TWI810550B - 3-氮雜二環烷基衍生物及包含其之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於下式1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體，以及包含其作為活性成分之用於治療或預防代謝疾病的醫藥組成物。
Figure 110113936-A0202-11-0001-65
在式1中，
R1為未經取代的或經C1至C5烷基取代的具有一至三個N原子的C3至C7雜環烷基，R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或C1至C5烷基，R4為-(CH2)mCO2H，m、p和q各自獨立地為0至2的整數，X為N或C-CN，Y為CH2或O，且Z為CH2或單鍵。

Description

3-氮雜二環烷基衍生物及包含其之醫藥組成物
[相關申請的交叉引用]
本申請主張於2020年4月20日提交的第2020-0047190號韓國專利申請案的優先權和權益，其公開內容係整體引用併入本文。
本發明係關於一種具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性的新型3-氮雜二環烷基衍生化合物和含有該化合物作為活性成分的醫藥組成物。
眾所周知，代謝性疾病之一的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病因主要包括脂肪肝的產生、炎症增加和細胞死亡。作為一種慢性疾病，NASH可能會逐漸發展為肝纖維化、肝硬化和肝癌。
同時，己酮糖激酶(KHK)是一種參與果糖代謝的酶，且是一種用於果糖代謝中果糖磷酸化的激酶。與葡萄糖代謝不同，由於果糖代謝不屬能量依賴性抑制，會導致快速脂肪堆積，並導致脂肪肝的生成。因此，當KHK被抑制時，可以期待抑制脂肪肝生成(為NASH原因之一)的效果。
在動物試驗模型中，當KHK活性被抑制時，觀察到代謝疾病的整體指標得到改善，KHK剔除小鼠的表型與正常小鼠沒有區別，因此應不致有因KHK抑制而產生的嚴重副作用。
然而，由於KHK用於使用ATP進行磷酸化，因KHK抑制可能抑制不同類型的激酶，故KHK用作慢性病治療劑的安全性存在甚多疑慮。因此，重要的是KHK抑制劑對不同的激酶沒有選擇性。
目前對KHK抑制劑的研究正在積極進行，仍然需要開發一種可以有效地用於預防或治療如糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、NASH或脂肪性肝炎等代謝疾病的治療劑。
[相關文獻]
(專利文獻1)第9,809,579號美國專利
本發明旨在提供一種具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性的新化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體。
此外，本發明旨在提供一種用於預防或治療代謝疾病的醫藥組成物，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體。
此外，本發明旨在提供一種預防或治療代謝疾病的方法，其包括將上述化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體施用於受試者。
本發明提供了下式1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體。
Figure 110113936-A0202-12-0003-4
在式1中，
R1為未經取代的或經C1至C5烷基取代的具有一至三個N原子的C3至C7雜環烷基，
R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或C1至C5烷基，
R4為-(CH2)mCO2H，
m、p和q各自獨立地為0至2的整數，
X為N或C-CN，
Y為CH2或O，
且Z為CH2或單鍵。
此外，本發明提供一種抑制KHK的醫藥組成物，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體，和藥學上可接受的載體。
此外，本發明提供一種用於預防或治療代謝性疾病的醫藥組成物，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體，和藥學上可接受的載體。
示例性實施例的詳細描述
在下文中，將更詳細地描述本發明以幫助理解本發明。在此，說明書和申請專利範圍中使用的術語和詞語不應被解釋為限於一般或字典術語的含義，而應當基於發明人已經為了用最好的方式來描述本發明而適當地定義術語的概念的原則，根據本發明的技術思想來解釋含義和概念。
本發明提供了下式1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體。
Figure 110113936-A0202-12-0004-5
在式1中，
R1為未經取代的或經C1至C5烷基取代的具有一至三個N原子的C3至C7雜環烷基，
R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或C1至C5烷基，
R4為-(CH2)mCO2H，
m、p和q各自獨立地為0至2的整數，
X為N或C-CN，
Y為CH2或O，
且Z為CH2或單鍵。
在整個說明書中，為了定義式1的化合物，使用如下定義的概念。除非另有特別說明，以下定義也適用於在整個說明書中單獨使用或 作為大群組的一部分使用的術語。除非另有定義，本文中使用的術語和縮寫具有其原始含義。
術語「烷基」是指直鏈鏈或支鏈烴基，且較佳具有1至5、1至4或1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基。此外，烷基的每個碳原子可以任選地為一個或多個鹵素取代。例如，經烷基或鹵素取代的烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基或氟丙基，但本發明不限於此。
術語「雜環烷基」是指包括一個或多個選自N、O和S的雜原子作為環原子並構成單環或稠環的部分或完全飽和的烴。較佳地，可以有1、1至2或1至3個雜原子。較佳地，雜環烷基是具有一到三個N原子的C3至C7雜環烷基。例如，雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、咪唑啉基或哌嗪基，但本發明不限於此。
術語「鹵素」是指選自由氟、氯、溴和碘組成的群組中的取代基。除非另有定義，本文中使用的其他術語和縮寫具有其原始含義。
根據本發明的式1化合物可以形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括由酸形成的酸加成鹽，用以形成含有藥學上可接受的陰離子的無毒酸加成鹽之酸係如無機酸(如鹽酸、磺酸、硝酸、磷酸、氫溴酸或氫離子酸)，有機酸(如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸或水楊酸)，或磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸)。
此外，藥學上可接受的羧酸鹽包括如由鋰、鈉、鉀、鈣或鎂形成的鹼金屬或鹼土金屬鹽，如賴胺酸、精胺酸或鳥嘌呤之胺基酸鹽，以 及如二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼或三乙胺之有機鹽。本發明的式1化合物可以藉由常規方法轉化為其鹽。
由於根據本發明的化合物具有不對稱碳中心和不對稱軸或不對稱平面，它們可以存在為E或Z異構體、R或S異構體、外消旋物、非對映異構體的混合物或單獨的非對映異構體，以及所有異構體及其混合物均包括在本發明的範圍內。
下文中，除非另有說明，為方便起見，式1化合物均指式1化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體。
本發明的代表性式1化合物可包括以下化合物，但本發明不限於此：
2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-8-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-(3-(7,7-二甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸。
本發明的式1化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性。
本發明提供用作KHK抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體。
本發明提供一種用於預防或治療代謝疾病，特別是KHK相關代謝疾病的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體。
本發明的式1化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體適用於預防或治療與KHK相關的代謝疾病。
本發明提供了一種KHK抑制劑的醫藥組成物，包括式1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體，和藥學上可接受的載體。
此外，根據目的在體內轉化為式1化合物的各種類型的前藥也包括在本發明的範圍內。
本發明的醫藥組成物可用於預防或治療與KHK相關的代謝疾病。KHK相關代謝疾病可以是糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或脂肪性肝炎，但本發明不限於此。較佳地，根據本發明的醫藥組成物可用於預防或治療NASH。
此外，本發明提供一種製備用於預防或治療與KHK相關的代謝疾病，特別是糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、NASH或脂肪性肝炎的醫藥組成物的方法，該醫藥組成物包括混合作為活性成分之式1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其異構體，與藥學上可接受的載體。
此外，本發明提供了式1化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體在製備治療KHK相關代謝疾病的藥物中的用途。KHK相關代謝疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、NASH或脂肪性肝炎，但本發明不限於此。
此外，「醫藥組成物」可以包括本發明的化合物和其他化學成分，例如稀釋劑和載體。因此，醫藥組成物中可根據需要包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。醫藥組成物有助於將化合物施用到生物體中。化合物的給藥技術有多種，包括口服給藥、注射給藥、氣霧劑給藥、腸胃外給藥和局部給藥，但本發明不限於此。
術語「載體」是指有助於使化合物進入細胞或組織的化合物。例如，二甲基亞碸(DMSO)是一種常規載體，有助於使許多有機化合物進入生物體的細胞或組織。
術語「稀釋劑」定義為不僅穩定目標化合物的生物活性形式，而且在水中稀釋以溶解該化合物的化合物。溶解在緩衝液中的鹽在本領域中係作為稀釋劑。常用的緩衝液是磷酸鹽緩衝鹽水，其係模擬人類溶液的鹽形式。由於緩衝鹽可以在低濃度下控制溶液的pH值，因此緩衝稀釋劑很少改變化合物的生物活性。
本文使用的術語「藥學上可接受的」是指不損害化合物的生物活性和物理性質的性質。
本發明的化合物可以根據目的配製成各種藥物劑型。在製備根據本發明的醫藥組成物時，具體上係將作為活性成分之式1的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體，與可根據要製備的製劑選擇出之各種藥學上可接受的載體混合。例如，本發明的醫藥組成物可以根據目的配製成注射製劑或口服製劑。
本發明的化合物可以通過已知方法使用已知的藥物載體和賦形劑來製備，並且可以包含在單位劑量形式或多劑量容器中。製劑的形式可以是在油或水性介質中的溶液、懸浮液或乳液，並且可以含有常規的分散劑、懸浮劑或穩定劑。此外，例如，該製劑可以為於使用前溶解在無菌無熱原水中而使用的乾粉。本發明的化合物也可以使用如可可脂或其他甘油酯的常規栓劑基質以製備成栓劑。用於口服給藥的固體劑型可以是膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑或顆粒劑，特別是膠囊劑和片劑均適用。片劑和丸劑較佳用腸溶包衣劑製備。固體劑型可以藉由將本發明的化合物與一種或多種如蔗糖、乳糖和澱粉的惰性稀釋劑以及如潤滑劑(如硬脂酸鎂)、崩解 劑和黏合劑的載體混合來製備。根據需要，本發明的化合物或包含其的醫藥組成物可以與其他藥物，例如其他糖尿病治療劑聯合給藥。
此外，本發明提供一種預防或治療代謝疾病的方法，包括給予式1的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體；或向受試者提供包含其的醫藥組成物。
受試者可以是需要治療或預防代謝疾病的人或哺乳動物，但代謝疾病可以是與KHK相關的代謝疾病。代謝性疾病的代表性實例可包括糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、NASH和脂肪性肝炎，但本發明不限於此，而較佳者為NASH。
本文使用的術語「治療」是指當藥物用於顯示疾病症狀的受試者時，能中止、延滯或減緩疾病的進展，並且「預防」是指當藥物用於未顯示疾病症狀但具有高發病風險的受試者時，能中止、延滯或減緩疾病的發作。
本發明式1化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體的劑量由醫生根據患者的體重、年齡以及疾病的具體性質和嚴重程度所開立的處方來決定。然而，根據給藥頻率和強度，成人治療所需的劑量通常在每天約1至500mg的範圍內。當以肌肉內或靜脈內給藥方式予成人時，通常以每天分次給藥至大約每天1至300mg之本發明之化合物的總劑量即已足夠，但是對於一些患者，每天更高的劑量劑量可能更好。
本發明還提供製備式1化合物的方法。以下，為助理解本發明，將以示例性反應系統敘述製備式1化合物的方法。然而，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以基於式1的結構藉由不同方法製備式1的化合物，並且這些方法應理解為包括在本發明的範圍內。即，式1的化合 物可以藉由將說明書中敘述的或相關領域中公開的不同合成方法任意組合來製備，其將理解為包括在本發明的範圍內，並且製備該式1化合物的方法不限於以下敘述。
製備本發明化合物時，可適當改變反應順序。即，可以預先進行一個工序或者可以***改變任何取代基的工序，並且根據需要，可以使用除示例試劑之外的任何其他試劑。各工序中得到的化合物可以藉由重結晶、蒸餾、矽膠柱等常規方法進行分離或純化。此外，可以在不分離或純化每個工序中獲得的化合物的情況下進行後續的工序。
在以下反應系統中，除非另有定義，所有取代基均與上述定義相同。試劑和起始材料可以很容易地自市面上取得。餘者則可藉由以下製備實施例和實施例中敘述的合成方法以及結構類似於本發明的已知化合物的合成方法製備。除非特別說明製備方法，否則作為起始材料的化合物是已知化合物，或者可為由已知化合物藉由已知合成方法或其類似方法合成的化合物。
以下，參照製備實施例和實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明的範圍不限於此。
[製備例1]1,3-二氯-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈的製備
Figure 110113936-A0202-12-0011-6
藉由以下步驟A和B製備製備例1的化合物。
(步驟A)1,3-二羥基-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈的製備
Figure 110113936-A0202-12-0012-7
將2-氧代環戊烷-1-羧酸乙酯(4.0g，25.6mmol)、2-氰基乙醯胺(2.15g，25.6mmol)和氫氧化鉀(1.58g，28.2mmol)溶於甲醇(100ml)中，回流攪拌12小時。減壓濃縮反應溶液後，加入1N鹽酸溶液。將生成的固體過濾、水洗、氮氣乾燥，得到1,3-二羥基-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈(1.5g，8.51mmol，33%)。
(步驟B)1,3-二氯-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈的製備
Figure 110113936-A0202-12-0012-8
步驟A得到的1,3-二羥基-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈(1.5g，8.51mmol)、芐基三乙基氯化銨(3.6g，15.9mmol)和三氯化磷(3.7ml，39.7mmol)在100℃的反應溫度下反應5小時。減壓濃縮反應溶液後，加入水，再用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，然後過濾之。減壓濃縮濾液後，用 柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化，得到1,3-二氯-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈(1.0g，4.69mmol，55%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.23(t,J=7.8Hz,2H),3.06(t,J=7.6Hz,2H),2.30(t,J=7.6Hz,2H)
[製備例2]1,3-二氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲腈的製備
Figure 110113936-A0202-12-0013-10
藉由製備實施例1中敘述的方法，使用2-氧代環己烷-1-羧酸乙酯(5.0g，29.4mmol)代替2-氧代環戊烷-1-羧酸乙酯以得到1,3-二氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲腈(1.0g，4.40mmol，15%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.99(d,J=5.6Hz,2H),2.77(t,J=5.6Hz,2H),1.89(d,J=5.5Hz,4H)
[製備例3]1,3-二氯-6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[c]吡啶-4-甲腈的製備
Figure 110113936-A0202-12-0013-12
藉由製備實施例1中描述的方法，使用2-氧代環庚烷-1-羧酸甲酯(2.0g，11.8mmol)代替2-氧代環戊烷-1-羧酸乙酯以得到1,3-二氯-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]吡啶-4-甲腈(660mg，2.74mmol,23%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 3.15(t,J=5.5Hz,2H),3.08(t,J=5.5Hz,2H),1.92(q,J=5.9Hz,2H),1.83-1.72(m,2H),1.72-1.61(m,2H)
[製備例4]6,8-二氯-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-5-甲腈的製備
Figure 110113936-A0202-12-0014-13
藉由製備實施例1中描述的方法，使用4-氧代四氫-2H-吡喃-3-羧酸乙酯(2.0g，11.6mmol)代替2-氧代環戊烷-1-羧酸乙酯以得到6,8-二氯-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-5-甲腈(200mg，0.87mmol，7.5%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.73(s,2H),4.08-3.96(2H),3.06(t,J=5.5Hz,2H)
[製備例5](S)-2,4-二氯-7-甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶的製備
Figure 110113936-A0202-12-0015-14
藉由以下步驟A、B、C和D製備製備實施例5的化合物。
(步驟A)(5S)-5-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-羧酸甲酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0015-15
將(S)-2-羥基丙酸甲酯(42.0g，38.4mmol)和氫化鈉(1.54g，60%,38.4mmol)溶於四氫呋喃(100ml)中，於0℃下攪拌30分鐘，再減壓濃縮。
將丙烯酸甲酯(3.46ml，38.4mmol)和二甲基亞碸(30ml)加入至該濃縮物中，於室溫攪拌12小時以完成反應。於所得之反應溶液中加入1N鹽酸溶液，再用乙酸乙酯萃取。所得之萃取液用飽和氯化鈉洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥後，過濾之，然後減壓蒸餾所得濾液。將所得產物以柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化，從而獲得(5S)-5-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-羧酸甲酯(2.0g，12.7mmol，33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.61-4.56(0.3H),4.52(d,J=9.2Hz,0.7H),4.38-4.23(m,1H),3.98(d,J=6.7Hz,0.3H),3.91(d,J=7.0Hz,0.7H),3.85-3.74(3H),3.62-3.47(m,1H),1.35(dd,J=6.9,2.3Hz,3H)
(步驟B)(S)-5-甲基-4-脲基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0016-16
將步驟A得到的(5S)-5-甲基-4-氧代四氫呋喃-3-羧酸甲酯(4.0g，25.3mmol)、尿素(7.6g，126mmol)和濃硫酸(1.35ml，25.3mmol)溶解在甲醇(100ml)中，再於回流下攪拌8小時。減壓濃縮所得之反應溶液後，加入過量的水以沉澱出固體。然後，過濾沉澱出的固體，再以氮氣乾燥，從而獲得(S)-5-甲基-4-脲基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯(2.0g，9.99mmol，40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 9.19-9.03(m,1H),6.97(s,2H),5.59(t,J=5.2Hz,1H),4.66-4.44(m,2H),3.68(d,J=6.4Hz,3H),2.51(s,1H),1.37-1.15(3H)
(步驟C)(S)-7-甲基-5,7-二氫呋喃[3,4-d]嘧啶-2,4-二醇的製備
Figure 110113936-A0202-12-0017-17
將步驟B得到的(S)-5-甲基-4-脲基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯(2.0g,9.99mmol)溶於28%氨水(20ml)中，再於60℃下攪拌12小時。反應完成後，進行減壓濃縮。於濃縮物中加入1N鹽酸溶液後，用乙酸乙酯萃取。所得萃取液用飽和氯化鈉洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓蒸餾所得濾液。所得產物藉由柱色譜法(甲醇/二氯甲烷=1/9)純化，從而獲得(S)-7-甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-2,4-二醇(1.0g，5.95mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 11.40(s,1H),11.02(s,1H),5.06-4.93(m,1H),4.78-4.67(1H),4.63(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),3.32(s,2H),2.57-2.45(4H),1.36(d,J=6.4Hz,4H)
(步驟D)(S)-2,4-二氯-7-甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶的製備
Figure 110113936-A0202-12-0017-18
將步驟C得到的(S)-7-甲基-5,7-二氫呋喃並[3，4-d]嘧啶-2,4-二醇(1.0g，5.95mmol)、芐基三乙基氯化銨(1.4g，5.95mmol)及三 氯化磷(8.3ml)溶於二氯乙烷(20ml)中，於100℃下反應8小時。減壓濃縮反應液後，加入水，再以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾後。減壓濃縮濾液，再藉柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化，即得到(S)-2,4-二氯-7-甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶(1.0g，4.88mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.25(td,J=4.4,2.2Hz,1H),5.12(ddd,J=32.0,13.7,2.1Hz,2H),1.58(d,J=6.4Hz,3H)
[製備例6]4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶
Figure 110113936-A0202-12-0018-19
藉由以下步驟A、B、C、D、E和F製備製備實施例6的化合物。
(步驟A)6-乙氧基-5,6-二氧代己酸的製備
Figure 110113936-A0202-12-0018-20
將2-氧代環戊烷-1-羧酸乙酯(4.0g，25.6mmol)和氫化鈉(1.0g，60%,25.6mmol)溶於四氫呋喃(100ml)中，於0℃下攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。於反應液中加入亞硝基苯(2.88g，26.9mmol)，再於0℃下攪拌30分鐘以完成反應。於所得之反應溶液中加入1N鹽酸溶液， 再以乙酸乙酯萃取。將所得萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，再減壓蒸餾所得濾液，從而獲得6-乙氧基-5，6-二氧代己酸(3.6g，19.1mmol)。所得物質不經純化用於以下反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31(q,J=7.2Hz,2H),2.94(t,J=7.1Hz,2H),1.96(t,J=6.8Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,2H)
(步驟B)2-氧代己二酸1-乙基-6-甲基酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0019-68
將步驟A得到的6-乙氧基-5,6-二氧代己酸(3.6g，19.1mmol)溶解於***(100ml)中，然後在0℃下緩慢滴加0.15M的重氮甲烷醚溶液(127ml，19.1mmol)。減壓濃縮所得反應溶液，再藉柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，從而獲得2-氧代己二酸1-乙基-6-甲酯(2.7g，13.4mmol，52%，2-步驟產量)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.34(q,2H),3.69(s,3H),2.95(t,2H),2.41(t,2H),1.99(m,2H),1.39(t,3H)
(步驟C)2,2-二氟己二酸1-乙基-6-甲基酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0019-22
將步驟B得到的2-氧代己二酸1-乙基-6-甲基酯(2.8g，13.4mmol)和二乙胺基三氟化硫(6.7g，41.5mmol)溶於氯仿(150ml)中，於0℃下攪拌3小時。於所得反應溶液中加入過量的水，再以乙酸乙酯進行萃取。用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層後，以無水硫酸鎂 乾燥，再經過濾後，減壓濃縮濾液，再藉由柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/10)純化，從而獲得2,2-二氟己二酸1-乙基-6-甲酯(0.9g，4.01mmol，30%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.35(q,2H),3.69(s,3H),2.42(m,2H),2.14(m,2H),1.86(m,2H),1.38(t,3H)
(步驟D)2-乙氧基-3,3-二氟-2-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0020-23
將步驟C得到的2,2-二氟己二酸1-乙基-6-甲酯(0.9g，4.01mmol)和叔丁醇鉀(473mg，4.21mmol)溶於四氫呋喃(100ml)中，於室溫攪拌8小時。於所得反應溶液中加入1N鹽酸溶液，再以乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層後，用硫酸鎂水溶液乾燥，再經過濾後，減壓濃縮濾液，從而獲得2-乙氧基-3,3-二氟-2-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯。所得材料不經純化用於後續反應。
(步驟E)7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-醇的製備
Figure 110113936-A0202-12-0020-24
將步驟D得到的2-乙氧基-3,3-二氟-2-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯(540mg，2.41mmol)、甲基異硫脲半硫酸鹽(672mg，4.82mmol)和碳酸鈉(767mg，7.24mmol)溶於水(50ml)，於室溫攪拌12小時。於所得反應溶液中加入過量的水，再以乙酸乙酯進行萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再經過濾後，減壓濃縮濾液，再以柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，得到7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-醇(250mg，1.15mmol，48%)。
(步驟F)4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶的製備
Figure 110113936-A0202-12-0021-26
步驟E得到的7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-醇(200mg，1.15mmol)、三氯化磷(1.1ml，11.5mmol))和三乙胺(0.3ml，2.3mmol)溶於二氯乙烷(30ml)，120℃反應2小時。減壓濃縮反應液後，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，經過濾後。濾液減壓濃縮，以柱色譜法純化(甲醇/二氯甲烷=1/19)，得到4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶(130mg，0.55mmol，48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.95-3.00(m,2H),2.58-2.68(m,2H),2.65(s,3H)
[製備例7]4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉的製備
Figure 110113936-A0202-12-0022-28
藉由以下程序製備製備實施例7的化合物。
藉由製備實施例6的步驟A至E所述的方法，使用2-氧代環己烷-1-羧酸乙酯(20.0g，117.5mmol)代替2-氧代環戊烷-1-羧酸乙酯獲得以得到8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(6.25g，26.9mmol，23%，4步驟)。
將8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(3.0g，12.9mmol)、三氯化磷(12.8ml，129.2mmol)和三乙胺(0.89ml，6.45mmol)溶於二氯乙烷(200ml)，於100℃下反應1小時。減壓濃縮反應液後，加入水，再用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，再以無水硫酸鎂乾燥，於過濾後，減壓濃縮濾液，再藉柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(2.43g，9.72mmol，75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.85-2.71(m,2H),2.60(s,3H),2.43-2.24(m,2H),2.04(tt,J=9.4,3.2Hz,2H)
製備實施例7合成相關中間體的核磁共振結果如下：
Figure 110113936-A0202-12-0023-29
7-乙氧基-6,7-二氧代庚酸：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.40-4.25(m,2H),3.49(t,J=1.5Hz,1H),2.87(t,J=6.1Hz,2H),2.46-2.32(m,2H),1.77-1.61(m,4H),1.44-1.30(m,3H)
Figure 110113936-A0202-12-0023-30
2-氧代庚二酸1-乙基-7-甲基酯：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.33(qd,J=7.1,1.0Hz,2H),3.68(d,J=1.2Hz,3H),2.88(d,J=5.2Hz,2H),2.36(s,2H),1.76-1.61(5H),1.38(td,J=7.1,1.0Hz,3H)
Figure 110113936-A0202-12-0023-69
2,2-二氟庚二酸1-乙基-7-甲基酯：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.34(q,J=7.1Hz,2H),3.69(s,3H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.09(t,J=8.2Hz,2H),1.71(t,J=7.6Hz,2H),1.53(t,J=8.1Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
Figure 110113936-A0202-12-0023-32
8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇：1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 2.50(s,3H),2.46-2.35(2H),2.23(t,J=6.4Hz,2H),1.80(t,J=6.3Hz,2H)
[實施例1]
2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0024-33
藉由以下步驟A、B和C製備實施例1的化合物。
(步驟A)2-(3-(3-氯-4-氰基-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0024-34
將製備例1得到的1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈(100mg，0.47mmol)、乙基2-(3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸鹽酸鹽(97mg，0.47mmol)和二異丙基乙胺(0.33ml，1.88mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，於50℃下攪拌8小時。反應完成後，加入1N鹽酸水溶液，再以乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層後， 用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，以柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化，得到2-(3-(3-氯-4-氰基-6,7-二氫5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(60mg，0.17mmol，37%)。
(步驟B)2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0025-35
將步驟A得到的2-(3-(3-氯-4-氰基-6,7-二氫5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(60mg,0.17mmol)、(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(27mg,0.26mmol)和碳酸鉀(94mg,0.68mmol)溶解在N-甲基prolidine(4ml)中，於100℃下攪拌12小時。反應結束後，加入1N鹽酸水溶液，再用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，藉由柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化，從而獲得2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(35mg，0.092mmol，54%)。
(步驟C)2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸的製備
Figure 110113936-A0202-12-0026-36
將步驟B得到的2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(35mg，0.092mmol)和氫氧化鋰一水合物(15mg，0.37mmol)溶解在20%四氫呋喃溶液(5ml)中後，在室溫放置10小時。反應結束後，加入1N鹽酸水溶液，再用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機溶液後，以無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，得到2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(10mg，0.027mmol,29%，極性相對較大的化合物)和2-((1R,5S,6R)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(極性相對較小的化合物)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.58(q,J=6.7Hz,1H),4.41(td,J=8.4,4.5Hz,1H),4.15-3.86(m,5H),3.24-3.10(2H),2.85(t,J=7.6Hz,2H),2.73(d,J=7.9Hz,2H),2.48-2.28(m,4H),2.14(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),2.07-1.93(m,3H),1.58-1.39(m,4H)
[實施例2]
2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0027-37
藉由實施例1所述的方法，使用製備例2中得到的1,3-二氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-甲腈(100mg，0.44mmol)來代替1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈，以得到2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(11mg，0.029mmol 7%，3步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.58(q,J=6.8Hz,1H),4.42(td,J=8.5,4.6Hz,1H),4.09-3.94(m,3H),3.89(dd,J=11.3,4.9Hz,2H),2.80(dd,J=15.4,6.9Hz,2H),2.73(d,J=7.9Hz,2H),2.63-2.49(m,2H),2.44-2.25(m,4H),2.26-2.12(m,1H),1.98(t,J=9.5Hz,1H),1.77(t,J=6.4Hz,2H),1.71-1.57(m,2H),1.52(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),1.48(d,J=6.1Hz,3H)
[實施例3]
2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0028-38
藉由實施例1所述的方法，使用製備例3中得到的1,3-二氯-6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[c]吡啶-4-甲腈(80mg，0.21mmol)來代替1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈，以得到2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(9.4mg，0.05mmol 24%，3步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.56(q,J=6.9Hz,1H),4.41(td,J=8.7,4.6Hz,1H),4.08-3.92(m,2H),3.82(dd,J=16.9,11.9Hz,2H),3.71(d,J=11.4Hz,1H),2.87(dd,J=11.4,6.9Hz,2H),2.69(d,J=7.8Hz,2H),2.64(q,J=5.9Hz,2H),2.43-2.31(m,1H),2.30-2.22(m,3H),2.17dd,J=13.3,8.2Hz,1H),2.04-1.90(m,1H),1.79(t,J=3.0Hz,2H),1.74-1.50(m,5H),1.44(d,J=5.9Hz,3H)
[實施例4]
2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-8-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0029-39
藉由實施例1所述的方法，使用製備例4中得到的6,8-二氯-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-5-甲腈(100mg，0.44mmol)來代替1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈，以得到2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-8-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(11mg，0.029mmol 7%，3步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.71(s,2H),4.60(q,J=6.8Hz,1H),4.43(td,J=8.5,4.8Hz,1H),4.05(q,J=8.2Hz,2H),4.00-3.77(m,8H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.73(d,J=7.9Hz,2H),2.48-2.26(m,5H),2.15(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),1.99(t,J=9.6Hz,1H),1.56-1.39(m,5H)
[實施例5]
2-(3-(7,7-二甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0030-40
藉由實施例1所述的方法，使用2,4-二氯-7,7-二甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶(參考JMC,54(9),3426,2011中提出的合成方法；130mg，0.59mmol)來代替1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈，以得到2-(3-(7,7-二甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(6mg，0.016mmol 3%，3步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.24(d,J=7.0Hz,2H),4.49-4.36(1H),4.10-3.98(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.90-3.71(m,4H),2.72(d,J=7.9Hz,1H),2.65(s,0H),2.58(t,J=5.5Hz,1H),2.47-2.28(m,4H),2.20-2.06(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.51(d,J=6.1Hz,3H),1.48-1.37(m,7H)
[實施例6]
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0031-41
藉由實施例1所述的方法，使用製備例5中得到的(S)-2,4-二氯-7-甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶(63mg，0.31mmol)來代替1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈，以得到2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(30mg，0.8mmol 26%，3步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.73-5.35(m,2H),5.27(ddd,J=31.8,10.1,2.1Hz,2H),5.10-4.92(m,1H),4.45(dd,J=8.5,5.7Hz,1H),4.16-4.01(1H),4.01-3.92(1H),3.91-3.67(m,4H),2.70(d,J=8.2Hz,2H),2.45-2.27(m,4H),2.24-2.06(m,1H),2.04-1.89(1H),1.58-1.46(3H),1.42(dd,J=14.2,5.9Hz,4H)
[實施例7]
2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0032-42
藉由實施例1所述的方法，使用製備例5中得到的(S)-2,4-二氯-7-甲基-5,7-二氫呋喃[3,4-d]嘧啶(78mg，0.38mmol)來代替1,3-二氯-6,7-二羥基-5H-環戊並[c]吡啶-4-甲腈，且使用2-((1R,5S,6S)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(78mg，0.57mmol)來代替2-(3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸甲酯鹽酸鹽，以得到2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(13mg，0.04mmol 11%，3步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.25-5.06(m,2H),4.97(t,J=6.3Hz,1H),4.48-4.34(m,1H),4.02(td,J=8.6,4.5Hz,1H),3.94(q,J=7.9Hz,1H),3.81(d,J=25.3Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),2.44-2.28(m,3H),1.96(t,J=9.0Hz,1H),1.60-1.48(m,5H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.01(d,J=2.7Hz,1H)
[實施例8]
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0033-43
藉由以下步驟A、B、C和D製備實施例8的化合物。
(步驟A)2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0033-44
將製備例6得到的4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶(130mg，0.55mmol)、2-(3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(121mg，0.55mmol)和二異丙基乙胺(0.29ml，1.65mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，在50℃下攪拌8小時。反應完成後，加入1N鹽酸水溶液，再以乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，藉由柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/3)純化，從而獲得2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(170mg，0.44mmol，81%)。
(步驟B)2-(3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0034-45
將步驟A中得到的2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(170mg，0.44mmol)和3-氯苯過氧酸(248mg，1.11mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，加入碳酸氫鈉水溶液，再以二氯甲烷萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，以柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷=1/2)，得到2-(3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(180mg，0.43mmol，98%)。
(步驟C)2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0034-46
將步驟B得到的2-(3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(180mg，0.43mmol)、(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(70mg，0.65mmol)和碳酸鉀 (180mg，1.30mmol)溶解在N-甲基吡咯烷(15ml)中，在120℃下攪拌4小時。反應完成後，加入1N鹽酸水溶液，再用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，藉由柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，得到2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(60mg，0.15mmol，34%)。
(步驟D)2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸的製備
Figure 110113936-A0202-12-0035-47
將步驟C得到的2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(60mg，0.15mmol)和一水氫氧化鋰(27mg，0.64mmol)溶解在20%四氫呋喃溶液(5ml)中，於室溫攪拌10小時。反應結束後，加入1N鹽酸水溶液，再用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，藉由柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，得到2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(25mg，0.066mmol，45%，極性相對較高的化合物)和2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟 -2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(極性相對較低的化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.42(q,J=6.7Hz,1H),4.15-3.76(m,6H),3.14(q,J=4.1Hz,2H),2.70(d,J=7.8Hz,2H),2.52-2.25(6H),2.11(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),1.97-1.83(m,1H),1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.41(q,J=4.9Hz,1H)
[實施例9]
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0036-48
藉由以下步驟A、B、C和D製備實施例9的化合物。
(步驟A)4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶的製備
Figure 110113936-A0202-12-0036-49
將製備例6得到的4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶(1.67g，6.97mmol)溶於二氯甲烷中，再加入70wt% mCPBA(4.30g，17.43mmol)，然後在室溫下攪拌2小時。於反應完成後，加入飽和焦亞硫酸鈉溶液，攪拌30分鐘，再加入飽和碳酸氫鈉，然後以二氯甲烷萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾濃縮之。濃縮後獲得的化合物(1.74g，6.48mmol)無需單獨純化即可用於後續反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45(s,3H),3.20(m,2H),2.75-2.86(m,2H)
(步驟B)2-((1R,5S,6S-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0037-50
將步驟A中得到的化合物(1.74g，6.48mmol)溶解在1,4-二噁烷、將2-((1R,5S,6S)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(1.6g，7.78mmol)加入1,4-二噁烷溶液中，再加入DIPEA(2.26ml，12.97mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。反應完成後，進行減壓濃縮。濃縮的化合物與乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液混合用於萃取。用氯化鈉溶液洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之，然後減壓濃縮。最後，藉由柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯=1/1)純化濃縮的化合物，從而獲得2-((1R,5S,6S-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(1.327g，51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.16(m,4H),3.73-4.02(m,2H),3.30-3.40(m,3H),3.22-3.30(m,2H),2.57-2.68(m,2H)),2.24-2.41(m,2H),1.65(s,2H),1.26-1.33(m,3H),0.95-1.01(m,1H)
(步驟C)2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0038-51
將步驟B中得到的化合物(1.32g，3.29mmol)溶解在NMP中，再加入碳酸鉀(2.272g，16.44mmol)，將(S)-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽溶解在NMP中後加入。在120℃下攪拌反應物4小時。反應結束後，降溫至室溫，再加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，然後攪拌數分鐘，再進行萃取。用氯化銨水溶液和氯化鈉水溶液洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，將濃縮物以柱色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(770mg，59%)。
(步驟D)2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的製備
Figure 110113936-A0202-12-0039-52
將步驟C得到的化合物(305mg，0.77mmol)溶解在四氫呋喃(8ml)中，再加入氫氧化鋰一水合物(65mg，1.55mmol)。於依次加入水(4ml)和甲醇(2ml)後，攪拌反應物18小時。反應完成後，加入1.5ml 1N HCl，再加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯以進行萃取。用氯化鈉洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。減壓濃縮濾液後，將濃縮後的化合物以柱色譜法(MC/MeOH=10/1)純化，得到2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(262mg，93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39(dt,J=20.4,6.3Hz,1H),4.10-3.86(m,4H),3.71-3.52(m,2H),3.46(d,J=16.9Hz,1H),3.07-2.90(m,2H),2.51-2.24(m,5H),1.97-1.83(m,1H),1.58-1.43(m,5H),1.03-0.88(m,1H)
[實施例10]
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0040-53
藉由實施例8所述的方法，使用製備例7中得到的4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(150mg，0.60mmol)得到2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(18mg，0.046mmol，8%，4步驟)和2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.07-4.47(1H),4.39(t,J=6.6Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.94(q,J=8.1Hz,3H),3.87(d,J=11.0Hz,1H),2.84-2.58(m,4H),2.31(d,J=8.2Hz,4H),2.26-2.14(m,2H),2.11(d,J=5.5Hz,1H),1.91(t,J=8.9Hz,1H),1.80(t,J=5.7Hz,2H),1.47(d,J=5.9Hz,3H),1.44-1.35(m,1H)
[實施例11]
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0041-54
藉由以下步驟A、B、C和D製備實施例11的化合物。
(步驟A)4-氯-8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉的製備
Figure 110113936-A0202-12-0041-55
將4-氯-8,8-二氟-2(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(500mg，2.00mmol)和3-氯苯過氧酸(862mg，5.00mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，再於室溫下攪拌18小時。反應完成後，加入焦亞硫酸鈉水溶液，再以二氯甲烷萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，得到4-氯-8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(527mg，1.86mmol，93%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ3.41(s,3H),3.03-2.89(m,2H),2.52-2.33(m,2H),2.22-2.07(m,2H)
(步驟B)2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0042-56
將步驟A中得到的化合物(2.03g，7.18mmol)溶解在1,4-二噁烷、將2-((1R,5S,6S)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(1.6g，7.78mmol)加入到1,4-二噁烷溶液中，再加入DIPEA(2.5ml，14.36mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌18小時。反應完成後，進行減壓濃縮。濃縮的化合物與乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液混合以進行萃取。用氯化鈉溶液洗滌有機層後，加入無水硫酸鎂以乾燥，再過濾之，然後減壓濃縮。藉由柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯=1/1)純化濃縮的化合物，從而獲得2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(2.360g，79%)。
(步驟C)2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯的製備
Figure 110113936-A0202-12-0042-57
將步驟B中得到的化合物(2.36g，5.68mmol)溶解在NMP(20ml)中，再加入碳酸鉀(3.93g，28.4mmol)，然後將(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.22g，11.36mmol)溶於NMP(8ml)中後添加入，反應物在120℃下攪拌4小時。反應完成後，降溫至室溫，再加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，於攪拌幾分鐘後進行萃取。用氯化銨水溶液和氯化鈉水溶液洗滌有機層後，加入無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，將濃縮後的化合物以柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(974mg，42%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ4.39-4.44(m,1H),4.15-4.20(m,2H),4.02-4.07(m,2H),3.92-3.99(m,2H),3.56(m,2H),2H),2.65(d,J=5.8Hz,2H),2.32-2.38(m,1H),2.30(d,J=7.0Hz,2H),2.20-2.26(m,2H),1.92-1.98(m,1H),1.82-1.87(m,2H),1.50(t,J=6.4Hz,5H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)
(步驟D)2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的製備
Figure 110113936-A0202-12-0043-58
將步驟C得到的化合物(221mg，0.544mmol)溶解在四氫呋喃(6ml)中，加入一水氫氧化鋰(46mg，1.08mmol)，加入水(3ml)和甲醇(1.5ml)，然後攪拌18小時。反應完成後，加入1.0ml 1N HCl，然後加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取。用氯化鈉洗滌有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，再過濾之。減壓濃縮濾液後，將濃縮後的化合物以柱色譜法(MC/MeOH=10/1)純化，得到2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(82mg，40%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.37(dt,J=20.4,6.3Hz,1H),4.07-3.86(m,4H),3.62-3.46(3H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),2.38-2.27(m,3H),2.27-2.13(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.86-1.75(m,2H),1.52-1.43(5H),1.06-0.94(1H)
[實施例12]
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸
Figure 110113936-A0202-12-0044-59
藉由實施例11所述的方法，使用吡咯烷來代替(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽，以得到2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(17mg，0.044mmol，54%，2步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.01(d,J=11.0Hz,2H),3.54(m,6H),3.48(s,1H),2.61(m,2H),2.33(d,J=7.3Hz,2H),2.22(m,2H),1.91(m,4H),1.80-1.85(m,2H),1.48(s,2H),0.98-1.03(m,1H)
[實驗例]KHK抑制劑體外活性測定
KHK在大腸桿菌中表達，並使用His標籤進行純化。為了測量純化的KHK的活性，使用BellBrook Labs的Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay kit。Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay kit是在適當濃度的KHK和ATP與含果糖的溶液反應15分鐘後使用TR-FRET測量產生之ADP的量之方法。為了測量KHK抑制劑的活性，先將KHK與適當濃度的抑制劑反應30分鐘，然後與含有KHK受質的溶液反應15分鐘。此外，在TR-FRET反應1小時後，使用PerkinElmer的Envision裝置測量螢光。Envision裝置的設定值係根據BellBrook Labs公佈的TR-FRET優化程序確定。
每個KHK抑制劑濃度的所得值由665-nm波長與615-nm波長的比率確定。在此，基於ADP標準曲線將665/615比率轉換為ADP濃度，且使用統計軟體(Prizm)中的莫里森方程獲得抑制活性、Ki值。
藉由實驗得到的實施例化合物的Ki值如表1所示。
[表1]
Figure 110113936-A0202-12-0046-60
(A
Figure 110113936-A0202-12-0046-62
10μM，B
Figure 110113936-A0202-12-0046-63
1μM，C=1至0.1μM，D
Figure 110113936-A0202-12-0046-64
0.1μM)
Ki值是表示抑制劑與酶的結合親和力的值，Ki值越低，抑制活性越高。因此，從結果可以證實，本發明實施例的化合物表現出優異的抑制活性。
根據本發明式1的3-氮雜二環烷基衍生化合物具有KHK抑制活性，可有效用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎或脂肪性肝炎等代謝性疾病。
對發明所屬技術領域中具通常知識者顯而易見的是，在不脫離本發明的精神或範圍的情況下，可以對本發明的上述示例性實施例進行各種修改。因此，本發明旨在涵蓋所有這些修改，只要它們落入所附申請專利範圍及其等同物的範圍內。
Figure 110113936-A0202-11-0003-3

Claims (6)

  1. 一種式1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體：
    Figure 110113936-A0305-02-0050-1
     在式1中，R1為未經取代的或經C1至C5烷基取代的氮雜環丁烷基或吡咯烷基，R2和R3各自獨立地為氫、氟或甲基，R4為-(CH2)mCO2H，m為1，p和q各自獨立地為0至2的整數，X為N或C-CN，Y為CH2或O，且Z為CH2或單鍵。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體係選自以下群組的化合物：2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸； 2-(3-(4-氰基-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[c]吡啶-1-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-3,4-二氫-1H-吡喃並[3,4-c]吡啶-8-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-(3-(7,7-二甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-((S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,7-二氫呋喃並[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊並[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸；2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸；及2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽或異構體係作為己酮糖激酶(KHK)抑制劑。
  4. 一種醫藥組成物在製備抑制己酮糖激酶(KHK)活性之藥物的用途，其中，所述醫藥組成物包括：如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體，以及藥學上可接受的載體。
  5. 一種醫藥組成物在製備用於治療己酮糖激酶(KHK)相關代謝疾病之藥物的用途，其中，所述醫藥組成物包括：如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體，以及藥學上可接受的載體，且其中，所述代謝疾病選自糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎。
  6. 一種製備用於治療己酮糖激酶(KHK)相關代謝疾病的醫藥組成物的方法，包括：將作為活性成分之請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或異構體與藥學上可接受的載體混合，其中，所述代謝疾病選自糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎。
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