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Verfahren zur Herstellung eines antibakteriell wirksamen Präparates
Die Erfindung bezieht sich auf chemotherapeutische Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen. Im besonderen betrifft die Erfindung verbesserte Sulfonamidpräparate mit wesentlich verstärkter antibakterieller Wirksamkeit.
Die zur Zeit in weitem Umfang als antibakterielle Mittel verwendeten Sulfonamidverbindungen leiten ihre wertvolle Wirkung von der Eigenschaft ab, dass sie die Synthese von Pteroylverbindungen verhindern, welche bekanntlich für das Wachstum vieler Bakterienarten von Bedeutung sind. Bei Streptococcen-, Meningococcen-, Gonococcen- und Pneumococceninfektionen werden Sulfonamidverbindungen allgemein als Behandlungsmittel gewählt. Die üblichen Behandlungsmethoden schliessen die wiederholte Verabreichung beträchtlicher Mengen von Sulfonamiden ein, wobei jedoch in vielen Fällen, besonders wenn die Verordnung unzweckmässig lange ausgedehnt wird, unerwünschte Nebeneffekte auftreten. Anderseits bewirkt-eine ungenügende Dosierung der Mittel öfters das Auftreten resistenter pathogener Infektionen.
Demgemäss besteht derzeit ein wichtiges Bedürfnis für die Schaffung von Mitteln zur Erhöhung der antibakteriellen Wirksamkeit von Sulfonamidverbindungen und für die Herabsetzung oder Vermeidung jener unerwünschten Nebeneffekte, die bei Verwendung dieser Verbindungen auftreten.
Gemäss der Erfindung wird die Wirksamkeit von Sulfonamiden gegen pathogene bakterielle Infektionen stark erhöht, wenn man sie mit einer Dihydrotriazinverbindung der Formel
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umsetzt, wobei X einen 3-Chlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dibromphenyl- oder 3-Trifluorme- thylphenylrest bedeutet. Die Menge der Dihydrotriazinverbindung kann etwa 0, 1-20 Gew. -0/0, vorzugsweise 0, 1-1, 0 Gew. -0/0, der Zusammensetzung betragen.
Bei den erfindungsgemässen Präparaten ist der antibakterielle Effekt des Sulfonamides und des Dihydrotriazins synergistisch, d. h. ihre kombinierte antibakterielle Wirkung ist grösser als die Summe ihrer Einzelwirkungen. Soweit eine genaue Bestimmung möglich ist, liegt das optimale Verhältnis des Sulfonamides zum Dihydrotriazin im allgemeinen bei etwa 100 : 1. Im Fall der Verwendung von 3-Sulfanilamido- - 6-methoxypyridazin scheint das optimale Verhältnis bei etwa 50-100 Teilen des Sulfonamides zu 1 Teil
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des Dihydrotriazins zu liegen. Bei diesen Verhältnissen ist die Wirkung der Sulfonamidverbindungen im allgemeinen um das 5- bis 10fache gesteigert.
Gemäss der Erfindung werden auf diese Weise Mittel zur wirksamen Bekämpfung pathogener bakterieller Infektionen geschaffen, die nur in relativ geringerer Menge angewendet zu werden brauchen ; demgemäss ist die Anwendung in grösserem Umfang frei von unerwünschten Nebenwirkungen. Ausserdem ermöglicht die Erfindung eine genauere Regelung der Dosierung und eine kürzere Behandlungsdauer und ist mit geringeren Beschwerden für den Patienten verbunden.
Der Erfindungsgedanke umfasst in allgemeiner Form die Verwendung von Sulfonamidverbindungen, die an sich zur Bekämpfung pathogener bakterieller Infektionen wirksam und für orale Verabreichungen geeignet sind. Im allgemeinen besitzen die in Betracht gezogenen Sulfonamidverbindungen die strukturelle Gruppierung
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Als Beispiele einiger der vielenSulfonamidverbindungen, die erfindungsgemäss alsUmsetzungskomponen- ten anwendbar sind, sind die folgenden zu erwähnen : Sulfacetamid, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethazim, Sulfathiadiazol, Sulfisoxazol, Sulfathiazol, p-Nitrosulfathiazol, Phtalylsulfathiazol, Salicylazosulfapyridin, Succinylsulfathiazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin u. dgl. Geeignete Derivate der Sulfonamide, wie die Aminsalze oder Metallsalze, können ebenfalls verwendet werden.
Die Erfindung schliesst auch Präparate ein, die mehr als eine einzelne Sulfonamidverbindung enthalten, insbesondere solche mit einem Gehalt von"Triple-suifa"-Kombinationen, wie die Kombination von Sulfacetamid, Sulfadiazin und Sulfamerazin.
DieDihydrotriazinkomponenten der erfindungsgemässenPräparate besitzen basische Eigenschaften und bilden mit Säuren Additionssalze. Die Erfindung umfasst die Verwendung der Dihydrotriazine nicht nur in freier basischer Form, sondern auch in Form ihrer Salze, wie der Hydrohalide, Sulfate, Phosphate, Acetate u. dgl. Das Hydrochlorid ist besonders wertvoll, da es eine erhöhte Wasserlöslichkeit besitzt und in reiner Form leicht erhältlich ist.
Die erfindungsgemässen Präparate können in trockener oder feuchter Form oder in Form einer Suspension in einem geeigneten flüssigen Vehikel, erhalten werden. Bei trockener Verarbeitung können zweckmässig bei der Tablettenherstellung übliche Zusätze, wie Stärke, Magnesiumstearat u. dgl., zugesetzt werden und die Masse kann in Tablettenform gebracht werden. Der trockenen Masse kann auch ein inertes Verdünnungsmittel, wie Talkum, Stärke, Milchzucker u. dgl., in Pulverform zugefügt und die Mischungen können erwünschtenfalls in Gelatinekapseln gefüllt werden. Wenn sie als Suspensionen für pädiatrische oder andere Verwendung bestimmt sind, können Suspendierungsmittel, Geschmackstoffe und Stabilisierungsmittel mitverwendet werden.
Wenn gelegentlich eine weitere antibakterielle Wirkung erwünscht ist, kann ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum, wie Chloramphenicol, Oralpenicillin u. dgl. in der Zubereitung enthalten sein.
Die Behandlung mit dem erfindungsgemässen Präparat erfolgt zweckmässig mit einer oralen Anfangsdosis von etwa 15 bis 400 mg pro kg während einer 24stündigen Periode, gefolgt von einer täglichen oralen Dosis von etwa 10 bis 100 mg pro kg-so lange als erforderlich. Wenn die Präparate 3-Sulfanilamido- - 6-methoxypyridazin enthalten, beträgt die empfehlenswerte Anfangsdosis 15 mg pro kg, gefolgt von einer anschliessenden täglichen Dosis von 5 bis 10 mg pro kg. Es ist selbstverständlich, dass die Dosieruhg in gewünschter Weise variiert werden kann, um besonderen Umständen des einzelnen Falles, die von der Schwere der Infektion abhängen, u. dgl., zu begegnen.
Die Herstellung der Präparate gemäss der Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert :
Beispiel 1 : 167 g Sulfadiazin, 167 g Sulfamerazin, 167 g Sulfacetamid und 25 g 1-m-Trifluor- methylphenyl-4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3, 5-triazin-monohydrochlorid werden vereinigt und die Masse wird mit einer 10% gen Stärkepaste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Oscillierungssieb Nr. 6 aus rostfreiem Stahl granuliert. Das erhaltene Produkt wird 16 Stunden bei 60 C getrocknet und zur weiteren Granulierung durch ein Sieb Nr. 14 aus rostfreiem Stahl gesiebt. Das trockene Granulat wird mit 3 g Magnesiumstearat und 50 g Stärke gemischt.
Die erhaltene, zur Tablettierung geeignete Masse wird auf einer Tablettierungsmaschine verarbeitet, wobei ungefähr 975 Tabletten von
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chlorid wird in folgender Weise hergestellt :
EineMischung aus 39, 3 g m-Aminobenzotrifluorid, 16, 8 g Dicyandiamid, 26 ml konzentrierte Salzsäure (36%oig) und 300 ml Aceton wird in einem 500 ml-Kolben eingebracht und bei 20-25 C gerührt.
Drei Portionen des erwünschten Produktes, 1-m-Trifluormethylphenyl-4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2- - dimethyl-l, 3, 5-triazinhydrochlorid, werden aus der Reaktionsmischung durch Filtration in Intervallen von einer Woche, zwei Wochen und drei Wochen abgetrennt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt. Schmelzpunkt 191-193 C.
Beispiel 2 : 500 g Sulfadiazin und 25 g 1- (3, 5-Dibromphenyl) -4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2- - dimethyl-1, 3, 5-triazin-monohydrochlorid werden vereinigt und mit 10% iger Stärkepaste angefeuchtet. Die erhaltene Masse wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und tablettiert, wobei man 970 Tabletten mit einem Gehalt von je 0, 5 g Sulfadiazin und 25 mg 1- (3, 5-Dibromphenyl)-4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2- - dimethyl-1, 3, 5-triazin-monohydrochlorid erhält.
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(3, 5-Dibromphenyl)-4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-1, 2, 5-triazin-mono, hydrochlo-rid (Schmelzpunkt 196-197 C) wird, wie folgt hergestellt :
Eine Mischung aus 57, 5 g 3, 5-Dibromanilin-hydrochlorid, 0, 22 Mol Dicyandiamid und 600 ml n- - Propanol wird gerührt und 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert und der aus Dibromphenylbiguanidin-hydrochlorid bestehende Filterkuchen mit 50-100 ml n-Propanol gewaschen, bis jede Spur von Farbe entfernt ist. Eine Mischung aus 18, 6 g Dibromphenylbiguanidin- - hydrochlorid, 250 ml Aceton, 100 ml Methanol und 0, 01 Mol Chlorwasserstoff in 4n-isopropanolischer Lösung wird unter Rühren 12 Stunden im Rückfluss gehalten, gekühlt und filtriert.
Zu dem Filtrat wird wasserfreier Äther (300 ml) zugefügt und das sich abscheidende 1- (3, 5-Dibromphenyl)-4, 6-diamino-l, 2- - dihydro-2, 2-dimethyl-l, 3, 5-triazin-monohydrochlorid gesammelt und getrocknet ; Schmelzpunkt 200 bis 201 C. Das Produkt kann durch Verreiben mit Isopropanol und Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden.
Beispiel 3 : 500 g Sulfaisoxazol und 100 g I-m-Chlorphenyl-4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-di- methyl-1, 3, 5-triazin-monohydrochlorid werden vereinigt und entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel 1 aufgearbeitet und tablettiert. Man erhält ungefähr 980 Tabletten mit einem Gehalt von je 0, 5 g Sulfaisoxazol und 0, 1 g 1-m-Chlorphenyl-4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-l, 3, 5-triazin-monohydrochlorid. Die Herstellung des Dihydrotriazins erfolgt in gleicher Weise wie es im Beispiel l für die Herstellung des Trifluormethylphenyl-dihydrotriazins beschrieben wurde, indem man von 38, 2 g m-Chloranilin, 16, 8 g Dicyandiamid, 26 ml 4n-Salzsäure und 300 ml Aceton ausgeht.
Beispiel 4: 500 g Sulfathiazol und 5 g 1- (3, 5-Dichlorphenyl)-4, 6-diamino-l, 2-dihydro-2, 2-di- methyl-l, 3, 5-triazin-monohydrochlorid werden vereinigt und wie in Beispiel 1 tablettiert. Die Ausbeute beträgt ungefähr 960 Tabletten, von denen jede 0,5 g Sulfathiazol und 5 mg 1- (3, 5-Dichlorphenyl)-4, 6- - diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-l, 3, 5-triazin-monohydrochlorid enthält.
Die Herstellung des Dihydrotriazins kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie es in Beispiel 2 für die Herstellung des Dibromphenyl-dihydrotriazins beschrieben wurde, indem man von einer Mischung aus 39, 8 g 3, 5-Dichloranilin-hydrochlorid, 0, 22 Mol Dicyandiamid und 400 ml n-Propanol ausgeht und den zweiten Schritt mit 14, 1 g Dichlorphenylbiguanidin-hydrochlorid, 250 ml Aceton, 100 ml Methanol und 0, 01 Mol Chlorwasserstoff in 4n-isopropanolischer Lösung durchführt.
Beispiel 5 : 100 g Sulfadiazin, 100 g Sulfamerazin, 100 g Sulfacetamid und 15 g 1-m-Trifluor-
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2-dihydro-2, 2-dimethyl-l, 3, 5-triazin-monohydrochlorid werden vereinigtmino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-l, 3, 5-triazin-monohydrochlorid enthält.
Beispiel 6 : 83, 33 g 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin, 1, 67 g 1- (3, 5-Dibromphenyl)-4, 6- - diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3, 5-triazin-m onohydrochlorid, 2, 5 g Alginsäure und 4 g Maisstärke werden vereinigt und die Masse mit einer wässerigen Paste, die 8, 17 g Maisstärke, 2, 17 g Gelatine, 0, 033 g Tartrazin (Trinatriumsalz des 3-Carboxy-5-hydroxy-1-p-sulfophenyl-4-p-sulfophenyl-
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eingearbeitet.
Die erhaltene Mischung wird auf einer Tablettierungsmaschine verarbeitet, wobei etwa 165 in Viertel markierte Tabletten mit einem Durchmesser von 1, 20 cm erhalten werden, von denen jede 0, 5 g 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin und 10 mg von 1- (3, 5-Dibromphenyl) -4, 6-diamino-1, 2- -dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3, 5-triazin-monohydrochlorid enthält.
Wenn man 0, 84 g des 1- (3, 5- Díbromphenyl) -4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3, 5-tri- azin-monohydrochloridsin dem obigen Verfahren anstatt der Menge von 1. 67 g verwendet, erhält man Tabletten mit einem Gehalt von je 0, 5 g 3-SulfanÏlamido-6-methoxypyridazin und 5 mg 1- (3, 5-Dibrom-
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-4, 6-diamino-1,tionssalz davon, wie das Hydrochloridsalz, an Stelle des im obigen Beispiel verwendeten 1- (3, 5-Dibrom- phenyl) -4, 6-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3, 5-triazinmonohydrochlorids verwendet werden.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass im einzelnen verschiedene Abänderungen des beschriebenen Verfahrens vorgenommen werden können, ohne den Rahmen des Erfindungsgedankens zu verlassen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines antibakteriell wirksamen Präparates auf Sulfonamidbasis, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Sulfonamide mit antibakterieller Wirksamkeit mit einem Dihydrotriazin der Formel
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worin X einen 3-Chlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl- oder 3-Fluorphenylrest bedeutet, oder einem Säureadditionssalz davon in trockenem oder feuchtem Zustand oder in Form einer Suspension umgesetzt werden, wobei das Mengenverhältnis zweckmässig 5-1000, Gewichtsteile Sulfonamid zu 1 Ge- wichtsteil Dihydrotriazin beträgt.