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Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Amiden der Lysergsäure
Viele Lysergsäureamide besitzen ausgeprägte pharmakologische Wirkungen. Mehrere von ihnen sind heute allgemein verwendete Therapeutika, vor allem die in der Natur vorkommenden Mutterkornalkaloide (Ergometrin, Ergotamin u. a.). Aus all diesen Alkaloiden lässt sich durch alkalische Hydrolyse die Lysergsäure abspalten. Der Gedanke, die aus den therapeutisch fast nicht verwendeten Alkaloiden (Ergosin u. a.) gewinnbare Lysergsäure zum Aufbau von hochwirksamen Verbindungen, wie Ergometrin u. a. heranzuziehen, war naheliegend. Das-Prinzip des ersten für diesen Zweck bekanntgewordenen Verfahrens (A. Stoll u. A. Hofmann, Helv. chim. Acta 26 [1943], S. 944) besteht in der Umsetzung von D-Lysergsäure- azid mit einer Aminoverbindung.
Unter Abspaltung von Stickstoffwasserstoffsäure bildet sich das entsprechende substituierte Lysergsäureamid. Das Azid wird hiebei frisch aus dem Hydrazid bereitet. Die ziemlich schlechten Ausbeuten dieses Verfahrens sind durch die Schwierigkeiten der Herstellung des D-Lysergsäurehydrazids bedingt. Bei der Behandlung von D-Lysergsäure bzw. eines ihrer Derivate (Mutterkornalkaloide) mit Hydrazin bildet sich stets das D, L-Isolysergsäurehydrazid. Erst durch Razemspaltung und Umlagerung kann die gewünschte optisch reine Form gewonnen werden.
Ein weiteres bekanntes Verfahren zur Partialsynthese von Ergometrin und ähnlichen Amiden der Lysergsäure (USA-Patentschrift Nr. 2,736, 728) besteht darin, das gemischte Anhydrid von D-Lysergsäure und Trifluoressigsäure mit L-2-Aminopropanol- (1) oder einem andern Amin bei -200C umzusetzen.
Diese Umsetzung verläuft jedoch keineswegs einheitlich, sondern es werden folgende Produkte gebildet :
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Amiden der Lysergsäure, welches darin besteht, dass man aus einem Gemisch von Lysergsäure und einem primären Amin mittels eines Carbodiimids der allgemeinenFormelR-N=C=N-R', wobei R und R'je einen aliphati-
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R-NH-CO-NH-R'über. Zahlreiche Carbodiimide sind an sich seit Jahrzehnten bekannt. Einige Vertreter dieser Stoffklasse wurden von J. C. Sheehan u. Mitarbeitern (J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], S. 1067 ; J. Organ. Chem. 21 [1956], S. 439) zur Kondensation von einfachen Aminosäuren (Alanin, Leucin, Phenylalanin usw.) zu Di- und Tripeptiden verwendet.
Beispielsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren in der Weise durchgeführt, dass man 1 Äquivalent D-Lysergsäure, 1-1, 5 Äquivalente einer Verbindung mit einer primären Aminogruppe und 1-2 Äquivalente eines Carbodiimids der obgenannten Zusammensetzung in einem geeigneten, vorzugsweise organischen, Lösungsmittel löst und diese Lösung einige Stunden (3-30 Std.) sich selbst überlässt. Ungeeignet als Lösungsmittel sind Säuren und primäre Amine, ausgenommen dasjenige Amin, welches mit Lysergsäure kondensiert werden soll und daher gleichzeitig als Lösungsmittel für die nach der Erfindung verwendedeten Substanzen dienen kann.
Wasser und Alkohole sind prinzipiell brauchbar, führen jedoch zu schlechten Ausbeuten (unter 2oa ; o). Alle andern gebräuchlichen organischen Lösungsmittel sind gut verwendbar, ebenso deren Mischungen untereinander.
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Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema :
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10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zufügen von 0. 25 g Dicyclohexyl-carbodiimid wird 10 Minuten lang kräftig geschüttelt und die Lösung sodann bei einer Temperatur von 5 bis 100C zirka 10 Stundenlang stehen gelassen. Dann wird vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum unter Durchleiten von Stickstoff eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Es werden 0, 31 g tetraederförmige Kristalle erhalten, welche die für das natürliche Ergometrin charakteristischen Eigenschaften zeigen : Schmelzpunkt (Zers.) 161-163 C, unverändert in Mischung mit authentischem Ergometrin. Beim Umkristallisieren aus Chloroform werden die charakteristischen Kristalle der Additionsverbindung mit dem Schmelzpunkt 126-1280C erhalten, aus Benzol lange, weiche monokline Nadeln (Schmelzpunkt 156-1580C). Das aus der ätherischen Lösung mit Maleinsäure gefällte Salz entspricht den in der Brit. Pharmakopoe für Ergometrinmaleat angegebenen Prüfungsvorschriften. Aus- bette : 80-85%.
Beispiel 2 : D-Lysergsäure-cyclobutylamid : 0, 1 g D-Lysergsäure werden in 10 ml Cyclobutylamin durch Erwärmen gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 0, 1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Cyclobutylamin gemischt. Bei Raumtemperatur wird die Lösung mehrere Stunden stehen gelassen, zweckmässigerweise über Nacht. Hierauf wird die Lösung im Vakuum bis zur Trockene verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die auf ein Volumen von 10 ml eingestellte Methylenchloridlösung wird zirka 2 Stunden lang auf OOC gekühlt, wobei in Lösung befindlicher Dicyclohexylharnstoff auskristallisiert. Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit 1 m1 warmen Aceton aufgenommen ; auf Zusatz von 2 ml Benzol scheiden sich prismatische Kristalle aus. Ausbeute 0,11 g.
Die im Hochvakuum getrocknete Substanz zeigt einen Schmelzpunkt von 120 bis 122 c.
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<tb> : <SEP> [ < x] <SEP> p <SEP> =-16, <SEP> 3 <SEP> (c=0. <SEP> 5Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> ON <SEP> : <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 21 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 06 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 90 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 00 <SEP>
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Äquivalentgewicht (= Molgewichtsbestimmung) : 328 ; die Bestimmung erfolgte spektrophotometrisch durch Messung des Lysergsäureanteiles.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Amiden der Lysergsäure, dadurch gekennzeich- net, dass man aus einem Gemisch von Lysergsäure und einem primären Amin mittels eines Carbodiimids der allgemeinenFormelR-N=C=N-R', wobei R und R'je einen aliphatischen, aromatischen, isocyc- lichen oder heterocyclischen Rest bedeuten, jedoch gleich oder verschieden sein können, Wasser abspaltet.