen lassen. Er- säuremonohydrat 12 Stunden unter Verwendung eines flndungsgemäß leicht herstellbare Verbindungen sind Adapters zur kontinuierlichen Entfernung des während z. B. 17,5-(CyclohexyIoxy)-3^-hydroxy-androstan, das der Reaktion gebildeten Wassers zum Rückfluß erein günstiges anabolisch-androgenes Verhältnis mit 30 hitzt. Zu der abgekühlten Mischung wurde eine nur sehr geringen, unerwünschten Nebenwirkungen wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und die hat; 17jS-(6'-Hydroxyhexyloxy)-3-hydroxy-.id i.3,s(io>_ organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, östratrien, 17/? - (2' - Hydroxyäthylthio) - 3 - hydroxy- über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur j i,3,6(io) . östratrien, 17/3 - (2'- Mercaptoäthylthio)- Trockne eingedampft. Der aus Aceton-Hexan um-3-hydroxy-Zl1'3'B<10)-östratrien, 1715-2'-Hydroxyäthoxy)- 35 kristallisierte Rückstand lieferte das 17-Cycloäthylen-S-methoxy-J^^^-ostratrien und 20ß-(2'-Hydroxy- dioxy-S-methoxy-zl^^-ostratrien, F. = 102 bis äthoxy)-3/?-hydroxy-Zl5-pregnen, die alle sehr gut bei 1030C.
der Verringerung des Cholesterinspiegels im Blut ver- b) Ein langsamer, mit Bortrifluorid gemischter
wendet werden können; 3/?,17/S,19-Tri-(2'-hydroxy- Diboranstrom wurde 5 Stunden durch eine Lösung äthoxy)-Zl5-androsten, das zur Behandlung prä- 40 aus 17-Cycloäthylendioxy-3-methoxy-Zl1'3's<10)-östramenstrueller Spannungszustände geeignet ist, die trien in 125 ecm Tetrahydrofuran geleitet. Das überSekretion der Hypophyse verringert und den Blut- schüssige Diboran wurde durch vorsichtige Zugabe cholesterinspiegel verringert. von Wasser zersetzt. Dann wurde 11 Wasser zugefügt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem von und der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen aktivem Wasserstoff freier^organischen Lösungsmittel, 45 und getrocknet, wodurch 9,6 g Organoborverbindung das vorzugsweise eine Ätherfunktion enthält, wie erhalten wurden.
Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durch- Dieses Material wurde in 200 ecm Tetrahydrofuran
geführt. gelöst und mit 9 g vorher in 25 ecm Wasser gelösten
Wird als Ausgangsverbindung ein cyclisches Mono- Natriumhydroxyd und 45 ecm 35%igem Wasserstoffthioketal oder -acetal verwendet, so erfolgt die 50 peroxyd unter Rühren behandelt, wobei die Temperareduktive Spaltung an der Sauerstoff bindung, wo- tür um 150C gehalten wurde. Die Mischung wurde durch ein Thioäther mit einem Hydroxylsubstituenten 2 Stunden gerührt, das ausgefallene Produkt abentsteht. So liefert z. B. 17-Cycloäthylendioxy-3-hy- filtriert, gewaschen, getrocknet und auf Tonerde droxy-/d1's'5(10)-östratriendasl7/S-(2'-Hydroxyäthoxy)- chromatographiert; so wurde das 17/?-(2'-Hydroxy-S-hydroxy-zP'^W-östratrien. 55 äthoxy)-3-methoxy-/l1'3'B<10>-östratrien (F. = 109 bis
Ist die Ausgangsverbindung ein cyclisches Dithio- 1100C) erhalten. Ausbeute 35%· ketal oder -acetal, so ist die Endverbindung ein Thio- . .
äther mit einem Mercaptosubstituenten. So liefert Beispiel 2
z. B. 20-(Cycloäthylendithio)-3j8-hydroxy-Zls-pregnen Eine Lösung aus 1 g 17-Cycloäthylendioxy-3-meth-
das 20/S-(2'-Mercaptoäthylthio)-3/?-hydroxy-zls-pre- 60 oxy-zl^^^-ostratrien in 50 ecm Tetrahydrofuran gnen. wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu
Es ist dem Fachmann bekannt, daß Keton- oder einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid Aldehydgruppen, die als solche im Molekül der und 6 g Aluminiumtrichlorid in 50 ecm wasserfreiem Ausgangsverbindung anwesend sind, unter den Be- Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zum 65 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt entsprechenden Alkohol reduziert werden. und vorsichtig mit 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm
Die Bedingungen zur Durchführung des erfindungs- Wasser behandelt. Es wurde festes Natriumsulfat zugemäßen Verfahrens können in weiten Grenzen gefügt, das anorganische Material abfiltriert und
gründlich mit heißem Äthylacetat gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen lieferten nach Abdampfen ein rohes Material, das durch Umkristallisieren aus Aceton—Hexan gereinigt wurde und so das 17/3-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-methoxy-J1^5Cu)-OStTatrien lieferte, das mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war.
Das gleiche Ergebnis wurde bei Verwendung von Magnesiumaluminiumhydrid und Aluminiumtrifluorid erzielt.
Beispiel 3
IO
Eine Suspension aus 5 g Aluminiumtribromid und
2 g Natriumborhydrid in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 2 g 17-Cycloäthylendioxy~3-methoxy-/d1'3>B<1°)-cstratrien in 40ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, das überschüssige Reagens durch Zugabe von Essigsäure zersetzt, die erhaltene Lösung unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Feststoffes aus Aceton—Hexan lieferte das 17/?-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-methoxy-zl1'3'6(10)-östratrien, das mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 identisch war.
Wurden in der gleichen Reaktion Ferritrichlorid und Kaliumborhydrid verwendet, so wurde das gleiche Ergebnis erzielt.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 1 g n-Cycloäthylendioxy-S-methoxy-zl1's'5(10)-östratrien in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben; dann wurde
3 Stunden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur ein Strom aus trockenem Chlorwasserstoff hindurchgeleitet. Die erhaltene Mischung wurde vorsichtig mit 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser behandelt. Nach 5 Minuten wurden weitere 100 ecm Äthylacetat zugefügt, die erhaltene Mischung wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan lieferte ein Produkt, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Π β - (2' - Hydroxyäthoxy) - 3 - methoxy - Δ x> 3·B <10> - östratrien identisch war.
Dieselben Ergebnisse werden erhalten, wenn an Stelle von Chlorwasserstoff Brom- oder Fluorwasserstoff verwendet werden. Ebenso kann an Stelle der Suspension von Lithiumaluminiumhydrid eine Lösung von Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran verwendet werden.
Das Verfahren dieses Beispiels kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid allein (ohne Chlorwasserstoff) durchgeführt werden.
Beispiel 5
Wird wie im Beispiel 3 vorgegangen, jedoch mit in wasserfreiem Äther gelöstem Bortrifluorid oder Bortrichlorid an Stelle von Aluminiumtribromid gearbeitet, so werden die gleichen Ergebnisse erhalten.
Dasselbe gilt, wenn statt Natriumborhydrid Aluminiumborhydrid verwendet wird.
Beispiel 6
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Bortrifluorid entweder weggelassen oder durch Fluorwasserstoff oder durch Aluminiumtrifluorid (als Suspension) ersetzt wurde. Es wurde das gleiche Ergebnis erzielt.
Beispiel 7
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei an Stelle von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumtrichlorid Lithiumgalliumhydrid und Galliumtrichlorid verwendet wurden. Es wurden gleiche Resultate erhalten.
Beispiel 8
Es wurde Beispiel 1 wiederholt, wobei als Ketal 17,17-(Diäthoxy)-3/?-hydroxy-androstan, das aus Androstan-3-|S-ol-17-on erhalten worden war, verwendet wurde. Es wurde das 17/3-Äthoxy-3/9-hydroxy-androstan, F. = 155 bis 1560C, erhalten. Ausbeute 50%.
Die gleiche Verbindung kann in der gleichen Ausbeute auch nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt werden.
Beispiel 9
Es wurde Beispiel 2 wiederholt, wobei die unter A verwendeten Ketale verwendet und die unter B aufgeführten Äther erhalten wurden.
A B
20-Cycloäthylendioxy- 20£-(2'-Hydroxyäthoxy)-
3/S-hydroxy-^d 5-pregnen, 3^-hydroxy-J 5-pregnen,
F. = 168 bis 17O0C F. = 183 bis 185° C
(Ausbeute 80%)
17-Cycloäthylendioxy- 17^-(2'-Hydroxyäthoxy)-
3/3-hydroxy-androstan, 3^-hydroxy-androstan,
F. = 159 bis 160° C F. = 160 bis 161° C

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Äthern oder Thioäthern von Steroiden, dadurchgekennzeichnet, daß man ein Ketal, Monothioketal oder Dithioketal eines Ketons der Androstan-, östran-, Pregnan- oder 19-nor-Pregnanreihe oder ein Acetal, Monothioacetal oder Dithioacetal eines Aldehyds der Androstan- oder Pregnanreihe mit
    a) einem Hydrid eines Elements der Untergruppe ΠΙΑ des Periodischen Systems,
    b) einem Hydrid eines Elements der Untergruppe ΠΙΑ des Periodischen Systems in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wobei im Fall der Verwendung von Diboran eine anschließende Behandlung mit Wasserstoffperoxyd erforderlich ist,
    c) einem Alkalimetallhydrid oder einem Erdalkalimetallhydrid, jeweils in Anwesenheit einer Lewis-Säure, enthaltend ein Element der Untergruppe IHA des Periodischen Systems,
    b) einem Doppelmetallhydrid, enthaltend mindestens ein Element der Untergruppe ΠΙΑ
    des Periodischen Systems in Anwesenheit einer Lewis-Säure,
    e) einem Doppelmetallhydrid, enthaltend mindestens ein Element der Untergruppe IHA des Periodischen Systems in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffs, oder
    f) einem Hydrid eines Elements der Untergruppe IHA des Periodischen Systems in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffs
    in Gegenwart eines von aktiven Wasserstoffatomen freien Lösungsmittels behandelt.
    209 567/595 6.68 © Bundesdruckerei Berlin
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