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Neue Oxazolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung
betrifft substituierte Aminooxazoline der Formel
in der R und R' getrennt für Wasserstoffatome, Chloratome oder Alkylreste mit 1
bis 3 C-Atomen stehen oder gemeinsam ein bicyclisches Ringsystem bilden können,
Q ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom ist, m für 1 oder 2 steht und A, X, D und
Z getrennt jeweils für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen stehen,
wobei die Gesamtzahl der C-Atome in A, X, D und Z höchstens 8 beträgt.
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In der Formel I kann die Aminooxazolinkomponente an einen beliebigen
Ring des bicyclischen Ringsystems gebunden sein.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, nämlich eine antihypertensive und zentral dämpfende Wirkung in Verbindung
mit überraschend niedriger Toxizität und hervorragend hohen therapeutischen Verhältnissen
bei niedrigen Gebrauchsmengen.
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Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung von
entsprechend substituiertem Aminothiophen oder Aminofuran mit ß-Chloräthylisocyanat
in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol unter Bildung eines ß-Chloräthylharnstoffs
(Gleichung A) und Umwandlung des Harnstoffs in das Hydrochlorid des gewünschten
Oxazolins durch Erhitzen am Rückfluß in Wasser (Gleichung B). Durch ZUtropfen von
Ammoniumhydroxyd zu dieser Lösung bis zu einem pH-Wert von 9 wird das Oxazolin als
freie Base erhalten (Gleichung C).
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Der als Produkt gemäß Gleichung A erhaltene Harnstoff ist gewöhnlich
ein unlöslicher Feststoff, der durch Filtration isoliert werden kann. In der Stufe
B sind die Oxazolinsalze wasserlöslich, während die Nebenprodukte unlöslich sind
und abfiltriert werden.
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Die Ausfällung des Produkts als Feststoff in der Stufe C wird begünstigt,
indem an der Innenseite des Gefäßes gerieben wird, während sehr langsam Ammoniumhydroxyd
zugesetzt wird.
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Das Oxazolinprodukt wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus
einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Isopropylalkohol oder Gemischen
von Benzol und Cyclohexan gereinigt. Wenn das Produkt ein Öl oder wasserlöslich
ist, wird es vom Wasser durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid
abgetrennt. Die organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und destilliert. Der hierbei erhaltene Rückstand ist das gewünschte Oxazolin in
Form der freien Base und erstarrt gewöhnlich, wenn er mit einer geringen Menge Äthyläther
verrieben wird. Wenn die freie Base nicht leicht einen Feststoff bildet, wird das
feste Hydrochlorid durch Eindampfen einer Ätherlösung der freien Base erhalten.
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Die Aminothiophene und Aminofurane unterliegen z.T. sehr leicht der
Oxydation durch Luft und werden daher als Hydrochloride verwendet. Das Hydrochlorid
wird zunächst mit wässrigem Kaliumhydroxyd neutralisiert und mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird gut getrocknet und dann mit Ohloräthylisocyanat in Benzol
zusammengegeben, wobei der Harnstoff wie in Gleichung A gebildet wird.
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Der Harnstoff kann auch hergestellt werden, indem ein gemäß den Gleichungen
D und E hergestelltes Thiophenisocyanat oder Furanisocyanat verwendet und anschließend
mit ß-Ohloräthylamin gemäß Gleichung F umgesetzt wird. Die Synthese wird dann fortgesetzt,
wie vorstehend in B und C beschrieben.
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In Fällen, in denen Alkylsubstitution am Oxazolinring gewünscht wird,
wird ein entsprechend substituiertes Chloräthylisocyanat in Gleichung A verwendet
oder ein alkylsubstituiertes Ohloräthylamin in Gleichung F substituiert. In Abhängigkeit
von der Bedeutung von A, X, D und Z kann der Alkylrest 1, 2, 3 oder 4 C-Atome enthalten.
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Außer den oben beschriebenen Oxazolinen umfaßt die Erfindung die Säureadditionssalze,
die diese Verbindungen mit Säuren, die pharmazeutisch unbedenkliche Anionen enthalten,
bilden. Als "pharmazeutisch unbedenkliche Anionen" gelten ungiftige Anionen aller
einfachen Säuren, die in der Technik zur Neutralisation von basischen therapeutischen
Mitteln verwendet werden. Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure
und Glykolsäure. Die pharmazeutische Wirksamkeit des Moleküls hängt in erster Linie
vom Kation ab, während das Anion hauptsächlich zur Einstellung der elektrischen
Neutralität dient.
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Die vorstehende Beschreibung der Reaktion zeigt, daß es sich bei den
erfindungsgemäß hergestellten Oxazolinen im allgemeinen um Hydrobromide, Hydrochloride,
Hydrojodide, Methansulfonsäuren oder p-Toluolsulfonsäuren handelt.
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Diese Säuren können nach bekannten Verfahren in andere pharmazeutisch
unbedenkliche Säuren umgewandelt werden.
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Nach einem sehr vorteilhaften Verfahren wird das Säureadditionssalz
mit einem basischen Anionenaustauscherharz, z.B mit einer stark basischen Verbindung
der Handelsbezeichnung "Amberlite IRA-4OO (Hersteller Rohm & Haas Company) behandelt.
Dieses Harz ist eine polyquaternäre Ammoniumverbindung, die durch Chlormethylierung
eines stark vernetzten Copolymeren von Styrol und Divinylbenzol und anschließende
Behandlung des chlormethylierten Materials mit einem tertiären Amin wie Trimethylamin
hergestellt wird.
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Zur Herstellung eines Säureadditionssalzes gemäß der Erfindung, z.B.
des Citrats, wird das Harz zunächst mit einer wässrigen Citronensäurelösung in Berührung
gebracht, wobei ein Anionenaustausch stattfindet, durch den das quaternäre Halogenid
in das Citrat umgewandelt wird. Das Citratharz wird dann mit einem in der vorstehend
beschriebenen Weise hergestellten Säureadditionssalz in Berührung gebracht, wobei
ein weiterer Anionenaustausch stattfindet, durch den das Säureadditionssalz in das
Citrat umgewandelt wird und das Anion des ursprünglichen Salzes am Harz bleibt.
Das Citrat kann aus dem Eluat nach mehreren Verfahren, z.B. durch Eindampfen oder
Ausfällung mit einem Lösungsmittel, isoliert werden. Nach dem gleichen Verfahren
können Nitrate, Sulfate, Acetate und andere Säureadditionssalze hergestellt werden.
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Die Mittel gemäß der Erfindung können allein verabreicht werden. Im
allgemeinen werden sie jedoch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff
verabreicht, der nach der gewählten Darreichungsart und der ortsüblichen pharmazeutischen
Praxis gewählt wird. Beispielsweise
können sie oral in trockener
Form, z.B. in Tabletten oder Kapseln, die Hilfsstoffe wie Stärke, Milchzucker und
gewisse Arten von Ton enthalten, verabfolgt werden. Sie können oral in Form von
Elixieren oder Suspensionen, die Farbstoffe und Geschmacks- und Aromastoffe enthalten,
verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert und zu diesem Zweck in Form
von sterilen wässrigen Lösungen hergestellt werden, die andere gelöste Stoffe wie
Salz oder Glucose in einer solchen Menge enthalten, daß die Lösung isotonisch wird.
Für die intramuskuläre Verabreichung können Zubereitungen der Verbindungen gemäß
der Erfindung in einem als Träger dienenden öl wie Erdnußöl oder Sesamöl hergestellt
werden.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in der
gleichen oder in einer niedrigeren Dosierung wie andere pharmazeutische Zubereitungen,
die die gleiche gewünscht Wirkung haben, verabreicht. In gewissen Fällen kann die
optimale Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung auf Grund ihrer höheren Wirksamkeit
geringer sein als die optimale Dosis anderer Verbindungen, die im allgemeinen für
den gleichen Zweck empfohlen werden. Im allgemeinen bestimmt der Arzt oder Veterinär
die Dosis, die sich für einen bestimmten Zweck am besten eignet. Wie zu erwarten,
variiert die Dosis mit dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Gesundheitszustand
des behandelten Patienten und mit verschiedenen anderen Faktoren, die vom behandelnden
Arzt oder Veterinär bestimmt werden. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden,
ist eine größere Menge zur Erzielung der gleichen Wirkung als bei parenteraler Verabreichung
einer kleineren Menge erforderlich.
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Bei parenteraler Behandlung ist eine Dosis von 0,1 bis 250 mg des
Wirkstoffs als pharmakologisch wirksame Menge anzusehen.
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Die Zubereitungen gemäß der F.rAindung können die verschiedensten
Formen annehmen. Verschiedene Verdürjungs- und Streckmittel können verwendet werden,
und der Anteil der
aktiven Ingredienzien kann unterschiedlich sein.
Ein aktives Ingrediens muß einen solchen Anteil der Zubereitung ausmachen, daß eine
geeignete Dosierungsform erhalten wird. Natürlich können mehrere Dosierungseinheitsformen
gleichzeitig verabreicht werden. Zubereitungen mit weniger als 0,005 Gew.-% der
aktiven Ingredienzien sind geeignet, jedoch werden vorzugsweise Zubereitungen verwendet,
die wenigstens ob005% des aktiven Ingrediens enthalten, weil andernfalls die Menge
des Trägerstoffs übermäßig groß wird. Die Wirksamkeit nimmt mit der Konzentration
des Wirkstoffs zu. Der Gewichtsanteil des Wirkstoffs kann 10, 50, 75, 95% oder noch
mehr betragen. Einheitsdosierungsformen können mit einem geringeren Anteil eines
Trägerstoffs und einem größeren Anteil an Wirkstoffen und umgekehrt hergestellt
werden. Die Zubereitungen können in Form von Dämpfen oder als Spray durch Mund-
und Nasenwege angewandt werden.
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Beispiel 1 2-(2,5-Dimethylthien-3-ylamino?-2-oxazolin Teil A. Das
Harnstoff-Zwischennrodukt 6,8 g 3-Amino-2,5-dimethylthiophenhydrochlorid werden
in ein Gemisch von 10 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 50 ml Benzol unter Stickstoff
gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Die Benzollösung wird von der unteren
Phase abgetrennt, über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und in eine Lösung dekantiert,
die 25 ml Benzol und 0,05Mol Chloräthylisocyanat enthält. Das gewünschte Harnstoff-ZwischenproduKt
(7,5 g) wird in Form einer gelben Fällung vom Schmelzpunkt 130 bis 13200 erhalten.
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Teil B. Ringschluß zur Bildung des Oxazolins Zu 300 ml siedendem Wasser
werden 5,5 g des in der oben beschrietenen Weise erhaltenen Harnstoffs gegeben.
Das Gemisch wir 20 Minuten gekocht, gekühlt und filtriert.
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Das Filtrat wird durch langsamen Zusatz von Ammoniumhydroxyd
alkalisch
gemacht, während das Gefäß, das das Filtrat enthält, an der Innenseite gerieben
wird, um die Feststoffbildung zu begünstigen. Die auf diese Weise erhaltene gelbbraune
Fällung wird abfiltriert, wobei 2,7 g (43%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt
90 bis 9200 erhalten werden.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für CgH12N20S 55,2 6,17 14,28 Gefunden:
55,40 6,33 13,98 Beispiele 2 bis 1 Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden
die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Ausgangsmaterialien
an Stelle der in Beispiel 1 genannten Ausgangsmaterialien verwendet werden: 2. 2-(2-
Chlor-3 ,4-dimethylthien-5-ylamino)-2-oxazolin 3. 2-(2-Ohlor-3-methylthien-4-ylamino)-2-oxazolin
4. 2-(2,4-Dimethylfuran-3-ylamino)-2-oxazolin 5. 2-(2, 5-Dimethylfuran-3-ylamino)
-2-oxazolin 6. 2-(3 ,4-Dimethylthien-2-ylamino)-2-oxazolin 7. 2-(2,4-Dimethylthien-3-ylamino)-2-oxazolin
8. 2-(2-Äthylthien-3-ylamino)-2-oxazolin 9. 2-(2-Chlor-3,4-dimethylthien-5-ylamino)-4,5-dimethyl-2-oxazolin
10. 2-(2,4-Dimethylthien-3-ylamino)-4-äthyl-2-oxazolin 11. 2-(S,5-Dimethylfuran-3-ylemino)-5-butyl-2-oxazolin
12. 2-(3,4,5-Trimethylthien-2-ylamino)-4-isopropyl-5,5-diäthyl-2-oxazolin 13. 2-(2-Äthylthien-3-ylamino)-4,4,5,5-tetraäthyl-2-oxazolin.
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Beispiel 14 2-(4 5 6 7-T¢trahvdro-1-benzothiorhen-4- lamino)-2-oxazolin
Teil A. Das Harnstoff-ZwlschenDrciukt Zu einer Lösung, die 75 ml Benzol und 0,15
Mol Chloräthyl isocyanat enthält, wiad eine Lösung von 15,3 g (0,1 Mol)
4,5,6,
7-Tetrahydro-1 -benzothiophen-4-ylamino in 25 ml Benzol gegeben. Der gewünschte
Harnstoff (6,8 g) wird in Form einer Fällung vom Schmelzpunkt 136 bis 139°C erhalten.
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Teil B. Ringschluß zur Bildung des Oxazolins 6,8 g des in der beschriebenen
Weise erhaltenen Harnstoffs werden in 450 ml siedendes Wasser gegeben. Das Gemisch
wird 20 Minuten gekocht, gekühlt und filtriert.
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Während langsam Ammoniumhydroxyd zugesetzt wird, wird am Gefäß gerieben,
um die Ausfällung des schwach basischen Oxazolins zu begünstigen. Das Produkt wird
abfiltriert, wobei 5,0 g (Gesamtausbeute 18%) vom Schmelzpunkt 138 bis 144°C erhalten
werden.
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Elementaranalyse: C 8 N Berechnet für C11H14N20S: 59,9 5,99 12,69
Gefunden: I 59,55 6,52 12,49 Beispiele 15 bis 31 Die nachstehend genannten Verbindungen
werden in der oben beschriebenen Weise hergestellt, Indem die entsprechenden Ausgangsmaterialien
an Stelle der in Beispiel 14 genannten Ausgangsmaterialien verwendet werden.
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15. 2(4,5,6, 7-Tetrahydro-2-benzothiohen-1 -ylamino)-2-oxazolin 16.
2-(4,5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-3-ylamino)-2-oxazolin 17. 2-(4,5s6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-7-ylamino)-2-oxazolin
18, 2-(4, 5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiophen-4-ylamino)-2-oxazolin 19. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-1-methyl-2-benzothiophen-3-ylamino3-2-oxazolln
20. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-1-benzothiophen-3-ylamino )2-oxazolin 21, 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-4-methyl-2-benzothiophen-1
-ylamino ) -2-oxazolin
22. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-1-benzothiophen-2-ylamino)
-2-oxazo lin 23. 2-(4, 5,6,7-Tetrahydro-2-chlor-1-benzothiophen-3-ylamino)-2-oxazolin
24. 2-(4, 5,6,7-Tetrahydro-2-benzofuran-1ylamino)2 oxazolin 25. 2-(4, 5,6,7-Tetrahydro-2-benzofuran-4-ylamino)-2
oxazolin 26. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-1-benæofuran-7-ylamino)--2-oxazolin 27. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzofuran-4-ylamino)-4,5-dimethyl-2-oxazolin
28. 2-(4,5,6,7 Tetrahydro--2-benzofuran-1-ylamino)-4,4-di äthyl-5-i sopropyl-2-oxaz
olin 29. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzofuran-1-ylamino)-4 propyl-2-oxazo lin 30.
2-(4 5,6, 7-Tetrahydro-2-benzofuran-1 -ylamino) -4,4,5,5-tetramethyl-2-oxazolin
31. 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzofuran-1-ylamino)-4,5-di-tert. -butyl-2-oxazolin.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit den Anticholinergika
kombiniert werden, die in der USA-Patentanmeldung 348.291 der Anmelderin beschrieben
sind. Die erhaltenen Gemische haben ferner eine zentral dämpfende Wirkung. Die Oxazoline
gemäß der Erfindung können mit den oben genannten Anticholinergika in gleichen Mengen
gemischt und Tieren in der gleichen Weise verabreicht werden.
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Beispiel 52 Eine große Zahl von Einheitskapseln wird für die orale
Verabreichung durch Miscnen der folgenden Bestandteile hergestellt: 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiophen-2-ylamino)-2-oxasolin
2000 Gew.-Teile Lactose U.S.P. 7950 Trockenes pyrogenes Siliciumdioxyd SiO2 einer
Teilchengröße von 0,015 µ;
Oberfläche 200 m2/g Schüttgewicht 352
g/l ("Cab-O-sil", Gebot Cord.) 50 Gew.-Teile Nach dem Mischen wird das Gemisch durch
ein Sieb einer Maschenweite von 0,42 mm gegeben und zu zweiteiligen Hartgelatinekapseln
Nr. 3 verarbeitet.
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Beispiel 33 Das in Beispiel 32 genannte aktive Ingrediens (20 Gew.-Teile)
wird in 100 Raunteilen Maisöl dispergiert und in übliche Weichgelatinekapseln gefüllt.
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Beispiel 34 Tabletten für die orale Verabreichung werden durch Mischen
von 50 mg des in Beispiel 32 genannten aktiven Ingrediens, 2,5 mg Gelatine, 2,5
mg Magnesiumstearat und 100 mg Stärke und Tablettieren des Gemisches mit einer üblichen
Tablettiermaschine hergestellt. Pillen und Tabletten mit verzögerter Freigabe des
Wirkstoffs können ebenfalls hergestellt werden.
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Beispiel 35 Eine parenterale Zubereitung, die als Injektionslösung
verwendet werden kann, wird hergestellt durch Auflösen von 5 Gew.-% des in Beispiel
32 genannten aktiven Ingrediens in 95 Vol.-% physiologischer Kochsalzlösung und
Sterilisation der erhaltenen Lösung durch Filtration.
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Gegebenenfalls kann ein Puffer verwendet werden.
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Beispiel j6 Eine Zubereitung, die als Aerosol angewandet werden kann,
wird durch Auflösen von 5 Gew.-°% 2-(4,5,6,7-Tetrahydro 2-benzothiophen-1-ylamino)
-2-oxazolin in 95 Vol.qb Methylendichlorid hergestellt.
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Die vorstehend beschriebenen Versuche können unter Vervendung anderer
Verbindungen gemäß der Erfindung, z.3. der Verbindungen der Beispiele 1 bis 31,
an Stelle der oben
genannten Aminooxazoline wiederholt werden.
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Beispiel 57 2-(4,5,6s7-Tetrahydro-2-benzothiophen-7-ylamino)-2-oxazolin
in der in Beispiel 32 genannten Rezeptur wird Mäusen über die Schwanzvene in einer
Menge von 0,1 mg/kg des aktiven Ingrediens injiziert, Eine deutliche zentral dämpfende
Wirkung wird erzielt, die beispielsweise an einer mehrstündigen Unterdrückung der
spontanen motorischen Aktivität erkennbar ist. Toxizität tritt bei solchen Dosierungen
auf, daß ein therapeutisches Verhältnis von 50 oder mehr erzielt wird.
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Beispiel 38 Jagdhunden wird über die Kopfvene 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiophen-1-ylamino)-2-oxazolin
in der in Beispiel 32 genannten Rezeptur in einer Dosis von 1,6 ml/kg inåiziert.
Die Folge ist eine Dämpfung des Zentralnerven-Systems, erkennbar an Sedierung, verringerter-lokomotorischer
Aktivität und Unfähigkeit, körperliche Dauerübungen durchzuführen. Rückkehr zur
Normalfunktion findet in etwa 1 Stunde statt.
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Beispiel 39 Katzen erhalten intravenös 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiophen-7-ylamino)-2-oxazolin
in der in Beispiel 35 genannten Rezeptur in einer Dosis on 0,5 mg/kg. Eine Dämpfung
des Zentralnervensystems tritt unmittelbar ein, erkennbar an verringerter lokomotorischer
Aktivität, Ataxie und Schwierigkeit, die Körperstellung aufrechtzuerhalten.
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Die Rückkehr zum Normalzustand tritt in wenigen Stunden ohne schädliche
Nachwirkungen ein.
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Beispiel 40 Ein männlicher Rhesusaffe erhält über die Femoralvene
eine Injektion von 2-(2, 5-Dimethylthien-3-ylamino)-2-oxazolin säure in der in Beispiel
35 genannten Rezeptur in einer Dosis von 1,0 mg/kg. Eine zentrale Dämpfung findet
statt,
wobei das Tier sediert wird und sich kurzzeitig zu Boden
legt. Toxizität tritt bei solchen Dosen auf, daß ein therapeutisches Verhältnis
von 30 oder mehr erhalten wird.
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Beispiel 41 Rhesusaffen werden in eine dynamische Beobachtungskammer
gesperrt, in die die in Beispiel 38 genannte Zubereitung als Aerosol in einer solchen
Menge gesprüht wird, daß ein CT-Wert von 5000 (C=Konzentration in Mikrogramm/Liter;
T=Zeit in Minuten) von 2-(4,5,6,7-Tetryhydro-2-benzothiophen-1-ylaminop2-oxazolin
5 Minuten aufrechterhalten wird. Die Tiere zeigen eine Dämpfung des Zentralnervensystems
und Ataxie und sind sehr ruhig. Die Rückkehr zum Normalzustand verläuft ruhig ohne
Begleiterscheinungen.
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Beispiel 42 Mongolische Wüstenmäuse wurden in eine halbdynamische
16 l-Beobachtungskammer gesetzt, in die 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-1 -benzothiophen-4-ylamino
)-2-oxazolin in der in Beispiel 37 genannten Rezeptur als Aerosol so versprüht wurde,
daß 1 Minute ein CT-Wert von 3000 aufrechterhalten wurde. Die Mäuse zeigten eine
deutliche Depression und verringerte lokomotorische Aktivität während einer Zeit
von etwa 1 Stunde nach der Behandlung.
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Beispiel 43 Mäuse werden in eine glockenförmige 2,85 l-Glaskammer
gesetzt, in die eine Acetonlösung von 2-(4,5,6,7-Tetrahydro 1-benzofuran-4-ylamino)-2-oxazolin
als Aerosol so versprüht wird, daß 2 Minuten ein OT-Wert von 8000 herrscht.
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Eine sehr deutliche zentrale Dämpfung tritt ein, erkennbar am Fehlen
der lokomotorischen Aktivität der Mäuse, gemessen in einem Woodard-Aktivitätskäfigzähler
20 Minuten nach der Behandlung. Die Erholung tritt normal ein. Bei OT Werten, die
25mal größer sind als der angewandte Wert, wird keine Toxizität festgestellt.
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Beispiel 44 Ratten werden intramuskulär mit 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-4-ylamino)-2-oxazolin
in einer Dosis von 2 mg/kg behandelt. In wenigen Minuten tritt eine Dämpfung des
Zentralnervensystems ein, erkennbar beispielsweise an Ataxie und Verringerung der
Spontanbeweglichkeit.
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Toxizität tritt bei solchen Dosen ein, daß ein therapeutisches Verhältnis
von 30 oder mehr erhalten wird.
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Beispiel 45 2-(2s5-Dimethylfuran-3-ylamino)-2-owazolin, das in der
in Beispiel 35 genannten Rezeptur intraperitoneal Mäusen verabreicht wird, ruft
zentrale Dämpfung hervor, erkennbar beispielsweise an einer verringerten lokomotorischen
Aktivität und verringertem Placierungsreflex. Toxizität tritt bei solchen Dosen
ein, daß ein therapeutisches Verhältnis von 30 oder mehr erhalten wird.
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Beispiel 46 2-(2,4-Dimethylthien-3-ylamino) -2-oxazolin wird Ratten
in einer Dosis von 4 mg/kg subkutan verabreicht. Zentrale Dämpfung, die durch anomalen
Gang und verringerte Spontanaktivität gekennzeichnet ist, ist die Folge. Toxizität
tritt bei solchen Dosen ein, daß ein therapeutisches Verhältnis von oder mehr erhalten
wird.
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Beispiel 47 Ein Rhesusaffe erhält mit der Magensonde 2-(2,3-Dimethylthien-4-ylamino)-2-oxazolin
in der in Beispiel 33 genannten Rezeptur. Die Dosierung beträgt 5 mg/kg. Eine deutliche
Sedierung für mehrere Stunden mit anschließender normaler Erholung wird festgestellt.
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Natürlich können an Stelle der in den vorstehenden Beispielen genannten
Wirkstoffe andere Verbindungen gemäß der Erfindung in anderen Mengen verwendet werden.
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Beispiel 48 Der Phenylchinontest, der. Schmerzkrümmungen bei Tieren
hervorruft, wird durchgeführt, um die Wirksamkeit von Analgetika zu bestimmen. 2-(4,
5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-4-ylamino)-2-oxazolin wird in einer Lösung, die
1 g Polyvinylalkohol ("Elvanol 50-05"), 5 g Acacia U.S.P.
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und 0,1 g Methylparaben U.S.P. pro 100 ml destilliertes Wasser enthält,
gelöst. Dieses Material wird Mäusen oral verabfolgt. 30 Minuten später erhalten
die Mäuse intraperitoneal Phenyl-p-benzochinon, das im allgemeinen charakteristische
Schmerzkrümmungen bei Mäusen hervorruft. Das Oxazolin ist in einer Dosis von 0,039
mg/kg ein wirksames Analgetikum, d.h. es verhindert die charakteristische Schmerzkrümmung
für eine Dauer von 10 Minuten nach Verabfolgung der Phenyl-p-benzochinons bei der
Hälfte der Versuchstiere.