DE1076685B - Verfahren zur Synthese 11, 18-dioxigenierter 16-Oxoandrostan-verbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 ο 25/04

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1076 685

C 17941 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 27. NOVEMBER 1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

3. MÄRZ 1960

Unter den 18-oxigenierten Steroiden besitzt besonders das aus Nebennieren isolierte Hormon Aldosteron wegen seiner spezifischen Wirkung auf den Mineralstoffwechsel hervorragende Bedeutung. Da aber einerseits die in tierischen Organen vorkommenden Mengen für eine wirtschaftliche Gewinnung des Hormons zu gering sind und es andererseits bisher nicht möglich war, Aldosteron aus andern, natürlich vorkommenden Steroiden partialsynthetisch zu bereiten, weist die totalsynthetische Herstellung großes technisches Interesse auf.

Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, nach welchem es gelingt, Aldosteron und seine Derivate auf einfache Weise aus einem A *> ¹⁸-3,16-Dioxo-ll/S,18a-oxido-18a-methyl-18-homo-androstadien der Formel

bzw. einem entsprechenden 3-Ketal aufzubauen, welches außerdem in 14,15-Stellung eine weitere Doppelbindung aufweisen kann.

Das neue Verfahren läßt sich in vier Hauptteile aufteilen :

A. Abbau der cyclischen Enoläthergruppierung am Ring C zu der für Aldosteron typischen 18,11-Cyclohemiacetalstruktur.

B. Kondensation mit einem Oxalsäureester inl7-Stellung und Herstellung von Derivaten zum Schutz der 20-Oxogruppe.

Verfahren zur Synthese

11,18-dioxigenierter 16-Oxoandrostan-

verbindungen

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 5. Dezember 1957

Dr. Albert Wettstein, Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusleor, Basel,

Dx. Hellmut Uebexwasser, Riehen,

Dr. Peter Wieland, Dr. Julius Schmidlin

und Dr. Jean-Rene Billetex, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

C. Hydrierung der 14,15-Doppelbindung und Eliminierung der Sauerstoff-Funktion in Stellung 16.

D. Umwandlung der Seitenkette in die Ketolseitenkette des Aldosterons.

Eine Ausführungsform der Synthese ist in folgendem Formelschema zusammengestellt:

Teil A

AcO CHO

NaJO₄

Pyridin
O +Spur0s0₄

NaOCH,

909 758/550

(Ί

Η, —Pd

OH

VI

ALO₃

^N0' !

ο-

OH

ο—!

IV

IvV

VII

[NaH (COOCH₃)₂

TeüB

Lo COOCH Ό^Χ t j O

Χ ^o OH

XI

Teil D

COOCH₃

CO LiAlH,

0 0

CH₂OH

— 0 CH₂OAc

CHOH Ac₂O-Pyridin

O O

CHOH

XIV

XVI

CH₉OAc

CrO₃ — Pyridin

O CH₂OAc

XVII

Aldosteron-monoacetat

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft den Teil A der oben beschriebenen Reaktionsfolge, also den Abbau des cyclischen Enoläthers zum lS.ll-CycIohemiacetal. Das Verfahren besteht darin, daß man in einem

androstadien der Formel

welches in 14,15-Stellung eine weitere Doppelbindung aufweisen kann bzw. in einem entsprechenden 3-Ketal die 18,18a-Doppelbindung oxydativ spaltet und in der erhaltenen ll/S-Acetoxy-18-oxoverbindung die ll/?-Acetoxygruppe alkalisch verseift, wobei bei Anwesenheit einer 14(15)-Doppelbindung diese oder die 16-Oxogruppe vorübergehend nach bekannten Methoden geschützt wird, und gegebenenfalls die Hemiacetalgruppe funktionell abwandelt und, falls erwünscht, auf behebiger Reaktionsstufe die 14(1 S)-Doppelbindung in bekannter Weise hydriert.

Die Aufspaltung der 18,18a-Enoldoppelbindung erfolgt z. B. in der für die oxydative Spaltung von Doppelbindungen allgemein bekannten Weise. Die durch Einwirkung von Ozon erhaltenen Ozonide werden reduktiv, z. B. mit Zink und Essigsäure gespalten. Die Spaltung gelingt sogar durch Oxydation mit Verbindungen des 6wertigen Chroms, z. B. mit Chromsäure in Pyridin. Es ist aber auch möglich, die Enoldoppelbindung in an sich bekannter Weise zu hydroxylieren, z. B. durch Einwirkung von molaren Mengen Osmiumtetroxyd, und die entstandenen Glykole mit Perjodsäure, Bleitetraacetat oder Natriumwismuthat zu spalten. Ganz besonders vorteilhaft hat sich eine neue, äußerst milde Hydroxylierungsmethode bewährt. Sie besteht darin, daß man die Oxydation mit einem Alkahmetallperjodat, z. B. Natriumperjodat, in Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd unter Zusatz eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, z. B. Kaliumacetat, in einem wäßrigen Medium vornimmt. Man erhält so in praktisch quantitativer Ausbeute das Glykol, welches sich mit Perjodsäure spalten läßt. Verwendet man an Stelle von Kaliumacetat Pyridin als Puffer, so entsteht nicht das Glykol, sondern direkt die llß-Acetoxy-l 8-oxo verbindung.

Die Verseifung der 11/9-Acetoxygruppe gelingt wegen der Anwesenheit der 18-Oxogruppe schon unter relativ milden Bedingungen. Es kann z. B. ein Alkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, in wäßrigem Methanol oder Dioxan oder auch Natriummethylat in absolutem Methanol verwendet werden. Dabei genügen meist schon Temperaturen um 20⁰C, damit die Reaktion in einigen Stunden beendet ist. Die bei der Verseifung erhaltenen ll/J-Hydroxy-18-oxoverbindungen hegen, zumindestens in Lösung, fast vollständig als Cyclohemiacetale vor.

Die freie Hydroxylgruppe des Cyclohemiacetals kann, falls erwünscht, verestert, veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert werden. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäure, wie Säureanhydriden oder -halogeniden in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Pyridin. Es lassen sich z. B. Essigsäure-, Propionsäure- oder Butter-

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säureanhydrid, BenzoylcMorid oder Trimethylessigsäure- sators auf einer Trägersubstanz, z. B. Tierkohle, Calciumchlorid als Veresterungsmittel verwenden. Die 18-Ester carbonat, Bariumsulfat oder Zinkcarbonat, zur 14-Hydrlassen sich auch durch Umesterung, z. B. durch Erhitzen oxyverbindung geöffnet. Anschließend wird die 14,15-Dopeines 18-Esters einer niedrigsiedenden Säure, mit einem pelbindung durch Wasserabspaltung aus dem 14-Hydroxy-SaIz einer höhersiedenden Säure, wie einem tertiären 5 16-keton wieder eingeführt. Die Wasserabspaltung wird Amin-, z. B. Triäthylaminsalz, gewinnen. vorteilhaft unter alkalischen Bedingungen durchgeführt.

Die Verätherung wird vorteilhaft in Gegenwart schwach Als wasserabspaltende Mittel kommen auch Salze wie saurer Kondensationsmittel, wie Ferrichlorid oder Piperidinbenzoat oder -acetat oder Triäthylaminbenzoat Pyridinhydrochlorid, vorgenommen. Als Verätherungs- in Frage. Besonders gut gelingt die Wasserabspaltung mittel kommen Orthoameisensäureester, z. B. Ortho- ίο durch Erhitzen mit Aluminiumoxyd in einem inerten ameisensäure-methylester, -äthylester oder -benzylester, Lösungsmittel wie Benzol, Toluol u. dgl. Die Erhaltung besonders aber Dihydropyran in Betracht. Sowohl die bzw. der vorübergehende Schutz und die nachträgliche Ester als auch die Äther sind sehr leicht wieder spaltbar, Wiedereinführung der 14(15)-Doppelbindung ist deshalb beispielsweise durch kurzes Erhitzen in einer wäßrigen von beträchtlicher Bedeutung, weil nämlich gefunden Carbonsäure, z. B. wäßriger Essigsäure. Die Ester können 15 wurde, daß der sterische Verlauf der katalytischen auch durch milde alkalische Verseifung gespalten werden. Hydrierung dieser Doppelbindung überraschenderweise

Die Cyclohemiacetalgruppe läßt sich leicht zur Lakton- von der Substitution am Kohlenstoffatom 18 abhängig gruppe oxydieren. Dazu sind Verbindungen des 6wertigen ist. Bei den als Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Chroms, z. B. Chromsäure in Pyridin, Chromsäure in Eis- Verfahrens verwendeten cyclischen Enoläthern sowie bei essig, Natriumdichromat, aber auch andere Oxydations- 20 den durch oxydative Spaltung der Enoldoppelbindung mittel, z. B. Mangandioxyd, geeignet. erhaltenen ll^-Acetoxy-18-oxoverbindungen entstehen

Wird die Spaltung des cyclischen Enoläthers an einer bei der katalytischen Hydrierung vorwiegend die »unna- ^J¹⁴-16-Ketoverbindung vorgenommen, so kann die Ver- türlichen« 1 ^-Verbindungen. Andererseits liefern die seifung der lljS-Acetoxygruppe nicht ohne vorherigen /I¹⁴-16-Oxoverbindungen mit 18,11-Cyclohemiacetal-oder Schutz der . empfindlichen vinylogen /3-Keto-aldehyd- 25 18,11-Lactongruppen praktisch ausschließlich die natürgruppierung der entstandenen J¹⁴-ll/?-Acetoxy-16,18-di- liehen 14a-Verbindungen mit trans-verknüpften Ringen C oxoverbindung erfolgen. Dies kann z. B. durch Ketali- und D. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an 14a-Versierung einer der beiden Oxogruppen mit einem 1,3- oder bindungen ist es also vorteilhaft, die 18,11-Cyclohemi-1,2-Glykol, z. B. Äthylenglykol oder Propylenglykol, oder acetalgruppierung vor der Hydrierung der 14,15-Doppeldurch Überführung in ein Thioketal oder Hemithioketal, 30 bindung einzuführen.

z. B. mit Äthylenmercaptan oder Mercaptoäthanol, in /1⁴-3,16-Dioxoverbindungen können, falls erwünscht,

Gegenwart eines Ketalisierungskatalysators, z. B. Pyridin- durch Ketalisierung mit Methyl-äthyl-dioxolan in Gegenhydrochlorid, erfolgen. Mit Äthylenglykol entsteht z. B. wart katalytischer Mengen p-Toluol-sulfosäure in ein 18-Ketal, mit Äthylenmercaptan ein 16-Thioketal. 3-Monoketale übergeführt werden, wie dies bereits im Die Thioketale sind für einen vorübergehenden Schutz 35 Patent 1 011 883 beschrieben ist.

besonders geeignet, da sie sich z. B. mit Hilfe von Queck- Die in 14,15-Stellung gesättigten 11,18-dioxigenierten

silber-oder Cadmiumsalzen selektiv, d. h. unter Erhaltung zJ⁴-3,16-Dioxo-androstene, insbesondere ihre 3-Ketale, anderer Ketalgruppen, z. B. in 3-Stellung, wieder zum lassen sich, wie oben und in den Beispielen angegeben, in Keton spalten lassen. die entsprechenden 18,11-Lactone Tiberführen. In diesen

Es ist aber auch möglich, die ZT¹⁴-16-Oxogruppierung 40 läßt sich gemäß dem Verfahren der deutschen Auslegevor der oxydativen Spaltung der Enoldoppelbindung so schrift 1 061 778 durch Kondensation mit einem Kohlenabzuwandeln, daß das empfindliche /l¹⁴-r8-Oxo-16-keton säureester eine 17-Carbalkoxygruppe einführen. Enolgar nicht als Zwischenprodukt bei den weiteren Umwand- acetylierung und hydrogenolytische Entfernung der Enollungen auftritt. Man kann z. B. im Ausgangsstoff die acetatgruppe führt zum 16unsubstituierten Ätiosäure-16-Ketogruppe mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. 45 ester, dessen Überführung in Aldosteron im Patent Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Na- 1 018 861 beschrieben ist.

triumborhydrid, zum Carbinol reduzieren. Durch oxy- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind

dative Spaltung der Enolätherdoppelbindung wie oben wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Aldoangegeben, erhält man eine Δ "-ll/J-Acetoxy-l 8-oxo- steron und seinen Derivaten.

16-hydroxyverbindung, welche dann zum Cyclohemi- 50 Bei den verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen acetal verseift werden kann. Anschließend wird, z. B. mit handelt es sich um Racemate oder optisch aktive Ver-Mangandioxyd, die 16-Hydroxygruppe zur 16-Oxogruppe bindungen. Racemate können in an sich bekannter Weise oxydiert. in optisch aktive Verbindungen gespalten werden.

Eine besonders vorteilhafte Reaktionsfolge zur Her- Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren

stellung der Cyclohemiacetalderivate (Ester und Äther) 55 sind im Patent 1 011 883 beschrieben,
von/l¹⁴-lljS-Hydroxy-16,18-dioxo-androstenen unter Ver- Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch Auswendung eines Epoxydes zum Schutz der 14(15)-Doppel- führungsformen, bei denen nur ein Teil der Verfahrensbindung ist im Formelschema der Einleitung dargestellt. maßnahmen und diese gegebenenfalls in anderer Reihen-Diese Reaktionsfolge besteht darin, daß man das als folge durchgeführt werden oder wobei man von einem in Ausgangsstoff verwendete 3-Ketal des ,d⁴>¹⁴>¹⁸-3,16-Di- 60 irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Zwischenprooxo-lljS.lSa-oxido-lSa-methyl-lS-homo-androstatriens dukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensmit Wasserstoffsuperoxyd in alkalischer Lösung in das stufen durchführt. Es wird in den folgenden Beispielen entsprechende 14,15-Epoxyd überführt. Dabei wird über- näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden raschenderweise die Enoldoppelbindung nicht angegriffen. angegeben.

Im erhaltenen Epoxyd wird dann die 18,18a-Enoldoppel- 65 Beismel 1

bindung, wie oben angegeben, oxydativ gespalten und die

lljS-Acetoxygruppe verseift. Vor oder nach der Ver- Zu einer Lösung von 340 mg d,l-Zl⁴>¹⁸-3,16-Dioxo-

esterung oder Verätherung der Cyclohemiacetalgruppe ll/3,18a-oxido-18a-methyl-18-homo-14-iso-androstadien wird dann das 14,15-Epoxyd durch katalytische Hydrie- in 20 cm³ absolutem Tetrahydrofuran und 0,22 cm³ Pyrrung, vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkataly- 70 idin gibt man unter Rühren eine Lösung von 290 mg

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Osmiumtetroxyd in 10 cm³ absolutem Äther. Nach Gemisches aus 10 cm³ Wasser, 20 cm³ Pyridin und 10 cm³ 1 Stunde wird das Rührwerk abgestellt und die Reaktions- Eisessig) mit 15 g Zinkstaub in Form eines mittels verlösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dünnter Essigsäure aktivierten, wasserfeuchten Breies, wobei das Addukt auskristallisiert, das sich nach Zugabe Hierbei steigt die Temperatur vorübergehend auf — 5°. von 100 cm³ Methanol jedoch wieder löst. Nun versetzt 5 Nach erneuter Abkühlung auf — 7° wird vom unverman unter Rühren mit einer Lösung von 4 g Ammonium- brauchten Zink abgesaugt und mit Benzol nachgespült, sulfit in 100 cm³ Wasser und nach I¹Z₂ Stunden mit Das Filtrat wäscht man mehrfach mit Wasser, dann mit Diatomeenerde (bekannt unter der Handelsbezeichnung 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, viermal mit CeHt), um den gebildeten Niederschlag in gut filtrierbare je 100 cm³ eiskalter l,5n-Phosphorsäure und erneut mit Form zu bringen. Nach Filtrieren durch eine »Celit«- io Wasser, zuletzt mit Hydrogencarbonatlösung. Nach dem Schicht und Nachwaschen mit 500 cm³ Methanol wird Trocknen werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Filtrat im Vakuum bei 50 bis 60° auf etwa 50 cm³ Aus dem Rohprodukt kristallisieren auf Zugabe von eingeengt und viermal mit 50 cm³ einer aus 7 Teilen 2 cm³ Methylenchlorid und 10 cm³ Äther 3,3 gd,l-A⁵· ¹⁴-3-Chloroform und 3 Teilen Alkohol bestehenden Mischung Äthylendioxy-llß-acetoxy-16,18 - dioxo - androstadien, extrahiert. Die Chloroform-Alkohol-Extrakte schüttelt 15 welches nach Umlösen aus Benzol bei 188 bis 189° man einzeln mit 60 cm³ halbgesättigter Kochsalzlösung schmilzt.

aus. Der Rückstand (320 mg) der getrockneten und ein- IR-Spektrum in CH₂Cl₂: keineOH-Bande; 3,7μ (Alde-

gedampften organischen Lösung wird in 7,5 cm³ Methanol hyd); breite Bande bei 5,75 bis 5,82 μ mit Inflexion bei und 1,25 cm³ Pyridin gelöst und mit 1,5 cm³ eine 5,9 μ (Ester, Aldehyd, 16-CO); 6,22 μ (A¹⁴); 8,16 μ 0,912 n-Perjodsäurelösung versetzt. Nach 1 stündigem 20 (Acetat); 9,1 μ (Ketal). UV-Spektrum: e_238m^ = 12900. Stehenlassen bei Zimmertemperatur und Zugabe von . .

50 cm³ halbgesättigter Kochsalzlösung extrahiert man Beispiel ό

viermal mit 50 cm³ Chloroform. Der Rückstand der mit 500mg d,l-Zl⁵>¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/?,18a-oxido-16-oxo-

50 cm³ halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschenen, ge- 18a-methyl-18-homo-14-iso-androstadien werden unter trockneten und im Vakuum eingedampften Chloroform- 25 Rühren und Eiskühlung zu 500 mg Chromtrioxyd in 6 cm³ lösungen wird an 9 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) absolutem Pyridin gegeben. Nach 20stündigem Rühren chromatographiert. In den Benzol-, Äther- und Äther- bei Zimmertemperatur versetzt man mit halbgesättigter Essigester-9:1-Eluaten befindet sich das d,l-Zl⁴-3,16, Kochsalzlösung und Benzol und filtriert durch »Celit«. 18-Trioxo-ll/3-acetoxy-14-iso-androsten (146,5 mg), das Zunächst wird mit Benzol und dann mit Wasser nachnach Umlösen aus Aceton—Äther bei 161 bis 165,5° 30 gewaschen und anschließend die wäßrige Phase des schmilzt. Das IR-Spektrum (Lösungsmittel: CH₂Cl₂) Filtrates noch zweimal mit Benzol extrahiert. Den Rückzeigt in der Carbonylregion folgende Banden: 3,67 μ stand der zweimal mit halbgesättigter Kochsalzlösung (Aldehyd); 5,72 μ, breit (Aldehyd + Ester -f- 5-Ring-CO) gewaschenen, getrockneten und imVakuum eingedampften und 5,96 μ + 6,15 μ (α,β ungesättigtes CO). Benzollösungen chromatographiert man an 15 g AIu-

Eine Lösung von 25 mg des obigen 11 ^-Acetats und 35 miniumoxyd (Aktivität II). In den ersten Benzolfraktionen 100 mg Kaliumcarbonat in 6 cm³ Alkohol und 3 cm³ befindet sich Ausgangsmaterial. Die späteren Benzol-Wasser wird 1 Stunde im Stickstoffstrom unter Rückfluß eluate enthalten das d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-16,18-dioxogekocht. Darauf gießt man auf halbgesättigte Kochsalz- ll/S-acetoxy-14-iso-androsten, das nach Umlösen aus lösung und extrahiert einmal mit Benzol und dreimal Äther bei 171 bis 172° schmilzt. Das IR-Spektrum mit Chloroform. Der Rückstand der mit gesättigter 40 (Lösungsmittel: CH₂Cl₂) zeigt folgende charakteristische Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und ein- Banden: 3,68 μ (Aldehyd); 5,75 μ, intensiv (Aldehyd gedampften organischen Lösungen gibt nach Umlösen aus + 5-Ring-CO + Ester); 8,14 μ (Acetat) und 9,15 μ Aceton—Äther das d,l-^⁴-3,16,18-Trioxo-ll/9-hydroxy- (Ketal).

M-iso-androsten-cyclohemiacetal vom Schmp. 221 bis Beismel 4

226°. Im IR-Spektrum (Lösungsmittel: CH₂Cl₂) ist die 45 ^p

Aldehydbande bei 3,67 μ verschwunden. An charak- 1,0 g d,l-Zl⁵'¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/?,18a-oxido-16-oxo-

teristischen Banden zeigt es bei 2,78 μ eine Hydroxyl- 18a-methyl-18-homo-14-iso-androstadien, gelöst in 5 cm³ bande, bei 5,72 μ die 5-Ring-Ketonbande und bei 5,97 Pyridin und 50 cm³ Chloroform, wird in der im Beispiel 2 und 6,17 μ die Banden für das Zl⁴-3-Keton, angegebenen Weise während 33 Minuten mit einem ozon-

Die Verseifung gelingt auch, wenn man eine Lösung 50 haltigen Sauerstoffstrom von 5,28 mg Ozon Minutenvon 41,8 mg des 11/3-Acetats und 54 mg Kaliumcarbonat leistung behandelt und in der dort beschriebenen Weise in 6,5 cm³ Methanol und 1,75 cm³ Wasser 22 Stunden aufgearbeitet. Das so erhaltene d,l-A ⁵-3-Äthylendioxyin einer evakuierten Ampulle bei Zimmertemperatur ll/?-acetoxy-16,18-dioxo-14-iso-androsten ist mit der im stehenläßt. Beispiel 3 beschriebenen Verbindung völlig identisch.

Beispiel 2 ^ Dieselbe Verbindung läßt sich auch aus dem im Bei-

spiel 2 beschriebenen d,l-Zl^B>¹⁴-3-Äthylendioxy-ll/?-Acet-

7,0g d,l-zl⁶'¹⁴'¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/?,18a-oxido-16-oxo- oxy-16,18-dioxo-androstadien wie folgt gewinnen: 18a-methyl-18-homo-androstatrien, gelöst in 10 cm³ trok- 400 mg dieser Verbindung werden in 60 cm³ Feinsprit

kenem Pyridin und 80 cm³ Chloroform, werden bei — 15 bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Verwenbis — 18° während 28,5 Minuten unter Turbinieren mit 60 dung von 200 mg 10%igem Palladium-Kohle-Katalyeinem ozonhaltigen Sauerstoffstrom behandelt, welcher sator hydriert. Nach Aufnahme von etwa 1 Moläquivalent dem Reaktionsgemisch in der Minute 24,5 mg Ozon zu- Wasserstoff (etwa 10 Stunden) kommt die Hydrierung führt. Die von den Abgasen durchströmte erste Probe zum Stillstand. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung einer Mischung von 0,5 cm³ O,02n-Thiosulfatlösung, wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohcm³ 10°/₀iger Kaliumjodidlösung, 0,5 cm³ Stärkelösung 65 produkt zeigt bei233m_/w immernoch eine Extinktion von und 0,5 cm³ 2n-Essigsäure färbt sich nach 28 Minuten 4400 (etwa 30% Zl¹⁴-16-Keton) und wird an 12 g Alubraunviolett; der Umschlag der nachfolgenden zweiten miniumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den Probe erfolgt nach 30 Sekunden. Darauf verdrängt man mit Benzol und Benzol-Essigester-9 :1-Gemisch eluierten den Sauerstoff durch Stickstoff und reduziert die gebil- Fraktionen können durch Kristallisation aus Methanol deten Ozonide (nach Zugabe eines auf — 10° vorgekühlten 70 insgesamt 195 mg ά,Ι-Α ⁵~3-Äthylendioxy-ll/?-acetoxy-

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16,18-dioxo-14-iso-androsten vom Schmp. 171 bis 172° isoliert werden. Die mit Benzol-Essigester-2:1-Gemisch eluierten Fraktionen liefern nach dem Eindampfen und Kristallisieren aus Methylenchlorid—Äther 40 mg ά,Ι-Δ ⁵-3-Äthylendioxy-ll/J-acetoxy-lö-oxo-lS-hydroxy-l-l-isoandrosten vom Schmp. 226°.

192 mg des oben beschriebenen d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll/?-acetoxy-16₎18-dioxo-14-iso-androstens werden in 50 cm³ Alkohol gelöst, mit einer Lösung von 800 mg Kaliumcarbonat in 25 cm³ Wasser versetzt und I¹Z₂ Stunden unter Stickstoff bei 110° Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch gekühlt, der Alkohol im Wasserstrahlvakuum entfernt und die wäßrige Lösung mit Benzol-Äther-1:1-Gemisch mehrmals extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen organischen Extrakte liefern nach dem Trocknen und Eindampfen 173 mg eines kristallisierten Rückstandes. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther und Methylenchlorid— Äther schmilzt das d,l-Zi⁵-3-Äthylendioxyll/J-hydroxy-lo.lS-dioxo-M-iso-androsten-cyclohemiacetal bei 208 bis 211°.

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 2,79 und 2,95 μ (OH frei und assoz.); 5,74 μ (16-CO); keine weiteren Banden zwischen 5,6 und 6,5 μ; 9,16 μ (Ketal).

80 mg des obigen Hemiacetals werden 24 Stunden in 1,0 cm³ abs. Pyridin und 0,5 cm³ Acetanhydrid bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man in 20 cm³ Eiswasser und saugt den weißen, kristallisierten Niederschlag nach 30 Minuten ab. Das Rohprodukt {87 mg) wird aus Aceton—Äther kristallisiert. Das reine Hemiacetalacetat schmilzt bei 183 bis 185°. .

IR-Spektrum in C H₂ Cl₂: keine O H-Bande; Banden bei 5,74μ (stark, Ester + 16-CO); 8,15 μ (Acetat); 9,13 μ (Ketal).

Zu einer Lösung von 300 mg Chromtrioxyd in 3 cm³ abs. Pyridin gibt man unter Kühlung mit Eis 135 mg des oben beschriebenen Cyclohemiacetals des d,l-zl⁵-3-Äthylendioxy-1 l/?-hydroxy-16,18-dioxo-14-iso-androstens und läßt das Gemisch dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Dann wird auf verdünnte Kochsalzlösung gegossen und mit Benzol ausgeschüttelt. Das Gemisch wird anschließend durch »Celit« filtriert und der Filterrückstand gut mit Benzol gewaschen. Im Filtrat wird die Benzolschicht abgetrennt und mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden jeweils nochmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte Rückstand liefert nach Kristallisation aus Aceton—Äther 120 mg des 18,11-Lactons der d.l-Zl^-Athylendioxy-lljlS-hydroxy-16-oxo-14-iso-androsten-18-säure vom Schmp. 196 bis 197°.

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 5,62 μ (y-Lacton); 5,71 μ (16-CO) und 9,11 μ (Ketal).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 200 cm³ 70°/Qigem Methanol gibt man unter Rühren und -Kühlung mit Eiswasser im Stickstoffstrom eine Lösung von 10 g d,l-zl^s>¹⁴'¹⁸-3-Äthylendioxy-llß,18a-oxido-16-oxo-18a-methyl-18-homo-androstatrien in 140 cm³ Tetrahydrofuran und spült mit 60 cm³ Tetrahydrofuran nach. Das Kühlbad wird darauf entfernt und über Nacht bei Zimmertemperatur im Stickstoffstrom weitergerührt, wobei sich Kristalle ausscheiden, die sich jedoch auf Zusatz von 200 cm³ Wasser wieder lösen. Nun dampft man im Vakuum im Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 40 bis 50° weitgehend ein, extrahiert dreimal mit Benzol, wäscht die Benzollösungen dreimal mit Wasser, trocknet sie und dampft im Vakuum bei 50° ein. Zuletzt wird noch ¹Z₂ Stunde bei 50° am Hochvakuum getrocknet. Nun löst man in 15 cm³ trockenem Pyridin und 70 cm³ Chloroform und läßt während 63 Minuten bei — 15° unter Turbinieren einen ozonisierten Sauerstoffstrom von 23 mg Ozon Minutenleistung einwirken. Der Farbumschlag einer von den Abgasen durchströmten 0,5 cm³ O,02n-Thiosulfatlösung enthaltenden Testflüssigkeit erfolgt nach 54 Minuten und 35 Sekunden, der Umschlag einer entsprechenden dritten Testlösung nach

ίο einer Minute und 20 Sekunden. Dann erfolgt die Aufarbeitung in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise.

Zur Verseifung wird das rohe Ozonisierungsprodukt in 11 Alkohol gelöst, mit 500 cm³ 4°/₀igem Kaliumcarbonat in Wasser versetzt und 2 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 15 cm³ Eisessig, starkem Einengen im Vakuum im Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 55° und Zugabe von 2n-Sodalösung extrahiert man viermal mit 250 cm³ Chloroform. Darauf werden die Chloroformextrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum im Stickstoffstrom eingedampft. Auf Zugabe eines Benzol-Essigester-Äther-Gemisches erhält man 2,96 g des 18,11-Cyclohemiacetals des d,l-^l⁵>¹⁴-3-Äthylendioxyll/3,16-dihydroxy-18-oxo-androstadiens in Form eines hellbraunen Pulvers. Bei der Chromatographie der eingedampften Mutterlauge an 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) werden mit Essigester und Chloroform weiter 340 mg dieser Verbindung gewonnen.
Die vereinigten KristaUisate (3,3 g) werden mit 300 cm³ Chloroform versetzt und während 5 Stunden mit 25 g aktiviertem Braunstein unter Rühren bei Zimmertemperatur oxydiert. Nach Filtrieren durch »Celit«, Nachwaschen mit Chloroform und Eindampfen des Filtrates im Vakuum im Stickstoffstrom löst man den Rückstand mehrmals aus Aceton um. Das erhaltene 18,11-Lacton der d,l-^⁵'¹⁴-3-Äthylendioxy-llj3-hydroxy-16-oxo-androstadien-18-säure schmilzt bei 244 bis 246,5° und zeigt folgendes UV-Spektrum: Erstes Maximum bei 221 πιμ (e = 10050), Minimum bei 228 ΐημ (ε = 8650); zweites Maximum bei 241 πιμ (ε = 11800). In der Carbonylregion zeigt das IR-Spektrum (Lösungsmittel: CH₂Cl₂) folgende charakteristische Banden: 5,6 μ (y-Lacton) und 5,81 μ + 6,16 μ (zl¹⁴-16-Keton). Den Rückstand der eingedampften Mutterlauge des oben erhaltenen Lactons filtriert man gelöst in Aceton durch 3 g eisenfreie Aktivkohle, bekannt unter dem Handelsnamen »Norit«, und dampft das Eluat im Vakuum ein. Aus Aceton—Äther kristallisieren 760 mg eines Gemisches vom Schmp. 177 bis 203°, das über Nacht mit 10 cm³ Pyridin und 5 cm³ Acetanhydrid acetyliert wird. Darauf dampft man am Hochvakuum bei 50° Badtemperatur ein, löst den Rückstand in 5 cm³ Benzol und chromatographiert an 50 g Kieselsäuregel. Mit Benzol-Essigester-4:1-Gemisch wird zunächst in geringer Menge eine Verbindung vom Schmp. 222 bis 227° nach Umlösen aus Benzol—Äther isoliert, welche folgendes IR-Spektrum zeigt (Lösungsmittel: CH₂Cl₂): 5,63 μ (y-Lacton); 5,77 und 8,12 μ (Acetat) und 9,10 μ (Ketal). Es dürfte eines der beiden in 16-Stellung isomeren 18,11-Lactone der

d,l - A ⁵'¹⁴ - 3 - Äthylendioxy -1 iß - hydroxy -16 - acetoxyandrostadien-18-säuren vorliegen.

Die späteren Benzol-Essigester-4:1-Eluate bestehen nach IR-Spektrum zur Hauptsache aus dem cyclischen Hemiacetalacetat des d,l-z4⁵>¹⁴-3-Äthylendioxy-ll/?-hydroxy-lo.lS-dioxo-androstadiens, während zuletzt noch weitere Mengen des oben beschriebenen 16-Keto-lactons eluiert werden.

Eine Lösung von 239 mg des oben beschriebenen <d¹⁴-16-Keto-lactons in 150 cm³ Feinsprit wird mit 300 mg 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Nor-

13 14

maldruck und Raumtemperatur in einer Wasserstoff- chlorid gibt man unter Rühren 210 mg d^l-Zl^-y

atmosphäre gerührt. In ¹J₂ Stunde wird 1 Moläquivalent lendioxy-ll/S-acetoxy-lojlS-dioxo-androstadien. Nach

Wasserstoff aufgenommen. Dann wird abgesaugt, der 4tägigem Rühren hat sich alles gelöst, worauf= auf ver-

Filterrückstand mit Methylenchlorid gewaschen und das dünnte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und

Filtrat am Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. 5 zweimal mit Benzol extrahiert wird. Den Rückstand der

Man erhält einen kristallisierten Rückstand (219 mg), mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen, getrockaus dem durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid—■ neten und im Vakuum eingedampften organischen

Äther 200 mg des 18,11-Lactons der d,l-ü ^s-3-Äthylen- Lösungen chromatographiert man an 7 g Aluminium-

dioxy-ll/?-hydroxy-16-oxo-androsten-18-säure vom oxyd (Aktivität II). In den Benzolfraktionen befindet

Schmp. 263 bis 268° (im Vakuum) gewonnen werden. io sich das d,l-/I⁵.¹⁴-3,18-Diäthylendioxy-ll/3-acetoxy-

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 5,65 μ (y-Lacton); 16-oxo-androstadien, das nach zweimaligem Umlösen

5,71 μ (16-CO); 9,14 μ (Ketal). Die weitere Umwandlung aus Aceton—Äther unter Zugabe von 1 Tropfen Pyridin

erfolgt nach den Angaben der deutschen Auslegeschrift bei 250 bis 253,5° schmilzt. S_{233 m/1} = 14250.

1 061 779. IR-Spektrum in CH₂Cl₂ : 5,77 und 8,12μ (Acetat);

Beisniel 6 ¹⁵ 5,84 und 5,90 und 6,21 μ (J ¹⁴-16-Keton) und breite Bande

^P zwischen 9,03 und 9,22 μ (Ketale).

ZueinerLösungvon200,4mgd,l-Zl⁵>¹⁸-3-Äthylendioxy- . .

Ilß,18a-oxido-16-oxo48a-methyl-18-hoino-androstadien Beispiel 8

in 10 cm⁸ absolutem Tetrahydrofuran und 0,115 cm³ Pyr- Zu einer Mischung von 30 cm³ frisch destilliertem idin gibt man unter Rühren eine Lösung von 150 mg 20 Äthylendithiol und 15 cm³ absolutem Benzol gibt man Osmiumtetroxyd in 8 cm³ Äther, worauf nach 40 Minuten eine Lösung von 0,345 cm³ Pyridin in 15 cm³ absolutem bereits eine Fällung eintritt. Nach 20stündigem Stehen Methanol und 15 cm³ methanolische Salzsäure, herbei Zimmertemperatur wird mit 60 cm³ Methanol ver- gestellt aus 0,3 cm³ Acetylchlorid und 15 cm³ Methanol, dünnt, unter Rühren mit einer Lösung von 2 g Ammo- Nun werden unter Rühren 3,08 g des d,l-J⁵-¹⁴-3-Äthylenniumsulfit in 60 cm³ Wasser versetzt, I¹Z₂ Stunden ge- 25 dioxy-llß-acetoxy-lo^S-dioxo-androstadiens zugegeben, rührt, durch »Celit« nitriert und mit 150 cm³ Methanol Nachdem sich alles gelöst hat, wird während 12 Tagen im nachgewaschen. Das bei 40 bis 50° Badtemperatur am verschlossenen Gefäß bei Zimmertemperatur stehen-Wasserstrahlvakuum weitgehend eingeengte Filtrat ver- gelassen. Darauf verdünnt man mit Benzol, extrahiert dünnt man mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert zweimal mit 150 cm³ und siebenmal mit 100 cm³ einmal mit 30 cm³ Chloroform und dreimal mit einer 30 5%igem wäßrigem Ammoniak und dann noch zweimal mit Chloroform-Alkohol-7: 3-Mischung. Die organischen Lö- Wasser, worauf die wäßrigen Lösungen noch einmal mit sungen werden anschließend einzeln einmal mit 30 cm³ 200 cm³ Äther ausgeschüttelt werden. Den Rückstand halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereint, ge- der getrockneten und eingedampften organischen Lösuntrocknet und im Vakuum eingedampft. Darauf gibt man gen befreit man von hochsiedenden Anteilen bei 60° zur Lösung des kristallinen Rückstandes in 4,8 cm³ 35 am Hochvakuum. Anschließend wird in 10 cm³ Benzol Methanol und 0,74 cm³ Pyridin unter JRühren 0,74 cm³ gelöst und an 90 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chroeiner O,88n-Perjodsäurelösung. I¹Z₂ Stunden später wird matographiert. Aus den Benzoleluaten erhält man durch mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung verdünnt Umlösen aus Aceton—Äther 1,86 g des d,l-J ⁵'¹⁴-3-Äthy- und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Den Rück- lendioxy-lo-äthylendimercapto-ll^-acetoxy-lS-oxostand der mit 30 cm³ halbgesättigter Kochsalzlösung 40 androstadiensvomSchmp.223bis225,5°. ImIR-Spektrum gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampf- (Lösungsmittel: CH₂Cl₂) ist in der Carbonylregion nur ten Chloroformlösungen versetzt man mit einer Lösung eine intensive Bande bei 5,76 μ (Aldehyd + Acetat) von 400 mg Kaliumcarbonat in 12 cm³ Wasser und sichtbar.

24 cm⁸ Alkohol. Nach lstündigem Kochen im Stickstoff- Eine unter Vakuum in eine Ampulle eingeschmolzene strom wird die abgekühlte Lösung auf halbgesättigte 45 Mischung von 410 mg des oben beschriebenen 11/3-Kochsalzlösung gegossen und einmal mit Chloroform Acetoxythio-Ketals, 35 cm³ Methanol und 320 mg Kalium- und dreimal mit einer Chloroform-Alkohol-7: 3-Mischung carbonat in 10 cm³ Wasser wird unter Eintauchen in ein ausgeschüttelt. Den Rückstand der mit halbgesättigter siedendes Methanolbad und Verwendung eines Magnet-Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und im rührers 22 Stunden gerührt. Nach 12 Stunden ist alles Vakuum eingedampften organischen Extrakte gibt man, 50 gelöst. Nun wird langsam auf Zimmertemperatur abgelöst in 3 cm³ Pyridin, unter Rühren und Eiskühlung kühlen gelassen und dann in eine Eis-Kochsalz-Mischung zu 100 mg Chromtrioxyd in 3 cm³ Pyridin. Nach 3stün- gestellt. Nach Abfiltrieren, Waschen mit eiskaltem digem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit verdünnter 70°/₀igem Methanol, Wasser, 70°/₀igem Methanol und Kochsalzlösung und Benzol versetzt, gut durchgeschüttelt, Äther erhält man 300 mg des 18,11-Cyclohemiacetals durch »Celit« filtriert, mit Benzol nachgewaschen und die 55 des d,l-J⁵'¹⁴-3-Äthylendioxy-ll/?-hydroxy-16-äthylendiwäßrige Phase des Filtrats erneut mit Benzol extrahiert. mercapto-18-oxo-androstadiens vom Schmp. 220 bis 221°. Darauf schüttelt man die organischen Lösungen noch Das IR-Spektrum zeigt eine Bande bei 2,79 μ (Hydroxyl) zweimal mit verdünnter Kochsalzlösung aus und chro- und in der Carbonylregion keine Bande,
matographiert den Rückstand der getrockneten und ein- Das aus 260 mg dieses Cyclohemiacetals, 4 cm³ Pyridin gedampften Benzollösungen an 3 g Aluminiumoxyd 60 und 4 cm³ Acetanhydrid hergestellte Cyclohemiacetal-(Aktivität II). In den ersten Benzoleluaten befindet sich acetat schmilzt nach Umlösen aus Benzol—Äther bei das 18,11-Lacton der d,l-J^s-3-Äthylendioxy-ll/?-hy- 198 bis 200°.

droxy-16-oxo-androsten-18-säure, das nach Sublimieren IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 5,75 und 8,15 μ (Acetat);

bei 200° im Hochvakuum und Umlösen aus Methylen- 9,16 μ (Ketal).

chlorid—Äther bei 263 bis 268° schmilzt. Es ist mit der 65 Zu einer Mischung von 1,25 g des obigen Cyclohemi-

im Beispiel 5 beschriebenen Verbindung identisch. acetalacetats, 30 cm³ Aceton, 3 cm³ Wasser und 1,95 g

. -I₇ Mercurioxyd gibt man unter Rühren innerhalb l^Stunden

Beispiel 7 _eine Lösung von 2,2 g Mercurichlorid in 9,5 cm³ Aceton.

Zu 20 cm³ über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Nach 18stündigem Rühren bei Zimmertemperatur,

Methyläthyl-dioxolan und 20 mg wasserfreiem Ferri- 70 Filtrieren durch »Celit« und Nachwaschen mit 750 cm³

15 16

Aceton wird im Vakuum bei 30° Badtemperatur auf ein gewaschen und aus dem Filtrat unter vermindertem kleines Volumen eingedampft. Darauf verdünnt man mit Druck bei 35° Badtemperatur die organischen Lösungs-Chloroform, extrahiert zweimal mit 40%iger Kalium- mittel möglichst vollständig entfernt. Der Niederschlag jodidlösung, dreimal mit Wasser und schüttelt die wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum wäßrigen Lösungen noch einmal mit Chloroform aus. 5 über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 7,27 g Der Rückstand der getrockneten und eingedampften rohes d,l-/d^B-3-Äthylendioxy-ll/S,18a;14,15-dioxido-16-organischen Lösungen chromatographiert man an 50 g oxo-lS.lSa-dihydroxy-lSa-methyl-lS-homo-androsten Kieselsäuregel. In den Benzol-Essigester-3 :1-Eluaten vom Schmp. 174 bis 178°. Für die nachfolgende Perjodbefindet sich das d,l-/!^5il4-3-Äthylendioxy-ll/3,18-oxido- säurespaltung kann auch das gewaschene, feuchte Roh-16-oxo-18-acetoxy-androstadien. Zur Reinigung wird in io produkt verwendet werden. Aus Methylenchlorid— Methanol gelöst, mit 200 mg Aktivkohle behandelt, Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei nitriert, mit Methanol nachgewaschen, eingeengt und 184 bis 187°. Bei Ausätzen mit molaren Mengen Osmiumkristallisieren gelassen. Man erhält 400 mg der reinen tetroxyd kann gelegentlich ein Schmp. von 200 bis 202° Verbindung vom Schmp. 209 bis 21Ö,5°. beobachtet werden. Die IR-Spektren der beiden Formen

. . _ 15 sind identisch.

Beispiel y IR-Spektrum in Nujol: Banden bei 2,89 μ (OH);

10 g des d,l-^⁵.¹⁴.¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/?,18a-oxido- 5,71 μ (16-CO) und 9,15 μ (Ketal).

lö-oxo-lSa-methyl-lS-homo-androstatrien werden in Dieselbe Verbindung kann auch wie folgt gewonnen

150 cm³ Benzol unter schwachem Erwärmen gelöst, werden:

dann mit 600 cm³ Methanol versetzt und auf 0° abgekühlt. 20 4,82gd,l-<d⁵>¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/3,18a;14,15-dioxido-Zu der erhaltenen klaren Lösung gibt man 20cm³ lo-oxo-lSa-methyl-lS-homo-androstadien werden in eiskalte 4 η-Natronlauge, rührt gut durch und setzt 100 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und in Eis gekühlt. 45 cm³ etwa 30°/₀iges wäßriges Wasserstoffsuperoxyd zu. Zur kalten Lösung wird unter Rühren innerhalb 15Minuten Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei 0 bis 5° eine Lösung von 3,18 g Osmiumtetroxyd in 100 cm³ stehen, wobei sich etwa 2,5 g Natrylhydroxyd (NaHO₂) 25 Äther zugetropft und das Gemisch 24 Stunden bei in derben Kristallen abscheidet. Dann gibt man zu der Raumtemperatur stehengelassen. Dann versetzt man mit stark gerührten Lösung in kleinen Portionen 2,0 g 600 cm³ Methanol, gefolgt von einer Lösung von 25 g 2%igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator und Ammoniumsulfit in 600 cn³ Wasser, und läßt2³/₄Stunden rührt so lange, bis kein Sauerstoff mehr entweicht und kein bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wird durch Wasserstoffsuperoxyd mehr nachweisbar ist. Sobald dies 30 eine Glassinternutsche abgesaugt, der Filterrückstand der Fall ist, wird abgesaugt und der Filterrückstand mit mit 200 cm³ Methanol gewaschen und das trübe Filtrat Methylenchlorid nachgewaschen. Das farblose Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 500 cm³ unter wird mit 40 cm³ 2 η-Essigsäure versetzt und dann unter Rühren eingedampft. Dann wird mehrmals mit Chlorovermindertem Druck möglichst weit eingeengt (160 bis form-Alkohol-7: 3-Gemisch extrahiert und die Extrakte 100 cm³). Schon während des Eindampfens scheidet sich 35 mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Aus den verdas Epoxyd in kristallisierter Form ab. Zur Vervoll- einigten, getrockneten Extrakten erhält man bei Einständigung der Fällung wird 11 Wasser zugesetzt und das dampfen 4,01 g rohes, kristallisiertes d,l-A ^B-3-Äthylen-Gemisch über Nacht bei 0 bis 5° stehengelassen. Dann dioxy-ll/JjlSa^.lS-dioxido-lö-oxo-lS.lSa-dihydroxywerden die Kristalle abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen 18a-methyl~18-homo~androsten. Eine aus Methylen- und dann im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. 40 chlorid umkristallisierte Probe schmilzt bei 200 bis 202°. Ausbeute: 9,0 gd,l-^⁵-¹⁸-3-Äthylendioxy-llß,18a; 14,15- 7,27 g des oben beschriebenen rohen 18,18a-Diols dioxido-16-oxo-18a-methyl-18-homo-androstadien vom werden in einer Lösung von 180 cm³ Dioxan und 3 cm³ Schmp. 182 bis 196°. Dieses Produkt ist für die Behandlung Pyridin suspendiert und mit 30 cm³ einer m. Perj odsäuremit Osmiumtetroxyd—Perjodat genügend rein. Eine aus Lösung versetzt. Dann wird 8 Stunden bei Raum-Methanol und Benzol—Hexan umkristallisierte Probe 45 temperatur gerührt, anschließend mit 350 cm³ Methylendes Epoxyds schmilzt bei 199 bis 201°. chlorid versetzt und zweimal mit je 220 cm³ Wasser

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 5,72 μ (16-CO); gewaschen. Nach erneutem Ausschütteln der wäßrigen

5,96 μ (Enoläther) und 9,16 μ (Ketal). Lösungen mit 220 cm³ Methylenchlorid und Trocknen

380 mg des obigen Ketal-epoxyds in 6,4 cm³ Eisessig der vereinigten Methylenchloridlösungen dampft man

und 5 cm³ Wasser werden im Stickstoffstrom während 50 im Vakuum ein. Aus dem Rohprodukt können durch

15 Minuten in ein Bad von 100° getaucht. Darauf dampft Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther 6,94 g ά,Ι-Δ⁵-

man im Vakuum ein, versetzt mit Benzol, dampft erneut S-Äthylendioxy-lljS-acetoxy-W.lS-oxido-lo.lS-dioxo-

im Vakuum ein und löst den Rückstand mehrmals aus androsten vom Schmp. 188 bis 189° isoliert werden. Die

Benzol-Äther-Petroläther-Gemisch um. Das erhaltene Mutterlauge gibt noch weitere 0,36 g etwas unreineres

d,l-zl*.i8-3,16-Dioxo-ll|S,18a;14,15-dioxido-18a-methyl- 55 Produkt.

18-homo-androstadien schmilzt bei 226 bis 233°. Cha- Beispiel 10
rakteristische Banden des IR-Spektrums (Lösungsmittel:

CH₂Cl₂): 5,72 μ (5-Ring-CO); 5,98 μ (3-CO + Dihydro- 3,0 g d,l-<d⁵>¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/S, 18a;14,15-dioxido-

pyran) und 6,17 μ (,^-Doppelbindung). lö-oxo-lSa-methyl-lS-homo-androstadienjgelöstinlOcm³

Zu einer Lösung von 7,00 g d,l-4⁵>¹⁸-3-Äthylendioxy- 60 trockenem Pyridin und 60 cm³ Chloroform, werden bei lljS.lSajW.lS-dioxido-lo-oxo-lSa-methyl-lS-homo-andro- —17° während 26,5 Minuten unter Turbinieren mit einem Stadien in 350 cm³ Tetrahydrofuran gibt man zuerst ozonisierten Sauerstoffstrom von 16,3 mg Ozon Minutenunter Rühren eine Lösung von 7,88 g Natriumperjodat leistung behandelt. Die Ozonidreduktion und das Aufin 70 cm³ Wasser, dann 7,88 g krist. Natriumacetat und arbeiten erfolgt in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise schließlich 70 mg Osmiumtetroxyd. Das teefarbene 65 mit 10 cm³ Eisessig, 10 cm³ Wasser, 20 cm³ Pyridin und Gemisch, welches ungelöstes Natriumacetat enthält, etwa 10 g Zinkstaub. Das Rohprodukt wird in Benzol an wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei sich nach kurzer Zeit ein weißer, flockiger Nieder- wobei aus den mittleren Benzoleluaten 320 mg ά,Ι-Δ ⁵-schlag abscheidet. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird 3-Äthylendioxy-lljS-acetoxy-14,15-oxido-16,18-dioxoabgesaugt, der Filterrückstand gut mit Methylenchlorid 70 androsten vom Schmp. 176 bis 181° kristallisieren. Durch

17 18

Umlösen aus Benzol—Äther steigt der Schmp. auf Rohprodukt mit Äther verrieben, wobei das reine Acetat

188 bis 189°. (2,214 g) ungelöst bleibt. Schmp. 245 bis 253°.

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 3,70 μ (Aldehyd); Das aus Methylenchlorid—Methanol in Prismen kri-

5,72 μιιηά5,76 μ^ο-ΟΟ,ΑΜβΙιγα-Ι-ΕβΐβΓ-); 8,17 μ (Ace- stallisierende reine Acetat wandelt sich ab 220° in lange

tat) und 9,13 μ (Ketal). 5 Nadeln um, welche dann bei 249 bis 252° schmelzen.

. . IR-SpektruminCH₂Cl₂:Bandenbei5,70μmitSchulter

Beispiel 11 _bei ^_{73 μ (Ester}_ _{und 16}__c0). _{813 μ} (_Acetat) und 9,15 μ

11,24 g d,l-Zl⁵'¹⁸-3-Äthylendioxy-ll/S,18a; 14,15-diox- (Ketal).

ido-16-0X0-18 a-methyl-18-homo-androstadien, gelöst in Zu einer Lösung von 200 mg des 18,11-Cyclohemi-

einer Mischung von 340 cm³ Dioxan, 4,7 cm³ Pyridin 10 acetals des d,l-zl⁵-3-Äthylendioxy-ll_Ji?-hydroxy-14,15- und 70 cm³ Wasser, werden unter Rühren zuerst mit oxido-16,18-dioxo-androstens in 9 cm³ Benzol und 1 cm³ 75 mg Osmiumtetroxyd, dann mit 6,0 g Natriumperjodat Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 0,2 cm³ versetzt. Nach S^stündigem Rühren bei Raumtemperatur frisch destilliertes Benzoylchlorid. Nach 2 Stunden wird werden erneut 75 mg Osmiumtetroxyd und 4,5 g Natrium- die Eiskühlung weggenommen und über Nacht bei perjodat und nach weiteren 5 Stunden nochmals 75 mg 15 Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf gießt man auf Osmiumtetroxyd und 3,0 g Natriumperjodat zugesetzt. Benzol und Wasser und extrahiert zweimal mit 0,1 n-Na-Schließlich wird noch weitere 9 Stunden gerührt und das triumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit-Wasser, Gemisch in 500 cm³ Wasser gegossen. Man extrahiert worauf die wäßrigen Lösungen noch zweimal mit frischem hierauf einmal mit 500 cm³, dann zweimal mit je 350 cm³ Benzol ausgeschüttelt werden. Der nach Trocknen und Methylenchlorid und wäscht die Extrakte jeweils zweimal 20 Eindampfen der organischen Lösungen verbleibende mit je 350 cm³ Wasser. Aus den vereinigten und Rückstand wird mehrmals aus Methylenchlorid-Acetongetrockneten Methylenchloridextrakten erhält man nach Äther-Gemisch umgelöst. Das so erhaltene Cyclohemidem Eindampfen 14,22 g eines mit Äther kristallisierenden acetal-Benzoat schmilzt bei 258,5 bis 264,5° und zeigt im Rückstandes. Dieser wird in einem Gemisch gleicher IR-Spektrum folgende charakteristische Banden: 5,69 μ Volumteile Benzol und Hexan gelöst und an 225 g 25 (5-Ring-CO); 5,78 μ (Benzoat) und 9,15 μ (Ketal).
Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit . .

insgesamt 5,41 Benzol-Hexan-1:1-Gemisch isoliert man Beispiel 10

4,278 g Ausgangsmaterial, welches nach Umkristallisieren 1,538 g d,l-^⁵-3-Äthylendioxy-ll/?,18;14,15-dioxido-

aus Methylenchlorid—Methanol bei 201 bis 203° schmilzt. 16-oxo-18-acetoxy-androsten werden in Gegenwart von Mit 900 cm³ Benzol werden 876 mg eines uneinheitlichen 30 1,0 g 10°/₀igem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator Produktes eluiert, während aus den mit 1,81 Essigester in 240 cm³ Feinsprit unter Wasserstoff gerührt. Nachdem eluierten Fraktionen durch Verreiben des Eindampf- die für 1 Moläquivalent berechnete Menge Wasserstoff rückstandes mit Äther 5,834 g eines bei 173 bis 181° aufgenommen ist (nach 9 Stunden), wird die Hydrierung schmelzenden Produktes isoliert werden können, welches unterbrochen, der Katalysator durch Filtration abgesich nach IR-Spektrum und papierchromatographischer 35 trennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Analyse als fast reines d,l-/d⁵-3-Äthylendioxy-ll/?-acet- Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 1,551 g oxy-14,15-oxido-16,18-dioxo-androsten erweist. eines aus Methylenchlorid—Äther leicht kristallisier-

_. . , „ baren Produkts. Das Rohprodukt kann direkt zur Wasser-

.₇ eispie abspaltung verwendet werden.

1,0 g d,l-/l⁵-3-Athylendioxy-ll^-acetoxy-14,15-oxido- 40 Eine noch zweimal aus Methylenchlorid—Äther um-16-, 18-dioxo-androsten werden in einer Mischung von kristallisierte Probe des d,l-/d⁵-3-Äthylendioxy-ll/?,18-10 cm³ abs. Methanol und 10 cm³ abs. Tetrahydrofuran oxido-14-hydroxy-16-oxo-18-acetoxy-androstens schmilzt suspendiert, auf 0° abgekühlt und mit 4,8 cm³ einer bei 201,5 bis 203,5°.

0,5 n-Natriummethylatlösung in abs. Methanol versetzt. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 2,77 μ und 2,87 μ

Dann wird gerührt, bis eine klare Lösung entsteht (etwa 45 (OH frei und assoz.); 5,73 μ (Ester-CO und 16-CO) und 15 Minuten), und diese wird 50 bis 60 Stunden bei 0 bis 5° 8,13 μ (Acetat).

unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen. Darauf 300 mg des oben beschriebenen Cyclohemiacetalacetats

setzt man 0,5 cm³ Eisessig und 0,5 cm³ Pyridin zu und werden in einer Mischung von 7,5 cm³ Eisessig und engt die Lösung bei Raumtemperatur unter vermindertem 7,5 cm³ Wasser 25 Minuten auf 100° erhitzt. Dann wird Druck auf etwa 5 cm³ ein. Anschließend wird mit Wasser 50 diese Lösung abgekühlt, in 75 cm³ Wasser gegossen und verdünnt, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und dreimal mit je 100 cm³ Chloroform-Allcohol-2:1-Gemisch die Extrakte einmal mit Wasser gewaschen. Die ver- extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumhydrogeneinigten Methylenchloridextrakte hinterlassen beim Ein- carbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung dampfen 1,08 g eines kristallisierten Rückstandes. Durch ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther können 55 Man erhält nach Trocknen und Eindampfen einen kristaldaraus insgesamt 638 mg 18,11-Cyclohemiacetal des lisierten Rückstand (300 mg), aus dem durch Kristallid,l-zl⁵-3-Äthylendioxy-ll/?-hydroxy-14,15-oxido-16,18-sation aus Methylenchlorid-Methanol eine erste Fraktion dioxo-androstens vom Schmp. 243 bis 248° gewonnen von 188 mg des Cyclohemiacetals des d,l-Zl⁴-3,16,18-werden. Eine aus Methylenchlorid—MethanolumkristaUi- Trioxo-ll/3,14_iö-dihydroxy-androstens vom Schmp. 239 sierte Probe schmilzt bei 251 bis 254°. 60 bis 240° gewonnen wird. Aus der Mutterlauge scheidet

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 2,79 μ (OH); sich eine weitere Menge etwas unreinere Substanz ab. Die 5,70 μ (16-CO) und 9,15 μ (Ketal). Verbindung hält hartnäckig Lösungsmittel zurück; beim

Zur Herstellung des Acetats verwendet man vorteil- Trocknen bei höherer Temperatur zersetzt sie sich unter haft das rohe Verseifungsprodukt. 4,277 g rohes Ver- Braunfärbung.

seifungsprodukt werden in 30 cm³ Pyridin und 20 cm³ 55 UV-Spektrum: Maximum bei 240 ηαμ (ε = 16150), Essigsäureanhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur IR-Spektrum in Nujöl: Banden bei 2,96 μ (OH); 5,77 μ stehengelassen, wobei sich das Acetat teilweise bereits in (16-CO); 5,98 μ und 6,18 μ (α,β-unges. Keton).
Kristallen abscheidet. Dann wird am Wasserstrahlvakuum 2,51g rohes d,l-z4⁵-3-Äthylendioxy-ll/?,18-oxido-14-

zur Trockne eingedampft, der Rückstand mehrmals in hydroxy-lo-oxo-lS-acetoxy-androsten werden in 480 cm³ Benzol gelöst und jeweils wieder eingedampft und das 70 abs. Benzol gelöst und nach Zusatz von 12,0 g »neutralem«

Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) 2 Stunden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei 110° Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Dann kühlt man ab, saugt vom nunmehr rotgefärbten Aluminiumoxyd ab und wäscht dieses gut mit Methylenchlorid nach. Aus dem Rückstand (2,22 g, Extinktion bei 232 ταμ.: 14300), der durch Eindampfen des Fütrats im Vakuum erhalten wird, können durch Kristallisation aus Äther 1,63 g d,l-A ⁵-¹⁴-3-Äthylendioxy-1 IjS, 18-oxido-l 6-oxo-l 8-acetoxy-androstadien vom Schmp. 209 bis 210,5 gewonnen werden.

UV-Spektrum: e_232m„ = 16600. IR-SpektruminCH_a Cl₂: Banden bei 5,75 μ (Ester-CO); 5,84 μ mit Schulter bei 5,90 und 6,19 μ (J¹⁴-16-Keton); 8,18 μ (Acetat) und 9,08 bis 9,16 μ (Ketal).

Aus der Mutterlauge kristallisiert beim Einengen und längerem Stehen eine weitere Menge etwas unreineres Produkt.

Beispiel 14

22,0 mg d,l-J⁵-3-Äthylendioxy-ll/3,18-oxido-14-hydroxy-lo-oxo-lS-acetoxy-androsten und 11,2 mg. Benzoesäure in 2,0 cm³ abs. Xylol werden mit 0,08 cm³ einer Lösung von Triäthylamin in Xylol (enthaltend 1,0 cm³ Triäthylamin in 10,0 cm³ Lösung) versetzt und 12 Stunden unter Stickstoff bei 160° Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Dann läßt man abkühlen, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und extrahiert die wäßrigen Lösungen jeweils zweimal mit Benzol nach. Aus den vereinigten getrockneten Benzollösungen erhält man 28 mg Rohprodukt, welches bei 231 πΐμ eine Extinktion von 11600 zeigt. Kristallisation aus Äther liefert zuerst 8,9 mg Kristalle vom Schmp. 207 bis 209°, welche nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äther bei 217 bis 220,5° schmelzen. Analyse und IR-Spektrum lassen erkennen, daß es sich um das d.l-^-S-Äthylendioxy-llß.l 16-oxo-18-benzoyloxy-androsten handelt.

UV-Spektrum: e^i_mß = 12100. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 2,77 und 2,86 μ (OH frei und assoz.); 5,72 μ (16-CO); 5,79 μ (Benzoat) und 9,12 μ (Ketal).

Aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation kristallisieren weitere 6,3 mg, welche sich nach Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit dem oben beschriebenen d,l-J⁵ ₁ ¹⁴-3-Äthylendioxy-ll_J8,18-oxido-16-oxo-18-acetoxyandrostadien als identisch erweist.

Beispiel 15

500 mg reines d,l-.d⁵.¹⁴-3-Äthylendioxy-llß,18-oxido-16-oxo-18-acetoxy-androstadien werden in 150 cm³ Feinsprit mit 500 mg 10%igem PaUadium-Calciumcarbonat-Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme eines Moläquivalents Wasserstoff (etwa 7 Stunden) unterbrochen. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird eingedampft, und der Rückstand kristallisiert beim Bespritzen mit Äther vollständig, Schmp. 212 bis 226°. Das aus Methylenchlorid—Äther umkristallisierte d,l-A⁵-3-Äthylendioxy-1 Iß, 18-oxido-16-oxo-l 8-acetoxy-androsten sublimiert ab 220° langsam in kleinen Würfelchen und schmilzt dann bei 243 bis 246°.

IR-Spektrum in CH₂Cl₂: Banden bei 5,74 μ (16-CO und Ester); 8,18 μ (Acetat) und 9,11 μ (Ketal).

Eine Lösung von 410 mg dieses Acetats in 65 cm³ Methanol wird mit einer Lösung von 540 mg Kaliumcarbonat in 17,5 cm³ Wasser versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann gibt man Q,22 cm³ Eisessig, 50 cm³ Wasser und 200 cm³ gesättigte Kochsalzlösung zu, extrahiert einmal mit Chloroform und dreimal mit 70 cm³ Chloroform-Alkohol-7: 3-Gemisch. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften organischen Lösungen wird zweimal aus Methylenchlorid—Äther umgelöst. Das so erhaltene d,l-J⁵-3-Äthylendioxy-ll/?- hydroxy-lo^S-dioxo-androsten-cyclohemiacetal schmilzt bei 253 bis 258°. Das IR-Spektrum (Lösungsmittel: CH₂Cl₂) weist folgende charakteristische Banden auf: 2,78 μ (Hydroxyl); 5,73 μ (5-Ring-CO) und 9,12 μ (Ketal).

250 mg des oben beschriebenen d,l-Zl ⁵-3-Äthylendioxy-1 iß - hydroxy -16,18 - dioxy - androsten - cyclohemiacetals werden in der Wärme in 6 cm³ Eisessig gelöst, dann mit 6 cm³ Wasser versetzt und 30 Minuten auf 100° unter Überleiten von Stickstoff erwärmt. Dann dampft man im Vakuum ein und entfernt die letzten Reste von Eisessig und Wasser durch zweimalige Zugabe von Benzol und Eindampfen im Vakuum. Nach mehrmaligem Umlösen des Rückstandes aus Methanol—Methylenchlorid—Äther schmilzt das Cyclohemiacetal des d,l-^I⁴-3,16,18-Trioxo-11/9-hydroxy-androstens bei 242 bis 246°. Charakteristische Banden des IR-Spektrums in Nujol: 2,85 μ (Hydroxyl); 5,73 μ (5-Ring-CO) und 6,05 und 6,20 μ (Zl⁴-3-Keton). ^ε24ο η·/! — 16500.

Zu 100 mg Chromtrioxyd in 3 cm³ Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 90 mg des Cyclohemiacetals des d,l-J^s-3-Äthylendioxy-ll/3-hydroxy-16,18-dioxoandrostens. Nach 15 Minuten wird die Eiskühlung weggenommen, weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Benzol und halbgesättigter Kochsalzlösung versetzt. Nach Filtrieren durch »Celit«, Nachwaschen mit Benzol und zweimaligem Nachextrahieren der wäßrigen Phase des Filtrates mit Benzol schüttelt man die Benzollösungen dreimal mit halbgesättigter Kochsalzlösung aus. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften organischen Lösungen schmilzt nach mehrmaligem Umlösen aus Aceton—Äther und reinem Aceton bei 259 bis 266° und ist mit dem im Beispiel 5 beschriebenen 18,11-Lacton der d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-16-oxo-1 lß-hydroxy-androsten-18-säure identisch.

Beispiel 16

150 mg des freien Cyclohemiacetals des d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll^-hydroxy-14,15-oxido-16,18-dioxo-androstens werden, wie im Beispiel 13 für das Acetat angegeben, mit 100 mg Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator (10%ig) in 25 cm³ Feinsprit hydriert. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Methylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch erhält man 124 mg d,l-Zl ⁵-3-Äthylendioxy-11/U4-dihydroxy-lö.lS-dioxo-androsten-cyclohemiacetal vom Schmp. 247 bis 249° (Zersetzung). IR-Spektrum in Nujol: Banden bei 2,88 und 2,94 μ (OH); 5,74 μ (16-CO) und 9,16 μ (Ketal).

50 mg dieses Cyclohemiacetals werden in 2 cm³ Pyridin und 1 cm³ Essigsäureanhydrid über Nacht acetyliert. Dann wird mit 10 cm³ abs. Benzol verdünnt, mit 2,0 cm³ Methanol versetzt und nach 2 Stunden in üblicher Weise aufgearbeitet. Aus dem Rohprodukt (67 mg) erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther 40 mg d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll/U8-oxido-14-hydroxy-16-oxo-18-acetoxy-androsten, welches nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit der im Beispiel 13 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 17

Zu einer Mischung von 200 cm³ trockenem Benzol, 2,3 cm³ absolutem Pyridin und 2 cm³ absolutem Methanol gibt man unter Rühren 2 cm³ Acetylchlorid. 20 Minuten später werden 16 g d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-lljS-hydroxy-W.lS-oxido-lo.lS-dioxo-androsten-cyclohemiacetal und 250 cm³ Dihydropyran zugegeben. Man läßt nun während 96 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zimmertemperatur rühren, verdünnt anschließend mit Benzol und

extrahiert mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser. Die wäßrigen Lösungen werden noch, zweimal mit Benzol ausgeschüttelt, worauf man die vereinigten und getrockneten organischen Lösungen im Vakuum bei 50° eindampft. Nach Entfernung leicht flüchtiger Anteile bei 50° am Hochvakuum wird die Lösung des Rückstandes in Benzol durch 80 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert. In den ersten 21 Filtrat befindet sich das d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-llß,18;14,15-dioxido-16-oxo-l8-tetrahydropyranyloxy-androsten als Stereoisomerengemisch. Als Erstkristallisat aus Methylenchlorid—Äther erhält man 15,24 g vom Schmp. 193 bis 201° (Zersetzung). Das in Methylenchlorid aufgenommene IR-Spektrum zeigt keine Hydroxylbande mehr. In der Carbonylregion findet sich nur die Fünfringketonbande bei 5,7 μ.

10,21 g des oben beschriebenen d,l-Zl ⁶-3-Äthylendioxy-11/3,18; 14,15 - dioxido -16 - 0x0 -18 - tetrahydropyr anyloxyandrosten werden in 800 cm³ Feinsprit nach Zugabe von 5,0 g 10°/₀igem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator ao bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff geschüttelt. Dann trennt man durch Filtration vom Katalysator ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Das erhaltene rohe d,l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll/?,18-oxido-14-hydroxy-16 - oxo -18 - tetrahydropyranyloxy- androsten kann direkt für die weiter unten beschriebene Wasserabspaltung verwendet werden. Eine aus Methylenchlorid— Äther umkristallisierte Probe der reinen 14-Hydroxyverbindung schmilzt bei 184 bis 186°. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2,78 und 2,85 μ (Hydroxyl) und 5,73 μ (5-Ring-Keton).

10,30 g der obigen rohen 14-Hydroxyverbindung werden in 1000 cm³ abs. Benzol gelöst und unter Rückfluß 3 Stunden mit 30 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität I) in eine Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man vom Aluminiumoxyd ab, wäscht mit 300 cm³ Benzol nach und dampft das hellgelbe Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Durch Kristallisation des Rückstands (9,4 g) aus Äther isoliert man in zweiFraktioneninsgesamt8,23 greines d,l-A ⁵'¹⁴-3-Äthylendioxy -1 Iß, 18 - oxido -16-0X0-18- tetrahydropyr anyloxyandrostadien. Die nochmals aus Äther umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 161 bis 163°. UV-Spektrum: Maximum bei 236 πιμ (ε = 16300). IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 5,85 und 6,20 μ (4¹⁴-16-Keton).

100 mg des im obigen Beispiel als Ausgangsstoff verwendeten 18,11-Hemiacetals des ά,Ι-Λ ^s-3-Äthylendioxyll^-hydroxy-14,15-oxido-16,18-dioxo-androstens, suspendiert in 20 cm³ Eisessig, werden in ein Ölbad von 100° eingetaucht, und die klare Lösung wird nach 2 Minuten mit 1,0 cm³ Wasser versetzt. Nach weiteren 5 Minuten bei 100° gießt man in 30 cm³ Wasser, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung neutral. Aus den vereinigten, getrockneten Methylenchloridlösungen erhält man 84 mg eines kristallisierten Rückstands. Aus Methylenchlorid—Äther umkristallisiert, schmilzt das reine 18,11-Hemiacetal des d,l-J*-3,16,18-Trioxo-ll/3-hydroxy-14,15-oxido-androsten bei 244 bis 246,5° (Zer-Setzung). UV-Spektrum: Maximum bei 238 ηΐμ (ε= 15200). IR-Spektrum in Nujol: 2,98 μ (Hydroxyl); 5,73 μ (5-Rüigketon) und 5,95 und 6,18 μ (Zl⁴-3-Keton).

In völlig analoger Weise erhält man aus dem 18-Tetrahydropyranyläther und aus dem im Beispiel 16 beschriebenen 18-Acetat des Hemiacetals dasselbe Hemiacetal des d,l-Zl ⁴-3,16,18-Trioxo-l lß-hydroxy-14,15-oxidoandrosten vom Schmp. 244 bis 246,5°.

Beispiel 18

100 mg d.l-Zfs^-yy^ 18-tetrahydropyranyloxy-androstadien werden mit 25 cm³ Feinsprit und 10 mg eines 10°/₀igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme der zur Absättigung der 14 (15)-Doppelbindung benötigten Menge Wasserstoff gerührt. Dann filtriert man vom Katalysator ab, wäscht mit Benzol nach und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus Methylenchlorid—Äther umkristallisiert, schmilzt das erhaltene ά,Ι-Λ ⁵-3-Äthylendioxy-16-oxo-ll,3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-androsten bei 213 bis 219°. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 5,74 μ (5-Ring-Keton) und 9,12 μ (Ketal).

75 mg des oben erhaltenen Hydrierungsproduktes werden im Stickstoffstrom mit 10 cm³ 50°/_oigem Eisessig Minuten auf 100° erhitzt. Dann dampft man im Vakuum ein, versetzt mit Benzol, dampft wieder ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Nach Umlösen des Rückstandes aus Methanol—Äther erhält man das Cyclohemiacetal des d,l-J⁴-3,16,18-Trioxo-ll/3-hydroxyandrostens, das mit dem im Beispiel 15 beschriebenen Präparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes gibt und ein identisches IR-Spektrum aufweist.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung 11,18-dioxigenierter 16-Oxo-androstanverbindungen, dadurch gekenn zeichnet, daß man in einem Δ ⁴» ¹⁸-3,16-Dioxo-l iß, 18 aoxido-18a-methyl-18-homo-androstadien der Formel

welches in 14(15)-Stellung eine weitere Doppelbindung aufweisen kann, bzw. in einem entsprechenden 3-Ketal die 18,18a-Doppelbindung oxydativ spaltet und in der erhaltenen ll^-Acetoxy-18-oxoverbindung die 11/S-Acetoxygruppe alkalisch verseift, wobei bei Anwesenheit einer 14,15-Doppelbindung diese oder die 16-Oxogruppe vorübergehend nach bekannten Methoden geschützt und gegebenenfalls die gebildete 18,11-Cyclohemiacetalgruppe funktionell abgewandelt und, falls erwünscht, auf beliebiger Reaktionsstufe die 14,15-Doppelbindung in bekannter Weise hydriert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 18,18a-Doppelbindung mit Natriumperjodat in Gegenwart von Pyridin und katalytischen Mengen Osmiumtetroxyd spaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 18,18a-Doppelbindung mit Natriumperjodat in Gegenwart von Natriumacetat und katalytischen Mengen Osmiumtetroxyd hydroxyliert.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

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