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Verfahren zur Herstellung von neuen Anilide und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aniliden, die am Anilinstickstoff durch einen Dialkylaminoalkyl-Rest substituiert sind. Die neuen Anilide haben die allgemeine Formel
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worin bis R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen, Y Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkylrest (mit bis zu 5 miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen), eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe, sowie n, n'und n" je eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
Die Substituenten Rs und Rus stephen vorzugsweise in der m-bzw. p-Stellung des Benzolringes des am K-C-Atom gegebenenfalls substituierten Phenylessigsäurerestes. Ist nur ein Substituent im Benzolringsystem der Phenylessigsäure vorhanden, so besetzt dieser vorzugsweise die p-Stellung des Phenylrestes.
Der Säurerest des Amids stammt somit aus einer gemischt aliphatischen, aromatischen Säure, deren aliphatischer Teil mindestens 2, aber höchstens 7 C-Atome besitzt. Der aliphatische Teil kann dabei geradkettig oder verzweigt sein, wobei die Seitenkette nicht mehr als 5 C-Atome umfasst. AnStelle einer Seitenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen kann das x-C-Atom des Acylrestes auch Substituenten der oben angeführten Art tragen. Der aromatische Teil der Säure kann unsubstituiert oder, wie oben angegeben, substituiert sein. Der Benzolring des Anilins kann dabei einen oder mehrere gleiche oder ungleiche Substituenten tragen. Der Substituent am Anilinstickstoff besteht aus einer tertiären Alkylaminoalkylgruppe, wobei die Zahl der in den einzelnen Alkylresten der Alkylaminoalkylgruppen miteinander verbundenen C-Atome höchstens 5 beträgt.
Die Alkylreste können auch verzweigt, d. h. durch weitere niedrige Alkylreste substituiert sein.
Während über die Herstellung einer grossen Reihe von Benzaniliden ausführliche Arbeiten erschienen sind, sind analoge Verbindungen der homologen Säure bisher nicht geprüft worden. Es hat sich nun herausgestellt, dass diese Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen und als Analgetika und Narcotika verwendbar sind.
Zur Herstellung der neuen Anilide geht man gemäss der Erfindung von einem Anilin der allgemeinen Formel
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in welcher R bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und worin R Wasserstoff oder einen basischen Alkylrest der allgemeinen Formel
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worin n, n'und n" die oben angegebene Bedeutung haben, bedeutet, aus und setzt dieses Anilin mit reaktionsfähigen Derivaten gemischt aliphatisch-aromatischer Säuren der allgemeinen Formel
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worin Y, R5 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, um ;
auf die erhaltenen Anilide der allgemeinen Formel
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worin Ri bis R, Y und R die obige Bedeutung haben, lässt man, falls R Wasserstoff ist, ein reaktionsfähiges Derivat eines Dialkylaminoalkanols der allgemeinen Formel
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durchkristallisiert. Das Gemisch wird 2 Stunden am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgetrennt, in 300 ml siedendem Dioxan gelöst und die über Kohle filtrierte Lösung zum Kristallisation weggestellt. Es werden insgesamt (nach Aufarbeiten der Mutterlauge) 68 g Anilidhydrochlorid er-
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C111 g N-Diäthylaminoäthyl-p-anisidin werden in 250 ml Dioxan gelöst. Es werden 92 g p-Methoxy- phenylessigsäurechlorid, gelöst in 250 ml Dioxan, zugetropft.
Nach Ablauf der ersten heftigen Reaktion wird das Gemisch 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird unter guter Kühlung mit 100 ml 40%iger Natronlauge geschüttelt, die aufschwimmende Dioxan-Lösung mit Natronlauge getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach zweimaliger Destillation wird das Amid als nahezu farbloses Öl vom Kp. 209 C/1 mm erhalten. Ausbeute 139 g ; nD = 1, 550.
Beispiel 4 : p-Methoxyphenylacet-N-diäthylaminoäthyl-o-anisidid :
111 g N-Diäthylaminoäthyl-o-anisidin werden in 500 ml Xylol gelöst. Es werden 92 g p-Methoxy- phenylessigsäure-methylester und einige Tropfen Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird in einer Kolonnen- apparatur erhitzt, wobei das abdestillierte Xylol immer wieder zur siedenden Lösung zugetropft wird.
Nachdem auf diese Weise eine Xylolmenge von 1, 51 überdestilliert worden ist, wozu etwa 8 Stunden be- nötigt werden, ist das gesamte Methanol mit dem Xylol übergegangen. Der Rückstand wird mit 100 ml
40% iger Natronlauge durchgeschüttelt. Die Laugenschicht wird abgetrennt und die Xylolschicht über
Natriumsulfat getrocknet. Nach wiederholter Destillation werden 110 g eines nahezu farblosen Öls vom
Kpl = 210'C erhalten ; nD = l, 550.
Beispiel 5 : Acetylmandelsäure-N-diäthylaminoäthyl-p-anisidid :
111 g N-Diäthylaminoäthyl-p-anisidin werden in 150 ml Dioxan gelöst und tropfenweise mit 106 g
Acetylmandelsäurechlorid, verdünnt mit 50ml Dioxan, versetzt. Nach zweitägigem Stehenlassen bei
Zimmertemperatur werden 110 ml Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wird mit Toluol überschichtet und mit 25 g Natronlauge, gelöst in 250 ml Wasser, verrieben. Die zähe Masse verflüssigt sich dabei vollständig. Die Toluolschicht wird abgetrennt und mit Wasser sowie anschliessend mit Wasser, dem einige Tropfen Essigsäure zugesetzt wurden, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach wieder- holter Destillation wird das Amid als farbloses Öl vom Kp, l = 217 C erhalten.
Ausbeute 146, 7 g.
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amidemulsion gegeben, welche etwa 25 g Natriumamid in Toluol enthält. Das Gemisch wird bis zum Abklingen der Ammoniakentwicklung am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen werden 70 g Diäthyl- aminoäthylchlorid, gelöst in 70 ml Toluol, zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung zum Sieden erhitzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlen werden vorsichtig 500 ml Wasser zugegeben. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
Nach erneuter Destillation werden 145 g eines hellgelben Öls vom Kp, = 208-209'C erhalten ; nD = = 1, 550. Der Brechnungskoeffizient ändert sich beim Mischen mit der nach einer andern Methode gewonnenen Verbindung nicht.
Beispiel 7 : p-Methoxyphenylacet-N-diäthylaminoäthyl-anilid :
120 g p-Methoxyphenylacet-anilid werden in 500 ml Xylol gelöst. Zu der abgekühlten Lösung werden 75 g frisch destilliertes Diäthylaminoäthylchlorid und 150 g geglühte, fein gepulverte Pottasche gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren langsam erwärmt und anschliessend 12 Stunden unter Rückflusskühlung heftig gekocht. Das wieder abgekühlte Gemisch wird auf Wasser gegossen. Die Xylolschicht wird abgetrennt und mit eiskalter Salzsäure (1 Teil konzentrierte Salzsäure und 1 Teil Wasser) ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden rasch in einer Kältemischung abgekühlt und unter sorgfältiger Kühlung mit 40% iger Natronlauge alkalisch gestellt, wobei ein Temperaturanstieg über +5 C vermieden wird.
Das aufschwimmende Öl wird in Toluol aufgenommen, das Toluol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum über eine kleine Kolonne destilliert. Es werden 140 g eines hellgelben, sehr zähen Öls vom Kpl = 180-181 C erhalten.
Beispiel 8 : 4-Chlor-2-nitro- (p-methoxyphenylacet)-N-diäthylaminoäthyl-anilid-hydrochlorid : 160 g 4-Chlor-2-nitro-1- (p-methoxyphenylacet)-anilid werden in 500ml Dioxan mit 90 g Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird langsam erwärmt, wobei vor Erreichen des Siedepunktes eine lebhafte Reaktion einzusetzen beginnt. Nach Abklingen der Reaktion werden 90 g Piperidin zugetropft, worauf neuerlich eine heftige Reaktion erfolgt. Das Gemisch wird nunmehr 8 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Nach Abkühlen in einer Kältemischung wird vorsichtig 40% igue Natronlauge zugegeben und durchgeschüttelt. Die aufschwimmende Schicht wird abgehoben, wobei sorgfältig vermieden wird, dass Natronlauge mitgeschleppt wird.
Es wird nunmehr das Gemisch von Piperidin, Dioxan und etwas unumgesetztem Diäthylaminoäthylchlorid durch Abdestillieren im Wasserbad im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende zähe Masse wird neuerlich in 300 ml Dioxan gelöst. Es wird nunmehr eine Lösung von wasserfreier Salzsäure in Dioxan zugegeben, welche in etwa 300 ml 18 g Salzsäure gelöst enthält. Das Gemisch erwärmt sich dabei, wird vollends zum Sieden erhitzt, mit Kohle filtriert und zur Kristallisation abgestellt. Es werden 172 g des Anilidhydrochlorids (nach Aufarbeiten der Mutterlauge) in Form von gelben Nadeln vom Fp. 177 bis 178 C erhalten.
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Process for the production of new anilides and their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new anilides which are substituted on the aniline nitrogen by a dialkylaminoalkyl radical. The new anilides have the general formula
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in which up to R6 is hydrogen, halogen, alkyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, nitro, amino or acylamino groups, Y is hydrogen, halogen, a lower alkyl radical (with up to 5 carbon atoms connected to one another), a hydroxyl, alkoxy -, acyloxy, nitro, amino, alkylamino or acylamino groups, and n, n 'and n "each represent an integer from 1 to 5.
The substituents Rs and Rus stephen preferably in the m or. p-position of the benzene ring of the optionally substituted phenylacetic acid residue on the K-C atom. If only one substituent is present in the benzene ring system of phenylacetic acid, it preferably occupies the p-position of the phenyl radical.
The acid residue of the amide thus comes from a mixed aliphatic, aromatic acid, the aliphatic part of which has at least 2, but at most 7 carbon atoms. The aliphatic part can be straight-chain or branched, the side chain not comprising more than 5 carbon atoms. Instead of a side chain with up to 5 carbon atoms, the x-carbon atom of the acyl radical can also carry substituents of the type mentioned above. The aromatic part of the acid can be unsubstituted or, as indicated above, substituted. The benzene ring of the aniline can carry one or more identical or different substituents. The substituent on the aniline nitrogen consists of a tertiary alkylaminoalkyl group, the number of C atoms connected to one another in the individual alkyl radicals of the alkylaminoalkyl groups being at most 5.
The alkyl radicals can also be branched, i. H. be substituted by further lower alkyl radicals.
While detailed work has appeared on the preparation of a large number of benzanilides, analogous compounds of the homologous acid have not yet been tested. It has now been found that these compounds have valuable therapeutic properties and can be used as analgesics and narcotics.
According to the invention, an aniline of the general formula is used to prepare the new anilides
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in which R to R4 have the meaning given above and in which R is hydrogen or a basic alkyl radical of the general formula
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where n, n 'and n "have the meaning given above, denotes and sets this aniline with reactive derivatives of mixed aliphatic-aromatic acids of the general formula
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wherein Y, R5 and Rs have the meanings given above to;
on the anilides of the general formula obtained
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in which R 1 to R, Y and R have the above meanings, if R is hydrogen, a reactive derivative of a dialkylaminoalkanol of the general formula is left
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crystallized through. The mixture is heated on a water bath for 2 hours. After cooling, the crystals are separated off, dissolved in 300 ml of boiling dioxane and the solution filtered through charcoal is put away for crystallization. A total of 68 g of anilide hydrochloride (after working up the mother liquor)
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C111 g of N-diethylaminoethyl-p-anisidine are dissolved in 250 ml of dioxane. 92 g of p-methoxyphenylacetic acid chloride, dissolved in 250 ml of dioxane, are added dropwise.
After the first vigorous reaction has ended, the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, it is shaken with 100 ml of 40% strength sodium hydroxide solution with good cooling, the floating dioxane solution is dried with sodium hydroxide solution and the solvent is removed. After two distillation, the amide is obtained as an almost colorless oil with a boiling point of 209 C / 1 mm. Yield 139 g; nD = 1.550.
Example 4: p-Methoxyphenylacet-N-diethylaminoethyl-o-anisidide:
111 g of N-diethylaminoethyl-o-anisidine are dissolved in 500 ml of xylene. 92 g of methyl p-methoxyphenylacetate and a few drops of pyridine are added. The mixture is heated in a column apparatus, the xylene distilled off being repeatedly added dropwise to the boiling solution.
After an amount of xylene of 1.51 has been distilled over in this way, which takes about 8 hours, all of the methanol has passed over with the xylene. The residue is with 100 ml
40% sodium hydroxide solution shaken. The caustic layer is separated and the xylene layer over
Dried sodium sulfate. After repeated distillation, 110 g of an almost colorless oil are from
Kpl = 210'C obtained; nD = 1.550.
Example 5: Acetylmandelic acid-N-diethylaminoethyl-p-anisidide:
111 g of N-diethylaminoethyl-p-anisidine are dissolved in 150 ml of dioxane and added dropwise with 106 g
Acetylmandelic acid chloride, diluted with 50ml dioxane, added. After standing for two days
110 ml of dioxane are distilled off at room temperature. The residue is covered with a layer of toluene and triturated with 25 g of sodium hydroxide solution, dissolved in 250 ml of water. The viscous mass liquefies completely. The toluene layer is separated off and washed with water and then with water to which a few drops of acetic acid have been added and dried over sodium sulphate. After repeated distillation, the amide is obtained as a colorless oil with a boiling point of l = 217 ° C.
Yield 146.7g.
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added amide emulsion containing about 25 g of sodium amide in toluene. The mixture is heated on a water bath until the evolution of ammonia has subsided. After cooling, 70 g of diethyl aminoethyl chloride, dissolved in 70 ml of toluene, are added dropwise. When the addition is complete, the mixture is heated to the boil and refluxed for 2 hours. After cooling, 500 ml of water are carefully added. The toluene layer is separated off, washed with sodium hydroxide solution and water and dried with sodium sulfate. After the toluene has been distilled off, the residue is distilled in vacuo.
After another distillation, 145 g of a pale yellow oil with a boiling point of 208-209 ° C. are obtained; nD = = 1, 550. The refractive index does not change when mixed with the compound obtained by another method.
Example 7: p-Methoxyphenylacet-N-diethylaminoethyl-anilide:
120 g of p-methoxyphenylacet anilide are dissolved in 500 ml of xylene. 75 g of freshly distilled diethylaminoethyl chloride and 150 g of calcined, finely powdered potash are added to the cooled solution. The mixture is slowly heated with stirring and then boiled vigorously for 12 hours under reflux cooling. The mixture, which has cooled down again, is poured onto water. The xylene layer is separated off and extracted with ice-cold hydrochloric acid (1 part concentrated hydrochloric acid and 1 part water). The combined hydrochloric acid extracts are quickly cooled in a cold mixture and, with careful cooling, made alkaline with 40% sodium hydroxide solution, a temperature rise above +5 C being avoided.
The floating oil is taken up in toluene, the toluene is distilled off and the residue is distilled in vacuo over a small column. 140 g of a light yellow, very viscous oil with a Kpl = 180-181 C are obtained.
Example 8: 4-chloro-2-nitro- (p-methoxyphenylacet) -N-diethylaminoethyl anilide hydrochloride: 160 g of 4-chloro-2-nitro-1- (p-methoxyphenylacet) anilide are dissolved in 500 ml of dioxane with 90 g diethylaminoethyl chloride added. The mixture is warmed slowly, with a vigorous reaction beginning before the boiling point is reached. After the reaction has subsided, 90 g of piperidine are added dropwise, whereupon another vigorous reaction takes place. The mixture is now refluxed for 8 hours. After cooling in a cold mixture, 40% sodium hydroxide solution is carefully added and shaken. The floating layer is lifted off, carefully avoiding that caustic soda is dragged along.
The mixture of piperidine, dioxane and some unreacted diethylaminoethyl chloride is now removed by distilling off in a water bath in vacuo. The remaining viscous mass is again dissolved in 300 ml of dioxane. A solution of anhydrous hydrochloric acid in dioxane is now added which contains 18 g of hydrochloric acid dissolved in about 300 ml. The mixture heats up, is heated to boiling completely, filtered with charcoal and turned off for crystallization. 172 g of the anilide hydrochloride (after working up the mother liquor) are obtained in the form of yellow needles with a melting point of 177 to 178 ° C.