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Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro - 9 -
aniinoacridine Es wurde gefunden, daß Nitroderivate des 9-Aminoaeridins, die entweder
in der 9-Aminogruppe oder in anderen dazu geeigneten Substituenten des Kerns (z.
B. in einer Hydroxylgruppe) durch einen beliebigen basischen Rest substituiert sind,
alle bisher bekannten organischen Verbindungen in chemotherapeutischer Hinsicht
an bakteridder Wirkung übertreffen.
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Diese neuen Verbindungen erh£t man du,rch Umsetzung von Nitro-g-chloracridinen
mit Basen, die mindestens zwei basische Stickstoffatome, von denen eins primär ist,
enthalten, bzw. durch Umsetzung von im Kern basische Gruppen enthaltenden Nitro-g-chloracridinen
mit Ammoniak oder primären Aminen. An Stelle der genannten 9-Chloracridine kann
man auch die entsprechenden 9-Acddyläther anwenden bzw. die Reaktion über sie als
Zwischenprodukte leiten.
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Beispiele i. Zu einer Lösung von 6 Teilen 3-Nitro-7#äthoxy-q-cliloracridin
in 25 Teilen Phenol gibt man ohne Abscheidung des hierbei entstehenden 9-Phenyläthers
allmälffich unter Rühren und Erwärmen auf dem Wasserbad 2, 3 Teile as-Diäthyläthylendian-iin.
Nach ung gefähr einstündigern Erwäxmen wird die erkaltete Schmelze in überschüssige
2 n-Natronlauge eingetragen, die nach kurzem Rühren fest werdende Base abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, noch feucht in Aceton gelöst und die Acetonlösung mit Salzsäure
angesäuert. Man erhält so das rot gefärbte Dihydrochlorid ', das 3 Mol.
H.0 enthält und nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 245 bis 246' unter
Zersetzung schmilzt. Es löst sich in Wasser leicht mit rotgelber Farbe und wird
aus der Lösung durch Natriumchlorid ausgesahen.
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->. 6 Teile 3-Nitro-7-.äthoxy-q-chloracridi-n, in 2
5 Teilen Phenol gelöst, werden wie in Beispiel i mit 3 Teilen y-Diäthylamino-p-oxypropylaniin
(vgl. Patent 473 2 19, Kl. i 2q) umgesetzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze
in 2 n-Natronlauge eingetragen. Die dabei zunächst als Harz, nach kurzem
Rühren aber in festem Zustand erhaltene Base wird zur Trennung von etwas Nitroäthoxyacridon,
das sich bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildet hat, in waxmer, verdünnt-er
Essigsäure aufgenommen und nach dem Filtrieren durch Ammoniak wieder gefällt. Sie
wird durch Umkristallisieren aus verdünntemAlkohol als rot gefärbtes Pulver vom
F. io8' erhalten,
ist in Wasser unlöslich, in Säuren mit rotgelber
Farbe leicht löslich. Sie bildet ein Diliydro-chlorid, das mit 5 Mol. H20
kristallisiert und bei 226 bis 227' sChmilzt.
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3. 15 Teile 3-Nitro-7-,#Lthoxy-q-Chloracridin, gelöst in 6o
Teilen Phenol, werden unter Erwärmen auf dem Wasserbad und Rühren nach und nach
mit ii g N-Diäthyl-N'-p-Aniinephenyläthylendiamin (erhalten durch Einwirkung
von Chloräthyldiäthylamin auf p-Nitranflin oder p-Aminoacetanilid und Reduktion
bzw. Veyseifung als dickes, sich an der Luft dunkel färbendes öl) versetzt.
Dann wird noch eine Stunde lang weÜer erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird
die Schmelze mit Aceton verdännt: und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Dabei
scheidet sich ein dunkelrotes Hydrochlerid ab, das abgesaugt und mit Aceton gewaschen
wird. Das Salz wird unter Zusatz vonTierkohle in Wasser aufgenommen und nach dem
Filtrieren durch Zusatz von Natriumcarbonatlösung als Base gefällt. Letztere bildet
nach Trocknen im Vakuum ein dunkelrotes Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus
wäßrigem Aceton bei i2o' unter Zersetzung schmilzt. Durch Lösen der Base in Aceton
und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure erhält: man das salzsauxe Salz als rotes
Pulver, das in Wasser leicht löslich ist mit weinroter Farbe.
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4- 15 Teile 3-Nitro-7-;ätlioxy-q-chloiracridiii in 6oTeilen Phenol
werden wie in Beispiel 3
mit 12 g i-Diäthylamino-2-0kY-3-p-aminophenylaminopropan
(erhalten durch A:nlagerung von Epichlorhydrin an p-Amineacetanüid, Austausch. des
Chleratoms gegen Diäthylamin und Verseifung der Acetylgruppze als dickes, bei 184
bis 188' unter 2,5 mm siedendes öl),
das mit etwas Alkohol verdünnt
-wird, umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3. Die dunkelrot
gefärbte, Base schmilzt nach. dem Unikristallisieren aus wäßrigem Aceton bei 131
bis 132'. Das salzsaure Salz ist in Wasser leicht löslich mit weinroter Farbe.
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5. 7 T ' eile 3-Nitro-7-äthoxy-q-chloracridin
werden wie in Beispiel 4 in 3o Teilen Phenol mit 6,49 i-ß-Diäthylaminoätliylamino-2-OxY-3-p-an-ünophenylaminoprz)pan
(erhalten durch Anlagerung von Epichlorhydrin an p-Aminoacetanilid, Austausch des
ChlGratoms gegen as-Diätliyläthylendiamin und Abspaltung der Acetylgruppe als dickes
öl, das bei -ungefähr 230' unter 3 mm Druck unter gering!er
Zersetzung siedet) umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolg gt wie vorher. Die Base stellt
in trockenem Zustand ein fast schwarz gefärbtes Pulver dar, das nach Umkristallisieren
aus wäßrigem Acieton bei 86' schmilzt, Das salzsaure Salz, das aus der Base
wie in Beispiel 3 erhalten werden kann, ist ein dunkelrotes Pulver, das sich
mit weinroter Farbe in Wasser Iöst. Auf Zusatz von Salzsäure schlägt die Farbe in
rotgelb um.
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6. 2-Äthoxy-3, 6-dinitro-g(p-p-diäthylarninoäthoxyphenylaniino)-acridindiliydrochlo-rid.
Durch Umsetzen von 182 Teilen 2-Nitro-4-amino-i-ÄthoxybenzolrlÜt 201 Teilen 2-Chlgr-4-nitrobeiizol-i-carbc>nsä,ure,
14o Teilen Kaliumcarbonat in 8oo Teilen Amylalkoholunter Zusatz von wenig Naturkupfer
C durch achtständiges Kochen unter Rückfluß erhält man 5, 5'-Dinitro-4!-äthoxydiplienylamin
- 2-carbonsäure, bräunliche Kristalle vom F. 254 bis 2 5 5'. Aus dieser
wird nach der Ullniannschen Methode mittels Phosphorpienta;chlorid und Aluminiumchlorid,
7,-ÄthOxY-3, 6-dinitroacridon und daraus weiter mit Phosphorp,entachlorid 2
- ÄthOxY-3, 6-dinitro-g-chloracriidin, feine gelbe Nadeln vom F. 194 bis
196', gewonnen. 35 Teile 2-AtlIOxY-3, 6-d#dtro-9-chloraci-idin, 21 Teile
p-Aininophenol-ß-diäthylaminoÜthyläther und ioo Teile Phenol werden zusammen unter
RäUren auf 120' erhitzt und 3o Minuten auf dieser. Temperatur gehalten. Nach dem
Erkalten wird durch Behandeln mit -überschüssiger verdünnter Natronlauge das Phenol
in Lösung gebracht und die neue Verbindung als Base in Form eines rotbraunen Pulvers
erhalten, das leicht und vollständig in verdünnter Essigsäure löslich ist, im Gegensatz
zu der Ausgangs-Acridinverbindung. Die Base wird gereinigt durch Umkristallisieren
aus Methylalkohol. Sie ist ein rotbraunes, kristallieisches Pulver, F. um
155'. Das salzsau-re Salz wird als dunkeMolettrotes, kristallinisches Pulver
erhalten durch Versetzen der in Essigester gelösten Base mit alkoholischer Salzsäure,
bis gerade lakmussaure Reaktion eintritt. Es ist ziemlich leicht löslich in Wasser,
stärkere, in warmem Wasser hergestellte Losungen gelatinieren beim Erkalten.
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7. 2, ß-Diäthylaminoäthoxy-6-nitro-g-aminoacridindihydrochlorid..
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24 Teile 2-Chlor-enitrob,enzol-i-carbonsaures Kalium, 2i'Teüe p-Aniinophenol-pdiäthylan-iinoäthy4ther
setzen sich durch Erhitzen in amylalkoholischer Lösung unter Zusatz von etwas Naturkupfer
C zu 4'-,Diäthylaminoäthoxy - 5 - nitrodip-henylamin-:2
- carbonsäure um; bräunliche Kristalle, Zersetzungspunkt --26'. Diese
gibt nach dem Ullmannscheu Verfahren 2, ß-Diäthylaminc>Äthoxy-6-nitroacridin, das,
mit Phosphorpentachlorid behandelt, in 2, ß-Diäthylaminoäthoxy-6-nitro-9-,chloracridin
übergeht; bräunlich goldglänzende Nadeln, F. 159 bis 16o'. In eine L,5-sung
von 2, P-Diäthyhminoäthoxy-6-nitro-9-chloracridin in der doppelten Gewichtsmenge
Phenol wird unter Rühren Ainmoniak eingeleitet. Die Temperatur des Gemenges wird
langsam
durch Wärmezufuhr von außen auf 13o bis i5o' erhöht und 15 Minuten unter Fortsetzung
des Einleitens bei 13o bis i5o' gehalten. Durch Ausfällen deserkalteten Gemisches
mit Aceten erhält man einen rotbraunen Niederschlag, der abgesaugt, mit Aceton ausgewaschen
und, getrocknet, mit Wasser unter Zusatz von so viel Salzsäure behandelt wird, daß
gerade alles in Lösung geht und neutrale Reaktion der Lösung bestehen bleibt. Die
Lösung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand durch Umkristallisieren.
aus 8oprozentig# Alkohol gereinigt. Man erhält ein braunes Kristallpulver, das das
Dihydrochlorid des 2, ß-Diäthylaminoäthoxy-6-nitro-g-aminoacrid-ins mit einem Gehalt
von 3 MOI. Kristallwasser ist; F. 26,c. Es ist leicht löslich in Wasser,
die Lösung gibt mit Natriumacetat keine Abscheidung; mit Natronlauge fällt die Base
aus: ein rotes KristaUpulver vom F. 237
bis 238'.
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8. 5Teile 2-Ätho.xy-6-nitro-g-phenoxyacridin werden mit 15
Teilen Phenol und 2 -. i Teilen i-Amin0-3-diäthylamino-2-propan,31 2 Stunden unter
Rühren im Wasserbad verschmolzen. Die Schmelze wird in überschÜssige verdünnte Natronlauge
eingegossen, die ausgeschiedene Base abgesaugt, in wariner, verdünnter Essigsäure
aufgenommen, von etwas entstandenem Nitroäthoxya,cridon abfiltriert und mit Ammoniak
wieder gefällt. Die so gereinigte Base ist mit der in BelSpiel 2 beschriebenen identisch.
Das für die Umsetzung erforderliche 2-Äthoxy-6-nitro-g-phenGxyacridin wird duTch
1/,stündiges Zusammenschmelzen von 2-Äthoxy-6-nitro-9--chloracridin mit der ungefähr
i1/2fachen Menge Phenol auf dem Wasserbad und Eingießen der Schmelze in. überschüssige
2 n-Natronlauge als gelbes Pulver erhalten, das i Mol. Krxsta.Uwasser enthält. Nach
dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt es bei 166'. g. 6 Teile 3-Nitro-7,
9-diäthoxyacridin werden mit 3 Teilen i-Amino-3-chätliylam#no-2-propanol
in 6o ccm. Amylalkoh31 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Darauf wird die Lösung
mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und etwas Äther zugegeben. Das sich dabei
ausscheidende Hydrochlorid schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol
bei 228' und erweist sich als identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen.
Das 3-Nitro-7,9-diäthoxyacridin erhält man durch 1/4stündiges Kochen von 2-Äthoxy-6-nitro-g-chloracridin
mit der berechneten Menge in viel überschüssigem Alkohol gelöstern Natrium und Eingießen
der Lösung in Wasser. Die Verbindung bildet, aus Benzol umkristallisiert, feine
goldgelbe Blättchen, die bei 177 bis 178' schmelzen.
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io. 6 Teile 3-iNitro-7,9-diäthoxyacridüi werden mit
3 Teilen i - Aniin0,-3-diäthylamino--.-propanol und 25 Teilen
PhenDI -unter Rähren 3 Stunden im Wasserbad verschrnolzen. Die Aufarbeitung
der Schmelze erfolgt wie in Beispiel 8 und liefert das in Beispiel 2 beschriebene
Produkt.