WO2024002328A1 - 一种含氮化合物及其应用 - Google Patents

一种含氮化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2024002328A1
WO2024002328A1 PCT/CN2023/104529 CN2023104529W WO2024002328A1 WO 2024002328 A1 WO2024002328 A1 WO 2024002328A1 CN 2023104529 W CN2023104529 W CN 2023104529W WO 2024002328 A1 WO2024002328 A1 WO 2024002328A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membered
substituted
alkyl
group
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/104529
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张贵平
王奎锋
李家鹏
郑计岳
段霜霜
张涛
Original Assignee
勤浩医药（苏州）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 勤浩医药（苏州）有限公司 filed Critical 勤浩医药（苏州）有限公司
Publication of WO2024002328A1 publication Critical patent/WO2024002328A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing compound and its application.
  • chromosomes Humans have 46 chromosomes (two sets of 23), but in cancer, this number changes because during cell division, chromosome separation occurs, which causes a phenomenon called aneuploidy.
  • Aneuploidy the presence of an abnormal number of chromosomes in a cell, not only causes common genetic diseases but is also a hallmark of cancer cells. Not all cancers exhibit aneuploidy, but approximately 90% of solid tumors and 75% of blood cancers exhibit aneuploidy to some extent.
  • KIF18A is a member of the kinesin-8 family. It is a mitotic kinesin that can rely on the energy released by hydrolyzing ATP to move in the positive direction using microtubules as tracks. At the same time, KIF18A is located at the anode end of microtubules, can regulate the dynamic instability of microtubules, and exerts an activity similar to microtubule depolymerase. During mitosis, KIF18A can regulate spindle microtubule dynamics and chromosome amplitude, playing a key role in completing chromosome alignment in time during mitosis, maintaining genome stability, and successfully completing mitosis.
  • KIF18A protein is overexpressed in some human tumor cells (for example, breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, etc.) and is related to tumor invasion and metastasis. After inhibiting the KIF18A protein, tumor cells with chromosomal instability exhibit delayed mitosis, multipolar spindles, and increased cell death.
  • a number of antimitotic drugs have been used clinically for cancer treatment, including tubulin inhibitors, which can stabilize tubulin or prevent tubulin assembly. Since tubulin is the main component of the mitotic spindle, these drugs are Disruption of tubulin movement can lead to mitotic arrest and tumor cell growth inhibition. However, since tubulin inhibitors also have inhibitory effects on normal cells, these drugs have more toxic and side effects.
  • Aneuploid cancer cells characterized by chromosomal instability are dependent on the KIF18A protein for proliferation, but proliferation is independent of the KIF18A protein in diploid cells.
  • CIN chromosomal instability
  • the technical problem to be solved by the present invention is the single structure problem of KIF18A inhibitors in the prior art, and a nitrogen-containing compound and its application are provided.
  • the nitrogen-containing compound of the present invention can effectively inhibit the overexpression of KIF18A protein in some human tumor cells.
  • the invention provides a nitrogen-containing compound shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salts, its stereoisomers, its tautomers, its metabolites, its prodrugs, and its isotope-labeled derivatives substance, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt solvate,
  • the heteroatom is independently composed of
  • Each Rx -1 , Rx -2 , Rx -3 and Rx -4 are independently halogen, RN -10k , RN-10l , C 1-6 alkyl, substituted by one or more halogens C 1-6 alkyl, -OR Na , C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens, CN, -NR Na R Na or oxo;
  • R 1 is -LR 1-1 ;
  • L is *-NHSO 2 -, -NH-, *-NHC(O)-, -NHC(O)NH-, *-SO 2 NH- or -SO 2 -; * represents the end connected to ring A;
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R a or substituted by One or more R b- substituted 3-6 membered monocyclic cycloalkyl groups; in the 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl groups, the heteroatoms are independently selected from 1 or 2 types of N, O and S or 3 types, the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • Each R a is independently hydroxyl, halogen or -NH (R a-1 );
  • R a-1 is C 1-6 alkyl
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups;
  • G is C(R 10 ) or N;
  • R 10 is H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens, -OH, -OR N- 8a or -OR N-8b ;
  • M is phenyl, naphthyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, 6-membered heterocycloalkenyl, 6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 , 9-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 3 , 6-membered heterocycloalkenyl substituted by one or more R 4 , phenyl substituted by one or more R 5 , substituted by one or more R 5 R 5- substituted naphthyl or 5-membered heteroaryl substituted with one or more R 6 ; the "5-membered heteroaryl", “6-membered heteroaryl”, “9-10-membered heteroaryl”, “6-membered heterocyclic alkenyl", "6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 ", "9-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 3 ", "replaced by one or more R 3 In "a 6-
  • Each R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently oxo, halogen, RN -4a , RN-4b , C 1-6 alkyl, C substituted by one or more halogens. 1-6 alkyl, cyano, C 1-6 alkoxy, -OR N-6a or -YR N-13 ;
  • R N-6a is a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S ;
  • R N-13 is R N-13a or R N-13b ;
  • Each RN -4b , RN -8b , RN -10l and RN -13b is independently selected from halogen, -OR Na , C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens, and CN C 1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups;
  • Each R N-14 is independently selected from the group consisting of saturated, partially saturated or unsaturated 3 containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S
  • Each R Na is independently H or R Nb ;
  • R W is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens
  • R W-1 is H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • R x is a 6-9-membered bridged heterocycloalkyl group or a 6-9-membered bridged heterocycloalkyl group substituted by one or more R x-2 ;
  • M is naphthyl, 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, 6-membered heterocyclenyl, naphthyl substituted by one or more R 5 , or substituted by one or more R 6 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 3 or 6-membered heterocyclenyl substituted by one or more R 4 ;
  • the present invention provides a nitrogen-containing compound represented by formula II, its pharmaceutically acceptable salts, its stereoisomers, its tautomers, its metabolites, its prodrugs, and its isotope-labeled derivatives substance, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt solvate,
  • the heteroatom is independently composed of
  • Each R x-1 , R x-2 , R x-3 and R x-4 are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C substituted by one or more halogens 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens;
  • R 1 is -LR 1-1 ;
  • L is *-NHSO 2 -, -NH-, *-NHC(O)-, -NHC(O)NH-, *-SO 2 NH- or -SO 2 -; * represents the end connected to ring A;
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R a or substituted by One or more R b- substituted 3-6 membered monocyclic cycloalkyl groups; in the 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl groups, the heteroatoms are independently selected from 1 or 2 types of N, O and S or 3 types, the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • Each R a is independently hydroxyl, halogen or -NH (R a-1 );
  • R a-1 is C 1-6 alkyl
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups;
  • B is phenyl, naphthyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, 6-membered heterocycloalkenyl, 6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 , 9-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 3 , 6-membered heterocycloalkenyl substituted by one or more R 4 , phenyl substituted by one or more R 5 , substituted by one or more R 5 R 5- substituted naphthyl or 5-membered heteroaryl substituted with one or more R 6 ; the "5-membered heteroaryl", “6-membered heteroaryl”, “9-10-membered heteroaryl”, “6-membered heterocyclic alkenyl", "6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 ", "9-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 3 ", "replaced by one or more R 3 In "a 6-
  • U is 3-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 3-10 membered ring substituted by one or more R 2-1 Alkyl, a 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2-2 or a 5-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 2-3 ;
  • the "5-10-membered heteroaryl"Aryl" 14,4-10 membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms are independently selected from 1, 2 or 3 types of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • Each R 2-1 , R 2-2 and R 2-3 are independently halogen, C 1-6 alkyl, oxo group, CN, hydroxyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, substituted by one or more C 1-6 alkyl substituted by a halogen, C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens Oxygen;
  • W is *-CONR W -;
  • X 2 is R W-1 ; * represents the end connected to ring A;
  • W is *-NR W CO-;
  • X 2 is R W-1 ; * represents the end connected to ring A;
  • R W is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens
  • R W-1 is H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • G is C(R 10 ) or N;
  • R 10 is H, halogen, C 1-6 alkyl, hydroxyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group or a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group substituted by one or more R x-2 ;
  • B is naphthyl, 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, 6-membered heterocyclenyl, naphthyl substituted by one or more R 5 , or substituted by one or more R 6 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 3 or 6-membered heterocyclenyl substituted by one or more R 4 ;
  • the nitrogen-containing compound represented by formula II its pharmaceutically acceptable salts, its stereoisomers, its tautomers, its metabolites, its prodrugs, and its isotope labels
  • certain groups in the nitrogen-containing compound represented by formula II are defined as follows, and the remaining groups are defined as others Described in any scheme (hereinafter referred to as "in a certain scheme"):
  • R _ 6-9 membered bridged heterocycloalkyl
  • the heteroatom is independently composed of 1 N atom and 0, 1 or 2 X atoms
  • the X atom is independently selected from 1 or 2 kinds of N, O and S
  • the "6 -9-membered bridged heterocycloalkyl" the "7-9-membered spirocyclic heterocycloalkyl” and the "6-9-membered bridged heterocycloalkyl substituted by one or more R x-2 "Connected to ring A through the N atom;
  • Each R x-2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is -LR 1-1 ;
  • L is *-NHSO 2 -; * represents the end connected to ring A;
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R a or 3-6 membered monocyclic cycloalkyl substituted by one or more R b ;
  • Each R a is independently a hydroxyl group
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group
  • B is a 5-membered heteroaryl group, a 9-10 membered heteroaryl group, a 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2 , or a 9-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 3 ;
  • the heteroatoms are independently selected from 1, 2 or 3 types of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • Each R 2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • Each R 3 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • U is 3-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2-1 or 4 substituted by one or more R 2-2 -10-membered heterocycloalkyl; in the "4-10-membered heterocycloalkyl" or “4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2-2 ", the heteroatom is independently selected from 1, 2 or 3 types of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • R 2-1 , R 2-2 and R 2-3 are independently halogen
  • W is *-CONR W -;
  • X 2 is R W-1 ; * represents the end connected to ring A;
  • R W is H; R W-1 is H;
  • G is C(R 10 ) or N;
  • R 10 is H
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group or a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group substituted by one or more R x-2 ;
  • B is naphthyl, 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, 6-membered heterocyclenyl, naphthyl substituted by one or more R 5 , or substituted by one or more R 6 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 3 or 6-membered heterocyclenyl substituted by one or more R 4 ;
  • the heteroatom is independently composed of 1 N atom and 0, 1 or 2 X atoms, and the X atom is independently selected from 1 or 2 of N, O and S.
  • Each R x-2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is -LR 1-1 ;
  • L is *-NHSO 2 -; * represents the end connected to ring A;
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R a or 3-6 membered monocyclic cycloalkyl substituted by one or more R b ;
  • Each R a is independently a hydroxyl group
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group
  • B is a 9-10-membered heteroaryl group, a 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2 , or a 9-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3 ; the "5-membered heteroaryl group”",”9-10 membered heteroaryl", “6-membered heteroaryl substituted by one or more R2 " and “9-10 membered heteroaryl substituted by one or more R3 ", heteroaryl
  • the atoms are independently selected from 1, 2 or 3 of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4; when the 9-10-membered heteroaryl is a 9-membered heteroaryl Aryl group, when the number of heteroatoms is 2, the heteroatoms are independently selected as 1 or 2 of N or O; when the 9-10-membered heteroaryl group is a 9-membered heteroaryl group, the number of heteroatoms is 3 When the heteroatom is N; when the 9-10-
  • R 2 When B is a 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2 , R The atom is independently composed of 1 N atom and 0, 1 or 2 X atoms, and the X atom is independently selected from 1 or 2 of N, O and S; the "8-9 membered bridged ring""Heterocycloalkyl" is connected to ring A through the N atom;
  • Each R 2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • Each R 3 is independently halogen or C 1-6 alkyl
  • U is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2-2 ; the "4-10 membered heterocycloalkyl group” or “substituted by one or more In “R 2-2 substituted 4-10 membered heterocycloalkyl", the heteroatoms are independently selected from 1, 2 or 3 of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 2, 3 or 4 indivual;
  • Each R 2-2 is independently halogen
  • W is *-CONR W -;
  • X 2 is R W-1 ; * represents the end connected to ring A;
  • R W is H; R W-1 is H;
  • G is C(R 10 ) or N;
  • R 10 is H
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group or a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group substituted by one or more R x-2 ;
  • B is a 9-10 membered heteroaryl group, a 9-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R3 .
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group, a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group substituted with one or more R alkyl;
  • Each R x-2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is -LR 1-1 ;
  • L is *-NHSO 2 -
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R a or 3-6 membered monocyclic cycloalkyl substituted by one or more R b ;
  • R a is hydroxyl
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group
  • B is a 5-membered heteroaryl group, a 9-10 membered heteroaryl group, a 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2 or a 9-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 3 ;
  • Each R 2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • Each R 3 is independently a C 1-6 alkyl group
  • U is a 4-10 membered heterocycloalkyl group, a 3-10 membered cycloalkyl group substituted by one or more R 2-1 or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2-2 ;
  • Each R 2-1 is independently halogen
  • Each R 2-2 is independently halogen
  • W is *-CONH-;
  • X 2 is H;
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group
  • B is 5-membered heteroaryl, naphthyl, 9-10-membered heteroaryl, naphthyl substituted by one or more R 5 or 9-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 3 .
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group, a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group substituted with one or more R alkyl;
  • Each R x-2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is -LR 1-1 ;
  • L is *-NHSO 2 -
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R a or 3-6 membered monocyclic cycloalkyl substituted by one or more R b ;
  • R a is hydroxyl
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group
  • B is naphthyl, 5-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, naphthyl substituted by one or more R 5 , 6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 or substituted by one or more R 2 R 3 substituted 9-10 membered heteroaryl;
  • Each R 2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • Each R 3 is independently a C 1-6 alkyl group
  • U is a 4-10 membered heterocycloalkyl group, a 3-10 membered cycloalkyl group substituted by one or more R 2-1 or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2-2 ;
  • Each R 2-1 is independently halogen
  • Each R 2-2 is independently halogen
  • W is *-CONH-;
  • X 2 is H;
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group
  • B is a 5-membered heteroaryl group, a 9-10-membered heteroaryl group, or a 9-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3 .
  • each R x-1 , R x-2 , R x-3 and R x-4 are independently halogen, C 1-6 alkyl or C 1- substituted by one or more halogens. 6 alkyl, preferably halogen or C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl, F, Cl or Br.
  • Each R x-1 , R x-2 , R x-3 and R x-4 are independently halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens, preferably halogen Or C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl, F, Cl or Br.
  • R alkyl In a certain embodiment , R alkyl
  • Each R x-2 is independently a C 1-6 alkyl group.
  • each of R x-1 , R x-2 , R x-3 and R x-4 is independently a C 1-6 alkyl group.
  • L is *-NHSO 2 -.
  • L is *-NHSO 2 - or -NH-.
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl substituted by one or more R b or substituted by one or Multiple R a -substituted C 1-6 alkyl groups, preferably C 1-3 alkyl groups, C 1-3 alkyl groups substituted by one or more R a groups, or C 1-6 alkyl groups substituted by one or more R b groups Monocyclic cycloalkyl.
  • R a is hydroxyl.
  • each R b is independently a C 1-6 alkyl group.
  • R 1-1 is C 1-6 alkyl, a 3-6 membered monocyclic cycloalkyl substituted by one or more R b or a C 1-6 substituted by one or more R a alkyl;
  • R a is hydroxyl
  • Each R b is independently a C 1-6 alkyl group.
  • B is phenyl, naphthyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 9-10-membered heteroaryl, 6-membered heterocycloalkenyl, substituted by one or more R 5 Naphthyl, 6-membered heteroaryl substituted with one or more R 2 , 9-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 3 or 6-membered heterocyclenyl substituted with one or more R 4 ;
  • it is a 5-membered heteroaryl group, a 9-10-membered heteroaryl group, a 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2 or a 9-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3
  • more Preferred is a 9-10 membered heteroaryl group or a 9-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R3 .
  • B is a 5-membered heteroaryl, a 9-10-membered heteroaryl, a 6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 , a 9-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 3 Heteroaryl.
  • the 9-10-membered heteroaryl group is a 9-membered heteroaryl group
  • the number of heteroatoms is 2, and the heteroatoms are independently selected to be one or two of N or O.
  • the 9-10-membered heteroaryl group is a 9-membered heteroaryl group, the number of heteroatoms is 3, and the heteroatom is N.
  • the 9-10-membered heteroaryl group is a 10-membered heteroaryl group
  • the heteroatom is N
  • the number of heteroatoms is 2, and the heteroatoms are located on different rings.
  • Rx is an 8-9 membered bridged heterocycloalkyl.
  • each R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently halogen, oxo or C 1-6 alkyl; preferably C 1-3 alkyl.
  • each R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • each R 2 is independently a C 1-6 alkyl group.
  • each R 3 is independently halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • each R 3 is independently halogen or C 1-6 alkyl.
  • B is a 9-10 membered heteroaryl group, a 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2 or a 9-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 3 ;
  • Each R 2 is independently a C 1-6 alkyl group
  • Each R 3 is independently halogen or C 1-6 alkyl.
  • B is a 5-membered heteroaryl, a 9-10-membered heteroaryl, a 6-membered heteroaryl substituted by one or more R 2 or a 9-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 3 heteroaryl;
  • Each R 2 and R 3 are independently halogen or C 1-6 alkyl.
  • U is 3-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2-1 or substituted by one or more R 2-2 substituted 4-10 membered heterocycloalkyl, preferably 4-9 membered heterocycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2-1 or by one or more R 2-2 substituted 4-9 membered heterocycloalkyl, more preferably 4-9 membered heterocycloalkyl or 4-9 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2-2 .
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group is a 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6-9 membered bridged ring heterocycloalkyl group or a 7-9 membered spirocyclic heterocycle group. alkyl.
  • each R 2-1 , R 2-2 and R 2-3 are independently halogen, C 1-6 alkyl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy or substituted by one or Multiple halogen-substituted C 1-6 alkyl groups are preferably halogens, more preferably F, Cl or Br.
  • U is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2-2 ;
  • Each R 2-2 is independently halogen.
  • U is 3-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2-1 or substituted by one or more R 2-2 substituted 4-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 2-1 and R 2-2 are independently halogen, C 1-6 alkyl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens, preferably F, Cl or Br.
  • G is C(R 10 ).
  • G is C(R 10 ) or N; R 10 is H.
  • R 10 is H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens, preferably H.
  • G is C(R 10 ); R 10 is H.
  • R W is H.
  • R W-1 is H.
  • W is *-CONR W -;
  • X 2 is R W-1 ;
  • R W-1 is H or halogen, preferably H
  • R W is H.
  • the compound represented by Formula II satisfies 1 or 2 of the following conditions:
  • R x is a 6-9 membered bridged heterocycloalkyl group
  • (b) B is a 5-membered heteroaryl group, a 9-10 membered heteroaryl group, a 6-membered heterocyclic alkenyl group, a 6-membered heterocyclic alkenyl group substituted by one or more R 4 or substituted by one or more R 3
  • the 9-10 membered heteroaryl group is preferably a 9-10 membered heteroaryl group or a 9-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R3 .
  • R x is a 6-9-membered bridged heterocycloalkyl group or a 6-9-membered bridged heterocycle substituted by one or more R x-2 alkyl.
  • B is a 9-10-membered heteroaryl group, a 9-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3 .
  • the nitrogen-containing compound represented by formula II is the following compound:
  • Each V 1 is independently C or N;
  • V 2 is N or CR 11 ; preferably N;
  • D is a partially saturated or unsaturated 5-6 membered carbocyclic ring, or a partially saturated or unsaturated 5-6 membered heterocyclic ring, and the 5-6 membered carbocyclic ring,
  • the 5-6 membered heterocycle is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 R 11 ; in the "5-6 membered heterocycle", the heteroatoms are N, O, S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • R 11 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • the "5-6 membered monocyclic heterocycloalkyl” is independently a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing 1 or 2 heteroatoms, preferably
  • the "6-9-membered bridged heterocycloalkyl” is independently a 6-9-membered bridged heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms, preferably selected from any of the following fragments : More preferred
  • the "6-9-membered bridged heterocycloalkyl” is independently a 6-9-membered bridged heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms, preferably any one of the following fragments: More preferred
  • the "7-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl" is independently a 7-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl group containing 1 or 2 heteroatoms, preferably any one of the following fragments: More preferred
  • halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • the "C 1-6 alkyl” is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, preferably methyl or Ethyl.
  • the C 1-6 alkyl group is ethyl or isopropyl.
  • the "3-6 membered monocyclic cycloalkyl" is independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably cyclopropyl.
  • the "C 1-6 alkoxy" groups are independently methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or tert. Butoxy, preferably methoxy or ethoxy.
  • the "4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl” is a “4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl" containing one O atom, preferably
  • the "5-membered heteroaryl” is independently a 5-membered heteroaryl with "heteroatom selected from 1 or 2 of N and S", preferably any one of the following fragments:
  • the "6-membered heteroaryl" is independently any one of the following fragments: Preferably connected to U through the left dotted line More preferably, it is connected to U through the left dotted line
  • the "9-10 membered heteroaryl” is independently any one of the following fragments:
  • the "9-10 membered heteroaryl” is independently any one of the following fragments:
  • the "6-membered heterocyclic alkenyl” is independently a 6-membered heterocyclic alkenyl with a heteroatom of N and a number of 1 or 2 heteroatoms, preferably any one of the following fragments: More preferably, it is connected to U through the left dotted line
  • the "3-10-membered cycloalkyl” is independently a 3-6-membered monocyclic cycloalkyl or a 6-8-membered spirocyclic cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, More preferred
  • the "4-10-membered heterocycloalkyl” is independently a 4-6-membered monocyclic heterocycloalkyl, a 6-8-membered spirocyclic heterocycloalkyl or a 7-9-membered bridged ring.
  • Heterocycloalkyl preferably More preferred
  • the "4-10-membered heterocycloalkyl” is independently a 4-6-membered monocyclic heterocycloalkyl, a 6-8-membered spirocyclic heterocycloalkyl or a 7-9-membered bridged ring.
  • Heterocycloalkyl preferably More preferred
  • the "6-10 membered aryl group” is phenyl
  • the "5-10-membered heteroaryl group” is a 5-6-membered heteroaryl group in which the heteroatom is N and the number of heteroatoms is 1 or 2, preferably
  • R x is any of the following fragments:
  • R x is any of the following fragments:
  • R 1 is any of the following fragments:
  • B is any of the following fragments (the dotted line on the left in the following fragments indicates the bond connected to U):
  • B is any of the following fragments (the dotted line on the left in the following fragments represents the bond connected to U):
  • U is selected from any of the following fragments:
  • U is any of the following fragments:
  • the invention also provides any of the following nitrogen-containing compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes:
  • the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II, the above-mentioned nitrogen-containing compound which (refers to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II a pharmaceutically acceptable salt of a nitrogen-containing compound or the above-mentioned nitrogen-containing compound), its (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compound) stereoisomerism body, its (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the aforementioned nitrogen-containing compound) tautomer, its (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I compound, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compound) metabolite, which (referring to the a
  • the present invention also provides the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II, the above-mentioned nitrogen-containing compound, which (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compound) stereo Isomers, their (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the aforementioned nitrogen-containing compound) tautomers, their (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I) Nitrogen-containing compounds, the above-mentioned nitrogen-containing compounds represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compounds) metabolites, which (referring to the aforementioned nitrogen-containing compounds represented by formula I, the above-mentioned nitrogen
  • the present invention also provides the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II, the above-mentioned nitrogen-containing compound, which (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compound) stereo Isomers, their (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the aforementioned nitrogen-containing compound) tautomers, their (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I) Nitrogen-containing compound, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compound) Metabolites, prodrugs thereof (referring to the aforementioned nitrogen-containing compounds represented by Formula I, the aforementioned nitrogen
  • the cancer is ovarian cancer, colon cancer, or breast duct cancer.
  • the present invention also provides the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II, the above-mentioned nitrogen-containing compound, which (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the above-mentioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compound) stereo Isomers, their (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I, the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula II or the aforementioned nitrogen-containing compound) tautomers, their (referring to the aforementioned nitrogen-containing compound represented by formula I) Nitrogen-containing compounds, the above-mentioned nitrogen-containing compounds represented by formula II or the above-mentioned nitrogen-containing compounds) metabolites, which (referring to the aforementioned nitrogen-containing compounds represented by formula I, the above-mentioned nitrogen
  • the cancer is ovarian cancer, colon cancer, or breast duct cancer.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • the structural fragment in the present invention, it means that the structural fragment is connected to the rest of the molecule through this bond.
  • It refers to cyclohexyl.
  • one or more refers to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17 or 18.
  • saturated refers to a group that is completely saturated with hydrogen.
  • partially saturated refers to a group partially saturated with hydrogen.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, C 1 to C 6 ).
  • Alkyl groups include, but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • alkoxy refers to the group R Y -O-, R Y has the same definition as the term "alkyl”.
  • Alkoxy groups include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.
  • cycloalkyl refers to monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl or spirocyclic cycloalkyl.
  • monocyclic cycloalkyl refers to a cyclic, saturated, monovalent hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, C 3 to C 6 ), which is a monocyclic ring.
  • Monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • the term "carbocycle” refers to a cyclic hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, C 5 to C 6 ), sharing two atoms and one bond with the rest of the molecule, e.g. ( represents a bond to the rest of the molecule).
  • heterocycle refers to a ring with a specified number of ring atoms (for example, 5 to 6 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2, or 3), and a specified type of heteroatom (N , one or more of O and S), a cyclic group that shares two atoms and one bond with the rest of the molecule, e.g. ( represents a bond to the rest of the molecule).
  • bridged cycloalkyl refers to a cyclic, saturated monovalent hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, C 4 to C 10 ), which is polycyclic (for example, 2 or 3), more than two carbon atoms are shared between single rings.
  • Bridged cycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • spirocyclic cycloalkyl refers to a cyclic, saturated monovalent hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, C 5 to C 9 ), which is polycyclic (for example, 2 or 3), one carbon atom is shared between the single rings.
  • Spirocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • heterocycloalkenyl refers to a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2 or 3) and a specified type of heteroatoms having a specified number of ring atoms (for example, 5 to 10 members).
  • cyclic, partially unsaturated hydrocarbon group which has one or more (for example, 1, 2 or 3) carbon-carbon sp 2 bis
  • the bond is monocyclic and not aromatic.
  • the heterocyclenyl group is attached to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom.
  • Heterocyclenyl groups include, but are not limited to: wait.
  • cycloalkenyl refers to a cyclic, partially unsaturated hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, 5 to 6 members), which has one or more (for example, 1, 2 or 3) carbon-carbon sp 2 double bonds, which are monocyclic and not aromatic.
  • the cycloalkenyl group is attached to the rest of the molecule through a carbon atom.
  • heterocycloalkyl refers to a monocyclic heterocycloalkyl group, a bridged ring heterocycloalkyl group or a spirocyclic heterocycloalkyl group.
  • the term "monocyclic heterocycloalkyl” refers to a group having a specified number of ring atoms (for example, 3 to 10 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2, or 3), a specified heterocyclic alkyl group.
  • a cyclic, saturated monovalent group of atomic species one or more of N, O and S
  • a monocyclic heterocycloalkyl group is attached to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom.
  • Monocyclic heterocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • bridged heterocycloalkyl refers to a group having a designated number of ring atoms (e.g., 4 to 10 members), a designated number of heteroatoms (e.g., 1, 2, or 3), and a designated heterocyclic alkyl group.
  • a cyclic, saturated monovalent group of atomic species one or more of N, O and S
  • polycyclic for example, 2 or 3
  • the bridged heterocycloalkyl group is connected to the rest of the molecule through a ring with heteroatoms or a ring without heteroatoms; the bridged heterocycloalkyl group is connected to the rest of the molecule through carbon atoms or heteroatoms.
  • Bridged heterocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • spirocyclic heterocycloalkyl refers to a group having a specified number of ring atoms (for example, 7 to 10 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2, or 3), and a specified heterocyclic alkyl group.
  • a cyclic, saturated monovalent group of atomic species one or more of N, O and S
  • polycyclic for example, 2 or 3
  • the spirocyclic heterocycloalkyl group is connected to the rest of the molecule through a ring with heteroatoms or a ring without heteroatoms; the spirocyclic heterocycloalkyl group is connected to the rest of the molecule through carbon atoms or heteroatoms.
  • Spiroheterocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • heteroaryl refers to a group with a specified number of ring atoms (for example, 5 to 10 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2, or 3), and a specified type of heteroatom ( One or more of N, O and S), cyclic, unsaturated group, which is a single ring or a polycyclic ring. When it is a polycyclic ring, two atoms and one bond are shared between the single rings. , and at least one ring is aromatic.
  • a heteroaryl group is connected to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom; a heteroaryl group is connected to the rest of the molecule through a ring with heteroatoms or a ring without heteroatoms; a heteroaryl group is connected to the rest of the molecule through a ring with aromaticity or without aromaticity.
  • the sexual ring is connected to the rest of the molecule.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to wait.
  • aryl refers to a cyclic, unsaturated hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms (for example, C 6 to C 10 ), which is a monocyclic or polycyclic ring (for example, 2 or 3 ), when it is a polycyclic ring, two atoms and one bond are shared between the single rings, and at least one ring is aromatic.
  • the aryl group is connected to the rest of the molecule through an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • Aryl groups include but are not limited to: phenyl, naphthyl, etc.
  • pharmaceutical excipients refers to all substances included in pharmaceutical preparations except active pharmaceutical ingredients, which are generally divided into two categories: excipients and additives.
  • excipients and additives for details, please refer to the "Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition)” and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Paul J Sheskey, Bruno C Hancock, Gary P Moss, David J Goldfarb, 2020, 9th Edition).
  • solvate refers to a substance formed by combining a compound with a solvent (including but not limited to: water, methanol, ethanol, etc.). Solvates are divided into stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. Solvates include, but are not limited to: monohydrate.
  • stereoisomer refers to cis-trans isomers or optical isomers.
  • Cis-trans isomers are isomers caused by the inability of the double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms to rotate freely.
  • Optical isomers are stereoisomers with different optical properties caused by the lack of anti-axial symmetry in the molecule.
  • the term "isotopically labeled derivative” refers to a compound in which the isotopic abundance of one or more atoms is different from its natural abundance.
  • one or more atoms in the compound are replaced by atoms with a lower mass number in nature - one hydrogen atom in the compound is replaced by deuterium, or, for example, having the structure of the present invention except using "deuterium” or “Tritium” replaces hydrogen, or replaces fluorine with 18F -fluorine label ( 18F isotope), or with 11C- , 13C- , or 14C -enriched carbon ( 11C- , 13C- , or 14 Compounds in which C-carbon labels; 11 C-, 13 C-, or 14 C-isotopes) are substituted for carbon atoms are within the scope of the present invention.
  • prodrug refers to any compound that can be transformed in the body to provide a biologically active substance (ie, a compound of formula I).
  • a biologically active substance ie, a compound of formula I
  • compounds containing carboxyl groups can form physiologically hydrolyzable esters, which serve as prodrugs by hydrolysis in vivo to yield the compound of Formula I itself.
  • the prodrugs are preferably administered orally since hydrolysis occurs in many cases mainly under the influence of digestive enzymes. Parenteral administration may be used when the ester itself is active or when hydrolysis occurs in the blood.
  • prodrugs can be converted to compounds of the invention by chemical or biochemical methods in the in vivo environment.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • metabolic refers to substances produced or consumed through metabolic processes.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the nitrogen-containing compound of the present invention can effectively inhibit the overexpression of KIF18A protein in some human tumor cells.
  • the specific preparation method of compound 1 includes:
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (20 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried, and spin-dried. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the compound. 1C (200 mg, off-white solid, 55.5% yield).
  • the specific preparation method of compound 2 includes:
  • reaction solution was diluted with water (15 mL), and then extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, dried, and spin-dried. The residue was purified by TLC plate chromatography to obtain compound 2C. (50 mg, yellow solid, yield 23.8%).
  • the specific preparation method of compound 3 includes:
  • Dissolve 3B (143.0mg, 0.3mmol) in N,N-dimethylformamide (3.0mL), then add potassium phosphate (116.9mg, 0.6mmol), 2-hydroxyethane-1-sulfonamide ( 69.0mg, 0.6mmol), (1R,2R)-(-)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (19.6mg, 0.1mmol), copper iodide (52.5mg, 0.3 mmol), and then reacted at 120°C for 3 hours in a nitrogen atmosphere.
  • the specific preparation method of compound 4 includes:
  • Dissolve 4B (75.0mg, 0.15mmol) in N,N-dimethylformamide (2.0mL), then add potassium phosphate (58.4mg, 0.3mmol), 2-hydroxyethane-1-sulfonamide ( 34.5mg, 0.3mmol), (1R,2R)-(-)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (10.0mg, 0.05mmol), copper iodide (27.0mg, 0.15mmol), react at 120°C for 3 hours under nitrogen atmosphere.
  • the specific preparation method of compound 5 includes:
  • reaction solution was diluted with water (20 mL), then extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), dried, and spin-dried. The residue was purified by thin layer chromatography to obtain compound 5 (5 mg, light yellow solid, yield 4.59%).
  • the specific preparation method of compound 6 includes:
  • the specific preparation method of compound 7 includes:
  • Dissolve compound 1E1 (80.5 mg, 0.26 mmol) in dichloromethane (2 mL), add oxalyl chloride (58 mg, 0.65 mmol) and N, N-dimethylformamide (0.5 drops) in sequence under ice bath, and complete the addition. Then, react at room temperature for 30 minutes. After TLC showed that the reaction was completed, spin it to dryness, and add toluene (2mL), 4-dimethylaminopyridine (127.3mg, 1.04mmol), and toluene solution (2mL) containing compound 7C (74mg, 0.26mmol) in sequence. Afterwards, the reaction was carried out for 1 hour at 100°C under the protection of liquid nitrogen gas. After TLC showed that the reaction was completed, the reaction solution was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL , yield: 36.7%).
  • reaction solution was diluted with water (20 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3), and combined The organic phase was dried, spun to dryness, and then preparatively purified by HPLC to obtain compound 7 (2 mg, yellow solid, yield 4.1%).
  • the specific preparation method of compound 8 includes:
  • the preparation method of compound 9 specifically includes:
  • reaction solution was diluted with water (10 mL), and then extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10mL light yellow solid).
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (10 mL), and then extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified by HPLC to obtain compound 10 (10 mg, off-white solid).
  • reaction solution was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 11-E (110 mg, yellow solid, yield: 34.3%).
  • reaction solution was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 12-E (110 mg, yellow solid, yield: 31.3%).
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (10 mL), and then extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and desolvated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC to obtain compound 13 (25 mg, off-white solid, 32.59%).
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 14E (80 mg, yellow solid, yield: 51.8%).
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 15G (110 mg, yellow solid, yield: 72.3%).
  • reaction solution was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 16G (70 mg, yellow solid, yield: 8.1%).
  • reaction solution was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 18G (500 mg, yellow solid, yield: 59.6%).
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 20D (120 mg, yellow solid, yield: 55.9%).
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 21C (200 mg, yellow solid, yield: 73.1%).
  • reaction solution was cooled to room temperature, immersed in water (20 mL), and then extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 22A (550 mg, yellow oil, yield 80%). MS(ESI):m/z 353.1[M+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and desolvated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 22C (20 mg, yellow solid, yield 10%). MS(ESI):m/z 544.1[M+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 23I (100 mg, yellow solid, yield: 31.0%). MS(ESI):m/z 273.6 274.4[1/2M+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 24K (100 mg, yellow solid, purity: 53.8%, yield: 25.0%). MS(ESI):m/z 273.6 274.4[M/2+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 25H (400 mg, khaki solid, yield: 36.7%). MS(ESI):m/z 280.1 281.1[M/2+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 27H (98 mg, yellow solid, yield 30%). MS(ESI): m/z 545.2 547.1[M+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 31D (80 mg, yellow solid, purity: 65.8%, yield: 31.7%). MS(ESI):m/z 268.1 269.1[M/2+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 34E (200 mg, light yellow solid, purity: 65.8%, yield: 31.7%). MS(ESI):m/z 282.8 283.9[M/2+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (20 mL), extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and removed under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain compound 35E. (50 mg, yellow solid, yield 50%).
  • reaction solution was diluted with water (60 mL) in an ice bath, extracted with ethyl acetate (60 mL ⁇ 3), the combined organic phases were washed with saturated brine (30 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered , the solution was removed under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column to obtain compound 37C (1.4 g, yellow solid).
  • reaction solution was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL rate: 24.0%). MS(ESI):273.6 274.5m/z[M/2+1] + .
  • reaction solution was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain crude compound 39E (200 mg, brown-red solid).

Abstract

一种含氮化合物及其应用。具体提供了一种如式I所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。上述含氮化合物可有效抑制KIF18A蛋白在部分人类肿瘤细胞中过度表达。

Description

一种含氮化合物及其应用
本申请要求申请日为2022/6/30的中国专利申请2022107730353的优先权。本申请要求申请日为2023/01/16的中国专利申请202310066234.5的优先权。本申请要求申请日为2023/06/21的中国专利申请2023107394075的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物及其应用。
背景技术
人类有46条染色体(两组23条)，但在癌症中，这个数字会发生变化，因为在细胞***过程中，会发生染色体分离，这会导致一种称为非整倍性的现象。非整倍性，即细胞中存在异常数量的染色体，不仅会导致常见的遗传疾病，而且也是癌细胞的标志。并非所有癌症都表现出非整倍性，但大约90％的实体瘤和75％的血癌在一定程度上表现出非整倍性。
KIF18A是驱动蛋白kinesin-8家族中的一员,是一种有丝***驱动蛋白，在细胞内能够依靠水解ATP释放的能量,以微管为轨道向正极方向运动。同时,KIF18A定位在微管正极末端,可调控微管的动态不稳定性,发挥类似于微管解聚酶的活性。在有丝***过程中,KIF18A能够调控纺锤体微管动力学和染色体振幅,对有丝***期染色体及时完成整列、维持基因组稳定和顺利完成有丝***具有关键作用。
KIF18A蛋白在部分人类肿瘤细胞中过度表达(例如，乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌等)，并且与肿瘤侵袭和转移有关。在抑制KIF18A蛋白后，具有染色体不稳定的肿瘤细胞表现出有丝***延迟、多极纺锤体和细胞死亡增加。已经有较多抗有丝***药物在临床上用于癌症治疗，包括微管蛋白抑制剂，可以稳定微管蛋白或防止微管蛋白组装，由于微管蛋白是有丝***纺锤体的主要成分，因此这些药物对微管蛋白运动的破坏会导致有丝***停滞和肿瘤细胞生长抑制，但是由于微管蛋白抑制剂对正常细胞也有抑制作用，所以这类药物有较多的毒副作用。具有染色体不稳定性(CIN)特征的非整倍体癌细胞增殖依赖于KIF18A蛋白，但在二倍体细胞中增殖不依赖于KIF18A蛋白。从而导致抑制KIF18A蛋白活性对正常细胞影响较小，有选择性地抑制肿瘤细胞增殖，所以KIF18A抑制剂在正常细胞和肿瘤细胞之间的选择性可以使其产生较好的治疗窗口，对肿瘤治疗有较好的临床应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中KIF18A抑制剂结构单一的问题，而提供了一种含氮化合物及其应用。本发明的含氮化合物可有效抑制KIF18A蛋白在部分人类肿瘤细胞中过度表达。
本发明提供了一种如式I所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，Rx为3-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基或被一个或多个Rx-4取代的3-6元单环环烷基；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、RN-10k、RN-10l、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、CN、-NRN-aRN-a或氧代；
R1为-L-R1-1；
L为*-NHSO2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO2NH-或-SO2-；*表示与环A相连的一端；
R1-1为C1-6烷基、3-6元单环环烷基、4-8元单环杂环烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；所述4-8元单环杂环烷基中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各Ra分别独立地为羟基、卤素或-NH(Ra-1)；
Ra-1为C1-6烷基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基或被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；
G为C(R10)或N；R10为H、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OH、-O-RN- 8a或-O-RN-8b；
M为苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基、被一个或多个R4取代的6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的苯基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R6取代的5元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“6元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“6元杂环烯基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”、“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”、“被一个或多个R4取代的6元杂环烯基”和“被一个或多个R6取代的5元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为氧代、卤素、RN-4a、RN-4b、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、-O-RN-6a或-Y-RN-13；
RN-6a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
Y为-C1-6烷基-、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-、-C(＝O)NRN-aRN-a(C1-6烷基)、-O-、-O-C1-6烷基-、S、S＝O、S(＝O)2、-S(＝O)(＝N-RN-13)-或-S(＝O)(＝NH)-；
RN-13为RN-13a或RN-13b；
各RN-4a、RN-8a、RN-10k和RN-13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、CN、-C(＝O)RN-b、-C(＝O)ORN-a、-C(＝O)NRN-aRN-a、-C(＝NRN-a)NRN-aRN-a、-OC(＝O)RN- b、-OC(＝O)NRN-aRN-a、-OC1-6烷基NRN-aRN-a、-OC1-6烷基ORN-a、-SRN-a、-S(＝O)RN-b、-S(＝O)2RN- b、-S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aRN-a、-N(RN-a)C(＝O)RN-b、-N(RN-a)C(＝O)ORN-b、-N(RN-a)C(＝O)NRN-aRN- a、-N(RN-a)C(＝NRN-a)NRN-aRN-a、-N(RN-a)S(＝O)2RN-b、-N(RN-a)S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基NRN- aRN-a、-NRN-aC1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基NRN-aRN-a、-C1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基N(RN-a)C(＝O)RN-b、-C1-6烷基OC(＝O)RN-b、-C1-6烷基C(＝O)NRN-aRN-a、-C1-6烷基C(＝O)ORN-a、RN-14和氧代；
各RN-4b、RN-8b、RN-10l和RN-13b分别独立地为被选自卤素、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1- 6烷氧基和CN中的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；
各RN-14分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、CN、-C(＝O)RN- b、-C(＝O)ORN-a、-C(＝O)NRN-aRN-a、-C(＝NRN-a)NRN-aRN-a、-OC(＝O)RN-b、-OC(＝O)NRN-aRN-a、-OC1-6烷基NRN-aRN-a、-OC1-6烷基ORN-a、-SRN-a、-S(＝O)RN-b、-S(＝O)2RN-b、-S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aRN- a、-N(RN-a)C(＝O)RN-b、-N(RN-a)C(＝O)ORN-b、-N(RN-a)C(＝O)NRN-aRN-a、-N(RN-a)C(＝NRN-a)NRN-aRN- a、-N(RN-a)S(＝O)2RN-b、-N(RN-a)S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基NRN-aRN-a、-C1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基N(RN-a)C(＝O)RN-b、-C1-6烷基OC(＝O)RN-b、-C1-6烷基C(＝O)NRN-aRN-a、-C1-6烷基C(＝O)ORN-a和氧代；
各RN-a分别独立地为H或RN-b；
各RN-b分别独立地为C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
W和X2的定义如下任一方案所述：
方案1：W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
方案2：W为*-NRWCO-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
方案3：W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；所述6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个；*表示与环A相连的一端；
RW为H、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
RW-1为H、卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
且，所述如式I所示的化合物满足以下条件中的1个、2个或3个：
条件1：Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
条件2：M为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R6取代的5元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
条件3：W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基。
本发明提供了一种如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，Rx为3-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基或被一个或多个Rx-4取代的3-6元单环环烷基；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R1为-L-R1-1；
L为*-NHSO2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO2NH-或-SO2-；*表示与环A相连的一端；
R1-1为C1-6烷基、3-6元单环环烷基、4-8元单环杂环烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；所述4-8元单环杂环烷基中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各Ra分别独立地为羟基、卤素或-NH(Ra-1)；
Ra-1为C1-6烷基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；
B为苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基、被一个或多个R4取代的6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的苯基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R6取代的5元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“6元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“6元杂环烯基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”、“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”、“被一个或多个R4取代的6元杂环烯基”和“被一个或多个R6取代的5元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为卤素、氰基、氧代基(＝O)、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基、被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基或被一个或多个R2-3取代的5-10元杂芳基；所述“5-10元杂芳基”、“4-10元杂环烷基”、“被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基”和“被一个或多个R2-3取代的5-10元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素、C1-6烷基、氧代基、CN、羟基、3-6元单环环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的3-6元单环环烷基或C1-6烷氧基；
W和X2的定义如下任一方案所述：
(1)W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
(2)W为*-NRWCO-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
(3)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；所述6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个；*表示与环A相连的一端；
RW为H、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
RW-1为H、卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
G为C(R10)或N；
R10为H、卤素、C1-6烷基、羟基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个、2个或3个：
(1)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
(2)B为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R6取代的5元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
(3)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基。
在某一方案中，所述的如式II所示含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物中，所述如式II所示含氮化合物中某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：
Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
R1为-L-R1-1；
L为*-NHSO2-；*表示与环A相连的一端；
R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
各Ra分别独立地为羟基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基；
B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”和“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各R2分别独立地为C1-6烷基；
各R3分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；所述“4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素；
W和X2的定义如下任一方案所述：
(1)W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
(2)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；所述6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个；*表示与环A相连的一端；
RW为H；RW-1为H；
G为C(R10)或N；
R10为H；
且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个、2个或3个：
(1)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
(2)B为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R6取代的5元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
(3)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基。
在某一方案中，Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
R1为-L-R1-1；
L为*-NHSO2-；*表示与环A相连的一端；
R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
各Ra分别独立地为羟基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基；
B为9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”和“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；当所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为2个时，杂原子独立地选择为N或O中的1种或2种；当所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为3个时，杂原子为N；当所述9-10元杂芳基为10元杂芳基，杂原子为N，杂原子数为2个时，杂原子位于不同的环上；
当B为被一个或多个R2取代的6元杂芳基时，Rx为8-9元桥环杂环烷基；所述“8-9元桥环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“8-9元桥环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
各R2分别独立地为C1-6烷基；
各R3分别独立地为卤素或C1-6烷基；
U为4-10元杂环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；所述“4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为2、3或4个；
各R2-2分别独立地为卤素；
W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
RW为H；RW-1为H；
G为C(R10)或N；
R10为H；
且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
(1)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
(2)B为9-10元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，Rx为6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；
各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
R1为-L-R1-1；
L为*-NHSO2-；
R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
Ra为羟基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基；
B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
各R2分别独立地为C1-6烷基；
各R3分别独立地为C1-6烷基；
U为4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
各R2-1分别独立地为卤素；
各R2-2分别独立地为卤素；
W为*-CONH-；X2为H；
且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
(1)Rx为6-9元桥环杂环烷基；
(2)B为5元杂芳基、萘基、9-10元杂芳基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，Rx为6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；
各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
R1为-L-R1-1；
L为*-NHSO2-；
R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
Ra为羟基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基；
B为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
各R2分别独立地为C1-6烷基；
各R3分别独立地为C1-6烷基；
U为4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
各R2-1分别独立地为卤素；
各R2-2分别独立地为卤素；
W为*-CONH-；X2为H；
且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
(1)Rx为6-9元桥环杂环烷基；
(2)B为5元杂芳基、9-10元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基；优选为被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基，更优选为6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基。
在某一方案中，各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，优选卤素或C1-6烷基，更优选C1-3烷基、F、Cl或Br。
在某一方案中，Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基；
各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，优选卤素或C1-6烷基，更优选C1-3烷基、F、Cl或Br。
在某一方案中，Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
各Rx-2分别独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，L为*-NHSO2-。
在某一方案中，L为*-NHSO2-或-NH-。
在某一方案中，R1-1为C1-6烷基、3-6元单环环烷基、被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基或被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，优选C1-3烷基、被一个或多个Ra取代的C1-3烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基。在某一方案中，Ra为羟基。
在某一方案中，各Rb分别独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基或被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Ra为羟基；
各Rb分别独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，B为苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；优选为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基，更优选为9-10元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，B中，所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为2个，杂原子独立地选择为N或O中的1种或2种。
在某一方案中，B中，所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为3个，杂原子为N。
在某一方案中，B中，所述9-10元杂芳基为10元杂芳基，杂原子为N，杂原子数为2个，杂原子位于不同的环上。
在某一方案中，当B为被一个或多个R2取代的6元杂芳基时，Rx为8-9元桥环杂环烷基。
在某一方案中，各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为卤素、氧代基或C1-6烷基；优选为C1-3烷基。
在某一方案中，各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在某一方案中，各R2分别独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，各R3分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在某一方案中，各R3分别独立地为卤素或C1-6烷基。
在某一方案中，B为9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
各R2分别独立地为C1-6烷基；
各R3分别独立地为卤素或C1-6烷基。
在某一方案中，B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
各R2、R3分别独立地为卤素或C1-6烷基。
在某一方案中，U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基，优选为4-9元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-8元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-9元杂环烷基，更优选为4-9元杂环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-9元杂环烷基。
在某一方案中，U中，所述4-10元杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基。
在某一方案中，各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或被一个或 多个卤素取代的C1-6烷基，优选为卤素，更优选为F、Cl或Br。
在某一方案中，U为4-10元杂环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
各R2-2分别独立地为卤素。
在某一方案中，U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
各R2-1和R2-2分别独立地为卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，优选为F、Cl或Br。
在某一方案中，G为C(R10)。
在某一方案中，G为C(R10)或N；R10为H。
在某一方案中，R10为H、卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，优选为H。
在某一方案中，G为C(R10)；R10为H。
在某一方案中，RW为H。
在某一方案中，RW-1为H。
在某一方案中，W为*-CONRW-；X2为RW-1；
RW-1为H或卤素，优选为H；
RW为H。
在某一方案中，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
(a)Rx为6-9元桥环杂环烷基；
(b)B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R4取代的6元杂环烯基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基，优选为9-10元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，所述如式II所示的化合物中，Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基。
在某一方案中，所述如式II所示的化合物中，B为9-10元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
在某一方案中，所述如式II所示的含氮化合物为如下化合物：
各V1分别独立地为C或N；
V2为N或C-R11；优选为N；
D为部分饱和的或不饱和的5-6元碳环、或部分饱和的或不饱和的5-6元杂环，所述5-6元碳环、 5-6元杂环任选被0个、1个、2个或3个R11取代；所述“5-6元杂环”中，杂原子为N、O、S，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在某一方案中，所述“5-6元单环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的5-6元杂环烷基，优选为
在某一方案中，所述“6-9元桥环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的6-9元桥环杂环烷基，优选选自如下任一片段：更优选
在某一方案中，所述“6-9元桥环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的6-9元桥环杂环烷基，优选为如下任一片段： 更优选
在某一方案中，所述“7-9元螺环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的7-9元螺环杂环烷基，优选为如下任一片段：更优选
在某一方案中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中，所述“C1-6烷基”分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中，R1-1中，所述C1-6烷基为乙基或异丙基。
在某一方案中，所述“3-6元单环环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
在某一方案中，所述“C1-6烷氧基”分别独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，所述“4-8元单环杂环烷基”为含有一个O原子的“4-8元单环杂环烷基”，优选为
在某一方案中，所述“5元杂芳基”分别独立地为“杂原子选自N和S中的1种或2种”的5元杂芳基，优选为如下任一片段：
更优选(例如通过右边虚线与U相连的)。
在某一方案中，所述“6元杂芳基”分别独立地为如下任一片段：优选为通过左边虚线与U相连的更优选为通过左边虚线与U相连的
在某一方案中，所述“9-10元杂芳基”分别独立地为如下任一片段：
优选为通过左边虚线与U相连的 更优选为通过左边虚线与U相连的
在某一方案中，所述“9-10元杂芳基”分别独立地为如下任一片段：
优选为通过左边虚线与U相连的 更优选为通过左边虚线与U相连的
在某一方案中，所述“6元杂环烯基”分别独立地为杂原子为N，杂原子数为1个或2个的6元杂环烯基，优选为如下任一片段： 更优选为通过左边虚线与U相连的
在某一方案中，所述“3-10元环烷基”分别独立地为3-6元单环环烷基或6-8元螺环环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、更优选
在某一方案中，所述“4-10元杂环烷基”分别独立地为4-6元单环杂环烷基、6-8元螺环杂环烷基或7-9元桥环杂环烷基，优选更优选
在某一方案中，所述“4-10元杂环烷基”分别独立地为4-6元单环杂环烷基、6-8元螺环杂环烷基或7-9元桥环杂环烷基，优选 更优选
在某一方案中，所述“6-10元芳基”为苯基。
在某一方案中，所述“5-10元杂芳基”为杂原子为N，杂原子个数为1个或2个的5-6元杂芳基，优选
在某一方案中，当W为*-C(X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基时，所述“6元杂芳基”中，杂原子为N，杂原子个数为1或2个。
在某一方案中，Rx为如下任一片段：

优选为
在某一方案中，Rx为如下任一片段：
优选为
在某一方案中，R1为如下任一片段：
优选为
在某一方案中，B为如下任一片段(下述片段中左边虚线表示与U相连的键)：
优选为
在某一方案中，B为如下任一片段(下述片段中左边虚线表示与U相连的键)：
优选为
在某一方案中，U选自如下任一片段：
优选为
在某一方案中，U为如下任一片段：
优选为
本发明还提供了如下任一含氮化合物：






本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)立体异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)互变异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)代谢物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)前药、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)同位素标记的衍生物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)溶剂合物或其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐的溶剂合物，和
(2)药学上可接受的辅料。
本发明还提供了上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)立体异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)互变异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)代谢物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)前药、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)同位素标记的衍生物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)溶剂合物或其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐的溶剂合物在制备KIF18A抑制剂中的应用。
本发明还提供了上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)立体异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)互变异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物) 代谢物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)前药、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)同位素标记的衍生物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)溶剂合物或其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗与KIF18A蛋白作用机理相关的疾病，例如癌症，又例如与KIF18A蛋白作用机理相关的癌症。
某一方案中，所述癌症为卵巢癌、结肠癌症或乳腺管癌。
本发明还提供了上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)立体异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)互变异构体、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)代谢物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)前药、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)同位素标记的衍生物、其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)溶剂合物或其(指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物)药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗癌症。
某一方案中，所述癌症为卵巢癌、结肠癌症或乳腺管癌。
术语说明
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
本发明中，结构片段中的是指该结构片段通过该键与分子其余部分相连。例如，是指环己基。
本发明中，术语“一个或多个”是指1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个。
本发明中，术语“饱和的”指完全被氢饱和的基团。
本发明中，术语“部分饱和的”指部分被氢饱和的基团。
本发明中，术语“不饱和的”指芳香族基团。
本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中，术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明中，术语“烷氧基”是指基团RY-O-，RY的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
本发明中，术语“环烷基”为单环环烷基、桥环环烷基或螺环环烷基。
本发明中，术语“单环环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3～C6)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环。单环环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“碳环”是指具有指定碳原子数(例如，C5～C6)的、环状的烃基，与分子其余部分共用两个原子和一根键，例如(表示与分子其余部分相连的键)。
本发明中，术语“杂环”是指具有指定环原子数(例如，5～6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的基团，与分子其余部分共用两个原子和一根键，例如(表示与分子其余部分相连的键)。
本发明中，术语“桥环环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C4～C10)的、环状的、饱和的一价烃基，其为多环(例如，2个或3个)，单环之间共用两个以上碳原子。桥环环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“螺环环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C5～C9)的、环状的、饱和的一价烃基，其为多环(例如，2个或3个)，单环之间共用一个碳原子。螺环环烷基包括但不限于： 等。
本发明中，术语“杂环烯基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、部分不饱和的烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键，其为单环，不具有芳香性。杂环烯基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烯基包括但不限于：等。
本发明中，术语“环烯基”是指具有指定碳原子数(例如，5～6元)的、环状的、部分不饱和的烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键，其为单环，不具有芳香性。环烯基通过碳原子与分子其余部分相连。
本发明中，术语“杂环烷基”为单环杂环烷基、桥环杂环烷基或螺环杂环烷基。
本发明中，术语“单环杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环。单环杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。单环杂环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“桥环杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，4～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为多环(例如，2个或3个)，单环之间共用两个以上碳原子和/或杂原子。桥环杂环烷基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；桥环杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。桥环杂环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“螺环杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，7～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为多环(例如，2个或3个)，单环之间共用一个碳原子。螺环杂环烷基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；螺环杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。螺环杂环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的基团，其为单环或多环，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于 等。
本发明中，术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6～C10)的、环状的、不饱和的烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。芳基包括但不限于：苯基、萘基等。
本发明中，术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David J Goldfarb,2020,9th Edition)。
本发明中，术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。溶剂合物包括但不限于：一水合物。
本发明中，术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体，顺反异构体是因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体，旋光异构体是因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体。
本发明中，术语“同位素标记的衍生物”是指其中的一个或多个原子的同位素丰度与其自然丰度不同的化合物。例如，化合物中的一个或多个原子被在自然界中占比较低的质量数的原子替代——化合物中的一个氢原子被氘替代，又如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。
本发明中，术语“前药”是指可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明中，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。
本发明中，术语“代谢物”是指通过代谢过程产生或消耗的物质。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的含氮化合物可有效抑制KIF18A蛋白在部分人类肿瘤细胞中过度表达。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物1的制备
化合物1的合成路线为：
化合物1的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物1B
将化合物1A(2.0g,9.7mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，然后依次加入三乙胺(1.95g,19.4mmol)和叠氮磷酸二苯酯(4.0g,14.55mmol)，加完后用氮气置换3次，然后在氮气保护下加热至80℃反应16小时。TLC显示反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物1B(500mg，白色固体，产率18.5％)。
MS(ESI):m/z 278.9[M+1]+。
第二步：合成化合物1C
将化合物1B(200mg，0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中， 室温下依次加入2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)硼酸频那醇酯(264mg，1.1mmol)，碳酸铯(469mg，1.44mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg，0.033mmol)，加完后，将反应液用氮气置换3次，然后在氮气保护下加热至90℃反应16小时。TLC显示反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化，得到化合物1C(200mg，类白的固体，产率55.5％)。
MS(ESI):m/z 317.1[M+1]+。
第三步：合成化合物1D
将化合物1C(200mg，0.63mmol)溶于甲醇(5mL)，加入10％的湿钯碳(50mg)，加完后，将反应液用氢气置换3次后，在15Psi和50℃反应4小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗涤，滤液旋干，得到化合物1D(200mg，淡黄色固体，产率99.4％)。
MS(ESI):m/z 263.1[M-55]+。
第四步：合成化合物1E
将化合物1D(190mg，0.63mmol)溶于8％的盐酸乙醇溶液(2mL)，反应液用氮气置换3次后，在40℃反应2小时。TLC显示反应结束后，浓缩除去溶剂，得到化合物1E(100mg，黄色固体，产率76.7％)。
第五步：合成化合物1F
将化合物1E1(141mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后依次滴加草酰氯(233mg,1.82mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5滴)，加完后，在室温下反应30分钟。TLC显示反应结束后，浓缩得到的残余物加入甲苯(2mL)，4-二甲氨基吡啶(223mg,1.82mmol)和化合物1E(100mg，0.46mmol)，加完后，将反应液用氮气置换3次后于100℃反应1小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(15mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相干燥，旋干，残余物用薄层色谱板纯化得到化合物1F(40mg，黄色油状，产率17.1％)。
MS(ESI):m/z 510.1[M+1]+。
第六步：合成化合物1
将化合物1F(40mg，0.08mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(20mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，然后依次加入碘化亚铜(30mg，0.16mmol)，磷酸钾(50mg,0.24mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(11mg,0.08mmol)加完后，将反应液加热至120℃反应4小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，干燥，旋干，残余物TLC板层析纯化得到粗品化合物，然后用HPLC制备纯化，得到化合物1(15mg，淡黄色固体，产率18.5％)。
MS(ESI):m/z 555.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ13.49(s,1H),10.15(br.s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.93(br.s,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),3.22(ddd,J＝8.9,4.2,1.7Hz,1H),2.95(t,J＝5.0Hz,4H),2.19–1.78(m,8H),1.67(s,4H),0.37(s,4H).
实施例2：化合物2的制备
化合物2的合成路线为：
化合物2的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物2B
将化合物2A(500mg,2.78mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(530mg,3.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(720mg,5.56mmol)，加完后，将反应液用氮气置换3次后于120℃反应16小时。TLC显示反应结束后，加入水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物2B(700mg，黄色油状，产率95.2％)。
MS(ESI):m/z 265.1[M+1]+。
第二步：合成化合物2C
将化合物1E1(117mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后依次滴加草酰氯(192mg,1.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，加完后，在室温下反应30分钟；然后除去溶剂，加入甲苯(2mL)，4-二甲氨基吡啶(184mg,1.52mmol)和化合物2B(100mg，0.38mmol)，加完后，将反应液用氮气置换3次后于100℃反应1小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(15mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥，旋干，残余物用TLC板层析纯化得到化合物2C(50mg，黄色固体，产率23.8％)。
MS(ESI):m/z556.1[M+1]+。
第三步：合成化合物2
将化合物2C(50mg，0.09mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(23mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，然后依次加入碘化亚铜(34mg，018mmol)，磷酸钾(58mg,0.27mmol)和 (1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(13mg,0.09mmol)加完后，将反应液加热至120℃反应4小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，干燥，旋干，残余物TLC板层析纯化得到粗品化合物，然后用HPLC制备纯化得到化合物2(10mg，淡黄色固体，产率18.5％)。
MS(ESI):m/z 601.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ12.04(s,1H),10.10(br.s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.64(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.11–6.96(m,2H),4.97(br.s,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,6H),3.34(d,J＝6.5Hz,2H),2.85(s,4H),2.04–1.79(m,4H),1.28(s,4H),0.21(s,4H).
实施例3：化合物3的制备
化合物3的合成路线为：
化合物3的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物3B
将化合物3A(500mg,1.17mmol，参照WO2020132648A1中的制备方法合成)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入化合物3A1(344mg,2.34mmol)，碳酸钾(323mg,2.34mmol)，加完后，在120℃下反应16小时。TLC显示反应结束后，加入水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗，干燥，旋干，残余物用薄层色谱纯化得到化合物3B(350mg，白色固体，产率57.6％)。
MS(ESI):m/z 260.5[M/2+1]+。
第二步：合成化合物3
把3B(143.0mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，然后依次加入磷酸钾(116.9mg，0.6mmol),2-羟基乙烷-1-磺酰胺(69.0mg，0.6mmol),(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(19.6mg，0.1mmol),碘化亚铜(52.5mg，0.3mmol)，然后在氮气环境下120℃反应3小时。TLC显示反应结束后，向反应液中加入饱和食盐水(20.0mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(4.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残余物用薄层色谱纯化，得到化合物3(21.3mg，白色固体，产率13.7％)。
MS(ESI):m/z 565.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ11.02(s,1H),10.08(br.s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(s,1H),7.00(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.91(br.s,1H),3.92–3.78(m,4H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(dd,J＝10.6,3.1Hz,2H),2.80(d,J＝10.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.24(s,2H),2.03–1.81(m,6H),1.69–1.42(m,4H).
实施例4：化合物4的制备
化合物4的合成路线为：
化合物4的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物4B
将化合物3A(500mg,1.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入化合物4A1(344mg,2.34mmol)，碳酸钾(323mg,2.34mmol)，加完后，120℃下反应16小时。TLC显示反应结束后，加入水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗，干燥，旋干，残余物用薄层色谱纯化得到化合物4B(75mg，白色固体，产率12.7％)。
MS(ESI):m/z 253.5[M/2+1]+。
第二步：合成化合物4
把4B(75.0mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，然后依次加入磷酸钾(58.4mg，0.3mmol),2-羟基乙烷-1-磺酰胺(34.5mg，0.3mmol),(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10.0mg，0.05mmol),碘化亚铜(27.0mg，0.15mmol)，氮气氛围下120℃反应3小时。TLC显示反应结束后，向反应液中加入饱和食盐水(20.0mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残余物用薄层色谱柱纯化，得到的产物再用HPLC制备纯化得到化合物4(28.0mg，白色固体，产率30％)。
MS(ESI):m/z 551.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ11.58(s,1H),10.03(br.s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.15(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(br.s,1H),3.82(s,4H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,4H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),2.28(s,3H),2.18–2.04(m,2H),1.94(ddd,J＝20.2,13.6,6.3Hz,4H),1.71(d,J＝5.6Hz,2H).
实施例5：化合物5的制备
化合物5的合成路线为：
化合物5的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物5B
将化合物3A(500mg,1.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入化合物5A1(302mg,2.34mmol)，碳酸钾(323mg,2.34mmol)，120℃下反应16小时。TLC显示反应结束后，加入水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗，干燥，旋干，残余物用薄层色谱纯化得到化合物5B(130mg，白色固体，产率22.6％)。
MS(ESI):m/z 246.5[M/2+1]+。
第二步：合成化合物5
将化合物5B(100mg,0.203mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(38.12mg,0.305mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后依次加入碘化亚铜(38.8mg，0.203mmol)，磷酸钾(86.5mg,0.406mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(14.45mg,0.101mmol)，加完后，在氮气氛围下120℃反应4h。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，干燥，旋干，残余物薄层色谱纯化，得到化合物5(5mg，淡黄色固体，产率4.59％)。
MS(ESI):m/z 537.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ10.91(s,1H),10.03(br.s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(s,1H),6.92(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),4.91(br.s,1H),4.11(d,J＝6.7Hz,1H),3.91–3.77(m,4H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.28-3.26(m,1H),3.09(s,2H),2.90–2.80(m,1H),2.29(s,3H),2.08–1.82(m,7H),1.48(d,J＝4.2Hz,2H).
实施例6：化合物6的制备
化合物6的合成路线为：
化合物6的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物6B
将6A(500.0mg，2.3mmol)溶于N,N-二甲基吡咯烷酮(5.0mL)中，然后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g，9.0mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(722.2mg，4.6mmol)，闷罐150℃下反应5小时。等反应液冷却下来后，向反应液中加入饱和食盐水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(40.0mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后旋干有机溶液，得到的残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到6B(452mg，黄色固体，产率76.3％)。
MS(ESI):m/z 264.1[M+1]+。
第二步：合成化合物6D
将化合物6C(5.0g,22.8mmol)溶于甲醇(50mL),0℃下，将二氯亚砜(3.5g,29.6mmol)滴加到反应液中，加完后，将反应液在60℃下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物6D(5.0g，白色固体，产率94.0％)。
MS(ESI):m/z 232.0[M+1]+。
第三步：合成化合物6E
称量化合物6D(1.0g，4.29mmol)倒入闷罐中，然后加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)，6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(760mg,5.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.7g,12.9mmol)，加完后，将反应液加热至120℃反应16小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物6E(1.2g,淡黄色油状，产率86.3％)。
MS(ESI):m/z 324.1[M+1]+,326.1[M+3]+。
第四步：合成化合物1E1
将化合物6E(1.2g,3.70mmol)溶于甲醇(10mL)，水(10mL)和四氢呋喃(5mL)中，然后 在冰浴下加入一水合氢氧化锂(156mg，3.70mmoL)，加完后，将反应液置于室温下反应16小时。TLC显示反应结束后，除去甲醇和四氢呋喃，加入1N的盐酸调节pH＝5～6，然后用二氯甲烷/甲醇＝10:1(100mL×3)萃取，干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物1E1(1.0g，白色固体，产率87.1％)。
MS(ESI):m/z 310.0[M+1]+。
第五步：合成化合物6G
把化合物1E1(50.0mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2.0mL)中，室温加入草酰氯(50.0mg，0.4mmol)，然后加入半滴N,N-二甲基甲酰胺，25℃下反应10分钟，TLC显示反应结束后，旋干得到的残余物溶于无水四氢呋喃(2.0mL)中。然后加入溶有N,N二甲基-4氨基吡啶(79.1mg，0.6mmol)和化合物6B(42.5mg，0.2mmol)的甲苯(1.0mL)溶液。反应液在100℃下搅拌1小时，TLC显示反应结束后，向反应液中加入饱和食盐水(20.0mL)稀释，乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物6G(63mg，黄色固体，产率70.3％)。
MS(ESI):m/z 555.2[M+1]+。
第六步：合成化合物6
把化合物6G(63.0mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，然后依次加入无水磷酸钾(48.3mg，0.2mmol),2-羟基乙烷-1-磺酰胺(21.3mg，0.2mmol),(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8.1mg，0.06mmol),碘化亚铜(21.7mg，0.1mmol)，氮气氛围下120℃反应3小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，干燥，旋干，残余物TLC板层析纯化得到粗品化合物，然后用HPLC制备纯化，得到化合物6(19.4mg，白色固体，产率28.5％)。
MS(ESI):m/z 600.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ13.13(s,1H),10.22(br.s,1H),8.26(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.94(br.s,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.57–3.44(m,4H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),3.00(d,J＝3.6Hz,4H),2.27(ddd,J＝19.7,14.4,5.5Hz,4H),2.14–1.34(m,4H),0.39(s,4H).
实施例7：化合物7的制备
化合物7的合成路线为：
化合物7的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物7B
将化合物7A(500mg,2.29mmol)溶于乙腈(10mL)溶液中，室温下依次加入N,N-二异丙基乙胺(739.7mg,5.73mmol)，化合物4,4-二氟哌啶盐酸盐(400mg,2.52mmol)，加完后反应液室温反应16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥得到化合物7B(757mg,白色固体,产率:108.9％)。
MS(ESI):m/z 304.1[M+1]+。
第二步：合成化合物7C
将化合物7B(300mg,0.99mmol)加入到氨水(6mL)溶液中，闷罐160℃下反应4小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化，得到化合物7C(94mg,白色固体,产率：33.4％)。
MS(ESI):m/z 285.1[M+1]+。
第三步：合成化合物7D
将化合物1E1(80.5mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下依次滴加草酰氯(58mg,0.65mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5滴)，加完后，室温下反应30分钟。TLC显示反应结束后，旋干，依次加入甲苯(2mL)，4-二甲氨基吡啶(127.3mg,1.04mmol)，和溶有化合物7C(74mg，0.26mmol)的甲苯溶液(2mL)，加完后，反应液氮气保护下100℃下反应1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥，旋干，残余物用薄层色谱板纯化，得到化合物7D(55mg，黄色固体，产率：36.7％)。
MS(ESI):m/z 576.1[M+1]+。
第六步：合成化合物7
将化合物7D(45mg,0.078mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(14.7mg,0.117mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碘化亚铜(15.0mg，0.078mmol)，磷酸钾(33.2mg,0.156mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5.6mg,0.039mmol)。加完后，反应液在氮气保护下120℃反应2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并 有机相，干燥，旋干，然后用HPLC制备纯化，得到化合物7(2mg，黄色固体，产率4.1％)。
MS(ESI):m/z 621.2[M+1]+。
实施例8：化合物8的制备
化合物8的合成路线为：
化合物8的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物8-B
将化合物8-A(2.0g,7.27mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.8g,21.9mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.5g,9.4mmol)，然后100℃下搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物8-B(2.0g，黄色固体，产率：87.1％)。
MS(ESI):m/z 317.0[M+1]+
第二步：合成化合物8-C
将化合物8-B(860.0mg，2.72mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(640.0mg，5.44mmol)，碳酸铯(1.78g，5.44mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(235.0mg，0.41mmol)，醋酸钯(50.0mg，0.21mmol)，然后在氮气保护下100℃反应4小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50.0mL)稀释，乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物8-C(800mg，棕色固体，产率：83.3％)。
MS(ESI):m/z 354.2[M+1]+。
第三步：合成化合物8-D
将化合物8-C(400.0mg，1.13mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中，室温下依次加入2，6-二甲基吡啶(364mg，3.4mmol),三氟甲磺酸三甲基硅脂(755mg，3.4mmol),然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用冰水(40mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物8-D(300mg)。
MS(ESI):m/z 254.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,4H),2.14-2.04(m,4H).
第四步：合成化合物8-E
将化合物1E1(330.0mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下依次滴加草酰氯(415mg,3.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5滴)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(6mL)，室温下加入溶有化合物8-D(300mg，1.1mmol)和N,N二异丙基乙胺(426mg,3.3mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)中，然后氮气保护下50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物8-E(300mg，亮黄色固体，产率：50.1％)。
MS(ESI):m/z 273.1[M/2+1]+。
第五步：合成化合物8
将化合物8-E(100mg,0.18mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酸(46.3mg,0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碘化亚铜(35.0mg，0.18mmol)，磷酸钾(78mg,0.37mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(26mg,0.18mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物8(60mg，类白色固体)。
MS(ESI):m/z 590.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.88(s,1H),10.20(br.s,1H),8.82(s,1H),8.10–8.02(m,2H),7.54(d,J＝1.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.99(br.s,1H),4.51-4.35(m,4H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.03-2.89(m,4H),2.26–2.00(m,5H),1.91-1.50(m,3H),0.39(s,4H).
实施例9：化合物9的制备
化合物9的合成路线为：
化合物9的制备方法具体包括：
第一步：合成化合物9-B
将化合物6C(50mg，0.23mmol)溶于二氯亚砜(1mL)中，然后在80℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液加压脱溶得到中间体的粗品。将化合物6B(60mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.91mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，然后将中间体的四氢呋喃(0.5mL)溶液滴加到上述反应液中，然后在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用柱层析纯化得到化合物9-B(110mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 464.1[M+1]+
第二步：合成化合物9-C
将化合物9-B(110mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入化合物3A1(70mg，0.47mmol)和碳酸钾(66mg，0.47mmol)，然后在120℃下搅拌12小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用柱层析纯化得到化合物9-C(80mg，黄色固体，产率60％)。
MS(ESI):m/z 555.2[M+1]+
第三步：合成化合物9
将化合物9-C(80mg，0.14mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(37mg，0.28mmol)溶于无水N,N- 二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(61mg，0.28mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(11mg，0.07mmol)，将反应液用氮气置换三次，然后在120℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，冷却到室温，反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用柱层析纯化得到粗品化合物，然后用prep-HPLC纯化得到化合物9(23mg，浅黄色固体)。
MS(ESI):m/z 600.2[M+1]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s,1H),10.05(br.s,1H),8.32(s,1H),8.11–7.99(m,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.3,6.8,1.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.95(br.s,1H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.51-3.40(m,4H),3.31–3.26(m,2H),3.01(dd,J＝10.7,3.5Hz,2H),2.80(d,J＝10.6Hz,2H),2.28-2.16(m,6H),2.03-1.92(m,2H),1.63-1.44(m,4H).
实施例10化合物10的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物10
将化合物8-E(70mg,0.128mmol)和甲基磺酰胺(16mg,0.384mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碘化亚铜(15mg，0.077mmol)，磷酸钾(77mg,0.371mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(15mg,0.110mmol)，然后将反应液用氮气置换三次，并在100℃下搅拌16小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物10(10mg，类白色固体)。
MS(ESI):m/z 560.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.88(s,1H),10.24(br.s,1H),8.83(s,1H),8.08(dd,J＝4.9,3.8Hz,2H),7.54(d,J＝1.1Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.48-4.37(m,4H),3.11(s,3H),3.03-2.95(m,4H),2.23-1.99(m,5H),1.88-1.59(m,3H),0.39(s,4H).
实施例11化合物11的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物11-B
将化合物8-A(1.0g，3.61mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙二胺(1.4g，10.8mmol)，吗啉(410mg，4.69mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌4小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物11-B(1g，黄色油状，产率：97.8％)。
MS(ESI):m/z 283.0[M+1]+。
第二步：合成化合物11-C
将化合物11-B(1.0g，3.53mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(833mg，7.06mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(340mg，0.71mmol)，碳酸铯(2.3g，7.06mmol)，醋酸钯(80mg，0.35mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物11-C(1.0g，黄色固体，产率：88.7％)。
MS(ESI):m/z 320.2[M+1]+。
第三步：合成化合物11-D
将化合物11-C(500mg，1.57mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中，室温下依次加入2，6-二甲基吡啶(504mg，4.71mmol),三氟甲磺酸三甲基硅脂(1.1g，4.71mmol),然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用冰水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢铵溶液调节pH＝7～8，然后 二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物11-D(300mg，黄色油状)。
MS(ESI):m/z 220.1[M+1]+。
第四步：合成化合物11-E
将化合物1E1(214mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，滴加草酰氯(263mg，2.04mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物11-D(150mg，0.68mmol)和N,N二异丙基乙二胺(268mg，2.04mmol)，然后将反应液置于50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物11-E(110mg，黄色固体，产率：34.3％)。
MS(ESI):m/z 511.1[M+1]+。
第五步：合成化合物11
将化合物11-E(100mg，0.20mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(84mg，0.40mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物11(15mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 556.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.95(s,1H),10.19(s,1H),8.79(s,1H),8.12–8.03(m,2H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.29-4.23(m,4H),3.79-3.76(m,4H),3.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(t,J＝9.3,4.4Hz,2H),3.00-2.94(m,4H),1.83-1.61(m,3H),1.44-1.39(m,1H),0.38(s,4H).
实施例12化合物12的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物12-B
将化合物8-A(500mg，1.81mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙二胺(938mg，13.0mmol)，哌啶盐酸盐(308mg，3.62mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌4小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物12-B(400mg，黄色油状，产率：78.8％)。
MS(ESI):m/z 281.0[M+1]+。
第二步：合成化合物12-C
将化合物12-B(400mg，1.42mmol)溶于二氧六环(5.0mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(336mg，2.84mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(145mg，0.28mmol)，碳酸铯(932mg，2.84mmol)，醋酸钯(32mg，0.14mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物12-C(200mg，黄色固体，产率：44.3％)。
MS(ESI):m/z 318.2[M+1]+。
第三步：合成化合物12-D
将化合物12-C(200.0mg，0.63mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中，室温下依次加入2，6-二甲基吡啶(203mg，1.89mmol),三氟甲磺酸三甲基硅脂(420mg，1.89mmol),然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用冰水(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，然后二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物12-D(150mg，黄色油状)。
MS(ESI):m/z 218.1[M+1]+。
第四步：合成化合物12-E
将化合物1E1(214mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(263mg，2.07mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10 mL)，室温下依次加入化合物12-D(150mg，0.69mmol)和N,N二异丙基乙二胺(268mg，2.07mmol)，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物12-E(110mg，黄色固体，产率：31.3％)。
MS(ESI):m/z 509.2[M+1]+。
第五步：合成化合物12
将化合物12-E(100mg，0.20mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(84mg，0.40mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物12(28mg，类白色固体)。
MS(ESI):m/z 554.3[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.80(s,1H),10.15(br.s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.94(br.s,1H),4.34-4.21(m,4H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.02-2.93(m,4H),1.83-1.58(m,10H),0.38(s,4H).
实施例13化合物13的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物13
将化合物8-E(70mg,0.128mmol)和1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(23mg,0.384mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碘化亚铜(15mg，0.077mmol)，磷酸钾(77mg,0.371mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(15mg,0.110mmol)，然后将反应液用氮气置换三次，在100 ℃下搅拌16小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(10mL)稀释，然后乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物13(25mg，类白色固体，32.59％)。
MS(ESI):m/z 600.3[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(s,1H),10.25(br.s,1H),8.84(s,1H),8.12–8.00(m,2H),7.55(d,J＝1.1Hz,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.48-4.39(m,4H),3.01-2.92(m,4H),2.22-2.01(m,5H),1.90-1.61(m,3H),1.40(s,3H),1.25-1.17(m,2H),0.88–0.79(m,2H),0.41(s,4H).
实施例14化合物14的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物14B
将化合物14A(900mg，4.74mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙二胺(1.2g，9.48mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(900mg，5.69mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物14B(1.0g，黄色固体，产率：76.9％)。
MS(ESI):m/z 275.1[M+1]+。
第二步：合成化合物14C
将化合物14B(1.0g，3.64mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(854mg， 7.28mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(348mg，0.73mmol)，碳酸铯(2.37mg，7.28mmol)，醋酸钯(81mg，0.36mmol)，然后在氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物14C(1.0g，黄色固体，产率：77.3％)。
MS(ESI):m/z 356.2[M+1]+。
第三步：合成化合物14D
将化合物14C(100mg，0.28mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，8％)，然后室温下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，将反应液减压脱溶干，得到粗品化合物14D(100mg)。
MS(ESI):m/z 256.1[M+1]+。
第四步：合成化合物14E
将化合物1E1(87mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下滴加草酰氯(90mg，0.70mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干。残余物溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物14D(72mg，0.28mmol)和N,N二异丙基乙二胺(146mg，1.12mmol)，然后在50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物14E(80mg，黄色固体，产率：51.8％)。
MS(ESI):m/z 547.1[M+1]+。
第五步：合成化合物14
将化合物14E(70mg，0.13mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(20mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(56mg，0.26mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(4mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到化合物14(14mg，类白色固体)。
MS(ESI):m/z 592.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),10.21(br.s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.08-5.05(m,2H),4.98-4.89(m,3H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.60-3.54(m,4H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.00-2.94(m,4H),2.10-1.96(m,5H),1.81-1.56(m,3H),0.38(s,4H).
实施例15化合物15的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物15B
将化合物15A(900mg，5.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.8g，10.6mmol)，然后在室温下搅拌12小时。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到粗品化合物15B(1.15g，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 186.0[M+1]+。
第二步：合成化合物15C
将粗品化合物15B(1.15g)溶于三氯氧磷(7mL)中，然后在115℃下搅拌12小时。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物15C(350mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 203.9[M+1]+。
第三步：合成化合物15D
将化合物15C(350mg，1.72mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，加入碳酸钾(711mg，5.15mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(406mg，2.57mmol)，然后在120℃下搅拌12小时。TLC显示 反应结束后，反应液冷却至室温，然后用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物15D(380mg，黄色液体，产率：76.5％)。
MS(ESI):m/z 289.0[M+1]+。
第四步：合成化合物15E
将化合物15D(350mg，1.21mmol)溶于二氧六环(5.0mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(284mg，2.42mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(116mg，0.24mmol)，碳酸铯(792mg，2.42mmol)，醋酸钯(27mg，0.12mmol)，然后在氮气保护下110℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物15E(400mg，黄色固体，产率：89.3％)。
MS(ESI):m/z 370.1[M+1]+。
第五步：合成化合物15F
将化合物15E(100mg，0.27mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(2.0mL，8％)中，室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶得到粗品化合物15F(100mg，黄色油状)。
MS(ESI):m/z 270.1[M+1]+。
第六步：合成化合物15G
将化合物1E1(84mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，滴加草酰氯(86mg，0.675mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下依次加入化合物15F(73.0mg，0.27mmol)和N,N二异丙基乙二胺(105mg，0.81mmol)，然后在50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物15G(110mg，黄色固体，产率：72.3％)。
MS(ESI):m/z 561.1[M+1]+。
第七步：合成化合物15
将化合物15G(50.0mg，0.09mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(14mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碘化亚铜(2mg，0.01mmol)，磷酸钾(38mg，0.18mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2.5mg，0.02mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物15(38mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 606.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.91(s,1H),10.20(br.s,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝5.4Hz,1H),7.49(d,J＝5.5Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.95(br.s,1H),3.83-3.74(m,6H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.02-2.94(m,4H),2.24-2.05(m,5H),1.89-1.60(m,3H),0.38(s,4H).
实施例16化合物16的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物16B
将化合物16A(5.0g，25.1mmol)溶于甲醇(25mL)，加入氢氧化钾溶液(50mL，2mol/L)，然后70℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物16B(3.0g，黄色固体，产率：70.5％)。
MS(ESI):m/z 170.0[M+1]+。
第二步：合成化合物16C
将化合物16B(3.0g，17.7mmol)溶于三氯氧磷(30mL)中，然后120℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，减压脱溶，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物16C(3.0g，黄色固体，产率：90.4％)。
MS(ESI):m/z 188.0[M+1]+。
第三步：合成化合物16D
将化合物16C(3.0g，16.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(6.2g，48.0mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.3g，20.8mmol)，然后在100℃下搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，倒入冰水(50mL)中，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物16D(4.0g，黄色油状，产率：91.8％)。
MS(ESI):m/z 273.1[M+1]+。
第四步：合成化合物16E
将化合物16D(200mg，0.74mmol)溶于二氧六环(3mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(130mg，1.11mmol)，碳酸铯(479mg，1.48mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(35mg，0.07mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg，0.04mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌4小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物16E(150mg，黄色油状，产率：56.8％)。
MS(ESI):m/z 354.2[M+1]+。
第五步：合成化合物16F
将化合物16E(700mg，1.98mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL，8％)中，然后室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液中用水(50mL)稀释，然后加入氨水调节pH＝8，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物16F(400mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 254.1[M+1]+。
第六步：合成化合物16G
将化合物1E1(487mg，1.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加草酰氯(500mg，3.95mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶。残余物溶于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下依次加入化合物16F(400mg，1.58mmol)和N,N二异丙基乙二胺(609mg，4.74mmol)，然后在50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物16G(70mg，黄色固体，产率：8.1％)。
MS(ESI):m/z 545.1 547.1[M+1]+。
第七步：合成化合物16
将化合物16G(70mg，0.13mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(20mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(56mg，0.26mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(4mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物16(7mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 590.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.30(s,1H),10.24(br.s,1H),8.16–7.74(m,3H),7.67–7.48(m,1H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(br.s,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.61-3.54(m,4H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.00-2.93(m,4H),2.33-2.16(m,5H),1.85-1.60(m,3H),0.38(s,4H).
实施例17化合物17的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物17B
将2-氟-4-溴苯甲酸(173mg，0.79mmol)溶于二氯亚砜(5mL)，在80℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶。残余物溶于无水四氢呋喃(2mL)，室温下依次加入化合物8-D(200mg，0.79mmol)和N,N二异丙基乙二胺(408mg，3.16mmol)，然后在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到3/1(体积比))得到化合物17B(110mg，黄色固体，产率：30.7％)。
MS(ESI):m/z 454.0[M+1]+。
第二步：合成化合物17C
将化合物17B(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(38mg，0.26mmol)和碳酸钾(60mg，0.44mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物17C(70mg，黄色固体，产率：66.2％)。
MS(ESI):m/z 545.1[M+1]+。
第三步：合成化合物17
将化合物17C(70mg，0.13mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(20mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(56mg，0.26mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(4mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物17(16mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 590.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.54(s,1H),10.04(br.s,1H),8.89(s,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.44-4.36(m,4H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.06–2.95(m,2H),2.80(d,J＝10.5Hz,2H),2.29-2.21(m,2H),2.14–1.95(m,6H),1.63–1.47(m,4H).
实施例18化合物18的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物18B
将化合物18A(5g，25.9mmol)溶于异丙醇(50mL)中，冰浴下依次加入碳酸钠(6.84g，64.8 mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(4.09g，25.9mmol)，然后室温搅拌12小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，然后乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1(体积比))得到化合物18B(4.4g，黄色固体，产率：61.2％)。
MS(ESI):m/z 278.0[M+1]+。
第二步：合成化合物18C
将化合物18B(4.4g，15.8mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下，-70℃下将乙烯基溴化镁溶液(55.3mL，55.3mmol)滴加到上述反应液中，然后在一小时内自然升至室温。TLC显示反应结束后，将反应液缓慢倒入冰浴下的饱和氯化铵(100mL)中，然后乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物18C(1.9g，黄色油状，产率：44.3％)。
MS(ESI):m/z 272.1[M+1]+。
第三步：合成化合物18D
将化合物18C(1.9g，7.0mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入钠氢(420mg，10.5mmol)，并在冰浴下搅拌10分钟。随后冰浴下将碘甲烷(1.19g，8.4mmol)滴加到上述反应液中，然后在室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，将反应液缓慢倒入冰浴下的饱和氯化铵(100mL)中，然后乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物18D(1.2g，黄色油状，产率：60％)。
MS(ESI):m/z 286.1[M+1]+。
第四步：合成化合物18E
将化合物18D(1.15g，4.0mmol)溶于无水二氧六环(50mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(707mg，6.0mmol)，碳酸铯(2.62g，8.0mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(192mg，0.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(184mg，0.2mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌4小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物18E(1.2g，黄色油状，产率：81.9％)。
MS(ESI):m/z 367.2[M+1]+。
第五步：合成化合物18F
将化合物18E(500mg，1.36mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL，8％)中，然后室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，然后加入氨水直到pH＝8，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物18F(400mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 267.1[M+1]+。
第六步：合成化合物18G
将化合物1E1(468mg，1.50mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(477mg，3.75mmol)，室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶。残余物溶于无水四氢呋喃(10 mL)中，室温下依次加入化合物18F(400mg，1.50mmol)和N,N二异丙基乙二胺(582mg，4.50mmol)，然后在50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物18G(500mg，黄色固体，产率：59.6％)。
MS(ESI):m/z 558.2[M+1]+。
第七步：合成化合物18
将化合物18G(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.39mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物18(7mg，淡黄色固体)。
MS(ESI):m/z 603.3[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.87(s,1H),10.14(br.s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.45(d,J＝3.0Hz,1H),4.94(br.s,1H),4.03(s,3H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.29–3.24(m,4H),3.00-2.93(m,4H),2.31–2.13(m,5H),1.94-1.51(m,3H),0.37(s,4H).
实施例19化合物19的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物19
将化合物17C(70mg，0.13mmol)和甲基磺酰胺(15mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(55mg，0.26mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(4mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物19(16mg，淡黄色固体)。
MS(ESI):m/z 280.7[1/2M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.53(s,1H),10.10(br.s,1H),8.89(s,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.44-4.34(m,4H),3.07(s,3H),3.05-2.95(m,2H),2.86-2.77(m,2H),2.28-2.21(m,2H),2.17-1.95(m,6H),1.66-1.44(m,4H).
实施例20化合物20的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物20B
将2-氟-4-溴苯甲酸甲酯(1.6g，6.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(940mg,8.24mmol)和碳酸钾(2.0g,13.7mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，水(80mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物20B(2.1g,黄色油状，产率94.3％)。
MS(ESI):m/z 324.0[M+1]+。
第二步：合成化合物20C
将化合物20B(2.0g,6.17mmol)溶于甲醇(20mL)，水(20mL)和四氢呋喃(10mL)中，在冰浴下加入一水合氢氧化锂(260mg，6.17mmoL)，然后在70℃下反应16小时。TLC显示反应结 束后，反应液减压浓缩，除去甲醇和四氢呋喃，随后在冰浴下用1N的盐酸调节pH＝5～6，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，烘干得到化合物20C(1.5g，淡黄色固体，产率78.4％)。
MS(ESI):m/z 310.0[M+1]+。
第三步：合成化合物20D
将化合物20C(122mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(125mg，0.98mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下依次加入化合物8-D(100mg，0.39mmol)和N,N二异丙基乙胺(191mg，1.56mmol)，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物20D(120mg，黄色固体，产率：55.9％)。
第三步：合成化合物20
将化合物20D(120mg，0.22mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(33mg，0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(94mg，0.44mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物20(30mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 295.6[1/2M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),9.67(br.s,1H),8.69(s,1H),8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.55-6.47(m,2H),4.92(br.s,1H),4.38-4.29(m,4H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),3.25-3.15(m,4H),2.12-1.96(m,4H),1.47-1.37(m,2H),0.95(s,3H),0.80(s,3H).
实施例21化合物21的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物21B
将化合物21A(100mg，0.45mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(230mg，1.80mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(114mg，0.90mmol)，然后在氮气保护下150℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物21B(110mg，黄色固体，产率：93.3％)。
MS(ESI):m/z 265.1[M+1]+。
第二步：合成化合物21C
将化合物1E1(152mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(156mg，1.23mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)中，并在室温下依次加入化合物21B(130mg，0.49mmol)和N,N二异丙基乙胺(191mg，1.47mmol)，然后将反应液置于50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物21C(200mg，黄色固体，产率：73.1％)。
MS(ESI):m/z 279.4[1/2M+1]+。
第三步：合成化合物21
将化合物21C(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(20mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物21(20mg，白色固体)。
MS(ESI):m/z 301.3[1/2M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.90(s,1H),10.21(br.s,1H),8.72(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H), 8.24(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.13–8.07(m,2H),7.61(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.96(br.s,1H),4.23-4.16(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.04-2.97(m,4H),2.28–2.06(m,5H),1.93-1.58(m,3H),0.41(s,4H).
实施例22化合物22的制备
合成路线：
制备方法：
第三步：合成化合物22A
将化合物18C(550mg，2.0mmol)溶于二氧六环(7mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(352mg，3.0mmol)，碳酸铯(1.32g，4.0mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(99mg，0.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(88mg，0.1mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相，用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物22A(550mg，黄色油状，产率80％)。MS(ESI):m/z 353.1[M+1]+。
第四步：合成化合物22B
将化合物22A(322mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，然后在25℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物溶于甲醇(2mL)和水(2mL)中，在冰浴下缓慢加入氢氧化钠固体(182mg，4.5mmol)，随后在25℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物22B(130mg，褐色油状，产率55.6％)。MS(ESI):m/z 253.1[M+1]+。
第五步：合成化合物22C
将化合物1E1(120mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加草酰氯(130mg，1.0mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下加入化合物22B(100mg，0.4mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(200mg，1.6mmol)，然后在50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物22C(20mg，黄色固体，产率10％)。MS(ESI):m/z 544.1[M+1]+。
第六步：合成化合物22
将化合物22C(20mg，0.04mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(6mg，0.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(23mg，0.12mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物22(0.62mg，浅黄色固体)。MS(ESI):m/z 589.2[M+1]+。
实施例23化合物23的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物23B
将化合物23A(500mg，1.59mmol)加入到冰浴下的三氟乙酸(1.5mL)中，并在冰浴下搅拌1.5小时。TLC显示反应结束后，将冰水混合物(20mL)加入反应液中，然后室温下搅拌搅拌5分钟，悬浊液过滤，滤饼用水洗涤直到滤液pH＝6。收集滤饼并用二氯甲烷(30mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到化合物23B(290mg，白色固体，产率：84.8％)。
第二步：合成化合物23D
将化合物23B(290mg，1.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入化合物23C(341mg，1.35mmol)，并在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应结束后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(1mL*3)洗涤，滤饼干燥得到粗品化合物23D(500mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 268.9[M]+。
第三步：合成化合物23E
将粗品化合物23D(500mg)溶于原甲酸三乙酯(5mL)中，然后在100℃下搅拌1小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物23E(300mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 278.8[M+1]+。
第四步：合成化合物23F
将化合物23E(300mg，1.08mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(230mg，4.32mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(170mg，2.16mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(60mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物23F(220mg，棕黄色固体，产率：64.1％)。MS(ESI):m/z 318.0[M+1]+
第五步：合成化合物23G
将化合物23F(200mg，0.63mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(148mg，1.26mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(30mg，0.06mmol)，碳酸铯(411mg，1.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(29mg，0.03mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物23G(190mg，黄色固体，产率：75.3％)。MS(ESI):m/z 355.2[M+1]+。
第六步：合成化合物23H
将化合物23G(200mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品化合物23H(200mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 255.1[M+1]+。
第七步：合成化合物23I
将化合物1E1(182mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加草酰氯(188mg，1.48mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(10mL)中，室温下依次加入化合物23H(150mg，0.59mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(305mg，2.36mmol)，然后在50℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物23I(100mg，黄色固体，产率：31.0％)。MS(ESI):m/z 273.6 274.4[1/2M+1]+。
第八步：合成化合物23
将化合物23I(90mg，0.16mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(21mg，0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲 酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(70mg，0.32mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用HPLC纯化得到化合物23(30mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 591.4[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.30(s,1H),10.17(br.s,1H),8.97(s,1H),8.50(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.92(br.s,1H),4.42-4.36(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.02-2.96(m,4H),2.23-2.09(m,5H),1.81-1.68(m,3H),0.42(s,4H).
实施例24化合物24的制备
第一步：合成化合物24B
将化合物24A(50g，335.6mmol)溶于乙醇中，加入水合肼(39.5g，671.3mmol，85％纯度)，然后90℃搅拌12小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，滤饼干燥得到粗品化合物24B(54g，黄色固体)。MS(ESI):m/z 145.0[M+1]+
第二步：合成化合物24C
将粗品化合物24B(54g，373.5mmol)溶于四氢呋喃中，冰浴下滴加三氟乙酸酐(86.3g，410.9mmol)，然后在冰浴下搅拌3小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压脱溶，然后用水(200mL)稀释，二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物24C(40g，橙色液体)。MS(ESI):m/z 241.0[M+1]+
第三步：合成化合物24D
将粗品化合物24C(40g，166.3mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，-40℃下分批加入NBS(86.3g，182.9mmol)，然后1小时内自然升温到0℃。LCMS显示反应结束后，冰浴下用水(200mL)淬灭反应，二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物24D(15g，黄色液体)。MS(ESI):m/z 318.8 320.8[M+1]+
第四步：合成化合物24E
将化合物24D(15g，47.0mmol)溶于乙醇(160mL)中，加入盐酸(12mL，12mol/L)，然后100℃下搅拌8小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压除去乙醇，然后用碳酸氢钠固体淬灭反应至 pH＝7，然后二氯甲烷/甲醇(80mL×3，10:1)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物24E(7g，灰色固体)。MS(ESI):m/z 222.9 224.9[M+1]+
第五步：合成化合物24F
将化合物24E(7g，31.3mmol)溶于原甲酸三乙酯(70mL)中，130℃下搅拌2小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物24F(5.2g，黄色固体)。MS(ESI):m/z 232.8 234.8[M+1]+
第六步：合成化合物24G
将化合物24F(800mg，3.43mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8g，13.7mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.1g，6.86mmol)，然后在氮气保护下60℃搅拌4小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物24G(220mg，棕红色固体，产率：20.2％)。MS(ESI):m/z 318.0 320.0[M+1]+
第七步：合成化合物24H
将化合物24G(400mg，1.26mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(298mg，2.52mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.13mmol)，碳酸铯(823mg，2.52mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg，0.06mmol)，然后在氮气保护下110℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物24H(150mg，棕色固体，产率：24.6％)。MS(ESI):m/z 355.1[M+1]+。
第八步：合成化合物24J
将化合物24H(100mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂，加水(20mL)稀释，然后用碳酸氢钠固体调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗品化合物24J(100mg，黑绿色固体)。MS(ESI):m/z 255.1[M+1]+。
第九步：合成化合物24K
将化合物1E1(122mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(125mg，0.98mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下依次加入化合物24J(100mg，0.39mmol)和N,N二异丙基乙胺(152mg，1.17mmol)，然后将反应液置于50℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物24K(100mg，黄色固体，纯度：53.8％，产率：25.0％)。MS(ESI):m/z 273.6 274.4[M/2+1]+。
第十步：合成化合物24
将化合物24K(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(28mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(78mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物24(40mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 591.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.05(s,1H),10.20 (br.s,1H),9.34(s,1H),8.76(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.91(br.s,1H),4.48-4.35(m,4H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.33(t,J＝6.4Hz,2H),3.00–2.93(m,4H),2.22-2.07(m,5H),1.81-1.56(m,3H),0.38(s,4H).
实施例25化合物25的制备
第一步：合成化合物25B
将化合物25A(5.0g，35.1mmol)溶于冰醋酸(50mL)，在冰浴下分批加入N-氯代丁二酰亚胺(5.6g，42.1)，然后在室温下继续搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(300mL)稀释，然后用碳酸氢钠调节pH＝7～8，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物25B(3.7g，浅红色固体，产率：56.9％)。MS(ESI):m/z 176.9[M+1]+。
第二步：合成化合物25C
将化合物25B(3.5g，19.8mmol)溶于冰醋酸(35mL)，在冰浴下缓慢滴加溶解在水(5mL)中的亚硝酸钠(1.5g，21.8mmol)溶液，加完后，在室温下继续搅拌16小时。TLC显示反应结束后，向反应液中加入(150mL)稀释，然后用碳酸氢钠调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物25C(500mg，浅红色固体，产率：64.1％)。MS(ESI):m/z 187.9[M+1]+。
第三步：合成化合物25D
将化合物25C(800mg，4.26mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.2g，17.0mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.3g，8.52mmol)，然后在氮气保护下80℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物25D(800mg，棕黄色固体，产率：62.5％)。MS(ESI):m/z 273.1[M+1]+。
第四步：合成化合物25E
将化合物25D(1.0g，3.49mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在冰浴下分批加入氢化钠(300mg，6.98mmol)，在冰浴下搅拌30分钟，随后将碘甲烷(785mg，5.24mmol)滴加到上述反应液中，加完后，缓慢升温到室温，继续搅拌2小时。TLC显示反应结束后，冰浴下用饱和氯化铵溶液(30mL)缓慢淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物25E(600mg，棕色油状，纯度：70.5％，产率：40.2％)。MS(ESI):m/z 287.0[M+1]+
第五步：合成化合物25F
将化合物25E(600mg，2.09mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(492mg，4.18mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(198mg，0.42mmol)，碳酸铯(1.37g，4.18mmol)，醋酸钯(192mg，0.21mmol)，然后在氮气保护下110℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物25F(600mg，黄色固体，产率：70.2％)。MS(ESI):m/z 368.2[M+1]+
第六步：合成化合物25G
将化合物25F(800mg，2.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液减压浓缩，除去溶剂得到粗品化合物25G(800mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 268.1[M+1]+。
第七步：合成化合物25H
将化合物1E1(578mg，1.87mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(594mg，4.68mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下加入化合物25G(500mg，1.87mmol)和N,N二异丙基乙胺(966mg，7.48mmol)，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物25H(400mg，土黄色固体，产率：36.7％)。MS(ESI):m/z 280.1 281.1[M/2+1]+。
第八步：合成化合物25
将化合物25H(400mg，0.71mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(108mg，0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(14mg，0.07mmol)，磷酸钾(304mg，1.42mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg,0.14mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物25(60mg，淡黄色固体)。MS(ESI):m/z 302.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.51(s,1H),10.26(br.s,1H),8.24(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.33-4.24(m,4H),4.14(s,3H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.04-2.93(m,4H),2.23-1.99(m,5H),1.90-1.61(m,3H),0.40(s,4H).
实施例26化合物26的制备
制备方法：
第一步：合成化合物26A
将2-氟-4-溴苯甲酸(165mg，0.76mmol)溶于二氯亚砜(4mL)中，在80℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(2mL)，室温下依次加入化合物21B(100mg，0.76mmol)和N,N二异丙基乙胺(391mg，3.04mmol)，然后在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物26A(200mg，黄色固体，纯度：85.8％，产率：48.7％)。MS(ESI):m/z 465.0 466.9[M+1]+。
第二步：合成化合物26B
将化合物26A(100mg，0.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(32mg，0.25mmol)和碳酸钾(60mg，0.42mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱纯化得到化合物26B(120mg，黄色固体，纯度：63.1％，产率：63.3％)。MS(ESI):m/z 278.6 279.7[M/2+1]+。
第三步：合成化合物26
将化合物26B(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物26(27mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 301.1[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.50(s,1H),10.02(br.s,1H),8.71(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.24(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.69–7.55(m,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.20-4.10(m,4H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.09–2.98(m,2H),2.79(d,J＝10.5Hz,2H),2.27–2.02(m,6H),1.98-1.88(m,2H),1.58-1.44(m,4H).
实施例27化合物27的制备
第一步：合成化合物27B
将化合物27A(5g，28.7mmol)溶于醋酸(50mL)中，加入雷尼镍(2g)，然后在氢气(40psi)保护下55℃搅拌48小时。LCMS显示反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压脱溶得到粗品化合物27B(6g，褐色油状)。MS(ESI):m/z 178.0[M+1]+。
第二步：合成化合物27C
将乙酸酐(25mL)加入到甲酸(25mL)中，然后在50℃下搅拌2小时。随后将上述溶液冷却到室温，在将化合物27B(6g)的二氯甲烷(50mL)溶液室温下滴加到上述反应液中，然后室温下搅拌3小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物用饱和碳酸氢钠淬灭直到pH＝7，在用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物27C(5g，褐色固体)。MS(ESI):m/z 205.8[M+1]+。
第三步：合成化合物27D
将粗品化合物27C(5g，24.3mmol)溶于乙腈(50mL)中，室温下加入二氯亚砜(4.33g，36.4mmol)，然后在80℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物用饱和碳酸氢钠淬灭直到pH＝7，在用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物27D(3.2g，褐色固体)。MS(ESI):m/z 187.9[M+1]+。
第四步：合成化合物27E
将化合物27D(270mg，1.44mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(296mg，1.87mmol)，N,N-二异丙基乙胺(558mg，4.32mmol)。加料完毕，在氮气保护下80℃ 搅拌4小时。TLC显示反应结束后，反应液在0℃下用水(20mL)稀释，随后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物27E(383mg，1.40mmol，黄色油状，产率97.2％)。MS(ESI):m/z 273.0[M+1]+。
第五步：合成化合物27F
将化合物27E(383mg，1.40mmol)溶于二氧六环(7mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(247mg，2.1mmol)，碳酸铯(1.4g，4.2mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(67mg，0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg，0.07mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物27F(220mg，黄色油状，产率44％)。MS(ESI):m/z 354.2[M+1]+。
第六步：合成化合物27G
将化合物27F(220mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，然后在室温下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，得到粗品化合物27G(151mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 254.1[M+1]+。
第七步：合成化合物27H
将化合物1E1(184mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下滴加草酰氯(189mg，1.5mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(2mL)中，并在冰浴下将化合物27G(151mg，0.6mmol)和N,N二异丙基乙胺(309mg，2.4mmol)加入到上述反应液中，然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物27H(98mg，黄色固体，产率30％)。MS(ESI):m/z 545.2 547.1[M+1]+。
第八步：合成化合物27
将化合物27H(98mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(18mg，0.11mmol)，磷酸钾(99mg，0.52mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg，0.15mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物27(6mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 590.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.81(s,1H),10.20(br.s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.94(br.s,1H),4.01-3.93(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.01-2.94(m,4H),2.23-2.04(m,5H),1.82-1.59(m,3H),0.40(s,4H).
实施例28化合物28的制备
第一步：合成化合物28B
将化合物28A(8.0g，38.5mmol)溶于乙醇(160mL)和水(30mL)中，加入铁粉(10.7g，192.5mmol)，浓盐酸(20mL)，在95℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(150mL)稀释，固体碳酸氢钠调节pH＝7，随后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到粗品化合物28B(10.0g，黄色固体)。MS(ESI):m/z 178.0[M+1]+。
第二步：合成化合物28C
将粗品化合物28B(10.0g，56.1mmol)溶于盐酸(25mL，2mol/L)和水(20mL)中，在0℃下分批加入亚硝酸钠固体(3.26g，56.1mmol)，然后在0℃下搅拌4小时。TLC显示反应结束后，向反应液加入冰水(150mL)，有固体析出，过滤，滤饼用水洗2次，收集滤饼，干燥得到粗品化合物28C(6.5g，黄色固体)。MS(ESI):m/z 188.9[M+1]+。
第三步：合成化合物28D
将化合物28C(2.0g，10.6mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.1g，31.8mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.2g，13.8mmol)。然后在100℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，随后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物28D(2.6g，黄色油状，产率89.6％)。
MS(ESI):m/z 274.1[M+1]+。
第四步：合成化合物28E
将化合物28D(1.0g，3.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(615mg，7.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(69mg，0.37mmol)。然后在室温下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到粗品化合物28E(1.6g，黄色固体)。MS(ESI):m/z 358.1[M+1]+。
第五步：合成化合物28F
将化合物28E(1.6g，4.5mmol)溶于二氧六环(16mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(787mg，6.8mmol)，碳酸铯(4.38g，13.5mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(213mg，0.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(205mg，0.23mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物28F(1.7g，黄色油状，产率88％)。MS(ESI):m/z 439.3[M+1]+。
第六步：合成化合物28G
将化合物28F(1.7g，4.0mmol)溶于甲苯(20mL)，加入300-400目硅胶(1.7g)。然后在120℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇＝5/1(30mL)洗涤，滤液减压脱溶得到粗品化合物28G(860mg，褐色油状)。MS(ESI):m/z 339.2[M+1]+。
第七步：合成化合物28H
将化合物28G(860mg，2.5mmol)和化合物1E1(732mg，2.4mmol)溶于吡啶(8mL)中，冰浴下滴加三氯氧磷(1.92g，12.5mmol)，然后室温下搅拌3小时。TLC显示反应结束后，反应液旋干，用冰水(20mL)稀释，并用4N盐酸调节pH＝5，然后乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物28H(162mg，黄色固体，产率12％)。MS(ESI):m/z 273.7 274.8[(M-84)/2+1]+
第八步：合成化合物28I
将化合物28H(162mg，0.3mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(53mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(37mg，0.18mmol)，磷酸钾(200mg，0.87mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(40mg，0.26mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到得到化合物28I(25mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 675.2[M+1]+。
第九步：合成化合物28
将化合物28I(25mg)溶于盐酸乙醇(2mL,4mol/L)中，在25℃下搅拌0.5小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物28(8mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 591.3[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.97(s,1H),10.29(br.s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.99(br.s,1H),4.50-4.28(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.05-2.94(m,4H),2.45-2.02(m,5H),1.87-1.61(m,3H),0.41(s,4H).
实施例29化合物29的制备
第一步：合成化合物29A
将化合物8-A(1.1g，3.9mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.06g，15.6mmol)和2-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(792mg，2.7mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液在0℃下用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物29A(1.1g，黄色油状，产率94.8％)。MS(ESI):m/z 293.0 295.0[M+1]+。
第二步：合成化合物29B
将化合物29A(600mg，2.1mmol)溶于二氧六环(7mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(360mg，3.2mmol)，碳酸铯(1.33g，4.2mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(92mg，0.2mmol)，醋酸钯(24mg，0.1mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物29B(550mg，黄色油状，产率80.9％)。MS(ESI):m/z 330.2[M+1]+。
第三步：合成化合物29C
将化合物29B(550mg，1.7mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，加入三氟乙酸(1.5mL)，然后在室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，得到粗品化合物29C(330mg，褐色油状)。MS(ESI):m/z 230.1[M+1]+。
第四步：合成化合物29D
将化合物1E1(440mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(451mg，3.5mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)中，室温下将化合物29C(330mg，1.4mmol)和N,N二异丙基乙胺(737mg，5.6mmol)加入到上述反应液中，然后将室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物29D(648mg，黄色固体，产率85.7％)。MS(ESI):m/z 261.3 262.4[M/2+1]+
第五步：合成化合物29
将化合物29D(120mg，0.23mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(37mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(26mg，0.13mmol)，磷酸钾(144mg，0.67mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(28mg，0.2mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示 反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物29(5mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 566.0[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.07(s,1H),10.19(s,1H),8.62(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.94(br.s,1H),4.43-4.31(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.94(m,4H),2.22(t,J＝7.5Hz,5H),1.93–1.69(m,5H),0.43(s,4H).
实施例30化合物30的制备
第一步：合成化合物30A
将化合物8-A(1g，3.9mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.06g，15.6mmol)和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.6g，11.7mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液在0℃下用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物30A(260mg，黄色油状，产率24％)。MS(ESI):m/z 307.0 309.0[M+1]+。
第二步：合成化合物30B
将化合物30A(260mg，0.85mmol)溶于二氧六环(7mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(148mg，1.27mmol)，碳酸铯(559mg，1.7mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(39mg，0.09mmol)，醋酸钯(13mg，0.04mmol)，然后在氮气保护下100℃下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物30B(234mg，黄色油状，产率80％)。MS(ESI):m/z 344.2[M+1]+。
第三步：合成化合物30C
将化合物30B(234mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，加入三氟乙酸(1.5mL)，然后在室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，得到粗品化合物30C(164mg，褐色油状)。MS(ESI):m/z 244.1[M+1]+。
第四步：合成化合物30D
将化合物1E1(207mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(214mg，1.67 mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下将化合物30C(164mg，0.67mmol)和N,N二异丙基乙胺(348mg，2.68mmol)加入上述反应液中，然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物30D(132mg，黄色固体，产率37.3％)。MS(ESI):m/z 268.3 269.0[M/2+1]+
第五步：合成化合物30
将化合物30D(132mg，0.25mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(33mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(26mg，0.15mmol)，磷酸钾(152mg，0.73mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg，0.22mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物30(25mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 290.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.83(s,1H),10.34(br.s,1H),8.71(s,1H),8.20–7.93(m,2H),7.50(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.98(br.s,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(d,J＝12.6Hz,2H),3.03-2.92(m,4H),2.39-2.28(m,2H),1.97–1.42(m,10H),0.39(s,4H).
实施例31化合物31的制备
第一步：合成化合物31A
将化合物8-A(1.0g，3.61mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N二异丙基乙胺(930mg，7.22mmol)，6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(640mg，4.33mmol)，然后在100℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(70mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物31A(1.0g，粉红色固体，产率：86.2％)。MS(ESI):m/z 307.0 309.0[M+1]+。
第二步：合成化合物31B
将化合物31A(500mg，1.63mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(382mg，3.26mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(156mg，0.33mmol)，碳酸铯(1.06mg，3.26mmol)， 醋酸钯(37mg，0.16mmol)，然后在氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物31B(400mg，黄色固体，产率：71.6％)。MS(ESI):m/z 344.1[M+1]+。
第三步：合成化合物31C
将化合物31B(100mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.4mL)，室温下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂得到粗品化合物31C(100mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 244.1[M+1]+。
第四步：合成化合物31D
将化合物1E1(89mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下滴加草酰氯(91mg，0.73mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下加入化合物31C(70mg，0.29mmol)和N,N二异丙基乙胺(148mg，1.16mmol)的四氢呋喃混合液，然后将反应液置于50℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物31D(80mg，黄色固体，纯度：65.8％，产率:31.7％)。MS(ESI):m/z 268.1 269.1[M/2+1]+。
第五步：合成化合物31
将化合物31D(70mg，0.13mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(20mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(56mg，0.26mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物31(15mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 290.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.77(s,1H),10.19(br.s,1H),8.74(s,1H),8.14-7.93(m,2H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.94(br.s,1H),4.40-4.29(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.02-2.93(m,4H),1.91–1.40(m,8H),0.39(s,4H),0.36(s,4H).
实施例32化合物32的制备
第一步：合成化合物32
将化合物21C(100mg，0.18mmol)和甲基磺酰胺(21mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(78mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物32(30mg，白色固 体)。MS(ESI):m/z 286.2[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.90(s,1H),10.25(s,1H),8.72(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.24(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.17–8.04(m,2H),7.61(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.24-4.16(m,4H),3.13(s,3H),3.05-2.96(m,4H),2.27–2.07(m,5H),1.86-1.61(m,3H),0.40(s,4H).
实施例33化合物33的制备
第三步：合成化合物33
将化合物26B(800mg，0.14mmol)和甲基磺酰胺(17mg，0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.01mmol)，磷酸钾(61mg，0.28mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(4mg,0.03mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物33(15mg，白色固体)。
MS(ESI):m/z 286.2[M/2+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.49(s,1H),10.04(s,1H),8.71(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.25(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.71–7.54(m,2H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.21-4.10(m,4H),3.07(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.80(d,J＝10.5Hz,2H),2.27–2.03(m,6H),1.93(d,J＝7.6Hz,2H),1.58-1.44(m,4H).
实施例34化合物34的制备
第一步：合成化合物34A
将化合物8-A(20g，72.2mmol)溶于乙腈(180mL)中，室温下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(28.1g，79.4mmol)，然后在80℃下搅拌5小时。LCMS显示反应结束后，反应液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到粗产品，粗产品在用反相柱纯化得到34A(3.1g，黄色固体，产率：14.5％)。MS(ESI):m/z 295.8[M+1]+
第二步：合成化合物34B
将化合物34A(1.0g，3.39mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N二异丙基乙胺(884mg，6.78mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(650mg，4.07mmol)，然后在100℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物34B(1.0g，淡黄色固体，纯度：73.5％，产率：64.7％)。MS(ESI):m/z 335.0 337.0[M+1]+
第三步：合成化合物34C
将化合物34B(400mg，1.19mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(280mg，2.38mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(57mg，0.12mmol)，碳酸铯(340mg，2.38mmol)和醋酸钯(13mg，0.06mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物34C(300mg，类白色固体，纯度：75.2％，产率：50.9％)。MS(ESI):m/z 372.1[M+1]+。
第四步：合成化合物34D
将化合物34C(300mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂得到粗品化合物34D(300mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 272.1[M+1]+。
第五步：合成化合物34E
将化合物1E1(228mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加草酰氯(234mg，1.85mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下加入化合物34D(200mg，0.74mmol)和N,N二异丙基乙胺(381mg，2.96mmol)的混合液，然后在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物34E(200mg，淡黄色固体，纯度：65.8％，产率:31.7％)。MS(ESI):m/z 282.8 283.9[M/2+1]+。
第六步：合成化合物34
将化合物34E(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(75mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。LCMS显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物34(40mg，淡黄色固体)。MS(ESI):m/z 304.5[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.03(s,1H),10.30(br.s,1H),8.43(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.46-4.36(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.03-2.94(m,4H),2.21-2.02(m,5H),1.85-1.61(m,3H),0.41(s,4H).
实施例35化合物35的制备
制备方法：
第一步：合成化合物35B
将化合物42B(1g，2.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘化亚铜(2.15g，11.3mmol)，氟化铯(1.03g，6.78mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(963mg，6.78mmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌12小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物35B(110mg，黄色固体，产率12.6％)。MS(ESI):m/z 384.9 387.0[M+1]+
第二步：合成化合物35C
将化合物35B(110mg，0.29mmol)溶于二氧六环(6mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.44mmol)，碳酸铯(187g，0.58mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(14mg，0.03mmol)，醋酸钯(4mg，0.02mmol)，然后在氮气环境100℃下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物35C(69mg，黄色油状，产率55.1％)。MS(ESI):m/z422.1[M+1]+
第四步：合成化合物35D
将化合物35C(69mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)。加完完毕后，在25℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，得到粗品化合物35D(50mg，褐色油状)。MS(ESI):m/z 322.1[M+1]+。
第四步：合成化合物35E
将化合物1E1(48mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下滴加草酰氯(49mg，0.4mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(2mL)，室温下加入化合物35D(50mg，0.16mmol)和N,N二异丙基乙胺(80mg，0.64mmol)，然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物35E(50mg，黄色固体，产率50％)。
第五步：合成化合物35
将化合物35E(50mg，0.08mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(13mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(9mg，0.05mmol)，磷酸钾(50mg，0.23mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg，0.07mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物35(15mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 329.7[M/2+1]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.22(s,1H),10.27(br.s,1H),8.80(s,1H),8.21–8.01(m,2H),7.29(s,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.41-4.33(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.05-2.92(m,4H),2.28-2.04(m,5H),1.87-1.59(m,3H),0.41(s,4H).
实施例36化合物36的制备
制备方法：
第一步：合成化合物36B
将化合物36A(1.0g，3.95mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，加入3-溴-1,1,1-三氟丙酮(1.9g，9.88mmol)，然后在90℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到粗品化合物36B(600mg，棕色油状)。MS(ESI):m/z 345.8[M+1]+
第二步：合成化合物36C
将化合物36B(600mg，1.74mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N二异丙基乙胺(451mg，3.48mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(332mg，2.09mmol)，然后在100℃下搅拌4小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物36C(400mg，淡黄色固体，纯度：71.8％，产率：42.9％)。MS(ESI):m/z 385.0 387.0[M+1]+
第三步：合成化合物36D
将化合物36C(200mg，0.52mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(122mg，1.04mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(25mg，0.05mmol)，碳酸铯(340mg，1.04mmol)， 醋酸钯(6mg，0.03mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物36D(160mg，黄色固体，纯度：81.4％，产率：59.5％)。MS(ESI):m/z 366.1[M-55]+。
第四步：合成化合物36E
将化合物36D(180mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂得到粗品化合物36E(180mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 322.1[M+1]+。
第五步：合成化合物36F
将化合物1E1(135mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(139mg，1.10mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下加入化合物36E(140mg，0.44mmol)和N,N二异丙基乙胺(225mg，1.76mmol)，然后在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物36F(200mg，淡黄色固体，纯度：81.3％，产率：60.8％)。MS(ESI):m/z 307.1 308.2[M/2+1]+
第六步：合成化合物36
将化合物36F(100mg，0.16mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(25mg，0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(69mg，0.32mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.03mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物36(38mg，淡黄色固体)。MS(ESI):m/z 329.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.03(s,1H),10.21(br.s,1H),8.88(s,1H),8.71(d,J＝1.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.44-4.32(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.92(m,4H),2.29–1.99(m,5H),1.83-1.58(m,3H),0.41(s,4H).
实施例37化合物37的制备
制备方法：
第一步：合成化合物37B
将化合物37A(900mg，4.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴下滴加二氯亚砜(974mg，8.2mmol)，然后室温下搅拌12小时。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物用饱和碳酸氢钠调节pH＝7，然后乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物37B(300mg，类白色固体)。
第二步：合成化合物37C
将粗品化合物37B(900mg，3.8mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(681g，4.6mmol)和N,N二异丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)，然后120℃下搅拌3小时。LCMS显示反应结束后，反应液在冰浴下用水(60mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物37C(1.4g，黄色固体)。MS(ESI):325.0 327.0m/z[M+1]+。
第三步：合成化合物37D
将化合物37C(1.34g，4.1mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(330mg，8.2mmol)，然后室温下搅拌12小时。LCMS显示反应结束后，反应液在冰浴下用盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝6，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物37D(1g，类白色固体)。MS(ESI):311.0313.0m/z[M+1]+。
第四步：合成化合物37E
将化合物37D(372mg，1.18mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(378mg，2.96mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(8mL)，室温下加入化合物8-D(300mg，1.18mmol)和N,N二异丙基乙胺(462mg，4.72mmol)的混合物，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物37E(300mg，土黄色固体，纯度：77.5％，产率：24.0％)。MS(ESI):273.6 274.5m/z[M/2+1]+。
第五步：合成化合物37
将化合物37E(5mg，0.009mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(1.4mg，0.011mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，依次加入碘化亚铜(0.2mg，0.001mmol)，碳酸铯(3.9mg，0.018mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.3mg,0.002mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，合并反应液，过滤，滤液再减压除去溶剂，残余物用HPLC制备纯化得到化合物37(8mg，黄色固体，甲酸盐)。MS(ESI):591.1m/z[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.38(s,1H),10.37(s,1H),8.80(s,1H),8.12(d,J＝1.1Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),4.99(br.s,1H),4.51-4.28(m,4H),3.78(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.09-2.99(m,4H),2.22–1.97(m,5H),1.80-1.58(m,4H),0.36(s,4H).
实施例38化合物38的制备
第一步：合成化合物38B
将化合物38A(5g，24.3mmol)溶于33％的氢溴酸醋酸溶液(40mL)中，然后60℃下搅拌5小时。LCMS显示反应结束后，反应液在冰浴下用水(60mL)稀释，然后冰浴下搅拌10分钟。悬浊液过滤，滤饼用冰水(10mL×2)洗涤。滤饼用乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)溶解，然后用氢氧化钠水溶液(1mol/L)中和直到pH＝7。水相用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物38B(2.5g，类白色固体)。MS(ESI):m/z 295.9[M+1]+
第二步：合成化合物38C
将化合物38B(2g，6.78mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，加入6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.2g，8.14mmol)和N,N二异丙基乙胺(3.6mL，20.3mmol)，然后120℃下搅拌12小时。LCMS显示反应结束后，反应液在冰浴下用水(60mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物38C(1.1g，类白色固体)。MS(ESI):m/z 325.0 327.0[M+1]+
第三步：合成化合物38D
将化合物38C(1.1g，3.4mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(271mg，6.8mmol)，然后室温下搅拌12小时。LCMS显示反应结束后，反应液在冰浴下用盐酸溶液(1mol/L)调节pH＝6，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物38D(800mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 311.0 313.0[M+1]+
第四步：合成化合物38E
将化合物38D(100mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下滴加草酰氯(102mg，0.8mmol)，一滴N,N-二甲基甲酰胺，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(2mL)，室温下加入化合物8-D(81mg，0.32mmol)和N,N二异丙基乙胺(165mg，1.28mmol)，然后在室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶 柱纯化得到化合物38E(130mg，黄色固体，产率75％)。MS(ESI):m/z 273.6 274.5[M/2+1]+
第五步：合成化合物38
将化合物38E(70mg，0.13mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(21mg，0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(14mg，0.08mmol)，磷酸钾(77mg，0.38mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(15mg，0.11mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物38(5mg，白色固体，甲酸盐)。MS(ESI):m/z 591.3[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.80(br.s,1H),8.72(s,1H),8.05(s,1H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),6.69(s,1H),4.83(br.s,1H),4.42-4.31(m,4H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.52-3.34(m,2H),3.01-2.99(m,5H),2.16-2.00(m,5H),1.64-1.51(m,4H),0.31(s,4H).
实施例39化合物39的制备
第一步：合成化合物39B
将化合物39A(500mg，2.50mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(508mg，5.00mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(476mg，3.00mmol)，然后在室温下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，减压下除去溶剂得到粗品化合物39B(1g，黄色固体)。MS(ESI):m/z 285.0[M+1]+
第二步：合成化合物39C
将化合物39B(400mg，1.41mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(330mg，2.82mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(63mg，0.14mmol)，碳酸铯(918mg，2.82mmol)，醋酸钯(16mg，0.07mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物39C(400mg，橙黄色固体，产率：75.7％)。MS(ESI):m/z 366.1[M+1]+。
第三步：合成化合物39D
将化合物39C(300mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅 拌2小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂，加水(20mL)稀释，然后用碳酸氢钠固体调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗品化合物39D(180mg，棕红色固体)。MS(ESI):m/z 266.0[M+1]+。
第四步：合成化合物39E
将化合物1E1(211mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(215mg，1.70mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(5mL)，室温下依次加入化合物39D(180mg，0.68mmol)和N,N二异丙基乙胺(350mg，2.04mmol)，然后在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到粗品化合物39E(200mg，棕红色固体)。
第五步：合成化合物39
将化合物39E(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物39(8mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 301.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.10(s,1H),10.27(br.s,1H),8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.20–8.05(m,2H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.99(br.s,1H),4.28-4.20(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.06-2.97(m,4H),2.31-2.05(m,5H),1.75(s,3H),0.41(s,4H).
实施例40化合物40的制备
第一步：合成化合物40B
将化合物40A(550mg，2.7mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.06g，8.1mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(561mg，3.5mmol)。然后在氮气保护下80℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，在0℃下向反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅 胶柱层析纯化得到粗品化合物40B(990mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 284.1 286.1[M+1]+。
第二步：合成化合物40C
将粗品化合物40B(990mg，3.5mmol)溶于二氧六环(12mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(616mg，5.3mmol)，碳酸铯(2.3mg，7.0mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(165mg，0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg，0.18mmol)，然后在氮气保护下100℃搅拌5小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，加到水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到粗品化合物40C(1.4g，黄色油状)。MS(ESI):m/z 365.2[M+1]+。
第三步：合成化合物40D
将化合物40C(500mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，然后在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，得到粗品化合物40D(400mg，褐色油状)。MS(ESI):m/z 265.1[M+1]+。
第四步：合成化合物40E
将化合物1E1(468mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(480mg，3.8mmol)，随后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)中，然后将化合物40D(400mg，1.5mmol)和N,N二异丙基乙胺(781mg，6.0mmol)加入到上述反应液中，随后在65℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物40E(280mg，黄色固体，产率33.3％)。MS(ESI):278.6 279.6[M/2+1]+
第五步：合成化合物40
将化合物40E(280mg，0.5mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(84mg，0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(57mg，0.3mmol)，磷酸钾(308mg，1.45mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(60mg，0.43mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物40(41mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 601.2[M+1]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.30(s,1H),10.06(br.s,1H),8.95(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.98(br.s,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.61-3.51(m,4H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(d,J＝6.4Hz,4H),2.25(d,J＝16.0Hz,5H),1.94-1.74(m,3H),0.40(s,4H).
实施例41化合物42的制备
第一步：合成化合物42A
将化合物8-A(5g，18.1mmol)溶于DMF(40mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(4.47g，19.9mmol)，然后60℃搅拌3小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠溶液(80mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物42A(6.8g，黄色固体，产率：93.5％)。MS(ESI):m/z 403.7[M+1]+。
第二步：合成化合物42B
将化合物42A(1g,2.5mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40mL)中，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(430mg，2.7mmol)，然后100℃下搅拌3小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(60mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物42B(900mg，类白色固体，产率：81.8％)。MS(ESI):m/z 442.9 444.9[M+1]+。
第三步：合成化合物42C
将化合物42B(3.5g,7.9mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(4mL)中，加入三甲基环三硼氧烷(6.8mL，23.7mmol，3.5mol/L的四氢呋喃溶液)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(320mg，0.4mmol)和碳酸钾(2.18g，15.8mmol)，然后氮气保护下75℃搅拌3小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用反相制备纯化得到化合物42C(290mg，类白色固体，产率：11.1％)。MS(ESI):m/z 331.0 333.0[M+1]+。
第四步：合成化合物42D
将化合物42C(280mg，0.85mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.70mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(40mg，0.09mmol)，碳酸铯(553mg，1.70mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(40mg，0.04mmol)，然后在氮气保护下110℃反应16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，减压旋干得到化合物42D(250mg，黄色固体，纯度：94.1％，产率：75.7％)。MS(ESI):m/z 368.2[M+1]+。
第五步：合成化合物42E
将化合物42D(250mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅 拌2小时。TLC显示反应结束后，减压浓缩，除去溶剂得到粗品化合物42E(250mg，黄色油状)。MS(ESI):m/z 268.1[M+1]+。
第五步：合成化合物42F
将化合物1E1(208mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(218mg，1.68mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物42E(180mg，0.67mmol)和N,N二异丙基乙胺(350mg，2.68mmol)，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物42F(110mg，黄色固体，纯度：63.2％，产率：18.5％)。MS(ESI):m/z 280.1 281.1[M/2+1]+
第三步：合成化合物42
将化合物42F(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.44mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物42(20mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 604.3[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.21(br.s,1H),8.50(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.97(br.s,1H),4.49-4.33(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.05-2.94(m,4H),2.42(s,3H),2.21-1.98(m,5H),1.87-1.61(m,3H),0.40(s,4H).
实施例42化合物43的制备
第一步：合成化合物43B
将化合物43A(2.0g，9.17mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，加入6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.6g，11.0mmol)和N,N二异丙基乙胺(3.4g，22.9mmol)，然后在氮气保护下室温搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相用饱 和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物43B(2.8g，白色固体，产率：97.7％)。MS(ESI):m/z 308.9 311.0[M+1]+。
第二步：合成化合物43C
将化合物43B(2.9g，9.38mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，加入4-甲氧基苄胺(1.6g，11.3mmol)和N,N二异丙基乙胺(2.4g，18.8mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物43C(3.7g，黄色油状固体，产率：83.0％)。
第三步：合成化合物43D
将化合物43C(3.7g，8.68mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中，加入三氟甲磺酸(2mL)，然后在室温下搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(100mL)稀释，用碳酸氢钠固体调节pH＝7～8，再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物43D(2.0g，黄色油状，产率：73.0％)。MS(ESI):m/z 306.1 308.0[M+1]+
第四步：合成化合物43E
将化合物43D(500mg，1.63mmol)溶于原甲酸三乙酯(5mL)中，加入醋酸酐(167mg，1.39mmol)，然后在145℃下搅拌3小时。TLC显示反应结束后，减压除去溶剂，得到粗品化合物43E(500mg，棕色固体)。MS(ESI):m/z 362.1 364.0[M+1]+
第五步：合成化合物43F
将化合物43E(500mg，1.38mmol)和化合物8-D(350mg，1.38mmol)溶于冰醋酸(5mL)，然后在125℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，将反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，然后用碳酸氢钠固体调节pH＝7～8，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物43F(200mg，黄色固体，纯度：83.2％，产率：21.2％)。MS(ESI):m/z 285.1 286.2[M/2+1]+。
第六步：合成化合物43
将化合物43F(200mg，0.35mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(53mg，0.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(7mg，0.04mmol)，磷酸钾(149mg，0.70mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物43(30mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 614.2.[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.88(s,1H),10.30(br.s,1H),9.21(s,1H),8.60(s,1H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.56(d,J＝1.1Hz,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,2H),5.03(br.s,1H),4.51-4.39(m,4H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(d,J＝10.9Hz,2H),2.86(t,J＝11.4Hz,2H),2.64-2.53(m,2H),2.22–2.06(m,4H),1.04(d,J＝12.9Hz,2H),0.52-0.37(m,4H).
实施例43化合物44的制备
第一步：合成化合物44A
将化合物3A(500mg，1.17mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中，加入碳酸钾(325mg，2.34mmol)和异吲哚啉(220mg，1.4mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，在0℃下向反应液加入水(30mL)，随后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到粗品化合物44A(330mg，0.62mmol，棕黄色油状)。MS(ESI):264.6 265.6[M/2+1]+
第二步：合成化合物44
将化合物44A(330mg，0.62mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(99mg，0.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(71mg，0.4mmol)，磷酸钾(385mg，1.8mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(77mg，0.53mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物44(25mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 573.1[M+1]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.15(s,1H),9.93(s,1H),7.51–7.19(m,6H),6.90(s,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(s,4H),3.83–3.67(m,6H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.98-1.83(m,4H).
实施例44化合物45的制备
制备方法：
第一步：合成化合物45
将化合物15G(400mg，0.71mmol)和甲基磺酰胺(79mg，0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，依次加入碘化亚铜(13mg，0.07mmol)，磷酸钾(295mg，1.42mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg,0.14mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物45(150mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 288.5[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.92(s,1H),10.25(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(d,J＝5.5Hz,1H),7.26(d,J＝ 2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.86-3.76(m,4H),3.12(s,3H),3.04-2.95(m,4H),2.27–2.05(m,5H),1.89-1.64(m,3H),0.39(s,4H).
实施例45化合物46的制备
第五步：合成化合物46
将化合物34E(600mg，1.07mmol)和甲基磺酰胺(132mg，1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(120mg，0.64mmol)，磷酸钾(654mg，3.1mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(132mg，0.92mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物46(101mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 289.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),10.27(s,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.41(s,4H),3.13(s,3H),2.99(s,4H),2.23-1.99(m,5H),1.73(s,3H),0.41(s,4H).
实施例46化合物47的制备
第一步：合成化合物47
将化合物22F(200mg，0.4mmol)和甲基磺酰胺(45mg，0.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(42mg，0.24mmol)，磷酸钾(226mg，1.16mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(45mg，0.34mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物47(81mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 559.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.69(s,1H),11.34(s,1H),10.19(s,1H),8.15–8.04(m,2H),7.46(t,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.50–6.43(m,1H),3.59-3.51(m,4H),3.11(s,3H),3.04-2.95(m,4H),2.29-2.10(m,5H),1.94-1.59(m,3H),0.39(s,4H).
实施例47化合物48的制备
制备方法：
第一步：合成化合物48
将化合物25H(400mg，0.71mmol)和甲基磺酰胺(82mg，0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，依次加入碘化亚铜(14mg，0.07mmol)，磷酸钾(304mg，1.42mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg,0.14mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物48(180mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 287.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.52(s,1H),10.24(br.s,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.34-4.23(m,4H),4.14(s,3H),3.10(s,3H),3.03-2.96(m,4H),2.19-1.98(m,5H),1.89-1.58(m,3H),0.40(s,4H).
实施例48化合物49的制备
第一步：合成化合物49-2
将化合物49-1(50g，232.2mmol)溶于一缩二乙二醇(600mL)，冰浴下加入氢氧化钾(59.8g，1.07mol)和水合肼(62.9g，1.07mol)，然后180℃下搅拌5小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，用水(500mL)稀释，甲基叔丁基醚(500mL×3) 萃取。合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到粗品化合物49-2(50g，浅黄色油状)。
MS(ESI):m/z 202.2[M+1]+。
第二步：合成化合物49-3
冰浴下向粗品化合物49-2(50g，248.4mmol)中加入盐酸乙酸乙酯(200mL，4mol/L)中，再加入甲醇(200mL)。然后在氢气球保护下45℃搅拌96小时。LCMS显示反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，滤液再减压除去溶剂，得到粗品化合物49-3(20g，浅黄色固体)。
第三步：合成化合物49-4
将化合物6D(20g，85.8mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(200mL)，加入化合物49-3(40g，257mmol)和碳酸钾(71g,515mmol)，然后在120℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液冷却到室温，用水(1000mL)稀释，乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物49-4(20g,淡黄色油状，纯度：80.2％，产率57.6％)。
MS(ESI):m/z 324.0 326.0[M+1]+。
第四步：合成化合物49A
将化合物49-4(20g,61.7mmol)溶于甲醇(150mL)，水(150mL)和四氢呋喃(150mL)中，然后在冰浴下加入一水合氢氧化锂(5.2g，123mmoL)，然后在50℃下搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液减压除去甲醇和四氢呋喃，然后加入1N的盐酸调节pH＝5～6，有白色固体析出，过滤，滤饼用水(200mL)洗涤，收集滤饼，烘干得到化合物49A(17.5g，白色固体，纯度：90.8％，产率83.0％)。
MS(ESI):m/z 310.0 312.0[M+1]+。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.08-3.01(m,2H),2.95-2.89(m,2H),2.44-2.37(m,2H),1.99–1.80(m,5H),1.71-1.69(m,1H).
第五步：合成化合物49B
将化合物49A(1.0g，3.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(1.0g，8.18mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下加入化合物15F(880mg，1.80mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.7g，13.1mmol)的混合物，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物49B(1.2g，黄色固体，纯度：70.2％，产率：45.9％)。MS(ESI):m/z 281.0282.3[M/2+1]+。
第六步：合成化合物49
将化合物49B(100mg，0.18mmol)和甲基磺酰胺(20mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'- 二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物49(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 288.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s,1H),10.04(s,1H),8.32(s,1H),8.00(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.81-3.70(m,4H),3.09-2.96(m,5H),2.80(d,J＝10.6Hz,2H),2.29–2.02(m,6H),1.98-1.88(m,2H),1.62-1.43(m,4H).
实施例49化合物50的制备
制备方法：
第一步：合成化合物50
将化合物49B(100mg，0.18mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物50(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 303.6[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s,1H),10.02(br.s,1H),8.32(s,1H),8.00(d,J＝5.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝5.4Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.95(br.s,1H),3.78–3.73(m,6H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.06-2.98(m,2H),2.79(d,J＝10.6Hz,2H),2.25–2.06(m,6H),1.98-1.89(m,2H),1.58-1.45(m,4H).
实施例50化合物51的制备
第一步：合成化合物51
将化合物51A(180mg，0.3mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(54mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(36mg，0.18mmol)，磷酸钾(198mg，0.87mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(42mg，0.26mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。LCMS显示反应结束后，反应液冷却至室温，并用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化 合物51(50mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 304.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.65(s,1H),10.05(br.s,1H),8.51(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.44-4.31(m,4H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.03–2.94(m,2H),2.80(d,J＝10.5Hz,2H),2.31-2.22(m,2H),2.16–1.95(m,6H),1.66–1.47(m,4H).
实施例51化合物52的制备
第一步：合成化合物51A
将化合物49A(456mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(468mg，3.8mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)中，室温下加入化合物34D(400mg，1.5mmol)和N,N二异丙基乙胺(761mg，6.0mmol)，然后在将反应液置于25℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物51A(725mg，黄色固体，产率86.6％)。MS(ESI):m/z 563.1 565.1[M+1]+
第二步：合成化合物52
将化合物51A(180mg，0.3mmol)和甲基磺酰胺(42mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碘化亚铜(36mg，0.18mmol)，磷酸钾(198mg，0.87mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(42mg，0.26mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物52(60mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 289.5[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.64(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.43-4.32(m,4H),3.08(s,3H),2.99(dd,J＝10.5,3.6Hz,2H),2.86–2.76(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.14-1.95(m,6H),1.65–1.45(m,4H).
实施例52化合物53的制备
第一步：合成化合物53A
将化合物49A(438mg，1.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(450mg，3.55mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物23H(360mg，1.42mmol)和N,N二异丙基乙胺(731mg，5.68mmol)的混合物，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物53A(350mg，黄色固体，产率：45.2％)。MS(ESI):m/z 546.1548.1[M+1]+。
第二步：合成化合物53
将化合物53A(150mg，0.27mmol)和甲基磺酰胺(31mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(5mg，0.03mmol)，磷酸钾(116mg，0.54mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.05mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物53(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 561.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),10.09(br.s,1H),9.04(s,1H),8.50(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.06–6.96(m,1H),4.39-4.32(m,4H),3.08(s,3H),3.02-2.96(m,2H),2.82(d,J＝10.7Hz,2H),2.29-2.22(m,2H),2.20–1.94(m,6H),1.63-1.50(m,4H).
实施例53化合物54的制备
第一步：合成化合物54
将化合物53A(150mg，0.27mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(41mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(5mg，0.03mmol)，磷酸钾(116mg，0.54mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.05mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物54(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 591.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),10.06(br.s,1H),9.04(s,1H),8.50(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.42-4.28(m,4H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(t,J＝6.5Hz,2H),3.03–2.92(m,2H),2.82(d,J＝10.6Hz,2H),2.29-2.21(m,2H),2.20–1.92(m,6H),1.66–1.46(m,4H).
实施例54化合物55的制备
第一步：合成化合物55
将化合物55A(150mg，0.27mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(40mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.03mmol)，磷酸钾(114mg，0.54mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.05mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物55(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 302.7[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.04(s,1H),9.94(br.s,1H),8.20(s,1H),7.78(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.91(br.s,1H),4.25-4.17(m,4H),4.11(s,3H),3.72(t,J＝6.6Hz,2H),3.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),2.74(d,J＝10.6Hz,2H),2.22-2.16(m,2H),2.09–1.89(m,6H),1.53-1.41(m,4H).
实施例55化合物56的制备
第一步：合成化合物55A
将化合物49A(556mg，1.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(570mg，4.50mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物25G(480mg，1.80mmol)和N,N二异丙基乙胺(928mg，7.20mmol)的混合物，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物55A(350mg，黄色固体，产率：34.8％)。MS(ESI):m/z 559.2561.2[M+1]+。
第二步：合成化合物56
将化合物55A(150mg，0.27mmol)和甲基磺酰胺(31mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.03mmol)，磷酸钾(114mg，0.54mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.05mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10 mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物56(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 287.6[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.03(s,1H),9.97(br.s,1H),8.20(s,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.24-4.18(m,4H),4.11(s,3H),3.04-2.96(m,5H),2.75(d,J＝10.5Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),2.07-1.89(m,6H),1.56–1.42(m,4H).
实施例56化合物57的制备
第一步：合成化合物57
将化合物23I(100mg，0.18mmol)和甲基磺酰胺(21mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，磷酸钾(78mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.36mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物57(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 281.2[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.28(s,1H),10.29(s,1H),8.95(s,1H),8.49(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.43-4.32(m,4H),3.13(s,3H),3.06–2.93(m,4H),2.35–1.43(m,8H),0.41(s,4H).
实施例57化合物58的制备
第一步：合成化合物58
将化合物27H(200mg，0.37mmol)和甲基磺酰胺(42mg，0.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(7mg，0.04mmol)，磷酸钾(156mg，0.74mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物58(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 560.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.81(s,1H),10.24(s,1H),8.71(d,J＝0.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H), 7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.03-3.92(m,4H),3.12(s,3H),3.03-2.94(m,4H),2.28–1.53(m,8H),0.40(s,4H).
实施例58化合物59的制备
第一步：合成化合物59A
将化合物49A(525mg，1.70mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(540mg，4.25mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物27G(430mg，1.70mmol)和N,N二异丙基乙胺(877mg，6.80mmol)的混合物，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物59A(450mg，黄色固体，纯度：75.1％，产率：36.5％)。MS(ESI):m/z 273.1 273.9[M/2+1]+。
第二步：合成化合物59
将化合物59A(200mg，0.37mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(55mg，0.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(7mg，0.04mmol)，磷酸钾(156mg，0.74mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物59(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 590.0[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),10.02(br.s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),7.85(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.94(br.s,1H),3.98-3.87(m,4H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.04–2.94(m,2H),2.79(d,J＝10.6Hz,2H),2.28-2.20(m,2H),2.16–1.93(m,6H),1.64–1.47(m,4H).
实施例59化合物60的制备
第一步：合成化合物60
将化合物59A(200mg，0.37mmol)和甲基磺酰胺(27mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(7mg，0.04mmol)，磷酸钾(156mg，0.74mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反 应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物60(20mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 560.3[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),10.05(br.s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.98-3.88(m,4H),3.07(s,3H),2.99(dd,J＝10.7,3.7Hz,2H),2.80(d,J＝10.6Hz,2H),2.28-2.21(m,2H),2.18–1.90(m,6H),1.66–1.44(m,4H).
实施例60化合物61的制备
第一步：合成化合物61
将化合物24K(150mg，0.28mmol)和甲基磺酰胺(35mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(32mg，0.17mmol)，磷酸钾(170mg，0.81mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(34mg，0.24mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物61(30mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 561.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.08(s,1H),10.27(s,1H),9.37(s,1H),8.79(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.54-4.38(m,4H),3.13(s,3H),3.04-2.94(m,4H),2.27-2.06(m,5H),1.87-1.62(m,3H),0.41(s,4H).
实施例61化合物62的制备
第一步：合成化合物62A
将化合物49A(800mg，2.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(821mg，6.5mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下加入化合物22E(652mg，2.6mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.33g，10.4mmol)，然后在25℃下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃 取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物62A(980mg，1.8mmol,黄色固体，产率69％)。MS(ESI):m/z 272.6 273.4[M/2+1]+
第二步：合成化合物62
将化合物62A(200mg，0.36mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(60mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(42mg，0.22mmol)，磷酸钾(226mg，1.01mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(44mg，0.31mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物62(52.7mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 589.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.32(s,1H),10.37(s,1H),10.01(s,1H),8.09(s,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.46(t,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝3.0,1.6Hz,1H),4.94(br.s,1H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.52-3.44(m,4H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.05–2.96(m,2H),2.79(d,J＝10.5Hz,2H),2.26–2.08(m,6H),2.02-1.94(m,2H),1.59-1.44(m,4H).
实施例62化合物63的制备
第一步：合成化合物63
将化合物62A(200mg，0.36mmol)和甲基磺酰胺(46mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(42mg，0.22mmol)，磷酸钾(226mg，1.01mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(44mg，0.31mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物63(61.3mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 559.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.32(s,1H),10.37(s,1H),10.03(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(t,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.46(s,1H),3.52-3.48(m,4H),3.07(s,J＝1.8Hz,3H),3.06–2.97(m,2H),2.80(d,J＝10.5Hz,2H),2.25-2.10(m,6H),2.03-1.93(m,2H),1.59-1.44(m,4H).
实施例63化合物64的制备
第一步：合成化合物64A
将化合物49A(729mg，2.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(750mg，6mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下加入化合物24J(600mg，2.4mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)，然后室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物64A(573mg，黄色固体，产率45.8％)。MS(ESI):m/z 273.6 274.5[M/2+1]+
第二步：合成化合物64
将化合物64A(180mg，0.33mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(54mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(376mg，0.20mmol)，磷酸钾(203mg，0.96mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(40mg，0.28mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物64(30.1mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 591.3[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.67(s,1H),10.05(br.s,1H),9.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.86(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),4.95(br.s,1H),4.50-4.31(m,4H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.98(d,J＝10.5Hz,2H),2.80(d,J＝10.5Hz,2H),2.28–2.06(m,6H),1.99-1.90(m,2H),1.65–1.44(m,4H).
实施例64化合物65的制备
第一步：合成化合物65
将化合物64A(180mg，0.33mmol)和甲基磺酰胺(41mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(376mg，0.20mmol)，磷酸钾(203mg，0.96mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(40mg，0.28mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物65(37.7mg， 黄色固体)。MS(ESI):m/z 561.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.66(s,1H),10.08(br.s,1H),9.37(d,J＝1.3Hz,1H),8.86(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.50-4.33(m,4H),3.07(s,3H),2.99(d,J＝10.6Hz,2H),2.81(d,J＝10.6Hz,2H),2.27-2.06(m,6H),2.00-1.91(m,2H),1.65-1.44(m,4H).
实施例65化合物66的制备
制备方法：
第一步：合成化合物66B
将化合物66A(180mg，0.29mmol)和甲基磺酰胺(35mg，0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(33mg，0.17mmol)，磷酸钾(176mg，0.84mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(34mg，0.25mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物66B(120mg，黄色固体，产率65％)。MS(ESI):m/z 281.1[M-THP/2+1]+
第二步：合成化合物66
将化合物66B(120mg，0.19mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，然后在室温下搅拌0.5小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物66(42.1mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 281.1[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)15.73(s,1H),10.47(s,1H),10.07(br.s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.42-4.27(m,4H),3.10–2.97(m,5H),2.79(d,J＝10.6Hz,2H),2.27-2.17(m,2H),2.14–2.00(m,4H),1.97-1.90(m,2H),1.61-1.43(m,4H).
实施例66化合物67的制备
第一步：合成化合物66A
将化合物49A(457mg，1.5mmol)和化合物28G(625mg，1.8mmol)溶于吡啶(10mL)中，冰浴下滴加三氯氧磷(1.4mg，9mmol)，然后室温下搅拌3小时。TLC显示反应结束后，冰浴下向反应液中加入1N盐酸溶液调节pH＝6，然后乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物66A(360mg，黄色固体，产率38％)。MS(ESI):m/z 273.6 274.3[M-THP/2+1]+
第二步：合成化合物67A
将化合物66A(180mg，0.29mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(46mg，0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(33mg，0.17mmol)，磷酸钾(176mg，0.84mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(34mg，0.25mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物67A(180mg，黄色固体，产率89.6％)。MS(ESI):m/z 296.2[M-THP/2+1]+
第三步：合成化合物67
将化合物67A(180mg，0.26mmol)溶于盐酸乙醇溶液(3mL)，然后在室温下搅拌0.5小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物67(47.5mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 296.2[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)15.59(br.s,1H),10.48(s,1H),10.03(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.02–6.90(m,1H),4.95(br.s,1H),4.42-4.31(m,4H),3.74(d,J＝6.7Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.01(d,J＝9.9Hz,2H),2.78(d,J＝10.5Hz,2H),2.29-2.18(m,2H),2.15-2.01(m,4H),1.98-1.89(m,2H),1.61–1.40(m,4H).
实施例67化合物68的制备
第一步：合成化合物68A
将化合物28H(200mg，0.32mmol)和甲基磺酰胺(39mg，0.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(36mg，0.19mmol)，磷酸钾(195mg，0.93mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(39mg，0.28mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物68A(144mg，黄色固体，产率68.7％)。MS(ESI):m/z 281.2[M-THP/2+1]+
第二步：合成化合物68
将化合物68A(144mg，0.22mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)。然后在室温下搅拌0.5小时。TLC显示反应结束后，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物68(50.6mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 281.2[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)15.60(br.s,1H),12.99(s,1H),10.27(br.s,1H),8.10(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.49-4.32(m,4H),3.12(s,3H),3.05-2.94(m,4H),2.29-2.02(m,5H),1.91-1.55(m,3H),0.40(s,4H).
实施例68化合物69的制备
第一步：合成化合物69A
将化合物49A(646mg，2.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加草酰氯(664mg，5.23mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物41C(780mg，2.09mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.1g，8.36mmol)的混合物，然后将反应液置于50℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物69A(800mg，黄色固体，纯度：81.2％，产率：46.7％)。MS(ESI):m/z 332.9 334.2[M/2+1]+。
第二步：合成化合物69B
将化合物69A(200mg，0.30mmol)和甲基磺酰胺(34mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(6mg，0.03mmol)，磷酸钾(128mg，0.60mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(9mg,0.06mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物69B(100mg，黄色油状，纯度：93.7％，产率：45.9％)。MS(ESI):m/z 340.7[M/2+1]+。
第三步：合成化合物69
将化合物69B(100mg，0.14mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，冰浴下滴加三氟甲磺酸(0.2mL)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，然后用碳酸氢钠固体调节pH＝8，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物69(20mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z560.2[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.94(s,1H),10.31-9.98(m,2H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.32-3.79(m,4H),3.08-2.98(m,5H),2.79(d,J＝10.5Hz,2H),2.27-2.19(m,2H),2.17-1.93(m,6H),1.58-1.45(m,4H).
实施例69化合物70的制备
第一步：合成化合物70
将化合物39E(100mg，0.18mmol)和甲基磺酰胺(21mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用HPLC制备纯化得到化合物70(8mg，黄色固体)。MS(ESI):m/z 286.6[M/2+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.09(s,1H),10.30(s,1H),8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.22–8.06(m,2H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.20–7.05(m,1H),4.28-4.16(m,4H),3.13(s,3H),3.06-2.98(m,4H),2.33–1.56(m,8H),0.41(s,4H).
实施例70化合物71的制备
第一步：合成化合物71A
将化合物69A(200mg，0.30mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(45mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(6mg，0.03mmol)，磷酸钾(128mg，0.60mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(9mg,0.06mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物71A(100mg，黄色油状，纯度：88.5％，产率：41.5％)。MS(ESI):m/z 355.7[M/2+1]+。
第三步：合成化合物71
将化合物71A(100mg，0.14mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，冰浴下滴加三氟甲磺酸(0.2mL)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，然后用碳酸氢钠固体调节pH＝8，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到粗品化合物，然后用制备薄层色谱纯化得到化合物71(30mg，类白色固体)。MS(ESI):m/z 590.3[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.20-13.23(m,1H),10.51–9.92(m,2H),8.32–7.79(m,2H),7.72-7.61(m,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.96(t,J＝5.7Hz,1H),4.35-4.19(m,2H),3.83-3.60(m,4H),3.31(t,J＝5.7Hz,2H),3.08-2.96(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.26–1.93(m,8H),1.61-1.44(m,4H).
实施例71化合物72的制备
第一步：合成化合物72A
将化合物49A(408mg，1.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加草酰氯(420mg，3.30mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(10mL)，室温下依次加入化合物39D(350mg，1.32mmol)和N,N二异丙基乙胺(512mg，3.96mmol)，然后将反应液置于50℃搅拌16小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用柱层析纯化得到化合物72A(200mg，棕红色固体，产率：27.2％)。
MS(ESI):m/z 279.2 280.2[M/2+1]+。
第二步：合成化合物72
将化合物72A(100mg，0.18mmol)和甲基磺酰胺(21mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碘化亚铜(3mg，0.04mmol)，磷酸钾(76mg，0.36mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.04mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用高效液相色谱制备纯化得到化合物72(8mg，橙黄色固体)。
MS(ESI):m/z 286.6[M/2+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.65(s,1H),10.07(br.s,1H),8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.22-4.14(m,4H),3.08-2.99(m,5H),2.85-2.77(m,2H),2.26-2.05(m,6H),1.97-1.86(m,2H),1.58-1.43(m,4H).
实施例72化合物73的制备
将化合物72A(200mg，0.36mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(54mg，0.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碘化亚铜(7mg，0.04mmol)，磷酸钾(153mg，0.72mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.08mmol)。然后在氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用色谱制备纯化得到化合物73(55 mg，橙黄色固体)。
MS(ESI):m/z 301.7[M/2+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.64(s,1H),10.03(br.s,1H),8.93(t,J＝1.5Hz,1H),8.68(t,J＝1.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.96(br.s,1H),4.24-4.11(m,4H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.07-2.98(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.25–2.06(m,6H),1.95-1.86(m,2H),1.57-1.44(m,4H).
实施例73化合物74的制备
将化合物8-E(200mg，0.37mmol)和甲烷亚磺酸钠(56mg，0.56mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，依次加入氢氧化钠(3mg，0.074mmol)，碘化亚铜(7mg，0.037mmol)和L-脯氨酸(9mg,0.074mmol)。然后在氮气保护下95℃搅拌16小时。LCMS显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，然后用色谱制备纯化得到化合物74(5mg，浅黄色固体)。
MS(ESI):m/z 273.0[M/2+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.80(br.s,1H),8.85(s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.0Hz,1H),4.48-4.39(m,4H),3.31(s,3H),3.14-3.08(m,4H),2.18–2.07(m,4H),1.78-1.66(m,4H),0.40(s,4H).
实施例74化合物75的制备
第一步：合成化合物75B
将化合物75A(1g，3.98mmol)溶于甲基吡咯烷酮(10mL)，加入化合物3A1(1.77g，15.92mmol)和碳酸钾(4.42g，31.84mmol)，然后在氮气保护下120℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕，反应液冷却至室温，用水稀释(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐 水(30mL×)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物75B(310mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 328.0[M+1]+。
第二步：合成化合物75C
将化合物75B(217.78mg，0.664mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下滴加草酰氯(210.58mg，1.66mmol)，在室温下搅拌30分钟。TLC显示反应完毕，旋干溶剂，残余物溶于四氢呋喃(3mL)中，然后将化合物34D(180mg，0.664mmol)，N,N-二异丙基乙胺的四氢呋喃(3mL)溶液加入到上述反应液中，并在50℃搅拌一小时。LCMS显示反应完毕，反应液用水(15mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物75C(101mg，黄色固体)。
第三步：合成化合物75
将化合物75C(119mg，0.205mmol)溶于无水N-N二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲基磺酰胺(38.4mg，0.404mmol)、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5.83mg，0.041mmol)、碘化亚铜(3.89mg，0.0205mmol)、无水磷酸钾(86.8mg，0.41mmol)，然后氮气保护下120℃搅拌4小时。LCMS显示反应结束后，反应液用水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物通过色谱纯化得到化合物75(71mg，浅黄色固体)。
MS(ESI):m/z 298.6[M/2+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.59(s,1H),10.08(s,1H),8.38(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.72–6.60(m,2H),4.43-4.29(m,4H),3.12-3.02(m,5H),2.74(d,J＝10.4Hz,2H),2.19–1.98(m,6H),1.64(d,J＝7.3Hz,2H),1.49–1.32(m,4H).
实施例75化合物76的制备
第一步：合成化合物76C
将化合物76A(9.2g，47.6mmol)和化合物76B(11.3g，57.1mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液缓慢加入到-60℃下的叔丁醇钾(9.6g，85.7mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的溶液中，然后在-60℃氮气保护下搅拌0.5小时。TLC显示反应完毕后，-60℃下用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，并搅拌0.5小时，随后缓慢加入3N盐酸溶液(100mL)，并搅拌0.5小时。然后升至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物76C(11.0g，黄色油状)。
MS(ESI):m/z 234.1[M+1]+。
第二步：合成化合物76D
将化合物76C(700mg，3.0mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)中，然后在25℃下搅拌4小时。TLC显示反应结束后，反应液减压脱溶得到粗品化合物76D(500mg，白色固体)。
MS(ESI):m/z 134.1[M+1]+。
第三步：合成化合物76E
将化合物76D(500mg，2.9mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)，加入碳酸钾(814mg，5.8mmol)和化合物6D(827mg，3.5mmol)。加料完毕，在封口瓶下120℃搅拌24小时。TLC显示反应结束后，冷却至室温，将反应液加到冰水(30mL)，随后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物76E(800mg，2.3mmol，黄色油状)。
MS(ESI):m/z 346.1[M+1]+。
第四步：合成化合物76F
将化合物76E(800mg，2.3mmol)溶于甲醇(8mL)和水(8mL)，加入一水合氢氧化锂(486mg，11.5mmol)，然后室温下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL)萃取，收集水相，水相用1N稀盐酸调节至酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物76F(250mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 332.0[M+1]+。
第五步：合成化合物76G
将化合物76F(220mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下滴加草酰氯(211mg，1.63mmol)，然后室温下搅拌30分钟。TLC显示反应结束后，反应液旋干，然后溶于无水四氢呋喃(3mL)，冰浴下加入化合物8-D(168mg，0.65mmol)和N,N二异丙基乙胺(342mg，2.6mmol)，然后将反应液置于25℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱纯化得到化合物 76G(220mg，黄色固体)。
MS(ESI):m/z 284.1[M/2+1]+
第六步：合成化合物76
将化合物76G(220mg，0.39mmol)和甲基磺酰胺(44mg，0.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入碘化亚铜(43mg，0.23mmol)，磷酸钾(217mg，1.13mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(43mg，0.34mmol)。然后在封口瓶氮气保护下120℃搅拌2小时。TLC显示反应结束后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用色谱制备纯化得到化合物76(20.4mg，浅黄色固体)。
MS(ESI):m/z 582.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s,1H),10.29(s,1H),8.82(s,1H),8.15–8.00(m,2H),7.56(s,1H),7.22–7.06(m,2H),4.42-4.31(m,4H),3.12(s,3H),3.05-2.96(m,4H),2.58-2.53(m,4H),2.09–1.96(m,4H).
效果实验例1：细胞抗增殖活性实验
此测定法可用于检查化合物抑制肿瘤细胞(OVCAR3、HT-29、BT-549、HCT-116)增殖的效力。较低的IC50值表示作为KIF18A抑制剂的化合物在以下测定设置中的高效力。
1.1 CTG方法检测OVCAR3细胞增殖活性
1.1.1 CTG方法检测实验材料：
1640培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。OVCAR3细胞系购自南京科佰生物科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
1.1.2 CTG检测实验方法：
将OVCAR3细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含2000个OVCAR3细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至5.12nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.026nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
1.1.3 CTG检测方法数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
1.2 CCK8方法检测细胞增殖活性
1.2.1 CCK8方法检测实验材料：
McCoy’s 5A培养基购自生工生物，CCK8试剂盒购自碧云天，OVCAR3、HT-29、HCT-116、BT-549细胞购自上海富衡生物，多功能酶标仪(Thermo)。
1.2.2 CCK8检测实验方法：
取对数期生长的细胞，用胰酶细胞消化液进行消化，离心，计数，以合适的细胞密度铺到96孔板中(BT549：1500个/孔，1640培养基；HT-29、HCT-116：2000个/孔，McCoy’s 5A培养基)，每孔180μL，共60孔，周围用等量PBS进行水封，以防边缘孔内水分蒸发。细胞铺板后第二天进行给药，每孔加不同浓度梯度的待测化合物(起始终浓度为10μM，1：5梯度稀释，9个浓度梯度)，每个浓度点设三个复孔，另外设置相应的DMSO阴性处理对照组。检测：药物处理96h后，于培养箱中取出待测细胞培养板，将96孔板中的所有液体吸出，每孔重新加入100μL含10％CCK8溶液的培养基，37℃孵育2h(DMSO组OD450达到1.5以上)，用酶标仪检测450nm处的吸收值。
1.2.3 CCK8方法检测数据分析：
每孔数值减去本底值后，计算抑制率。Inhibition Rate(％)＝(1-Sample/Vehicle)*100。Sample为药物处理组的发光值，Vehicle为DMSO对照组的发光值。应用GraphPad Prism 7.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
表1.本发明的化合物对OVCAR3、HT-29、BT-549和HCT-116细胞增殖的抑制活性IC50数据



由表1可知，本发明的化合物，对具有染色体不稳定性(CIN)特征的非整倍体癌细胞OVCAR3、HT-29、BT-549具有较好的抗增殖作用，部分化合物的抑制作用小于100nM,具有很好的临床应用前景；而对不具有染色体不稳定性(CIN)特征的肿瘤细胞HCT116没有增殖抑制作用，具有很好的选择性。
效果实验例2：分子水平活性检测实验
本实验采用ADP-Glo试剂盒检测化合物对KIF18A的抑制活性。化合物用DMSO配制10mM母液，设置起始终浓度为10μM，1:5稀释9个梯度，同时设置对照组与空白组。反应buffer为15mM Tris,pH 7.5,10mM MgCl2,0.01％Pluronic F-68。分别将4nM KIF18A(1-467)与测试化合物加入到384孔板中，于37℃孵育20min。然后分别加入30μM ATP起始酶促反应，室温孵育15min。最后加入ADP-Glo试剂检测发光强度，其中发光强度与ADP的含量成正比。Inhibition rate(％)＝(1-Sample  signal)/DMSO signal*100。Sample signal为化合物组的值，DMSO signal为DMSO对照组的值，进而计算各浓度下的抑制率，IC50由GraphPadPrism 7.0软件拟合得到。
表2.本发明的化合物对KIF18A酶活性的抑制IC50数据

效果实验例3：有丝***指数分析
取对数生长期的HCT-116、HT-29细胞，用胰酶细胞消化液进行消化，离心，计数，以适合的细胞密度铺到96孔板中(20000个/孔)，每孔100μL，周围用适量PBS进行水封。第二天给予不同浓度的化合物处理细胞(起始浓度为10μM，3倍稀释，设置9个浓度梯度)，24h后将培养基吸出，用100μL的PBS洗2次。随后用4％的多聚甲醛固定细胞，室温孵育15min。弃固定液，用PBS清洗细胞。每孔加入150μL专用封闭液(含1％Triton-100)室温封闭2h，PBS洗去多余的封闭液。用含0.033％的 Triton-100封闭液以1：1000的比例稀释anti-phistone H3(pH3)，并设置空白对照组，4℃孵育过夜。第二天分别用1X PBST洗涤2次，将Anti-rabbit-IgG(H+L)(CST)和DRAQ5(Thermofisher)用0.033％的Triton-100封闭液稀释至合适的倍数(二抗：1:2000；DRAQ5：1：10000)，室温孵育2h。1X PBST洗涤2次，PBS洗1次，分别用Li-COR Odyssey双色近红外激光成像仪检测700nm和800nm的荧光信号。计算pH3表达(％)＝(Cmpd dose/DMSO control)*100。Cmpd dose为药物处理组的值，DMSO control为DMSO对照组的值。EC50值由GraphPad Prism 7.0软件拟合得到。
表2.本发明的化合物对HCT-116、HT-29细胞中pH3的表达检测(EC50)


由表2可知，本发明的化合物，在具有染色体不稳定性(CIN)特征的非整倍体癌细胞HT-29中具有较好的有丝***抑制作用，部分化合物的抑制作用小于100nM,具有很好的临床应用前景；而在不具有染色体不稳定性(CIN)特征的肿瘤细胞HCT116中没有有丝***抑制作用，具有很好的选择性。
效果实验例4.肝微粒体稳定性测试
评定化合物在CD-1小鼠、Sprague-Dawley大鼠、比格犬、食蟹猴和人的肝微粒体中的一相代谢稳定性。
实验体系：
该测试体系所用到的动物和人肝微粒体购买自Xenotech、Corning或其他有资质的供应商，在使用前储存在低于-60℃冰箱内。
实验简介：
供试品和对照化合物在37±1℃条件下，分别与动物和人肝微粒体孵育一定的时间，最长孵育时间为60分钟，在指定的时间点取出样品，用含有内标的乙腈或其他有机溶剂终止反应。离心后，所产生的上清液用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行检测。
实验方法：
1.缓冲液的配制
用4000mL的超纯水溶解73.21g三水磷酸氢二钾和10.78g磷酸二氢钾。使用10％磷酸或者1M氢氧化钾调整溶液pH值在7.40±0.10之间，其终浓度为100mM。
2.工作液的配制
供试品粉末用DMSO或其他的有机溶剂配制成一定浓度的储备液，然后用合适的有机溶剂进行进一步的稀释。
对照化合物睾酮、双氯芬酸和普罗帕酮用DMSO配制成10mM的储备液，然后用合适的有机溶剂进行进一步的稀释。
3.肝微粒体溶液的配制
用100mM磷酸钾盐缓冲液将各种属的微粒体稀释成2×的工作液。在反应体系中微粒体的终浓度为0.5mg/mL。
4.还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生体系的配制
称量适量的烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADP)和异柠檬酸(ISO)粉末，溶于氯化镁溶液中，振荡混匀。加入适量的异柠檬酸脱氢酶(IDH)轻轻的上下颠倒混合均匀。在反应体系中终浓度分别为：1mM NADP、1mM氯化镁、6mM ISO和1unit/mL IDH。
5.终止液的配制
终止液用含有内标(甲苯磺丁脲或其他合适的化合物)的乙腈或其他有机溶剂来配制。配制好的终止液储存于2-8℃冰箱。
6.孵育过程
孵育将在96孔板中完成。准备8块孵育板，分别命名为T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60。前6块板对应反应时间点分别为0、5、15、30、45和60分钟。Blank60板中不加入供试品或对照化合物，并在孵育60分钟后取样。NCF60板中用磷酸钾盐缓冲液代替NADPH再生体系溶液进行孵育60分钟。所有条件样品为三个平行。
将微粒体和供试品或对照化合物混合，然后将除T0和NCF60外的孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。孵育板T0中先加入终止液后再添加NADPH再生体系工作液，孵育板NCF60每个样品孔内添加98μL磷酸钾盐缓冲液以启动反应。孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60预孵育结束后，每个样品孔内添加98μL NADPH再生体系工作液以启动反应。反应的温度为37±1℃，反应的最终体积是200μL，反应体系中包括0.5mg/mL的微粒体、1.0μM的底物、1mM NADP、6mM ISO和1unit/mL IDH。
分别在5、15、30、45和60分钟时，将含有内标的冷的终止液加入到反应板中以终止反应。
将终止后的所有反应板摇匀，并在4℃，3220×g，离心20分钟。将上清液稀释一定比例后进行LC-MS/MS分析。
样品分析
样品分析采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行，不含标准曲线和质控样品。使用分析物峰面积与内标峰面积的比值进行半定量测定。分析物和内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(Sciex，Framingham，Massachusetts，USA)进行处理。
每个分析批中每种基质中的内标峰面积的CV应在20％之内。
数据分析
通过下面公式中化合物与内标峰面积的比值转化成剩余率求得化合物的体外消除速率常数ke：

when
CLint(mic)＝0.693/T1/2/微粒体蛋白含量(孵育时微粒体浓度mg/mL)
CLint(liver)＝CLint(mic)×肝脏中微粒体蛋白量(mg/g)×肝重体重比
根据充分搅拌模型(well stir model)，肝固有清除率和肝清除率可以通过如下公式换算。
CL(liver)＝(CLint(liver)*Qh)/(CLint(liver)+Qh)
公式中的参数见表4。

[1]Brian Davies and Tim Morris,Physiological Parameters in Laboratory Animals and Human.Pharmaceutical Research,Vol.10No.7,1993
[2]Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1997,283(1):46-58.
表5.本发明中部分化合物肝微粒体稳定性测试结果
由此可知，本申请化合物在人，大鼠，小鼠肝微粒体中具有较好的稳定性。
效果实验例5.小鼠药代动力学测试
本实验例中测试化合物经静脉注射(IV)和灌胃(PO)给药后在BALB/c小鼠体内的药代动力学行为。
给药当天称量小鼠实际体重并计算给药体积。每组9只小鼠，每个化合物进行两组测试，一组单次静脉注射给药，另一组小鼠单次灌胃给药。通过眼眶采血方式在规定的时间(给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24h)采集全血样品。血样采集以后，立即转移至贴有标签的含K2-EDTA(0.85-1.15mg)的商品化样品管中，随后离心处理(3200x g，4℃，10分钟)并取血浆。将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，随后储存在-60℃或更低的超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。
血浆浓度使用LC-MS/MS方法进行测定。使用WinNonlin Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。使用线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表6.本发明中部分化合物在小鼠体内的药代动力学参数
可知，本申请化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学表现。
效果实验例6.大鼠药代动力学测试
本实验例中测试化合物经静脉注射(IV)和灌胃(O)给药后在SD大鼠体内的药代动力学行为。
给药当天称量大鼠实际体重并计算给药体积。每组3只大鼠，每个化合物进行两组测试，一组单次静脉注射给药，另一组单次灌胃给药。通过颈静脉采血方式在规定的时间(给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24h)采集全血样品。血样采集以后，立即转移至贴有标签的含K2-EDTA(0.85-1.15mg)的商品 化样品管中，随后离心处理(3200x g，4℃，10分钟)并取血浆。将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，随后储存在-60℃或更低的超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。
血浆浓度使用LC-MS/MS方法进行测定。使用WinNonlin Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。使用线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表7.本发明中部分化合物在大鼠体内的药代动力学参数
可知，本申请化合物在大鼠体内具有较好的药代动力学表现。
效果实验例7.hERG
将HEK293细胞在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，CO2浓度为5％。细胞用TrypLETM Express消化后离心，调整细胞密度为2×106cells/mL，然后用室温平衡摇床轻混细胞15-20min，上机进行膜片钳检测。将制备好的细胞的培养基置换为细胞外液。从液体池中吸取细胞内、外液分别加到QPlate芯片的细胞内液池、细胞与受试物池中。全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流的电压刺激，并将试验数据由Qpatch进行采集并储存。测试化合物以30μM起始，3倍稀释，设置6个浓度点，每个药物浓度设定为两次给药，时间至少为5分钟。将每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组，每个浓度至少使用两个细胞独立重复检测两次。所有电生理试验在室温下进行。
数据分析，首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化然后计算每一个药物浓度对应的抑制率对每一个浓度计算平均数和标准误，并计 算每种化合物的半抑制浓度：
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中Y代表抑制率、C代表受试物浓度，IC50为半抑制浓度，HillSlope代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用Graphpad软件完成。
表8.本发明中部分化合物对hERG钾通道的作用
可知，本申请化合物心脏毒性风险较低。
效果实验例8.细胞色素氧化酶P450抑制
1)缓冲液的配制：
100mM K-Buffer：将9.5mL原液A混合到40.5mL原液B中，用超纯水将总体积调至500mL，用KOH或H3PO4滴定缓冲液至pH 7.4。
原料A(1M磷酸二氢钾):136.5g磷酸二氢钾在1L水中；
储备B(1M磷酸二氢钾):174.2g磷酸二氢钾在1L水。
2)受试物的配制
测试化合物粉末用DMSO或其他的有机溶剂配制成一定浓度的储备液，然后用合适的有机溶剂进行进一步的稀释。
3)体外孵育
CYP450酶代谢表型研究的肝微粒体体外孵育体系，是由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶，再加入酶特异的选择性抑制剂，在模拟生理温度及生理环境的条件下进行的生化反应。
4)原型药物或代谢产物的检测
采用LC-MS/MS测定温孵液中原型药物或其代谢产物的浓度。
表9.本发明中部分化合物对细胞色素氧化酶P450的抑制作用

可知，本申请化合物药物-药物作用风险低。
效果实验例9.小鼠药效实验
人源结肠癌HT-29细胞体外单层培养，培养条件：含10％胎牛血清，1％青霉素和链霉素的DMEM培养基，37℃5％CO2培养。一周三次用胰酶消化传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。将0.1mL(1x106个)HT-29细胞皮下接种于每只小鼠的右后背。接种细胞后第11天，瘤体积平均值达到325mm3，随机分组给药(动物分成给药组和对照组，每组6只)。分组当天为d0天，d1天开始灌胃给药。每天给药2次，给药体积为10mL/kg，对照组给予溶媒对照。每周测2-3次瘤体积，同时称重，记录数据；每日观察记录小鼠的体表体征。实验结束后取瘤称重并拍照记录。
肿瘤体积计算公式：
肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(注：a表示长径，b表示短径)
相对肿瘤抑制率(TGI％)＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)×100％
表9给药16天后化合物TGI数值
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (21)

  1. 一种如式I所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，Rx为3-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基或被一个或多个Rx-4取代的3-6元单环环烷基；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
    各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、RN-10k、RN-101、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、CN、-NRN-aRN-a或氧代；
    R1为-L-R1-1；
    L为*-NHSO2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO2NH-或-SO2-；*表示与环A相连的一端；
    R1-1为C1-6烷基、3-6元单环环烷基、4-8元单环杂环烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；所述4-8元单环杂环烷基中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各Ra分别独立地为羟基、卤素或-NH(Ra-1)；
    Ra-1为C1-6烷基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基或被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；
    G为C(R10)或N；R10为H、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OH、-O-RN- 8a或-O-RN-8b；
    M为苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基、被一个或多个R4取代的6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的苯基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R6取代的5元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“6元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“6元杂环烯基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”、“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”、“被一个或多个R4取代的6元杂环烯基”和“被一个或多个R6取代的5元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为氧代、卤素、RN-4a、RN-4b、C1-6烷基、被一个或多个卤素 取代的C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、-O-RN-6a或-Y-RN-13；
    RN-6a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    Y为-C1-6烷基-、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-、-C(＝O)NRN-aRN-a(C1-6烷基)、-O-、-O-C1-6烷基-、S、S＝O、S(＝O)2、-S(＝O)(＝N-RN-13)-或-S(＝O)(＝NH)-；
    RN-13为RN-13a或RN-13b；
    各RN-4a、RN-8a、RN-10k和RN-13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、CN、-C(＝O)RN-b、-C(＝O)ORN-a、-C(＝O)NRN-aRN-a、-C(＝NRN-a)NRN-aRN-a、-OC(＝O)RN-b、-OC(＝O)NRN-aRN-a、-OC1-6烷基NRN-aRN-a、-OC1-6烷基ORN-a、-SRN-a、-S(＝O)RN-b、-S(＝O)2RN-b、-S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aRN-a、-N(RN-a)C(＝O)RN-b、-N(RN-a)C(＝O)ORN-b、-N(RN-a)C(＝O)NRN-aRN-a、-N(RN-a)C(＝NRN-a)NRN-aRN-a、-N(RN-a)S(＝O)2RN-b、-N(RN-a)S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基NRN-aRN-a、-C1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基N(RN-a)C(＝O)RN-b、-C1-6烷基OC(＝O)RN-b、-C1-6烷基C(＝O)NRN-aRN-a、-C1-6烷基C(＝O)ORN-a、RN-14和氧代；
    各RN-4b、RN-8b、RN-101和RN-13b分别独立地为被选自卤素、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1- 6烷氧基和CN中的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；
    各RN-14分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-ORN-a、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、CN、-C(＝O)RN- b、-C(＝O)ORN-a、-C(＝O)NRN-aRN-a、-C(＝NRN-a)NRN-aRN-a、-OC(＝O)RN-b、-OC(＝O)NRN-aRN-a、-OC1-6烷基NRN-aRN-a、-OC1-6烷基ORN-a、-SRN-a、-S(＝O)RN-b、-S(＝O)2RN-b、-S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aRN-a、-N(RN-a)C(＝O)RN-b、-N(RN-a)C(＝O)ORN-b、-N(RN-a)C(＝O)NRN-aRN-a、-N(RN-a)C(＝NRN- a)NRN-aRN-a、-N(RN-a)S(＝O)2RN-b、-N(RN-a)S(＝O)2NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基NRN-aRN-a、-NRN-aC1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基NRN-aRN-a、-C1-6烷基ORN-a、-C1-6烷基N(RN-a)C(＝O)RN-b、-C1-6烷基OC(＝O)RN-b、-C1-6烷基C(＝O)NRN-aRN-a、-C1-6烷基C(＝O)ORN-a和氧代；
    各RN-a分别独立地为H或RN-b；
    各RN-b分别独立地为C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
    W和X2的定义如下任一方案所述：
    方案1：W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
    方案2：W为*-NRWCO-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
    方案3：W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；所述6元杂芳基中， 杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个；*表示与环A相连的一端；
    RW为H、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    RW-1为H、卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    且，所述如式I所示的化合物满足以下条件中的1个、2个或3个：
    条件1：Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
    条件2：M为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R6取代的5元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
    条件3：W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基。
  2. 一种如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，Rx为3-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基或被一个或多个Rx-4取代的3-6元单环环烷基；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“5-6元单环杂环烷基”、所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-1取代的5-6元单环杂环烷基”、所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
    各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
    R1为-L-R1-1；
    L为*-NHSO2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO2NH-或-SO2-；*表示与环A相连的一端；
    R1-1为C1-6烷基、3-6元单环环烷基、4-8元单环杂环烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；所述4-8元单环杂环烷基中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各Ra分别独立地为羟基、卤素或-NH(Ra-1)；
    Ra-1为C1-6烷基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；
    B为苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R2取 代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基、被一个或多个R4取代的6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的苯基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R6取代的5元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“6元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“6元杂环烯基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”、“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”、“被一个或多个R4取代的6元杂环烯基”和“被一个或多个R6取代的5元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为卤素、氰基、氧代基(＝O)、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基、被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基或被一个或多个R2-3取代的5-10元杂芳基；所述“5-10元杂芳基”、“4-10元杂环烷基”、“被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基”和“被一个或多个R2-3取代的5-10元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素、C1-6烷基、氧代基、CN、羟基、3-6元单环环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的3-6元单环环烷基或C1-6烷氧基；
    W和X2的定义如下任一方案所述：
    (1)W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
    (2)W为*-NRWCO-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
    (3)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；所述6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个；*表示与环A相连的一端；
    RW为H、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    RW-1为H、卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    G为C(R10)或N；
    R10为H、卤素、C1-6烷基、羟基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个、2个或3个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
    (2)B为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R6取代的5元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
    (3)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基。
  3. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式II所示的含氮化合物为如下任一方案：
    方案一：
    Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
    各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
    R1为-L-R1-1；
    L为*-NHSO2-；*表示与环A相连的一端；
    R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
    各Ra分别独立地为羟基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基；
    B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”和“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各R2分别独立地为C1-6烷基；
    各R3分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；所述“4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素；
    W和X2的定义如下任一方案所述：
    (1)W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
    (2)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；所述6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个；*表示与环A相连的一端；
    RW为H；RW-1为H；
    G为C(R10)或N；
    R10为H；
    且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个、2个或3个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
    (2)B为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R6取代的5元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
    (3)W为*-C(＝X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基；
    方案二：
    Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“6-9元桥环杂环烷基”、所述“7-9元螺环杂环烷基”和所述“被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
    各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
    R1为-L-R1-1；
    L为*-NHSO2-；*表示与环A相连的一端；
    R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
    各Ra分别独立地为羟基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基；
    B为9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；所述“5元杂芳基”、“9-10元杂芳基”、“被一个或多个R2取代的6元杂芳基”和“被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1、2、3或4个；当所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为2个时，杂原子独立地选择为N或O中的1种或2种；当所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为3个时，杂原子为N；当所述9-10元杂芳基为10元杂芳基，杂原子为N，杂原子数为2个时，杂原子位于不同的环上；
    当B为被一个或多个R2取代的6元杂芳基时，Rx为8-9元桥环杂环烷基；所述“8-9元桥环杂环烷基”中，杂原子独立地由1个N原子和0、1或2个X原子组成，所述的X原子独立地选自N、O和S中的1种或2种；所述“8-9元桥环杂环烷基”通过N原子与环A相连；
    各R2分别独立地为C1-6烷基；
    各R3分别独立地为卤素或C1-6烷基；
    U为4-10元杂环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；所述“4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基”中，杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为2、3或4个；
    各R2-2分别独立地为卤素；
    W为*-CONRW-；X2为RW-1；*表示与环A相连的一端；
    RW为H；RW-1为H；
    G为C(R10)或N；
    R10为H；
    且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
    (2)B为9-10元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    方案三：
    Rx为6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；
    各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
    R1为-L-R1-1；
    L为*-NHSO2-；
    R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
    Ra为羟基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基；
    B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    各R2分别独立地为C1-6烷基；
    各R3分别独立地为C1-6烷基；
    U为4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
    各R2-1分别独立地为卤素；
    各R2-2分别独立地为卤素；
    W为*-CONH-；X2为H；
    且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基；
    (2)B为5元杂芳基、萘基、9-10元杂芳基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
  4. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    Rx为6-9元桥环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；
    各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
    R1为-L-R1-1；
    L为*-NHSO2-；
    R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Ra取代的C1-6烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
    Ra为羟基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基；
    B为萘基、5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    各R2分别独立地为C1-6烷基；
    各R3分别独立地为C1-6烷基；
    U为4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
    各R2-1分别独立地为卤素；
    各R2-2分别独立地为卤素；
    W为*-CONH-；X2为H；
    且，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基；
    (2)B为5元杂芳基、萘基、9-10元杂芳基、被一个或多个R5取代的萘基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
  5. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基；
    (2)各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    (3)L为*-NHSO2-；
    (4)R1-1为C1-6烷基、3-6元单环环烷基、被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基或被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
    (5)Ra为羟基；
    (6)各Rb分别独立地为C1-6烷基；
    (7)B为苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R5取代的萘基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基或被一个或多个R4取代的6元杂环烯基；
    (8)各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为卤素、氧代基或C1-6烷基；
    (9)U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
    (10)各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    (11)G为C(R10)；
    (12)R10为H、卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    (13)W为*-CONRW-；X2为RW-1；RW-1为H或卤素；RW为H。
  6. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
    各Rx-2分别独立地为C1-6烷基；
    (2)各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为C1-6烷基；
    (3)L为*-NHSO2-或-NH-；
    (4)B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    优选地，B为9-10元杂芳基、被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    (5)当B为被一个或多个R2取代的6元杂芳基时，Rx为8-9元桥环杂环烷基；
    (6)各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    各R2分别独立地优选为C1-6烷基；各R3分别独立地优选为卤素或C1-6烷基；
    (7)U为4-10元杂环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
    各R2-2分别独立地为卤素；
    (8)G为C(R10)或N；R10为H；
    (9)RW为H；
    (10)RW-1为H。
  7. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)B中，所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为2个，杂原子独立地选择为N或O中的1种或2种；
    或者，B中，所述9-10元杂芳基为9元杂芳基，杂原子数为3个，杂原子为N；
    或者，B中，所述9-10元杂芳基为10元杂芳基，杂原子为N，杂原子数为2个，杂原子位于不同的环上；
    (2)B为9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    各R2分别独立地为C1-6烷基；
    各R3分别独立地为卤素或C1-6烷基；
    (3)U中，所述4-10元杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；
    (4)Rx为6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基；
    (5)R1-1中，所述C1-6烷基为乙基或异丙基。
  8. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)Rx为被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基、6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；优选为6-9元桥环杂环烷基或7-9元螺环杂环烷基；
    (2)各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素或C1-6烷基；优选C1-3烷基、F、Cl或Br；
    (3)R1-1为C1-3烷基、被一个或多个Ra取代的C1-3烷基或被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基；
    (4)B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；优选为9-10元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    (5)各R2、R3、R4、R5、R6分别独立地为C1-3烷基；
    (6)U为4-9元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-8元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-9元杂环烷基；优选为4-9元杂环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-9元杂环烷基；
    (7)各R2-1、R2-2和R2-3分别独立地为卤素；优选为F、Cl或Br；
    (8)W为*-CONRW-；X2为RW-1；RW-1为H；RW为H。
  9. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)Rx为6-9元桥环杂环烷基、7-9元螺环杂环烷基、被一个或多个Rx-2取代的6-9元桥环杂环烷基或被一个或多个Rx-3取代的7-9元螺环杂环烷基；
    各Rx-1、Rx-2、Rx-3和Rx-4分别独立地为卤素、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，优选卤素或C1-6烷基，更优选C1-3烷基、F、Cl或Br；
    (2)R1-1为C1-6烷基、被一个或多个Rb取代的3-6元单环环烷基或被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
    Ra为羟基；
    各Rb分别独立地为C1-6烷基；
    (3)B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、被一个或多个R2取代的6元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基；
    各R2、R3分别独立地为卤素或C1-6烷基；
    (4)U为3-10元环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的3-10元环烷基或被一个或多个R2-2取代的4-10元杂环烷基；
    各R2-1和R2-2分别独立地为卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，优选为F、Cl或Br；
    (5)G为C(R10)；R10为H；
    (6)所述如式II所示的化合物满足以下条件中的1个或2个：(a)Rx为6-9元桥环杂环烷基；(b)B为5元杂芳基、9-10元杂芳基、6元杂环烯基、被一个或多个R4取代的6元杂环烯基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基，优选为9-10元杂芳基或被一个或多个R3取代的9-10元杂芳基。
  10. 如权利要求2所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    所述如式II所示的含氮化合物为如下化合物：
    各V1分别独立地为C或N；
    V2为N或C-R11；优选为N；
    D为部分饱和的或不饱和的5-6元碳环、或部分饱和的或不饱和的5-6元杂环，所述5-6元碳环、5-6元杂环任选被0个、1个、2个或3个R11取代；所述“5-6元杂环”中，杂原子为N、O、S，杂原子数独立地为1、2、3或4个；
    R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
  11. 如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)所述“6-9元桥环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的6-9元桥环杂环烷基，优选为如下任一片段：
    更优选
    (2)在某一方案中，所述“9-10元杂芳基”分别独立地为如下任一片段：
    优选为通过左边虚线与U相连的 更优选为通过左边虚线与U相连的
    (3)所述“4-10元杂环烷基”分别独立地为4-6元单环杂环烷基、6-8元螺环杂环烷基或7-9元桥环杂环烷基，优选更优选
    (4)Rx为如下任一片段：
    优选为
    (5)在某一方案中，B为如下任一片段(下述片段中左边虚线表示与U相连的键)：
    优选为
    (6)U为如下任一片段：
    优选为
  12. 如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)所述“5-6元单环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的5-6元杂环烷基；
    (2)所述“6-9元桥环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的6-9元桥环杂环烷基；
    (3)所述“7-9元螺环杂环烷基”分别独立地为含有1或2个杂原子的7-9元螺环杂环烷基；
    (4)所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘；
    (5)所述“C1-6烷基”分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    (6)所述“3-6元单环环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (7)所述“C1-6烷氧基”分别独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
    (8)所述“4-8元单环杂环烷基”为含有一个O原子的“4-8元单环杂环烷基”；
    (9)所述5元杂芳基分别独立地为“杂原子选自N和S中的1种或2种”的5元杂芳基；
    (10)所述“6元杂芳基”分别独立地为如下任一片段：
    (11)所述“9-10元杂芳基”分别独立地为如下任一片段：
    (12)所述“6元杂环烯基”分别独立地为杂原子为N，杂原子数为1个或2个的6元杂环烯基；
    (13)所述“3-10元环烷基”为3-6元单环环烷基或6-8元螺环环烷基；
    (14)所述“4-10元杂环烷基”为4-6元单环杂环烷基、6-8元螺环杂环烷基或7-9元桥环杂环烷基；
    (15)所述“6-10元芳基”为苯基；
    (16)所述“5-10元杂芳基”为杂原子为N，杂原子个数为1个或2个的5-6元杂芳基；
    (17)当W为*-C(X1)NRW-；X1、X2及其间的C原子一起形成6元杂芳基时，所述“6元杂芳基”中，杂原子为N，杂原子个数为1或2个。
  13. 如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)所述“5-6元单环杂环烷基”分别独立地为
    (2)所述“6-9元桥环杂环烷基”分别独立地为
    (3)所述“7-9元螺环杂环烷基”分别独立地为如下任一片段：
    (4)所述“卤素”为氟；
    (5)所述“C1-6烷基”分别独立地为甲基或乙基；
    (6)所述“3-6元单环环烷基”为环丙基；
    (7)所述“C1-6烷氧基”分别独立地为甲氧基或乙氧基；
    (8)所述“4-8元单环杂环烷基”为
    (9)所述“5元杂芳基“分别独立地为如下任一片段：
    (10)所述“6元杂芳基”分别独立地为通过左边虚线与U相连的
    (11)所述“9-10元杂芳基”分别独立地为通过左边虚线与U相连的
    (12)所述“6元杂环烯基”分别独立地为如下任一片段：
    (13)所述“3-10元环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
    (14)所述“4-10元杂环烷基”分别独立地为4-6元单环杂环烷基、6-8元螺环杂环烷基或7-9元桥环杂环烷基，优选
    (15)所述“5-10元杂芳基”为
  14. 如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)所述“6-9元桥环杂环烷基”分别独立地为
    (2)所述“7-9元螺环杂环烷基”为
    (3)所述“5元杂芳基”为例如通过右边虚线与U相连的
    (4)所述“6元杂芳基”为通过左边虚线与U相连的
    (5)所述“9-10元杂芳基”分别独立地为通过左边虚线与U相连的
    (6)所述“6元杂环烯基”为通过左边虚线与U相连的
    (7)所述“3-10元环烷基”为
    (8)所述“4-10元杂环烷基”分别独立地为
  15. 如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)Rx为如下任一片段：
    (2)R1为如下任一片段：
    (3)B为如下任一片段：
    (4)U为如下任一片段：
  16. 如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    (1)Rx为
    (2)R1为
    (3)B为
    (4)U为
  17. 一种含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述含氮化合物为如下任一化合物：






  18. 一种药物组合物，所述药物组合物包括：
    (1)如权利要求1所述的如式I所示的含氮化合物、如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如权利要求17所述的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，和
    (2)药学上可接受的辅料。
  19. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮化合物、如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如权利要求17所述的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备KIF18A抑制剂中的应用。
  20. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮化合物、如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如权利要求17所述的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗与KIF18A蛋白作用机理相关的疾病，例如癌症，又例如与KIF18A蛋白作用机理相关的癌症，优选地，所述癌症为卵巢癌、结肠癌症或乳腺管癌。
  21. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮化合物、如权利要求2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如权利要求17所述的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其代谢物、其前药、其同位素标记的衍生物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗癌症，优选地，所述癌症为卵巢癌、结肠癌症或乳腺管癌。
PCT/CN2023/104529 2022-06-30 2023-06-30 一种含氮化合物及其应用 WO2024002328A1 (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210773035.3 2022-06-30
CN202210773035 2022-06-30
CN202310066234 2023-01-16
CN202310066234.5 2023-01-16
CN202310739407 2023-06-21
CN202310739407.5 2023-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024002328A1 true WO2024002328A1 (zh) 2024-01-04

Family

ID=89383362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/104529 WO2024002328A1 (zh) 2022-06-30 2023-06-30 一种含氮化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024002328A1 (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020132649A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132653A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN113226473A (zh) * 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021211549A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Amgen Inc. Kif18a inhibitors for treatment of neoplastic diseases
CN114269731A (zh) * 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114302880A (zh) * 2019-08-02 2022-04-08 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2022268230A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29 杭州英创医药科技有限公司 作为kif18a抑制剂的化合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020132649A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132653A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN113226473A (zh) * 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114269731A (zh) * 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114302880A (zh) * 2019-08-02 2022-04-08 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021211549A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Amgen Inc. Kif18a inhibitors for treatment of neoplastic diseases
WO2022268230A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29 杭州英创医药科技有限公司 作为kif18a抑制剂的化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109219604B (zh) 四氢异喹啉***受体调节剂及其用途
CN102918043B (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN112204029A (zh) 治疗性化合物
CN115803030A (zh) 用于kras靶向降解的化合物和方法
CN111936501A (zh) 3-羟基-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺衍生物
CN107667108A (zh) 作为jak激酶抑制剂的萘啶化合物
CN111386275B (zh) 高活性sting蛋白激动剂
WO2021209055A1 (zh) 咪唑啉酮衍生物及其在医药上的应用
CN115175905A (zh) Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途
TWI810550B (zh) 3-氮雜二環烷基衍生物及包含其之醫藥組成物
JP2018516970A (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
WO2022121805A1 (zh) 作为Nav1.8抑制剂的并环化合物及其用途
CN114786778A (zh) 治疗性化合物
CN111944012A (zh) 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途
CN114230512A (zh) 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
WO2024002328A1 (zh) 一种含氮化合物及其应用
CN111315750B (zh) 作为mTORC1/2双激酶抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物
JP2022518778A (ja) 嚢胞性線維症の治療のための化合物および方法
WO2023001069A1 (zh) 大环酰胺类化合物及其应用
WO2022117075A1 (zh) 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途
WO2023280317A1 (zh) 苄氨基三并环类化合物及其应用
EP4029501A1 (en) Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
TW202408506A (zh) 一種含氮化合物及其應用
BR112021009378A2 (pt) espiro-compostos heterocíclicos como inibidores de receptor de am2
CN109928971A (zh) 芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23830492

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1