TW202408506A - 一種含氮化合物及其應用 - Google Patents
一種含氮化合物及其應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202408506A TW202408506A TW112124498A TW112124498A TW202408506A TW 202408506 A TW202408506 A TW 202408506A TW 112124498 A TW112124498 A TW 112124498A TW 112124498 A TW112124498 A TW 112124498A TW 202408506 A TW202408506 A TW 202408506A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- membered
- substituted
- heterocycloalkyl
- alkyl
- independently
- Prior art date
Links
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 293
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 30
- 101001091231 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF18A Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100034895 Kinesin-like protein KIF18A Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 587
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 228
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 226
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 178
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 124
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 92
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 39
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 32
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 27
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940126262 KIF18A Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims 5
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 claims 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical group CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 534
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 521
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 300
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 239
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 179
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 179
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 178
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 177
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 168
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 134
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 106
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 84
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 53
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 53
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 37
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 31
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 26
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCNCC1 OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 14
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- IDGDUKPISDZPDY-UHFFFAOYSA-N 6-azoniaspiro[2.5]octane;chloride Chemical compound Cl.C1CC11CCNCC1 IDGDUKPISDZPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXKCLTPQRBKROC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1.[P] Chemical group C(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1.[P] UXKCLTPQRBKROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- LYOOHTXASHKGPV-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2CCC1CNC2 LYOOHTXASHKGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1OC1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 2
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJVVVCODTXRAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1(C)CC1 ATJVVVCODTXRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWFMJVKAIJDRK-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CCC21CNC2.C1CCC21CNC2 BNWFMJVKAIJDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical class [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001008993 Dictyostelium discoideum Kinesin-related protein 10 Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001547870 Sida <angiosperm> Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 231100000071 abnormal chromosome number Toxicity 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000005770 chromosome separation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)=O KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Abstract
本發明公開了一種含氮化合物及其應用。具體提供了一種如式I所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。本發明的含氮化合物可有效抑制KIF18A蛋白在部分人類腫瘤細胞中過度表現。
Description
本申請要求申請日為2022年6月30日的中國專利申請2022107730353的優先權。本申請要求申請日為2023年1月16日的中國專利申請202310066234.5的優先權。本申請要求申請日為2023年6月21日的中國專利申請2023107394075的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種含氮化合物及其應用。
人類有46條染色體（兩組23條），但在癌症中，這個數字會發生變化，因為在細胞***過程中，會發生染色體分離，這會導致一種稱為非整倍性的現象。非整倍性，即細胞中存在異常數量的染色體，不僅會導致常見的遺傳疾病，而且也是癌細胞的標誌。並非所有癌症都表現出非整倍性，但大約90%的實體瘤和75%的血癌在一定程度上表現出非整倍性。
KIF18A是驅動蛋白kinesin-8家族中的一員，是一種有絲***驅動蛋白，在細胞內能夠依靠水解ATP釋放的能量，以微管為軌道向正極方向運動。同時，KIF18A定位在微管正極末端，可調控微管的動態不穩定性，發揮類似於微管解聚酶的活性。在有絲***過程中，KIF18A能夠調控紡錘體微管動力學和染色體振幅，對有絲***期染色體及時完成整列、維持基因組穩定和順利完成有絲***具有關鍵作用。
KIF18A蛋白在部分人類腫瘤細胞中過度表現（例如，乳腺癌、卵巢癌和結直腸癌等），並且與腫瘤侵襲和轉移有關。在抑制KIF18A蛋白後，具有染色體不穩定的腫瘤細胞表現出有絲***延遲、多極紡錘體和細胞死亡增加。已經有較多抗有絲***藥物在臨床上用於癌症治療，包括微管蛋白抑制劑，可以穩定微管蛋白或防止微管蛋白組裝，由於微管蛋白是有絲***紡錘體的主要成分，因此這些藥物對微管蛋白運動的破壞會導致有絲***停滯和腫瘤細胞生長抑制，但是由於微管蛋白抑制劑對正常細胞也有抑制作用，所以這類藥物有較多的毒副作用。具有染色體不穩定性（CIN）特徵的非整倍體癌細胞增殖依賴於KIF18A蛋白，但在二倍體細胞中增殖不依賴於KIF18A蛋白。從而導致抑制KIF18A蛋白活性對正常細胞影響較小，有選擇性地抑制腫瘤細胞增殖，所以KIF18A抑制劑在正常細胞和腫瘤細胞之間的選擇性可以使其產生較好的治療窗口，對腫瘤治療有較好的臨床應用前景。
本發明所要解決的技術問題是現有技術中KIF18A抑制劑結構單一的問題，而提供了一種含氮化合物及其應用。本發明的含氮化合物可有效抑制KIF18A蛋白在部分人類腫瘤細胞中過度表現。
本發明提供了一種如式I所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，
其中，R
x為3-6元單環環烷基、5-6元單環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-1取代的5-6元單環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基或被一個或多個R
x-4取代的3-6元單環環烷基；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”通過N原子與環A相連；
各R
x-1、R
x-2、R
x-3和R
x-4分別獨立地為鹵素、R
N-10k、R
N-10l、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-OR
N-a、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、CN、-NR
N-aR
N-a或氧代；
R
1為-L-R
1-1；
L為*-NHSO
2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO
2NH-或-SO
2-；*表示與環A相連的一端；
R
1-1為C
1-6烷基、3-6元單環環烷基、4-8元單環雜環烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基；所述4-8元單環雜環烷基中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
a分別獨立地為羥基、鹵素或-NH(R
a-1)；
R
a-1為C
1-6烷基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基或被一個或多個羥基取代的C
1-6烷基；
G為C(R
10)或N；R
10為H、鹵素、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-OH、-O-R
N-8a或-O-R
N-8b；
M為苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基、被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基、被一個或多個R
5取代的苯基、被一個或多個R
5取代的萘基或被一個或多個R
6取代的5元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“6元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“6元雜環烯基”、“被一個或多個R
2取代的6元雜芳基”、“被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基”、“被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基”和“被一個或多個R
6取代的5元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
2、R
3、R
4、R
5和R
6分別獨立地為氧代、鹵素、R
N-4a、R
N-4b、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、氰基、C
1-6烷氧基、-O-R
N-6a或-Y-R
N-13；
R
N-6a為含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子的飽和的或部分飽和的3元、4元、5元或6元單環；
Y為-C
1-6烷基-、-N(C
1-6烷基)-C
1-6烷基-、-C(＝O)NR
N-aR
N-a(C
1-6烷基)、-O-、-O-C
1-6烷基-、S、S＝O、S(＝O)
2、-S(＝O)(＝N-R
N-13)-或-S(＝O)(＝NH)-；
R
N-13為R
N-13a或R
N-13b；
各R
N-4a、R
N-8a、R
N-10k和R
N-13a分別獨立地選自由以下組成的組：含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的3元、4元、5元、6元或7元單環或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元雙環，其被選自以下的0、1、2或3個基團取代：鹵素、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-OR
N-a、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、CN、-C(＝O)R
N-b、-C(＝O)OR
N-a、-C(＝O)NR
N-aR
N-a、-C(＝NR
N-a)NR
N-aR
N-a、-OC(＝O)R
N-b、-OC(＝O)NR
N-aR
N-a、-OC
1-6烷基NR
N-aR
N-a、-OC
1-6烷基OR
N-a、-SR
N-a、-S(＝O)R
N-b、-S(＝O)
2R
N-b、-S(＝O)
2NR
N-aR
N-a、-NR
N-aR
N-a、-N(R
N-a)C(＝O)R
N-b、-N(R
N-a)C(＝O)OR
N-b、-N(R
N-a)C(＝O)NR
N-aR
N-a、-N(R
N-a)C(＝NR
N-a)NR
N-aR
N-a、-N(R
N-a)S(＝O)
2R
N-b、-N(R
N-a)S(＝O)
2NR
N-aR
N-a、-NR
N-aC
1-6烷基NR
N-aR
N-a、-NR
N-aC
1-6烷基OR
N-a、-C
1-6烷基NR
N-aR
N-a、-C
1-6烷基OR
N-a、-C
1-6烷基N(R
N-a)C(＝O)R
N-b、-C
1-6烷基OC(＝O)R
N-b、-C
1-6烷基C(＝O)NR
N-aR
N-a、-C
1-6烷基C(＝O)OR
N-a、R
N-14和氧代；
各R
N-4b、R
N-8b、R
N-10l和R
N-13b分別獨立地為被選自鹵素、-OR
N-a、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基和CN中的0、1、2、3、4或5個基團取代的C
1-6烷基；
各R
N-14分別獨立地選自由以下組成的組：含有0、1、2或3個N原子和0或1個選自O和S的原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的3元、4元、5元、6元或7元單環或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元雙環，其被選自以下的0、1、2或3個基團取代：鹵素、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-OR
N-a、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、CN、-C(＝O)R
N-b、-C(＝O)OR
N-a、-C(＝O)NR
N-aR
N-a、-C(＝NR
N-a)NR
N-aR
N-a、-OC(＝O)R
N-b、-OC(＝O)NR
N-aR
N-a、-OC
1-6烷基NR
N-aR
N-a、-OC
1-6烷基OR
N-a、-SR
N-a、-S(＝O)R
N-b、-S(＝O)
2R
N-b、-S(＝O)
2NR
N-aR
N-a、-NR
N-aR
N-a、-N(R
N-a)C(＝O)R
N-b、-N(R
N-a)C(＝O)OR
N-b、-N(R
N-a)C(＝O)NR
N-aR
N-a、-N(R
N-a)C(＝NR
N-a)NR
N-aR
N-a、-N(R
N-a)S(＝O)
2R
N-b、-N(R
N-a)S(＝O)
2NR
N-aR
N-a、-NR
N-aC
1-6烷基NR
N-aR
N-a、-NR
N-aC
1-6烷基OR
N-a、-C
1-6烷基NR
N-aR
N-a、-C
1-6烷基OR
N-a、-C
1-6烷基N(R
N-a)C(＝O)R
N-b、-C
1-6烷基OC(＝O)R
N-b、-C
1-6烷基C(＝O)NR
N-aR
N-a、-C
1-6烷基C(＝O)OR
N-a和氧代；
各R
N-a分別獨立地為H或R
N-b；
各R
N-b分別獨立地為C
1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C
1-6烷基被選自以下的0、1、2或3個取代基取代：鹵素、-OH、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-OC(＝O)C
1-6烷基或-N(C
1-6烷基)C
1-6烷基；並且所述苯基或苄基被選自以下的0、1、2或3個取代基取代：鹵素、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-OH、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-OC(＝O)C
1-6烷基或-N(C
1-6烷基)C
1-6烷基；
W和X
2的定義如下任一方案所述：
方案1：W為*-CONR
W-；X
2為R
W-1；*表示與環A相連的一端；
方案2：W為*-NR
WCO-；X
2為R
W-1；*表示與環A相連的一端；
方案3：W為*-C(=X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基；所述6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個；*表示與環A相連的一端；
R
W為H、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
W-1為H、鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
且，所述如式I所示的化合物滿足以下條件中的1個、2個或3個：
條件1：R
x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；
條件2：M為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
5取代的萘基、被一個或多個R
6取代的5元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基；
條件3：W為*-C(=X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基。
本發明提供了一種如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，
其中，R
x為3-6元單環環烷基、5-6元單環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-1取代的5-6元單環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基或被一個或多個R
x-4取代的3-6元單環環烷基；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”通過N原子與環A相連；
各R
x-1、R
x-2、R
x-3和R
x-4分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基；
R
1為-L-R
1-1；
L為*-NHSO
2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO
2NH-或-SO
2-；*表示與環A相連的一端；
R
1-1為C
1-6烷基、3-6元單環環烷基、4-8元單環雜環烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基；所述4-8元單環雜環烷基中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
a分別獨立地為羥基、鹵素或-NH(R
a-1)；
R
a-1為C
1-6烷基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基、被一個或多個羥基取代的C
1-6烷基；
B為苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基、被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基、被一個或多個R
5取代的苯基、被一個或多個R
5取代的萘基或被一個或多個R
6取代的5元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“6元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“6元雜環烯基”、“被一個或多個R
2取代的6元雜芳基”、“被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基”、“被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基”和“被一個或多個R
6取代的5元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
2、R
3、R
4、R
5、R
6分別獨立地為鹵素、氰基、氧代基（=O）、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、被一個或多個R
2-1取代的3-10元環烷基、被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基或被一個或多個R
2-3取代的5-10元雜芳基；所述“5-10元雜芳基”、“4-10元雜環烷基”、“被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基”和“被一個或多個R
2-3取代的5-10元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
2-1、R
2-2和R
2-3分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基、氧代基、CN、羥基、3-6元單環環烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的3-6元單環環烷基或C
1-6烷氧基；
W和X
2的定義如下任一方案所述：
（1）W為*-CONR
W-；X
2為R
W-1；*表示與環A相連的一端；
（2）W為*-NR
WCO-；X
2為R
W-1；*表示與環A相連的一端；
（3）W為*-C(=X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基；所述6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個；*表示與環A相連的一端；
R
W為H、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
W-1為H、鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
G為C(R
10)或N；
R
10為H、鹵素、C
1-6烷基、羥基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個、2個或3個：
（1）R
x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；
（2）B為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
5取代的萘基、被一個或多個R
6取代的5元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基；
（3）W為*-C(=X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基。
在某一方案中，所述的如式II所示含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物中，所述如式II所示含氮化合物中某些基團的定義如下所述，其餘基團的定義如其他任一方案所述（以下簡稱“在某一方案中”）：
R
x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”通過N原子與環A相連；
各R
x-2分別獨立地為C
1-6烷基；
R
1為-L-R
1-1；
L為*-NHSO
2-；*表示與環A相連的一端；
R
1-1為C
1-6烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基；
各R
a分別獨立地為羥基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基；
B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“被一個或多個R
2取代的6元雜芳基”和“被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
2分別獨立地為C
1-6烷基；
各R
3分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、被一個或多個R
2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基；所述“4-10元雜環烷基”或“被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
各R
2-1、R
2-2和R
2-3分別獨立地為鹵素；
W和X
2的定義如下任一方案所述：
（1）W為*-CONR
W-；X
2為R
W-1；*表示與環A相連的一端；
（2）W為*-C(=X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基；所述6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個；*表示與環A相連的一端；
R
W為H；R
W-1為H；
G為C(R
10)或N；
R
10為H；
且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個、2個或3個：
（1）R
x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；
（2）B為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
5取代的萘基、被一個或多個R
6取代的5元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基；
（3）W為*-C(=X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基。
在某一方案中，R
x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”通過N原子與環A相連；
各R
x-2分別獨立地為C
1-6烷基；
R
1為-L-R
1-1；
L為*-NHSO
2-；*表示與環A相連的一端；
R
1-1為C
1-6烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基；
各R
a分別獨立地為羥基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基；
B為9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“被一個或多個R
2取代的6元雜芳基”和“被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；當所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為2個時，雜原子獨立地選擇為N或O中的1種或2種；當所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為3個時，雜原子為N；當所述9-10元雜芳基為10元雜芳基，雜原子為N，雜原子數為2個時，雜原子位於不同的環上；
當B為被一個或多個R
2取代的6元雜芳基時，R
x為8-9元橋環雜環烷基；所述“8-9元橋環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“8-9元橋環雜環烷基”通過N原子與環A相連；
各R
2分別獨立地為C
1-6烷基；
各R
3分別獨立地為鹵素或C
1-6烷基；
U為4-10元雜環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基；所述“4-10元雜環烷基”或“被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為2、3或4個；
各R
2-2分別獨立地為鹵素；
W為*-CONR
W-；X
2為R
W-1；*表示與環A相連的一端；
R
W為H；R
W-1為H；
G為C(R
10)或N；
R
10為H；
且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個：
（1）R
x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；
（2）B為9-10元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，R
x為6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基；
各R
x-2分別獨立地為C
1-6烷基；
R
1為-L-R
1-1；
L為*-NHSO
2-；
R
1-1為C
1-6烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基；
R
a為羥基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基；
B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基；
各R
2分別獨立地為C
1-6烷基；
各R
3分別獨立地為C
1-6烷基；
U為4-10元雜環烷基、被一個或多個R
2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基；
各R
2-1分別獨立地為鹵素；
各R
2-2分別獨立地為鹵素；
W為*-CONH-；X
2為H；
且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個：
（1）R
x為6-9元橋環雜環烷基；
（2）B為5元雜芳基、萘基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
5取代的萘基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，R
x為6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基；
各R
x-2分別獨立地為C
1-6烷基；
R
1為-L-R
1-1；
L為*-NHSO
2-；
R
1-1為C
1-6烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基；
R
a為羥基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基；
B為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
5取代的萘基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基；
各R
2分別獨立地為C
1-6烷基；
各R
3分別獨立地為C
1-6烷基；
U為4-10元雜環烷基、被一個或多個R
2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基；
各R
2-1分別獨立地為鹵素；
各R
2-2分別獨立地為鹵素；
W為*-CONH-；X
2為H；
且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個：
（1）R
x為6-9元橋環雜環烷基；
（2）B為5元雜芳基、9-10元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，R
x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基；優選為被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基，更優選為6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基。
在某一方案中，各R
x-1、R
x-2、R
x-3和R
x-4分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基，優選鹵素或C
1-6烷基，更優選C
1-3烷基、F、Cl或Br。
在某一方案中，R
x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-3取代的7-9元螺環雜環烷基；
各R
x-1、R
x-2、R
x-3和R
x-4分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基，優選鹵素或C
1-6烷基，更優選C
1-3烷基、F、Cl或Br。
在某一方案中，R
x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；
各R
x-2分別獨立地為C
1-6烷基。
在某一方案中，各R
x-1、R
x-2、R
x-3和R
x-4分別獨立地為C
1-6烷基。
在某一方案中，L為*-NHSO
2-。
在某一方案中，L為*-NHSO
2-或-NH-。
在某一方案中，R
1-1為C
1-6烷基、3-6元單環環烷基、被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基或被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基，優選C
1-3烷基、被一個或多個R
a取代的C
1-3烷基或被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基。在某一方案中，R
a為羥基。
在某一方案中，各R
b分別獨立地為C
1-6烷基。
在某一方案中，R
1-1為C
1-6烷基、被一個或多個R
b取代的3-6元單環環烷基或被一個或多個R
a取代的C
1-6烷基；
R
a為羥基；
各R
b分別獨立地為C
1-6烷基。
在某一方案中，B為苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
5取代的萘基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基；優選為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基，更優選為9-10元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，B中，所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為2個，雜原子獨立地選擇為N或O中的1種或2種。
在某一方案中，B中，所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為3個，雜原子為N。
在某一方案中，B中，所述9-10元雜芳基為10元雜芳基，雜原子為N，雜原子數為2個，雜原子位於不同的環上。
在某一方案中，當B為被一個或多個R
2取代的6元雜芳基時，R
x為8-9元橋環雜環烷基。
在某一方案中，各R
2、R
3、R
4、R
5、R
6分別獨立地為鹵素、氧代基或C
1-6烷基；優選為C
1-3烷基。
在某一方案中，各R
2、R
3、R
4、R
5、R
6分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在某一方案中，各R
2分別獨立地為C
1-6烷基。
在某一方案中，各R
3分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在某一方案中，各R
3分別獨立地為鹵素或C
1-6烷基。
在某一方案中，B為9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基；
各R
2分別獨立地為C
1-6烷基；
各R
3分別獨立地為鹵素或C
1-6烷基。
在某一方案中，B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R
2取代的6元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基；
各R
2、R
3分別獨立地為鹵素或C
1-6烷基。
在某一方案中，U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、被一個或多個R
2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基，優選為4-9元雜環烷基、被一個或多個R
2-1取代的3-8元環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-9元雜環烷基，更優選為4-9元雜環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-9元雜環烷基。
在某一方案中，U中，所述4-10元雜環烷基為4-6元單環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基。
在某一方案中，各R
2-1、R
2-2和R
2-3分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基，優選為鹵素，更優選為F、Cl或Br。
在某一方案中，U為4-10元雜環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基；
各R
2-2分別獨立地為鹵素。
在某一方案中，U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、被一個或多個R
2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R
2-2取代的4-10元雜環烷基；
各R
2-1和R
2-2分別獨立地為鹵素、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基，優選為F、Cl或Br。
在某一方案中，G為C(R
10)。
在某一方案中，G為C(R
10)或N；R
10為H。
在某一方案中，R
10為H、鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基，優選為H。
在某一方案中，G為C(R
10)；R
10為H。
在某一方案中，R
W為H。
在某一方案中，R
W-1為H。
在某一方案中，W為*-CONR
W-；X
2為R
W-1；
R
W-1為H或鹵素，優選為H；
R
W為H。
在某一方案中，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個：
（a）R
x為6-9元橋環雜環烷基；
（b）B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R
4取代的6元雜環烯基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基，優選為9-10元雜芳基或被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，所述如式II所示的化合物中，R
x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R
x-2取代的6-9元橋環雜環烷基。
在某一方案中，所述如式II所示的化合物中，B為9-10元雜芳基、被一個或多個R
3取代的9-10元雜芳基。
在某一方案中，所述如式II所示的含氮化合物為如下化合物：
；
各V
1分別獨立地為C或N；
V
2為N或C-R
11；優選為N；
D為部分飽和的或不飽和的5-6元碳環、或部分飽和的或不飽和的5-6元雜環，所述5-6元碳環、5-6元雜環任選被0個、1個、2個或3個R
11取代；所述“5-6元雜環”中，雜原子為N、O、S，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；
R
11為氫、鹵素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在某一方案中，所述“5-6元單環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的5-6元雜環烷基，優選為
或
。
在某一方案中，所述“6-9元橋環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的6-9元橋環雜環烷基，優選選自如下任一片段：
，更優選
、
、
、
或
。
在某一方案中，所述“6-9元橋環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的6-9元橋環雜環烷基，優選為如下任一片段：
，更優選
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，所述“7-9元螺環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的7-9元螺環雜環烷基，優選為如下任一片段：
，更優選
。
在某一方案中，所述“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中，所述“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基，優選甲基或乙基。
在某一方案中，R
1-1中，所述C
1-6烷基為乙基或異丙基。
在某一方案中，所述“3-6元單環環烷基”分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選環丙基。
在某一方案中，所述“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，所述“4-8元單環雜環烷基”為含有一個O原子的“4-8元單環雜環烷基”，優選為
。
在某一方案中，所述“5元雜芳基”分別獨立地為“雜原子選自N和S中的1種或2種”的5元雜芳基，優選為如下任一片段：
，更優選
（例如通過右邊虛線與U相連的
）。
在某一方案中，所述“6元雜芳基”分別獨立地為如下任一片段：
，
優選為通過左邊虛線與U相連的
，
更優選為通過左邊虛線與U相連的
。
在某一方案中，所述“9-10元雜芳基”分別獨立地為如下任一片段：
，優選為通過左邊虛線與U相連的
；更優選為通過左邊虛線與U相連的
。
在某一方案中，所述“9-10元雜芳基”分別獨立地為如下任一片段：
，優選為通過左邊虛線與U相連的
；更優選為通過左邊虛線與U相連的
。
在某一方案中，所述“6元雜環烯基”分別獨立地為雜原子為N，雜原子數為1個或2個的6元雜環烯基，優選為如下任一片段：
，更優選為通過左邊虛線與U相連的
或
。
在某一方案中，所述“3-10元環烷基”分別獨立地為3-6元單環環烷基或6-8元螺環環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
或
，更優選
。
在某一方案中，所述“4-10元雜環烷基”分別獨立地為4-6元單環雜環烷基、6-8元螺環雜環烷基或7-9元橋環雜環烷基，優選
、
、
、
或
，更優選
。
在某一方案中，所述“4-10元雜環烷基”分別獨立地為4-6元單環雜環烷基、6-8元螺環雜環烷基或7-9元橋環雜環烷基，優選
、
、
、
、
、
或
，更優選
、
、
或
。
在某一方案中，所述“6-10元芳基”為苯基。
在某一方案中，所述“5-10元雜芳基”為雜原子為N，雜原子個數為1個或2個的5-6元雜芳基，優選
。
在某一方案中，當W為*-C(X
1)NR
W-；X
1、X
2及其間的C原子一起形成6元雜芳基時，所述“6元雜芳基”中，雜原子為N，雜原子個數為1或2個。
在某一方案中，R
x為如下任一片段：
或
，優選為
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，R
x為如下任一片段：
，優選為
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，R
1為如下任一片段：
或
，優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，B為如下任一片段（下述片段中左邊虛線表示與U相連的鍵）：
，優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，B為如下任一片段（下述片段中左邊虛線表示與U相連的鍵）：
或
，優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，U選自如下任一片段：
和
，優選為
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，U為如下任一片段：
、
、
或
，優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明還提供了如下任一含氮化合物：
。
本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：
（1）上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）立體異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）互變異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）代謝物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）前藥、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）同位素標記的衍生物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）溶劑合物或其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽的溶劑合物，和
（2）藥學上可接受的輔料。
本發明還提供了上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）立體異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）互變異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）代謝物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）前藥、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）同位素標記的衍生物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）溶劑合物或其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備KIF18A抑制劑中的應用。
本發明還提供了上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）立體異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）互變異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）代謝物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）前藥、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）同位素標記的衍生物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）溶劑合物或其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療與KIF18A蛋白作用機理相關的疾病，例如癌症，又例如與KIF18A蛋白作用機理相關的癌症。
某一方案中，所述癌症為卵巢癌、結腸癌症或乳腺管癌。
本發明還提供了上述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物、上述含氮化合物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）立體異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）互變異構體、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）代謝物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）前藥、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）同位素標記的衍生物、其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）溶劑合物或其（指前述如式I所示的含氮化合物、上述如式II所示的含氮化合物或上述含氮化合物）藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療癌症。
某一方案中，所述癌症為卵巢癌、結腸癌症或乳腺管癌。
術語說明
本發明中，術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物與藥學上可接受的酸或鹼反應得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的鹼與化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的酸與化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。具體可參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, 2011, 2nd Revised Edition)。
本發明中，結構片段中的“
”是指該結構片段通過該鍵與分子其餘部分相連。例如，
是指環己基。
本發明中，術語“一個或多個”是指1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個。
本發明中，術語“飽和的”指完全被氫飽和的基團。
本發明中，術語“部分飽和的”指部分被氫飽和的基團。
本發明中，術語“不飽和的”指芳香族基團。
本發明中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本發明中，術語“烷基”是指具有指定碳原子數（例如，C
1~C
6）的、直鏈或支鏈的、飽和的一價烴基。烷基包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。
本發明中，術語“烷氧基”是指基團R
Y-O-，R
Y的定義同術語“烷基”。烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
本發明中，術語“環烷基”為單環環烷基、橋環環烷基或螺環環烷基。
本發明中，術語“單環環烷基”是指具有指定碳原子數（例如，C
3~C
6）的、環狀的、飽和的一價烴基，其為單環。單環環烷基包括但不限於：
、
、
等。
本發明中，術語“碳環”是指具有指定碳原子數（例如，C
5~C
6）的、環狀的烴基，與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵，例如
（“
”表示與分子其餘部分相連的鍵）。
本發明中，術語“雜環”是指具有指定環原子數（例如，5~6元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的基團，與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵，例如
（“
”表示與分子其餘部分相連的鍵）。
本發明中，術語“橋環環烷基”是指具有指定碳原子數（例如，C
4~C
10）的、環狀的、飽和的一價烴基，其為多環（例如，2個或3個），單環之間共用兩個以上碳原子。橋環環烷基包括但不限於：
、
等。
本發明中，術語“螺環環烷基”是指具有指定碳原子數（例如，C
5~C
9）的、環狀的、飽和的一價烴基，其為多環（例如，2個或3個），單環之間共用一個碳原子。螺環環烷基包括但不限於：
、
等。
本發明中，術語“雜環烯基”是指具有指定環原子數（例如，5~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、部分不飽和的烴基，其具有一個或多個（例如，1個、2個或3個）碳-碳sp
2雙鍵，其為單環，不具有芳香性。雜環烯基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。雜環烯基包括但不限於：
、
等。
本發明中，術語“環烯基”是指具有指定碳原子數（例如，5~6元）的、環狀的、部分不飽和的烴基，其具有一個或多個（例如，1個、2個或3個）碳-碳sp
2雙鍵，其為單環，不具有芳香性。環烯基通過碳原子與分子其餘部分相連。
本發明中，術語“雜環烷基”為單環雜環烷基、橋環雜環烷基或螺環雜環烷基。
本發明中，術語“單環雜環烷基”是指具有指定環原子數（例如，3~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、飽和的一價基團，其為單環。單環雜環烷基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。單環雜環烷基包括但不限於：
、
、
、
等。
本發明中，術語“橋環雜環烷基”是指具有指定環原子數（例如，4~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、飽和的一價基團，其為多環（例如，2個或3個），單環之間共用兩個以上碳原子和/或雜原子。橋環雜環烷基通過具有雜原子的環或不具有雜原子的環與分子其餘部分相連；橋環雜環烷基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。橋環雜環烷基包括但不限於：
、
、
、
等。
本發明中，術語“螺環雜環烷基”是指具有指定環原子數（例如，7~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、飽和的一價基團，其為多環（例如，2個或3個），單環之間共用一個碳原子。螺環雜環烷基通過具有雜原子的環或不具有雜原子的環與分子其餘部分相連；螺環雜環烷基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。螺環雜環烷基包括但不限於：
、
等。
本發明中，術語“雜芳基”是指具有指定環原子數（例如，5~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、不飽和的基團，其為單環或多環，為多環時，單環之間共用兩個原子和一根鍵，且至少一個環具有芳香性。雜芳基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連；雜芳基通過具有雜原子的環或不具有雜原子的環與分子其餘部分相連；雜芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子其餘部分相連。雜芳基包括但不限於
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
等。
本發明中，術語“芳基”是指具有指定碳原子數（例如，C
6~C
10）的、環狀的、不飽和的烴基，其為單環或多環（例如，2個或3個），為多環時，單環之間共用兩個原子和一根鍵，且至少一個環具有芳香性。芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子其餘部分相連。芳基包括但不限於：苯基、萘基等。
本發明中，術語“藥用輔料”是指除活性藥物成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質，一般分為賦形劑和附加劑兩大類。具體可參見《中華人民共和國藥典（2020年版）》、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Paul J Sheskey, Bruno C Hancock, Gary P Moss, David J Goldfarb, 2020, 9th Edition)。
本發明中，術語“溶劑合物”是指化合物與溶劑（包括但不限於：水、甲醇、乙醇等）結合形成的物質。溶劑合物分為化學計量類溶劑合物和非化學計量類溶劑合物。溶劑合物包括但不限於：一水合物。
本發明中，術語“立體異構體”是指順反異構體或旋光異構體，順反異構體是因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體，旋光異構體是因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同光性能的立體異構體。
本發明中，術語“同位素標記的衍生物”是指其中的一個或多個原子的同位素豐度與其自然豐度不同的化合物。例如，化合物中的一個或多個原子被在自然界中占比較低的質量數的原子替代——化合物中的一個氫原子被氘替代，又如，具有本發明的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用
18F-氟標記（
18F同位素）代替氟，或者用
11C-，
13C-，或者
14C-富集的碳（
11C-，
13C-，或者
14C-碳標記；
11C-，
13C-，或者
14C-同位素）代替碳原子的化合物處於本發明的範圍內。
本發明中，術語“前藥”是指可在體內轉化以提供生物活性物質（即式I所示化合物）的任何化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通過在體內水解以得到式I所示化合物本身而充當前藥。所述前藥優選口服給藥，這是因為水解在許多情況下主要在消化酶的影響下發生。當酯本身具有活性或水解發生在血液中時，可使用腸胃外給藥。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明中，術語“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。
本發明中，術語“代謝物”是指通過代謝過程產生或消耗的物質。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的含氮化合物可有效抑制KIF18A蛋白在部分人類腫瘤細胞中過度表現。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例
1
：化合物
1
的製備
化合物1的合成路線為：
化合物
1的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
1B將化合物
1A（2.0 g，9.7 mmol）溶於第三丁醇（20 mL）中，然後依次加入三乙胺（1.95 g，19.4 mmol）和疊氮磷酸二苯酯（4.0 g，14.55 mmol），加完後用氮氣置換3次，然後在氮氣保護下加熱至80℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，加入水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
1B（500 mg，白色固體，產率18.5%）。
MS (ESI):
m/z278.9 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
1C將化合物
1B（200 mg，0.72 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，室溫下依次加入2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)硼酸頻那醇酯（264 mg，1.1 mmol），碳酸銫（469 mg，1.44 mmol）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（20 mg，0.033 mmol），加完後，將反應液用氮氣置換3次，然後在氮氣保護下加熱至90℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，殘餘物用矽膠柱層析純化，得到化合物
1C（200 mg，類白的固體，產率55.5%）。
MS (ESI):
m/z317.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
1D將化合物
1C（200 mg，0.63 mmol）溶於甲醇（5 mL），加入10%的濕鈀碳（50 mg），加完後，將反應液用氫氣置換3次後，在15 psi和50℃反應4小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，過濾，濾餅用甲醇（5 mL）洗滌，濾液旋乾，得到化合物
1D（200 mg，淡黃色固體，產率99.4%）。
MS (ESI):
m/z263.1 [M-55]
+。
第四步：合成化合物
1E將化合物
1D（190 mg，0.63 mmol）溶於8%的鹽酸乙醇溶液（2 mL），反應液用氮氣置換3次後，在40℃反應2小時。TLC顯示反應結束後，濃縮除去溶劑，得到化合物
1E（100 mg，黃色固體，產率76.7%）。
第五步：合成化合物
1F將化合物
1E1（141 mg，0.46 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），然後依次滴加草醯氯（233 mg，1.82 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.5滴），加完後，在室溫下反應30分鐘。TLC顯示反應結束後，濃縮得到的殘餘物加入甲苯（2 mL），4-二甲胺基吡啶（223 mg，1.82 mmol）和化合物
1E（100 mg，0.46 mmol），加完後，將反應液用氮氣置換3次後於100℃反應1小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（15 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相乾燥，旋乾，殘餘物用薄層色譜板純化得到化合物
1F（40 mg，黃色油狀，產率17.1%）。
MS (ESI):
m/z510.1 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
1將化合物
1F（40 mg，0.08 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（20 mg，0.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）中，然後依次加入碘化亞銅（30 mg，0.16 mmol），磷酸鉀（50 mg，0.24 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（11 mg，0.08 mmol）加完後，將反應液加熱至120℃反應4小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（20 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，乾燥，旋乾，殘餘物TLC板層析純化得到粗品化合物，然後用HPLC製備純化，得到化合物
1（15 mg，淡黃色固體，產率18.5%）。
MS (ESI):
m/z555.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 13.49 (s, 1H), 10.15 (br.s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (br.s, 1H), 3.75 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.33 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.22 (ddd,
J= 8.9, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 2.95 (t,
J= 5.0 Hz, 4H), 2.19 – 1.78 (m, 8H), 1.67 (s, 4H), 0.37 (s, 4H).
實施例
2
：化合物
2
的製備
化合物
2的合成路線為：
化合物
2的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
2B將化合物
2A（500 mg，2.78 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（5 mL），加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（530 mg，3.34 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（720 mg，5.56 mmol），加完後，將反應液用氮氣置換3次後於120℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，加入水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
2B（700 mg，黃色油狀，產率95.2%）。
MS (ESI):
m/z265.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
2C將化合物
1E1（117 mg，0.38 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），然後依次滴加草醯氯（192 mg，1.52 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（1滴），加完後，在室溫下反應30分鐘；然後除去溶劑，加入甲苯（2 mL），4-二甲胺基吡啶（184 mg，1.52 mmol）和化合物
2B（100 mg，0.38 mmol），加完後，將反應液用氮氣置換3次後於100℃反應1小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（15 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，殘餘物用TLC板層析純化得到化合物
2C（50 mg，黃色固體，產率23.8%）。
MS (ESI):
m/z556.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
2將化合物
2C（50 mg，0.09 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（23 mg，0.18 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）中，然後依次加入碘化亞銅（34 mg，018 mmol），磷酸鉀（58 mg，0.27 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（13 mg，0.09 mmol）加完後，將反應液加熱至120℃反應4小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（10 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，乾燥，旋乾，殘餘物TLC板層析純化得到粗品化合物，然後用HPLC製備純化得到化合物
2（10 mg，淡黃色固體，產率18.5%）。
MS (ESI):
m/z601.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 12.04 (s, 1H), 10.10 (br.s, 1H), 8.12 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.79 – 7.64 (m, 2H), 7.47 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 – 6.96 (m, 2H), 4.97 (br.s, 1H), 3.76 (t,
J= 6.4 Hz, 6H), 3.34 (d,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.04 – 1.79 (m, 4H), 1.28 (s, 4H), 0.21 (s, 4H).
實施例
3
：化合物
3
的製備
化合物
3的合成路線為：
化合物
3的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
3B將化合物
3A（500 mg，1.17 mmol，參照WO2020132648A1中的製備方法合成）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），然後加入化合物
3A1（344 mg，2.34 mmol），碳酸鉀（323 mg，2.34 mmol），加完後，在120℃下反應16小時。TLC顯示反應結束後，加入水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗，乾燥，旋乾，殘餘物用薄層色譜純化得到化合物
3B（350 mg，白色固體，產率57.6%）。
MS (ESI):
m/z260.5 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
3把
3B（143.0 mg，0.3 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）中，然後依次加入磷酸鉀（116.9mg，0.6 mmol），2-羥基乙烷-1-磺醯胺（69.0 mg，0.6 mmol），(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（19.6 mg，0.1 mmol），碘化亞銅（52.5 mg，0.3 mmol），然後在氮氣環境下120℃反應3小時。TLC顯示反應結束後，向反應液中加入飽和食鹽水（20.0 mL）稀釋反應液，用乙酸乙酯（20.0 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（4.0 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的殘餘物用薄層色譜純化，得到化合物
3（21.3 mg，白色固體，產率13.7%）。
MS (ESI):
m/z565.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 11.02 (s, 1H), 10.08 (br.s, 1H), 7.73 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 4H), 3.73 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.93 (dd,
J= 10.6, 3.1 Hz, 2H), 2.80 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.03 – 1.81 (m, 6H), 1.69 – 1.42 (m, 4H).
實施例
4
：化合物
4
的製備
化合物
4的合成路線為：
化合物
4的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
4B將化合物
3A（500 mg，1.17 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），然後加入化合物
4A1（344 mg，2.34 mmol），碳酸鉀（323 mg，2.34 mmol），加完後，120℃下反應16小時。TLC顯示反應結束後，加入水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗，乾燥，旋乾，殘餘物用薄層色譜純化得到化合物
4B（75 mg，白色固體，產率12.7%）。
MS (ESI):
m/z253.5 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
4把
4B（75.0 mg，0.15 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2.0 mL）中，然後依次加入磷酸鉀（58.4 mg，0.3 mmol），2-羥基乙烷-1-磺醯胺（34.5 mg，0.3 mmol），(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10.0 mg，0.05 mmol），碘化亞銅（27.0 mg，0.15 mmol），氮氣氛圍下120℃反應3小時。TLC顯示反應結束後，向反應液中加入飽和食鹽水（20.0 mL）稀釋反應液，用乙酸乙酯（20.0 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10.0 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的殘餘物用薄層色譜柱純化，得到的產物再用HPLC製備純化得到化合物
4（28.0 mg，白色固體，產率30%）。
MS (ESI):
m/z551.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 11.58 (s, 1H), 10.03 (br.s, 1H), 7.65 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br.s, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.74 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 4H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 – 2.04 (m, 2H), 1.94 (ddd,
J= 20.2, 13.6, 6.3 Hz, 4H), 1.71 (d,
J= 5.6 Hz, 2H).
實施例
5
：化合物
5
的製備
化合物
5的合成路線為：
化合物
5的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
5B將化合物
3A（500 mg，1.17 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，然後加入化合物
5A1（302 mg，2.34 mmol），碳酸鉀（323 mg，2.34 mmol），120℃下反應16小時。TLC顯示反應結束後，加入水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗，乾燥，旋乾，殘餘物用薄層色譜純化得到化合物
5B（130 mg，白色固體，產率22.6%）。
MS (ESI):
m/z246.5 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
5將化合物
5B（100 mg，0.203 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（38.12 mg，0.305 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，然後依次加入碘化亞銅（38.8 mg，0.203 mmol），磷酸鉀（86.5 mg，0.406 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（14.45 mg，0.101 mmol），加完後，在氮氣氛圍下120℃反應4小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（20 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，乾燥，旋乾，殘餘物薄層色譜純化，得到化合物
5（5 mg，淡黃色固體，產率4.59%）。
MS (ESI):
m/z537.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.91 (s, 1H), 10.03 (br.s, 1H), 7.67 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 4.11 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 3.91 – 3.77 (m, 4H), 3.73 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.90 – 2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 – 1.82 (m, 7H), 1.48 (d,
J= 4.2 Hz, 2H).
實施例
6
：化合物
6
的製備
化合物
6的合成路線為：
化合物
6的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
6B將
6A（500.0 mg，2.3 mmol）溶於N,N-二甲基吡咯烷酮（5.0 mL）中，然後依次加入N,N-二異丙基乙胺（1.4 g，9.0 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（722.2 mg，4.6 mmol），悶罐150℃下反應5小時。等反應液冷卻下來後，向反應液中加入飽和食鹽水（20.0 mL）稀釋，用乙酸乙酯（40.0 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10.0 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後旋乾有機溶液，得到的殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到
6B（452 mg，黃色固體，產率76.3%）。
MS (ESI):
m/z264.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
6D將化合物
6C（5.0 g，22.8 mmol）溶於甲醇（50 mL），0℃下，將二氯亞碸（3.5 g，29.6 mmol）滴加到反應液中，加完後，將反應液在60℃下攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
6D（5.0 g，白色固體，產率94.0%）。
MS (ESI):
m/z232.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
6E秤量化合物
6D（1.0 g，4.29 mmol）倒入悶罐中，然後加入N-甲基吡咯烷酮（10 mL），6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（760 mg，5.15 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.7 g，12.9 mmol），加完後，將反應液加熱至120℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（100 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，乾燥，旋乾，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
6E（1.2 g，淡黃色油狀，產率86.3%）。
MS (ESI):
m/z324.1 [M+1]
+, 326.1 [M+3]
+。
第四步：合成化合物
1E1將化合物
6E（1.2 g，3.70 mmol）溶於甲醇（10 mL），水（10 mL）和四氫呋喃（5 mL）中，然後在冰浴下加入一水合氫氧化鋰（156 mg，3.70 mmoL），加完後，將反應液置於室溫下反應16小時。TLC顯示反應結束後，除去甲醇和四氫呋喃，加入1N的鹽酸調節pH = 5~6，然後用二氯甲烷/甲醇 = 10/1（100 mL×3）萃取，乾燥，旋乾，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
1E1（1.0 g，白色固體，產率87.1%）。
MS (ESI):
m/z310.0 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
6G把化合物
1E1（50.0 mg，0.2 mmol）溶於無水二氯甲烷（2.0 mL）中，室溫加入草醯氯（50.0 mg，0.4 mmol），然後加入半滴N,N-二甲基甲醯胺，25℃下反應10分鐘，TLC顯示反應結束後，旋乾得到的殘餘物溶於無水四氫呋喃（2.0 mL）中。然後加入溶有N,N-二甲基-4胺基吡啶（79.1 mg，0.6 mmol）和化合物
6B（42.5 mg，0.2 mmol）的甲苯（1.0 mL）溶液。反應液在100℃下攪拌1小時，TLC顯示反應結束後，向反應液中加入飽和食鹽水（20.0 mL）稀釋，乙酸乙酯（20.0 mL×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10.0 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
6G（63 mg，黃色固體，產率70.3%）。
MS (ESI):
m/z555.2[M+1]
+。
第六步：合成化合物
6把化合物
6G（63.0 mg，0.1 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中，然後依次加入無水磷酸鉀（48.3 mg，0.2 mmol），2-羥基乙烷-1-磺醯胺（21.3 mg，0.2 mmol），(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（8.1 mg，0.06 mmol），碘化亞銅（21.7 mg，0.1 mmol），氮氣氛圍下120℃反應3小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（20 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，乾燥，旋乾，殘餘物TLC板層析純化得到粗品化合物，然後用HPLC製備純化，得到化合物
6（19.4 mg，白色固體，產率28.5%）。
MS (ESI):
m/z600.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 13.13 (s, 1H), 10.22 (br.s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 3.75 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.57 – 3.44 (m, 4H), 3.36 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.00 (d,
J= 3.6 Hz, 4H), 2.27 (ddd,
J= 19.7, 14.4, 5.5 Hz, 4H), 2.14 – 1.34 (m, 4H), 0.39 (s, 4H).
實施例
7
：化合物
7
的製備
化合物
7的合成路線為：
化合物
7的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
7B將化合物
7A（500 mg，2.29 mmol）溶於乙腈（10 mL）溶液中，室溫下依次加入N,N-二異丙基乙胺（739.7 mg，5.73 mmol），化合物4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（400 mg，2.52 mmol），加完後反應液室溫反應16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥得到化合物
7B（757 mg，白色固體，產率108.9%）。
MS (ESI):
m/z304.1[M+1]
+。
第二步：合成化合物
7C將化合物
7B（300 mg，0.99 mmol）加入到氨水（6 mL）溶液中，悶罐160℃下反應4小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，殘餘物用矽膠柱層析純化，得到化合物
7C（94 mg，白色固體，產率33.4%）。
MS (ESI):
m/z285.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
7D將化合物
1E1（80.5 mg，0.26 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），冰浴下依次滴加草醯氯（58 mg，0.65 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.5滴），加完後，室溫下反應30分鐘。TLC顯示反應結束後，旋乾，依次加入甲苯（2 mL），4-二甲胺基吡啶（127.3 mg，1.04 mmol），和溶有化合物
7C（74 mg，0.26 mmol）的甲苯溶液（2 mL），加完後，反應液氮氣保護下100℃下反應1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，殘餘物用薄層色譜板純化，得到化合物
7D（55 mg，黃色固體，產率36.7%）。
MS (ESI):
m/z576.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
7將化合物
7D（45 mg，0.078 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（14.7 mg，0.117 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，依次加入碘化亞銅（15.0 mg，0.078 mmol），磷酸鉀（33.2 mg，0.156 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5.6 mg，0.039 mmol）。加完後，反應液在氮氣保護下120℃反應2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，然後用HPLC製備純化，得到化合物
7（2 mg，黃色固體，產率4.1%）。
MS (ESI):
m/z621.2 [M+1]
+。
實施例
8
：化合物
8
的製備
化合物
8的合成路線為：
化合物
8的具體製備方法包括：
第一步：合成化合物
8-B將化合物
8-A（2.0 g，7.27 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（50 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（2.8 g，21.9 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（1.5 g，9.4 mmol），然後100℃下攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
8-B（2.0 g，黃色固體，產率87.1%）。
MS (ESI):
m/z317.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
8-C將化合物
8-B（860.0 mg，2.72 mmol）溶於二氧六環（10.0 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（640.0 mg，5.44 mmol），碳酸銫（1.78 g，5.44 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（235.0 mg，0.41 mmol），醋酸鈀（50.0 mg，0.21 mmol），然後在氮氣保護下100℃反應4小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50.0 mL）稀釋，乙酸乙酯（30.0 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20.0 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
8-C（800 mg，棕色固體，產率83.3%）。
MS (ESI):
m/z354.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
8-D將化合物
8-C（400.0 mg，1.13 mmol）溶於無水二氯甲烷（10.0 mL）中，室溫下依次加入2,6-二甲基吡啶（364 mg，3.4 mmol），三氟甲磺酸三甲基矽酯（755 mg，3.4 mmol），然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用冰水（40 mL）稀釋，二氯甲烷（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20.0 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
8-D（300 mg）。
MS (ESI):
m/z254.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 8.20 (s, 1H), 7.91 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.35 (t,
J= 8.0 Hz, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 4H).
第四步：合成化合物
8-E將化合物
1E1（330.0 mg，1.1 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下依次滴加草醯氯（415 mg，3.3mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.5滴），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（6 mL），室溫下加入溶有化合物
8-D（300 mg，1.1 mmol）和N,N-二異丙基乙胺(426 mg，3.3 mmol)的四氫呋喃溶液（8 mL）中，然後氮氣保護下50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20.0 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
8-E（300 mg，亮黃色固體，產率50.1%）。
MS (ESI):
m/z273.1 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
8將化合物
8-E（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺酸（46.3 mg，0.37 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，依次加入碘化亞銅（35.0 mg，0.18 mmol），磷酸鉀（78 mg，0.37 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（26 mg，0.18 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20.0 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
8（60 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z590.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.88 (s, 1H), 10.20 (br.s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 2H), 7.54 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.99 (br.s, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 4H), 3.74 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 4H), 2.26 – 2.00 (m, 5H), 1.91 - 1.50 (m, 3H), 0.39 (s, 4H).
實施例
9
：化合物
9
的製備
化合物
9的合成路線為：
化合物
9的製備方法具體包括：
第一步：合成化合物
9-B將化合物
6C（50 mg，0.23 mmol）溶於二氯亞碸（1 mL）中，然後在80℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液加壓脫溶得到中間體的粗品。將化合物
6B（60 mg，0.23 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.16 mL，0.91 mmol）溶於四氫呋喃（1 mL）中，然後將中間體的四氫呋喃（0.5 mL）溶液滴加到上述反應液中，然後在50
℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（10 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用柱層析純化得到化合物
9-B（110 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z464.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
9-C將化合物
9-B（110 mg，0.24 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，加入化合物
3A1（70 mg，0.47 mmol）和碳酸鉀（66 mg，0.47 mmol）
，然後在120℃下攪拌12小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（10 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用柱層析純化得到化合物
9-C（80 mg，黃色固體，產率60%）。
MS (ESI):
m/z555.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
9將化合物
9-C（80 mg，0.14 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（37 mg，0.28 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（61 mg，0.28 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（11 mg，0.07 mmol），將反應液用氮氣置換三次，然後在120℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，冷卻到室溫，反應液用水（10 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用柱層析純化得到粗品化合物，然後用prep-HPLC純化得到化合物
9（23 mg，淺黃色固體）。
MS (ESI):
m/z600.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.73 (s, 1H), 10.05 (br.s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 – 7.99 (m, 1H), 7.85 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd,
J= 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd,
J= 8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 3.74 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 3.31 – 3.26 (m, 2H), 3.01 (dd,
J= 10.7, 3.5 Hz, 2H), 2.80 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 6H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 4H).
實施例
10
：化合物
10
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
10將化合物
8-E（70 mg，0.128 mmol）和甲基磺醯胺（16 mg，0.384 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，依次加入碘化亞銅（15 mg，0.077 mmol），磷酸鉀（77 mg，0.371 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（15 mg，0.110 mmol），然後將反應液用氮氣置換三次，並在100℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（10 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
10（10 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z560.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.88 (s, 1H), 10.24 (br.s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.08 (dd,
J= 4.9, 3.8 Hz, 2H), 7.54 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.25 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 4H), 2.23 - 1.99 (m, 5H), 1.88 - 1.59 (m, 3H), 0.39 (s, 4H).
實施例
11
：化合物
11
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
11-B將化合物
8-A（1.0 g，3.61 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙二胺（1.4 g，10.8 mmol），嗎啉（410 mg，4.69 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
11-B（1 g，黃色油狀，產率97.8%）。
MS (ESI):
m/z283.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
11-C將化合物
11-B（1.0 g，3.53 mmol）溶於二氧六環（10 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（833 mg，7.06 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（340 mg，0.71 mmol），碳酸銫（2.3 g，7.06 mmol），醋酸鈀（80 mg，0.35 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
11-C（1.0 g，黃色固體，產率88.7%）。
MS (ESI):
m/z320.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
11-D將化合物
11-C（500 mg，1.57 mmol）溶於無水二氯甲烷（5.0 mL）中，室溫下依次加入2,6-二甲基吡啶（504 mg，4.71 mmol），三氟甲磺酸三甲基矽酯（1.1 g，4.71 mmol），然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用冰水（50 mL）稀釋，用飽和碳酸氫銨溶液調節pH = 7~8，然後二氯甲烷（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
11-D（300 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z220.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
11-E將化合物
1E1（214 mg，0.68 mmol）溶於二氯甲烷（5.0 mL），滴加草醯氯（263 mg，2.04 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
11-D（150 mg，0.68 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（268 mg，2.04 mmol），然後將反應液置於50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
11-E（110 mg，黃色固體，產率34.3%）。
MS (ESI):
m/z511.1 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
11將化合物
11-E（100 mg，0.20 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（30 mg，0.24 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（84 mg，0.40 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（6 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
11（15 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z556.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 – 8.03 (m, 2H), 7.52 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 4H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.34 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.16 (t,
J= 9.3, 4.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 0.38 (s, 4H).
實施例
12
：化合物
12
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
12-B將化合物
8-A（500 mg，1.81 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（30 mL）中，加入N,N-二異丙基乙二胺（938 mg，13.0 mmol），哌啶鹽酸鹽（308 mg，3.62 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
12-B（400 mg，黃色油狀，產率78.8%）。
MS (ESI):
m/z281.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
12-C將化合物
12-B（400 mg，1.42 mmol）溶於二氧六環（5.0 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（336 mg，2.84 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（145 mg，0.28 mmol），碳酸銫（932 mg，2.84 mmol），醋酸鈀（32 mg，0.14 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（50.0 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
12-C（200 mg，黃色固體，產率44.3%）。
MS (ESI):
m/z318.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
12-D將化合物
12-C（200.0 mg，0.63 mmol）溶於無水二氯甲烷（5.0 mL）中，室溫下依次加入2,6-二甲基吡啶（203 mg，1.89 mmol），三氟甲磺酸三甲基矽酯（420 mg，1.89 mmol），然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用冰水（20 mL）稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH = 7~8，然後二氯甲烷（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
12-D（150 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z218.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
12-E將化合物
1E1（214 mg，0.69 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（263 mg，2.07 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
12-D（150 mg，0.69 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（268 mg，2.07 mmol），然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
12-E（110 mg，黃色固體，產率31.3%）。
MS (ESI):
m/z509.2 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
12將化合物
12-E（100 mg，0.20 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（30 mg，0.24 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（84 mg，0.40 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（6 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
12（28 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z554.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.80 (s, 1H), 10.15 (br.s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.34 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 1.83 - 1.58 (m, 10H), 0.38 (s, 4H).
實施例
13
：化合物
13
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
13將化合物
8-E（70 mg，0.128 mmol）和1-甲基環丙烷-1-磺醯胺（23 mg，0.384 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，依次加入碘化亞銅（15 mg，0.077 mmol），磷酸鉀（77 mg，0.371 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（15 mg，0.110 mmol），然後將反應液用氮氣置換三次，在100℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（10 mL）稀釋，然後乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
13（25 mg，類白色固體，32.59%）。
MS (ESI):
m/z600.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.92 (s, 1H), 10.25 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.55 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 4H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.22 - 2.01 (m, 5H), 1.90 - 1.61 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.88 – 0.79 (m, 2H), 0.41 (s, 4H).
實施例
14
：化合物
14
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
14B將化合物
14A（900 mg，4.74 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙二胺（1.2 g，9.48 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（900 mg，5.69 mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（50 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
14B（1.0 g，黃色固體，產率76.9%）。
MS (ESI):
m/z275.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
14C將化合物
14B（1.0 g，3.64 mmol）溶於二氧六環（10.0 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（854 mg，7.28 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（348mg，0.73 mmol），碳酸銫（2.37 mg，7.28 mmol），醋酸鈀（81 mg，0.36 mmol），然後在氮氣保護下100℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL× 3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL× 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
14C（1.0 g，黃色固體，產率77.3%）。
MS (ESI):
m/z356.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
14D將化合物
14C（100 mg，0.28 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（2 mL，8%），然後室溫下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，將反應液減壓脫溶乾，得到粗品化合物
14D（100 mg）。
MS (ESI):
m/z256.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
14E將化合物
1E1（87 mg，0.28 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），冰浴下滴加草醯氯（90 mg，0.70 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾。殘餘物溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
14D（72 mg，0.28 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（146 mg，1.12 mmol），然後在50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
14E（80 mg，黃色固體，產率51.8%）。
MS (ESI):
m/z547.1 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
14將化合物
14E（70 mg，0.13 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（20 mg，0.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（56 mg，0.26 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（4 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（5 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，得到化合物
14（14 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z592.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.86 (s, 1H), 10.21 (br.s, 1H), 8.05 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 3H), 3.75 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.35 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 5H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 0.38 (s, 4H).
實施例
15
：化合物
15
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
15B將化合物
15A（900 mg，5.31 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入間氯過氧苯甲酸（1.8 g，10.6 mmol），然後在室溫下攪拌12小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到粗品化合物
15B（1.15 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z186.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
15C將粗品化合物
15B（1.15 g）溶於三氯氧磷（7 mL）中，然後在115℃下攪拌12小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物用二氯甲烷（50 mL）溶解，然後用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH = 8，然後用二氯甲烷（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
15C（350 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z203.9 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
15D將化合物
15C（350 mg，1.72 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（5 mL）中，加入碳酸鉀（711 mg，5.15 mmol）和4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（406 mg，2.57 mmol），然後在120℃下攪拌12小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，然後用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
15D（380 mg，黃色液體，產率76.5%）。
MS (ESI):
m/z289.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
15E將化合物
15D（350 mg，1.21 mmol）溶於二氧六環（5.0 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（284 mg，2.42 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（116 mg，0.24 mmol），碳酸銫（792 mg，2.42 mmol），醋酸鈀（27 mg，0.12 mmol），然後在氮氣保護下110℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
15E（400 mg，黃色固體，產率89.3%）。
MS (ESI):
m/z370.1 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
15F將化合物
15E（100 mg，0.27 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（2.0 mL，8%）中，室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶得到粗品化合物
15F（100 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z270.1 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
15G將化合物
1E1（84 mg，0.27 mmol）溶於二氯甲烷（2.0 mL），滴加草醯氯（86 mg，0.675 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下依次加入化合物
15F（73.0 mg，0.27 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（105 mg，0.81 mmol），然後在50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
15G（110 mg，黃色固體，產率72.3%）。
MS (ESI):
m/z561.1 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
15將化合物
15G（50.0 mg，0.09 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（14 mg，0.18 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，依次加入碘化亞銅（2 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（38 mg，0.18 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（2.5 mg，0.02 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
15（38 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z606.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.91 (s, 1H), 10.20 (br.s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 6H), 3.35 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.24 - 2.05 (m, 5H), 1.89 - 1.60 (m, 3H), 0.38 (s, 4H).
實施例
16
：化合物
16
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
16B將化合物
16A（5.0 g，25.1 mmol）溶於甲醇（25 mL），加入氫氧化鉀溶液（50 mL，2 mol/L），然後70℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
16B（3.0 g，黃色固體，產率70.5%）。
MS (ESI):
m/z170.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
16C將化合物
16B（3.0 g，17.7 mmol）溶於三氯氧磷（30 mL）中，然後120
℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，減壓脫溶，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液調pH = 8，再用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
16C（3.0 g，黃色固體，產率90.4%）。
MS (ESI):
m/z188.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
16D將化合物
16C（3.0 g，16.0 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（30 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（6.2 g，48.0 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（3.3 g，20.8 mmol），然後在100℃下攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，倒入冰水（50 mL）中，再用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（30 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
16D（4.0 g，黃色油狀，產率91.8%）。
MS (ESI):
m/z273.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
16E將化合物
16D（200 mg，0.74 mmol）溶於二氧六環（3 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（130 mg，1.11 mmol），碳酸銫（479 mg，1.48 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（35 mg，0.07 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（34 mg，0.04 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，倒入冰水（10 mL）中，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
16E（150 mg，黃色油狀，產率56.8%）。
MS (ESI):
m/z354.2 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
16F將化合物
16E（700 mg，1.98 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（10 mL，8%）中，然後室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液中用水（50 mL）稀釋，然後加入氨水調節pH = 8，再用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
16F（400 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z254.1 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
16G將化合物
1E1（487 mg，1.58 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，冰浴下滴加草醯氯（500 mg，3.95 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶。殘餘物溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，室溫下依次加入化合物
16F（400 mg，1.58 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（609 mg，4.74 mmol），然後在50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
16G（70 mg，黃色固體，產率8.1%）。
MS (ESI):
m/z545.1, 547.1 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
16將化合物
16G（70 mg，0.13 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（20 mg，0.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（56 mg，0.26 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（4 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
16（7 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z590.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.30 (s, 1H), 10.24 (br.s, 1H), 8.16 – 7.74 (m, 3H), 7.67 – 7.48 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.05 (br.s, 1H), 3.75 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.34 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.33 - 2.16 (m, 5H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 0.38 (s, 4H).
實施例
17
：化合物
17
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
17B將2-氟-4-溴苯甲酸（173 mg，0.79 mmol）溶於二氯亞碸（5 mL），在80℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶。殘餘物溶於無水四氫呋喃（2 mL），室溫下依次加入化合物
8-D（200 mg，0.79 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（408 mg，3.16 mmol），然後在50℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯 = 1/0到3/1 (體積比)）得到化合物
17B（110 mg，黃色固體，產率30.7%）。
MS (ESI):
m/z454.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
17C將化合物
17B（100 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），加入3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（38 mg，0.26 mmol）和碳酸鉀（60 mg，0.44 mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（15 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
17C（70 mg，黃色固體，產率66.2%）。
MS (ESI):
m/z545.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
17將化合物
17C（70 mg，0.13 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（20 mg，0.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（56 mg，0.26 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（4 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
17（16 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z590.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.54 (s, 1H), 10.04 (br.s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.06 – 2.95 (m, 2H), 2.80 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.14 – 1.95 (m, 6H), 1.63 – 1.47 (m, 4H).
實施例
18
：化合物
18
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
18B將化合物
18A（5 g，25.9 mmol）溶於異丙醇（50 mL）中，冰浴下依次加入碳酸鈉（6.84 g，64.8 mmol）和4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（4.09 g，25.9 mmol），然後室溫攪拌12小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，然後乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯 = 1/0到5/1 (體積比)）得到化合物
18B（4.4 g，黃色固體，產率61.2%）。
MS (ESI):
m/z278.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
18C將化合物
18B（4.4 g，15.8 mmol）溶於無水四氫呋喃（50 mL）中，在氮氣保護下，-70℃下將乙烯基溴化鎂溶液（55.3 mL，55.3 mmol）滴加到上述反應液中，然後在1小時內自然升至室溫。TLC顯示反應結束後，將反應液緩慢倒入冰浴下的飽和氯化銨溶液（100 mL）中，然後乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
18C（1.9 g，黃色油狀，產率44.3%）。
MS (ESI):
m/z272.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
18D將化合物
18C（1.9 g，7.0 mmol）溶於無水四氫呋喃（50 mL）中，冰浴下加入鈉氫（420 mg，10.5 mmol），並在冰浴下攪拌10分鐘。隨後冰浴下將碘甲烷（1.19 g，8.4 mmol）滴加到上述反應液中，然後在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，將反應液緩慢倒入冰浴下的飽和氯化銨溶液（100 mL）中，然後乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
18D（1.2 g，黃色油狀，產率60%）。
MS (ESI):
m/z286.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
18E將化合物
18D（1.15 g，4.0 mmol）溶於無水二氧六環（50 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（707 mg，6.0 mmol），碳酸銫（2.62 g，8.0 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（192 mg，0.4 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（184 mg，0.2 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（40 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
18E（1.2 g，黃色油狀，產率81.9%）。
MS (ESI):
m/z367.2 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
18F將化合物
18E（500 mg，1.36 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（10 mL，8%）中，然後室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，然後加入氨水直到pH = 8，再用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
18F（400 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z267.1 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
18G將化合物
1E1（468 mg，1.50 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（477 mg，3.75 mmol），室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶。殘餘物溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，室溫下依次加入化合物
18F（400 mg，1.50 mmol）和N,N-二異丙基乙二胺（582 mg，4.50 mmol），然後在50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
18G（500 mg，黃色固體，產率59.6%）。
MS (ESI):
m/z558.2 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
18將化合物
18G（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.39 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
18（7 mg，淡黃色固體）。
MS (ESI):
m/z603.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.87 (s, 1H), 10.14 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 7.24 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.34 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.31 – 2.13 (m, 5H), 1.94 - 1.51 (m, 3H), 0.37 (s, 4H).
實施例
19
：化合物
19
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
19將化合物
17C（70 mg，0.13 mmol）和甲基磺醯胺（15 mg，0.38 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（55 mg，0.26 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（4 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
19（16 mg，淡黃色固體）。
MS (ESI):
m/z280.7 [1/2M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.53 (s, 1H), 10.10 (br.s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 6H), 1.66 - 1.44 (m, 4H).
實施例
20
：化合物
20
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
20B將2-氟-4-溴苯甲酸甲酯（1.6 g，6.87 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），加入6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（940 mg，8.24 mmol）和碳酸鉀（2.0 g，13.7 mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，水（80 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
20B（2.1 g，黃色油狀，產率94.3%）。
MS (ESI):
m/z324.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
20C將化合物
20B（2.0 g，6.17 mmol）溶於甲醇（20 mL），水（20 mL）和四氫呋喃（10 mL）中，在冰浴下加入一水合氫氧化鋰（260 mg，6.17 mmoL），然後在70℃下反應16小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓濃縮，除去甲醇和四氫呋喃，隨後在冰浴下用1N的鹽酸調節pH = 5~6，過濾，濾餅用水（50 mL）洗滌，烘乾得到化合物
20C（1.5 g，淡黃色固體，產率78.4%）。
MS (ESI):
m/z310.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
20D將化合物
20C（122 mg，0.39 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（125 mg，0.98 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，室溫下依次加入化合物
8-D（100 mg，0.39 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（191 mg，1.56 mmol），然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
20D（120 mg，黃色固體，產率55.9%）。
第四步：合成化合物
20將化合物
20D（120 mg，0.22 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（33 mg，0.29 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（94 mg，0.44 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（6 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
20（30 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z295.6 [1/2M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.34 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 4.92 (br.s, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 4H), 3.71 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
實施例
21
：化合物
21
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
21B將化合物
21A（100 mg，0.45 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（3 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（230 mg，1.80 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（114 mg，0.90 mmol），然後在氮氣保護下150℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
21B（110 mg，黃色固體，產率93.3%）。
MS (ESI):
m/z265.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
21C將化合物
1E1（152 mg，0.49 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（156 mg，1.23 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，並在室溫下依次加入化合物
21B（130 mg，0.49 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（191 mg，1.47 mmol），然後將反應液置於50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
21C（200 mg，黃色固體，產率73.1%）。
MS (ESI):
m/z279.4 [1/2M+1]
+。
第三步：合成化合物
21將化合物
21C（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（20 mg，0.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
21（20 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z301.3 [1/2M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.90 (s, 1H), 10.21 (br.s, 1H), 8.72 (dd,
J= 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.13 – 8.07 (m, 2H), 7.61 (dd,
J= 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (br.s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.28 – 2.06 (m, 5H), 1.93 - 1.58 (m, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
22
：化合物
22
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
22A將化合物
18C（550 mg，2.0 mmol）溶於二氧六環（7 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（352 mg，3.0 mmol），碳酸銫（1.32 g，4.0 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（99 mg，0.2 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（88 mg，0.1 mmol），然後在氮氣保護下100
℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（20 mL）中，然後用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相，用飽和食鹽水洗滌（15 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
22A（550 mg，黃色油狀，產率80%）。
MS (ESI):
m/z353.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
22B將化合物
22A（322 mg，0.9 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（1 mL），然後在25℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物溶於甲醇（2 mL）和水（2 mL）中，在冰浴下緩慢加入氫氧化鈉固體（182 mg，4.5 mmol），隨後在25℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
22B（130 mg，褐色油狀，產率55.6%）。
MS (ESI):
m/z253.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
22C將化合物
1E1（120 mg，0.4 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，冰浴下滴加草醯氯（130 mg，1.0 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，室溫下加入化合物
22B（100 mg，0.4 mmol）和N,N'-二異丙基乙胺（200 mg，1.6 mmol），然後在50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
22C（20 mg，黃色固體，產率10%）。
MS (ESI):
m/z544.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
22將化合物
22C（20 mg，0.04 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（6 mg，0.52 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（23 mg，0.12 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
22（0.62 mg，淺黃色固體）。
MS (ESI):
m/z589.2 [M+1]
+。
實施例
23
：化合物
23
的製備
合成路線：
製備方法：
第一步：合成化合物
23B將化合物
23A（500 mg，1.59 mmol）加入到冰浴下的三氟乙酸（1.5 mL）中，並在冰浴下攪拌1.5小時。TLC顯示反應結束後，將冰水混合物（20 mL）加入反應液中，然後室溫下攪拌攪拌5分鐘，懸濁液過濾，濾餅用水洗滌直到濾液pH = 6。收集濾餅並用二氯甲烷（30 mL）溶解，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶得到化合物
23B（290 mg，白色固體，產率84.8%）。
第二步：合成化合物
23D將化合物
23B（290 mg，1.35 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，室溫下加入化合物
23C（341 mg，1.35 mmol），並在室溫下攪拌16小時。LCMS顯示反應結束後，反應液過濾，濾餅用二氯甲烷（1 mL×3）洗滌，濾餅乾燥得到粗品化合物
23D（500 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z268.9 [M]
+。
第三步：合成化合物
23E將粗品化合物
23D（500 mg）溶於原甲酸三乙酯（5 mL）中，然後在100℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
23E（300 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z278.8 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
23F將化合物
23E（300 mg，1.08 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（230 mg，4.32 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（170 mg，2.16 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（60 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
23F（220 mg，棕黃色固體，產率64.1%）。
MS (ESI):
m/z318.0 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
23G將化合物
23F（200 mg，0.63 mmol）溶於二氧六環（5 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（148 mg，1.26 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（30 mg，0. 06 mmol），碳酸銫（411 mg，1.26 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（29 mg，0.03 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
23G（190 mg，黃色固體，產率75.3%）。
MS (ESI):
m/z355.2 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
23H將化合物
23G（200 mg，0.56 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓濃縮得到粗品化合物
23H（200 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z255.1 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
23I將化合物
1E1（182 mg，0.59 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，冰浴下滴加草醯氯（188 mg，1.48 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，室溫下依次加入化合物
23H（150 mg，0.59 mmol）和N,N'-二異丙基乙胺（305 mg，2.36 mmol），然後在50℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
23I（100 mg，黃色固體，產率31.0%）。
MS (ESI):
m/z273.6, 274.4 [1/2M+1]
+。
第八步：合成化合物
23將化合物
23I（90 mg，0.16 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（21 mg，0.19 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（70 mg，0.32 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用HPLC純化得到化合物
23（30 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z591.4 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.30 (s, 1H), 10.17 (br.s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (br.s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 5H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 0.42 (s, 4H).
實施例
24
：化合物
24
的製備
第一步：合成化合物
24B將化合物
24A（50 g，335.6 mmol）溶於乙醇中，加入水合肼（39.5 g，671.3 mmol，85%純度），然後90℃攪拌12小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用冰乙醇洗滌，濾餅乾燥得到粗品化合物
24B（54 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z145.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
24C將粗品化合物
24B（54 g，373.5 mmol）溶於四氫呋喃中，冰浴下滴加三氟乙酸酐（86.3 g，410.9 mmol），然後在冰浴下攪拌3小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，然後用水（200 mL）稀釋，二氯甲烷（200 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
24C（40 g，橙色液體）。
MS (ESI):
m/z241.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
24D將粗品化合物
24C（40 g，166.3 mmol）溶於二氯甲烷（400 mL）中，-40℃下分批加入NBS（86.3 g，182.9 mmol），然後1小時內自然升溫到0℃。LCMS顯示反應結束後，冰浴下用水（200 mL）淬滅反應，二氯甲烷（200 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
24D（15 g，黃色液體）。
MS (ESI):
m/z318.8, 320.8 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
24E將化合物
24D（15 g，47.0 mmol）溶於乙醇（160 mL）中，加入鹽酸（12 mL，12mol/L），然後100℃下攪拌8小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓除去乙醇，然後用碳酸氫鈉固體淬滅反應至pH = 7，然後二氯甲烷/甲醇（80 mL×3，10/1）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
24E（7 g，灰色固體）。
MS (ESI):
m/z222.9, 224.9 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
24F將化合物
24E（7 g，31.3 mmol）溶於原甲酸三乙酯（70 mL）中，130℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓除去溶劑，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
24F（5.2 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z232.8, 234.8 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
24G將化合物
24F（800 mg，3.43 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（1.8 g，13.7 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（1.1 g，6.86 mmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（40 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
24G（220 mg，棕紅色固體，產率20.2%）。
MS (ESI):
m/z318.0, 320.0 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
24H將化合物
24G（400 mg，1.26 mmol）溶於二氧六環（10 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（298 mg，2.52 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（60 mg，0. 13 mmol），碳酸銫（823 mg，2.52 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（21 mg，0.06 mmol），然後在氮氣保護下110℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
24H（150 mg，棕色固體，產率24.6%）。
MS (ESI):
m/z355.1 [M+1]
+。
第八步：合成化合物
24J將化合物
24H（100 mg，0.56 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑，加水（20 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉固體調節pH = 7~8，用乙酸乙酯（20 mL×4）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，得到粗品化合物
24J（100 mg，黑綠色固體）。
MS (ESI):
m/z255.1 [M+1]
+。
第九步：合成化合物
24K將化合物
1E1（122 mg，0.39 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（125 mg，0.98 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下依次加入化合物
24J（100 mg，0.39 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（152 mg，1.17 mmol），然後將反應液置於50℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
24K（100 mg，黃色固體，純度53.8%，產率25.0%）。
MS (ESI):
m/z273.6, 274.4 [M/2+1]
+。
第十步：合成化合物
24將化合物
24K（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（28 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（78 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
24（40 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z591.1 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.05 (s, 1H), 10.20 (br.s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 4H), 3.73 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.33 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.00 – 2.93 (m, 4H), 2.22 - 2.07 (m, 5H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 0.38 (s, 4H).
實施例
25
：化合物
25
的製備
第一步：合成化合物
25B將化合物
25A（5.0 g，35.1 mmol）溶於冰醋酸（50 mL），在冰浴下分批加入N-氯代丁二醯亞胺（5.6 g，42.1 mmol），然後在室溫下繼續攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（300 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉調節pH = 7~8，乙酸乙酯（150 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（100 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
25B（3.7 g，淺紅色固體，產率56.9%）。
MS (ESI):
m/z176.9 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
25C將化合物
25B（3.5 g，19.8 mmol）溶於冰醋酸（35 mL），在冰浴下緩慢滴加溶解在水（5 mL）中的亞硝酸鈉（1.5 g，21.8 mmol）溶液，加完後，在室溫下繼續攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，向反應液中加入（150 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉調節pH = 7~8，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（80 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
25C（500 mg，淺紅色固體，產率64.1%）。
MS (ESI):
m/z187.9 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
25D將化合物
25C（800 mg，4.26 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（2.2 g，17.0 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（1.3 g，8.52 mmol），然後在氮氣保護下80℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
25D（800 mg，棕黃色固體，產率62.5%）。
MS (ESI):
m/z273.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
25E將化合物
25D（1.0 g，3.49 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，然後在冰浴下分批加入氫化鈉（300 mg，6.98 mmol），在冰浴下攪拌30分鐘，隨後將碘甲烷（785 mg，5.24 mmol）滴加到上述反應液中，加完後，緩慢升溫到室溫，繼續攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，冰浴下用飽和氯化銨溶液（30 mL）緩慢淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（50 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
25E（600 mg，棕色油狀，純度：70.5%，產率40.2%）。
MS (ESI):
m/z287.0 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
25F將化合物
25E（600 mg，2.09 mmol）溶於二氧六環（10 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（492 mg，4.18 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（198 mg，0.42 mmol），碳酸銫（1.37 g，4.18 mmol），醋酸鈀（192 mg，0.21 mmol），然後在氮氣保護下110℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
25F（600 mg，黃色固體，產率70.2%）。
MS (ESI):
m/z368.2 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
25G將化合物
25F（800 mg，2.18 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三氟乙酸（2 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓濃縮，除去溶劑得到粗品化合物
25G（800 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z268.1 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
25H將化合物
1E1（578 mg，1.87 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（594 mg，4.68 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下加入化合物
25G（500 mg，1.87 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（966 mg，7.48 mmol），然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
25H（400 mg，土黃色固體，產率36.7%）。
MS (ESI):
m/z280.1, 281.1 [M/2+1]
+。
第八步：合成化合物
25將化合物
25H（400 mg，0.71 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（108 mg，0.85 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（14 mg，0.07 mmol），磷酸鉀（304 mg，1.42 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（20 mg，0.14 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
25（60 mg，淡黃色固體）。
MS (ESI):
m/z302.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.51 (s, 1H), 10.26 (br.s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 4H), 2.23 - 1.99 (m, 5H), 1.90 - 1.61 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
26
：化合物
26
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
26A將2-氟-4-溴苯甲酸（165 mg，0.76 mmol）溶於二氯亞碸（4 mL）中，在80℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（2 mL），室溫下依次加入化合物
21B（100 mg，0.76 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（391 mg，3. 04 mmol），然後在50℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
26A（200 mg，黃色固體，純度85.8%，產率48.7%）。
MS (ESI):
m/z465.0, 466.9 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
26B將化合物
26A（100 mg，0.21 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），然後加入3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（32 mg，0.25 mmol）和碳酸鉀（60 mg，0.42 mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
26B（120 mg，黃色固體，純度63.1%，產率63.3%）。
MS (ESI):
m/z278.6, 279.7 [M/2+1]
+。
第三步：合成化合物
26將化合物
26B（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
26（27 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z301.1 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.50 (s, 1H), 10.02 (br.s, 1H), 8.71 (dd,
J= 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 2H), 7.12 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.09 – 2.98 (m, 2H), 2.79 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.27 – 2.02 (m, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H).
實施例
27
：化合物
27
的製備
第一步：合成化合物
27B將化合物
27A（5 g，28.7 mmol）溶於醋酸（50 mL）中，加入雷尼鎳（2 g），然後在氫氣（40 psi）保護下55℃攪拌48小時。LCMS顯示反應結束後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓脫溶得到粗品化合物
27B（6 g，褐色油狀）。
MS (ESI):
m/z178.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
27C將乙酸酐（25 mL）加入到甲酸（25 mL）中，然後在50℃下攪拌2小時。隨後將上述溶液冷卻到室溫，在將化合物
27B（6 g）的二氯甲烷（50 mL）溶液室溫下滴加到上述反應液中，然後室溫下攪拌3小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物用飽和碳酸氫鈉淬滅直到pH = 7，在用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
27C（5 g，褐色固體）。
MS (ESI):
m/z205.8 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
27D將粗品化合物
27C（5 g，24.3 mmol）溶於乙腈（50 mL）中，室溫下加入二氯亞碸（4.33 g，36.4 mmol），然後在80℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物用飽和碳酸氫鈉淬滅直到pH = 7，在用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
27D（3.2 g，褐色固體）。
MS (ESI):
m/z187.9 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
27E將化合物
27D（270 mg，1.44 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（6 mL）中，加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（296 mg，1.87 mmol），N,N-二異丙基乙胺（558 mg，4.32 mmol）。加料完畢，在氮氣保護下80℃攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，反應液在0℃下用水（20 mL）稀釋，隨後用乙酸乙酯（20 mL ×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（15 mL×3 ）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
27E（383 mg，1.40 mmol，黃色油狀，產率97.2%）。
MS (ESI):
m/z273.0 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
27F將化合物
27E（383 mg，1.40 mmol）溶於二氧六環（7 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（247 mg，2.1 mmol），碳酸銫（1.4 g，4.2 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（67 mg，0.14 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（65 mg，0.07 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
27F（220 mg，黃色油狀，產率44%）。
MS (ESI):
m/z354.2 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
27G將化合物
27F（220 mg，0.62 mmol）溶於二氯甲烷（6 mL）中，加入三氟乙酸（1.5 mL），然後在室溫下攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，得到粗品化合物
27G（151 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z254.1 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
27H將化合物
1E1（184 mg，0.6 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），冰浴下滴加草醯氯（189 mg，1.5 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（2 mL）中，並在冰浴下將化合物
27G（151 mg，0.6 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（309 mg，2.4 mmol）加入到上述反應液中，然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
27H（98 mg，黃色固體，產率30%）。
MS (ESI):
m/z545.2, 547.1 [M+1]
+。
第八步：合成化合物
27將化合物
27H（98 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.24 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（18 mg，0.11 mmol），磷酸鉀（99 mg，0.52 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（20 mg，0.15 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
27（6 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z590.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.81 (s, 1H), 10.20 (br.s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.01- 2.94 (m, 4H), 2.23 - 2.04 (m, 5H), 1.82 - 1.59 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
28
：化合物
28
的製備
第一步：合成化合物
28B將化合物
28A（8.0 g，38.5 mmol）溶於乙醇（160 mL）和水（30 mL）中，加入鐵粉（10.7 g，192.5 mmol），濃鹽酸（20 mL），在95℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液用水（150 mL）稀釋，固體碳酸氫鈉調節pH = 7，隨後用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，得到粗品化合物
28B（10.0 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z178.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
28C將粗品化合物
28B（10.0 g，56.1 mmol）溶於鹽酸（25 mL，2 mol/L）和水（20 mL）中，在0℃下分批加入亞硝酸鈉固體（3.26 g，56.1 mmol），然後在0℃下攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，向反應液加入冰水（150 mL），有固體析出，過濾，濾餅用水洗2次，收集濾餅，乾燥得到粗品化合物
28C（6.5 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z188.9 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
28D將化合物
28C（2.0 g，10.6 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（20 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（4.1 g，31.8 mmol）和4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（2.2 g，13.8 mmol）。然後在100℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，隨後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
28D（2.6 g，黃色油狀，產率89.6%）。
MS (ESI):
m/z274.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
28E將化合物
28D（1.0 g，3.7 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入3,4-二氫-2H-吡喃（615 mg，7.4 mmol）和對甲苯磺酸一水合物（69 mg，0.37 mmol）。然後在室溫下攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到粗品化合物
28E（1.6 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z358.1 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
28F將化合物
28E（1.6 g，4.5 mmol）溶於二氧六環（16 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（787 mg，6.8 mmol），碳酸銫（4.38 g，13.5 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（213 mg，0.45 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（205 mg，0.23 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×2）萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
28F（1.7 g，黃色油狀，產率88%）。
MS (ESI):
m/z439.3 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
28G將化合物
28F（1.7 g，4.0 mmol）溶於甲苯（20 mL），加入300-400目矽膠（1.7 g）。然後在120℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液過濾，濾餅用二氯甲烷/甲醇 = 5/1（30 mL）洗滌，濾液減壓脫溶得到粗品化合物
28G（860 mg，褐色油狀）。
MS (ESI):
m/z339.2 [M+1]
+。
第七步：合成化合物
28H將化合物
28G（860 mg，2.5 mmol）和化合物
1E1（732 mg，2.4 mmol）溶於吡啶（8 mL）中，冰浴下滴加三氯氧磷（1.92 g，12.5 mmol），然後室溫下攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，用冰水（20 mL）稀釋，並用4N鹽酸調節pH = 5，然後乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
28H（162 mg，黃色固體，產率12%）。
MS (ESI):
m/z273.7, 274.8 [(M-84)/2+1]
+。
第八步：合成化合物
28I將化合物
28H（162 mg，0.3 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（53 mg，0.4 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（37 mg，0.18 mmol），磷酸鉀（200 mg，0.87 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（40 mg，0.26 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到得到化合物
28I（25 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z675.2 [M+1]
+。
第九步：合成化合物
28將化合物
28I（25 mg) 溶於鹽酸乙醇（2 mL，4 mol/L）中，在25℃下攪拌0.5小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
28（8 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z591.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.97 (s, 1H), 10.29 (br.s, 1H), 8.09 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.28 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.99 (br.s, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 4H), 2.45 - 2.02 (m, 5H), 1.87 - 1.61 (m, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
29
：化合物
29
的製備
第一步：合成化合物
29A將化合物
8-A（1.1 g，3.9 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（12 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺（2.06 g，15.6 mmol）和2-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽（792 mg，2.7 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液在0℃下用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
29A（1.1 g，黃色油狀，產率94.8%）。
MS (ESI):
m/z293.0, 295.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
29B將化合物
29A（600 mg，2.1 mmol）溶於二氧六環（7 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（360 mg，3.2 mmol），碳酸銫（1.33 g，4.2 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（92 mg，0.2 mmol），醋酸鈀（24 mg，0.1 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
29B（550 mg，黃色油狀，產率80.9%）。
MS (ESI):
m/z330.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
29C將化合物
29B（550 mg，1.7 mmol）溶於二氯甲烷（7 mL），加入三氟乙酸（1.5 mL），然後在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，得到粗品化合物
29C（330 mg，褐色油狀）。
MS (ESI):
m/z230.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
29D將化合物
1E1（440 mg，1.4 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（451 mg，3.5 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，室溫下將化合物
29C（330 mg，1.4 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（737 mg，5.6 mmol）加入到上述反應液中，然後將室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
29D（648 mg，黃色固體，產率85.7%）。
MS (ESI):
m/z261.3, 262.4 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
29將化合物
29D（120 mg，0.23 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（37 mg，0.3 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（26 mg，0.13 mmol），磷酸鉀（144 mg，0.67 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（28 mg，0.2 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
29（5 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z566.0 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.07 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.22 (t,
J= 7.5 Hz, 5H), 1.93 – 1.69 (m, 5H), 0.43 (s, 4H).
實施例
30
：化合物
30
的製備
第一步：合成化合物
30A將化合物
8-A（1 g，3.9 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（12 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（2.06 g，15.6 mmol）和3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（1.6 g，11.7 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液在0℃下用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
30A（260 mg，黃色油狀，產率24%）。
MS (ESI):
m/z307.0, 309.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
30B將化合物
30A（260 mg，0.85 mmol）溶於二氧六環（7 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（148 mg，1.27 mmol），碳酸銫（559 mg，1.7 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（39 mg，0.09 mmol），醋酸鈀（13 mg，0.04 mmol），然後在氮氣保護下100℃下攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
30B（234 mg，黃色油狀，產率80%）。
MS (ESI):
m/z344.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
30C將化合物
30B（234 mg，0.68 mmol）溶於二氯甲烷（7 mL），加入三氟乙酸（1.5 mL），然後在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，得到粗品化合物
30C（164 mg，褐色油狀）。
MS (ESI):
m/z244.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
30D將化合物
1E1（207 mg，0.67 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（214 mg，1.67 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下將化合物
30C（164 mg，0.67 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（348 mg，2.68 mmol）加入上述反應液中，然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
30D（132 mg，黃色固體，產率37.3%）。
MS (ESI):
m/z268.3, 269.0 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
30將化合物
30D（132 mg，0.25 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（33 mg，0.25 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（26 mg，0.15 mmol），磷酸鉀（152 mg，0.73 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（20 mg，0.22 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
30（25 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z290.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.83 (s, 1H), 10.34 (br.s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 – 7.93 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.98 (br.s, 1H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.09 (d,
J= 12.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 4H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.97 – 1.42 (m, 10H), 0.39 (s, 4H).
實施例
31
：化合物
31
的製備
第一步：合成化合物
31A將化合物
8-A（1.0 g，3.61 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（930 mg，7.22 mmol），6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（640 mg，4.33 mmol），然後在100℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（70 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
31A（1.0 g，粉紅色固體，產率86.2%）。
MS (ESI):
m/z307.0, 309.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
31B將化合物31A（500 mg，1.63 mmol）溶於二氧六環（5 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（382 mg，3.26 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（156 mg，0. 33 mmol），碳酸銫（1.06 mg，3.26 mmol），醋酸鈀（37 mg，0.16 mmol），然後在氮氣保護下100℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物31B（400 mg，黃色固體，產率71.6%）。
MS (ESI):
m/z344.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
31C將化合物
31B（100 mg，0.29 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），加入三氟乙酸（0.4 mL），室溫下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑得到
粗品化合物
31C（100 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z244.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
31D將化合物
1E1（89 mg，0.29 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），冰浴下滴加草醯氯（91 mg，0.73 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下加入化合物
31C（70 mg，0.29 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（148 mg，1.16 mmol）的四氫呋喃混合液，然後將反應液置於50℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
31D（80 mg，黃色固體，純度：65.8%，產率: 31.7%）。
MS (ESI):
m/z268.1, 269.1 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
31將化合物
31D（70 mg，0.13 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（20 mg，0.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（56 mg，0.26 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
31（15 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z290.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.77 (s, 1H), 10.19 (br.s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 2H), 7.51 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 1.91 – 1.40 (m, 8H), 0.39 (s, 4H), 0.36 (s, 4H).
實施例
32
：化合物
32
的製備
第一步：合成化合物
32將化合物
21C（100 mg，0.18 mmol）和甲基磺醯胺（21 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（78 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（15 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
32（30 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z286.2 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.90 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.72 (dd,
J= 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 2H), 7.61 (dd,
J= 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.27 – 2.07 (m, 5H), 1.86 - 1.61 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
33
：化合物
33
的製備
第一步：合成化合物
33將化合物
26B（800 mg，0.14 mmol）和甲基磺醯胺（17 mg，0.17 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.01 mmol），磷酸鉀（61 mg，0.28 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（4 mg，0.03mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
33（15 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z286.2 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.49 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.71 (dd,
J= 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd,
J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 – 7.54 (m, 2H), 7.11 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.80 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.27 – 2.03 (m, 6H), 1.93 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H).
實施例
34
：化合物
34
的製備
第一步：合成化合物
34A將化合物
8A（20 g，72.2 mmol）溶於乙腈（180 mL）中，室溫下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽（28.1 g，79.4 mmol），然後在80℃下攪拌5小時。LCMS顯示反應結束後，反應液減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到粗產品，粗產品在用反相柱純化得到
34A（3.1 g，黃色固體，產率14.5%）。
MS (ESI):
m/z295.8 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
34B將化合物
34A（1.0 g，3.39 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（884 mg，6.78 mmol）和4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（650 mg，4.07 mmol），然後在100℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
34B（1.0 g，淡黃色固體，純度73.5%，產率64.7%）。
MS (ESI):
m/z335.0, 337.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
34C將化合物34B（400 mg，1.19 mmol）溶於二氧六環（10 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（280 mg，2.38 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（57 mg，0. 12 mmol），碳酸銫（340 mg，2.38 mmol）和醋酸鈀（13 mg，0.06 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物34C（300 mg，類白色固體，純度75.2%，產率50.9%）。
MS (ESI):
m/z372.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
34D將化合物
34C（300 mg，0.81 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑得到粗品化合物
34D（300 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z272.1 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
34E將化合物
1E1（228 mg，0.74 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，冰浴下滴加草醯氯（234 mg，1.85 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下加入化合物
34D（200 mg，0.74 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（381 mg，2.96 mmol）的混合液，然後在50℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
34E（200 mg，淡黃色固體，純度65.8%，產率31.7%）。
MS (ESI):
m/z282.8, 283.9 [M/2+1]
+。
第六步：合成化合物
34將化合物
34E（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（75 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。LCMS顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
34（40 mg，淡黃色固體）。
MS (ESI):
m/z304.5 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ (ppm) 13.03 (s, 1H), 10.30 (br.s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.21 - 2.02 (m, 5H), 1.85 - 1.61 (m, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
35
：化合物
35
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
35B將化合物
42B（1 g，2.26 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入碘化亞銅（2.15g，11.3 mmol），氟化銫（1.03 g，6.78 mmol）和(三氟甲基)三甲基矽烷（963 mg，6.78 mmol），然後在氮氣保護下95℃攪拌12小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）中，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
35B（110 mg，黃色固體，產率12.6%）。
MS (ESI):
m/z384.9, 387.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
35C將化合物
35B（110 mg，0.29 mmol）溶於二氧六環（6mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（55 mg，0.44 mmol），碳酸銫（187 g，0.58 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（14 mg，0.03 mmol），醋酸鈀（4 mg，0.02 mmol），然後在氮氣環境100℃下攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（15 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
35C（69 mg，黃色油狀，產率55.1%）。
MS (ESI):
m/z422.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
35D將化合物
35C（69 mg，0.16 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），加入三氟乙酸（0.5 mL）。加完完畢後，在25℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，得到粗品化合物
35D（50 mg，褐色油狀）。
MS (ESI):
m/z322.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
35E將化合物
1E1（48 mg，0.16 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），冰浴下滴加草醯氯（49 mg，0.4 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（2 mL），室溫下加入化合物
35D（50 mg，0.16 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（80 mg，0.64 mmol），然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
35E（50mg，黃色固體，產率50%）。
第五步：合成化合物
35將化合物
35E（50 mg，0.08 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（13 mg，0.10 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（9 mg，0.05 mmol），磷酸鉀（50 mg，0.23 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10 mg，0.07 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
35（15 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z329.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.22 (s, 1H), 10.27 (br.s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 – 8.01 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 4H), 2.28 - 2.04 (m, 5H), 1.87 - 1.59 (m, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
36
：化合物
36
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
36B將化合物
36A（1.0 g，3.95 mmol）溶於N,N-二甲基乙醯胺（10 mL）中，加入3-溴-1,1,1-三氟丙酮（1.9 g，9.88 mmol），然後在90℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（50 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到粗品化合物
36B（600 mg，棕色油狀）。
MS (ESI):
m/z345.8 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
36C將化合物
36B（600 mg，1.74 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（451 mg，3.48 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（332 mg，2.09 mmol），然後在100℃下攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
36C（400 mg，淡黃色固體，純度71.8%，產率42.9%）。
MS (ESI):
m/z385.0, 387.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
36D將化合物
36C（200 mg，0.52 mmol）溶於二氧六環（5 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（122 mg，1.04 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（25 mg，0.05 mmol），碳酸銫（340 mg，1.04 mmol），醋酸鈀（6 mg，0.03 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
36D（160 mg，黃色固體，純度81.4%，產率59.5%）。
MS (ESI):
m/z366.1 [M-55]
+。
第四步：合成化合物
36E將化合物
36D（180 mg，0.43 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑得到粗品化合物
36E（180 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z322.1 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
36F將化合物
1E1（135 mg，0.44 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（139 mg，1.10 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下加入化合物
36E（140 mg，0.44 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（225 mg，1.76 mmol），然後在50℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
36F（200 mg，淡黃色固體，純度81.3%，產率60.8%）。
MS (ESI):
m/z307.1, 308.2 [M/2+1]
+。
第六步：合成化合物
36將化合物
36F（100 mg，0.16 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（25 mg，0.19 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（69 mg，0.32 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.03 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
36（38 mg，淡黃色固體）。
MS (ESI):
m/z329.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.03 (s, 1H), 10.21 (br.s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 4H), 2.29 – 1.99 (m, 5H), 1.83 - 1.58 (m, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
37
：化合物
37
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
37B將化合物
37A（900 mg，4.1 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，冰浴下滴加二氯亞碸（974 mg，8.2 mmol），然後室溫下攪拌12小時。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物用飽和碳酸氫鈉調節pH = 7，然後乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
37B（300 mg，類白色固體）。
第二步：合成化合物
37C將粗品化合物
37B（900 mg，3.8 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中，加入6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（681 g，4.6 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（2.7 mL，15.4 mmol），然後120℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應結束後，反應液在冰浴下用水（60 mL）稀釋，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
37C（1.4 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z325.0, 327.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
37D將化合物
37C（1.34 g，4.1 mmol）溶於甲醇（5 mL）和水（5 mL）中，加入氫氧化鈉（330 mg，8.2 mmol），然後室溫下攪拌12小時。LCMS顯示反應結束後，反應液在冰浴下用鹽酸溶液（1 mol/L）調節pH = 6，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
37D（1 g，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z311.0, 313.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
37E將化合物
37D（372 mg，1.18 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（378 mg，2.96 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（8 mL），室溫下加入化合物
8-D（300 mg，1.18 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（462 mg，4.72 mmol）的混合物，然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
37E（300 mg，土黃色固體，純度77.5%，產率24.0%）。
MS (ESI):
m/z273.6, 274.5 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
37將化合物
37E（5 mg，0.009 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（1.4 mg，0.011 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）中，依次加入碘化亞銅（0.2 mg，0.001 mmol），碳酸銫（3.9 mg，0.018 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（0.3 mg，0.002 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，合併反應液，過濾，濾液再減壓除去溶劑，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
37（8 mg，黃色固體，甲酸鹽）。
MS (ESI):
m/z591.1 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 11.38 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.60 – 7.47 (m, 2H), 4.99 (br.s, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 4H), 3.78 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 2.22 – 1.97 (m, 5H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 0.36 (s, 4H).
實施例
38
：化合物
38
的製備
第一步：合成化合物
38B將化合物
38A（5 g，24.3 mmol）溶於33%的氫溴酸醋酸溶液（40 mL）中，然後60℃下攪拌5小時。LCMS顯示反應結束後，反應液在冰浴下用水（60 mL）稀釋，然後冰浴下攪拌10分鐘。懸濁液過濾，濾餅用冰水（10 mL×2）洗滌。濾餅用乙酸乙酯（60 mL）和水（30 mL）溶解，然後用氫氧化鈉水溶液（1 mol/L）中和直到pH = 7。水相用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
38B（2.5 g，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z295.9 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
38C將化合物
38B（2 g，6.78 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（20 mL）中，加入6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（1.2 g，8.14 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（3.6 mL，20.3 mmol），然後120℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應結束後，反應液在冰浴下用水（60 mL）稀釋，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
38C（1.1 g，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z325.0, 327.0 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
38D將化合物
38C（1.1 g，3.4 mmol）溶於甲醇（5 mL）和水（5 mL）中，加入氫氧化鈉（271 mg，6.8 mmol），然後室溫下攪拌12小時。LCMS顯示反應結束後，反應液在冰浴下用鹽酸溶液（1 mol/L）調節pH = 6，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
38D（800 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z311.0, 313.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
38E將化合物
38D（100 mg，0.32 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，冰浴下滴加草醯氯（102 mg，0.8 mmol），一滴N,N-二甲基甲醯胺，然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（2 mL），室溫下加入化合物
8-D（81 mg，0.32 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（165 mg，1.28 mmol），然後在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
38E（130 mg，黃色固體，產率75%）。
MS (ESI):
m/z273.6, 274.5 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
38將化合物
38E（70 mg，0.13 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（21 mg，0.17 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（14 mg，0.08 mmol），磷酸鉀（77 mg，0.38 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（15 mg，0.11 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
38（5 mg，白色固體，甲酸鹽）。
MS (ESI):
m/z591.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.80 (br.s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83 (br.s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 4H), 3.73 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.01 - 2.99 (m, 5H), 2.16 - 2.00 (m, 5H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 0.31 (s, 4H).
實施例
39
：化合物
39
的製備
第一步：合成化合物
39B將化合物
39A（500 mg，2.50 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺（508 mg，5.00 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（476 mg，3.00 mmol），然後在室溫下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，減壓下除去溶劑得到粗品化合物
39B（1 g，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z285.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
39C將化合物
39B（400 mg，1.41 mmol）溶於二氧六環（10 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（330 mg，2.82 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（63 mg，0. 14 mmol），碳酸銫（918 mg，2.82 mmol），醋酸鈀（16 mg，0.07 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
39C（400 mg，橙黃色固體，產率75.7%）。
MS (ESI):
m/z366.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
39D將化合物
39C（300 mg，0.82 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑，加水（20 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉固體調節pH = 7~8，用乙酸乙酯（20 mL×4）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，得到粗品化合物
39D（180 mg，棕紅色固體）。
MS (ESI):
m/z266.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
39E將化合物
1E1（211 mg，0.68 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（215 mg，1.70 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（5 mL），室溫下依次加入化合物
39D（180 mg，0.68 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（350 mg，2.04 mmol），然後在50℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到粗品化合物
39E（200 mg，棕紅色固體）。
第五步：合成化合物
39將化合物
39E（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
39（8 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z301.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.10 (s, 1H), 10.27 (br.s, 1H), 8.93 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.69 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.20 – 8.05 (m, 2H), 7.28 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.99 (br.s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.97(m, 4H), 2.31 - 2.05 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
40
：化合物
40
的製備
第一步：合成化合物
40B將化合物
40A（550 mg，2.7 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（7 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（1.06 g，8.1 mmol）和4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（561 mg，3.5 mmol）。然後在氮氣保護下80℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，在0℃下向反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（15 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到粗品化合物
40B（990 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z284.1, 286.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
40C將粗品化合物
40B（990 mg，3.5 mmol）溶於二氧六環（12 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（616 mg，5.3 mmol），碳酸銫（2.3 mg，7.0 mmol），2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（165 mg，0.35 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（165 mg，0.18 mmol），然後在氮氣保護下100℃攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，加到水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到粗品化合物
40C（1.4 g，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z365.2 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
40D將化合物
40C（500 mg，1.4 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1 mL），然後在25℃下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，得到粗品化合物
40D（400 mg，褐色油狀）。
MS (ESI):
m/z265.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
40E將化合物
1E1（468 mg，1.5 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（480 mg，3.8 mmol），隨後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，然後將化合物
40D（400 mg，1.5 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（781 mg，6.0 mmol）加入到上述反應液中，隨後在65℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
40E（280 mg，黃色固體，產率33.3%）。
MS (ESI):
m/z278.6, 279.6 [M/2+1]
+。
第五步：合成化合物
40將化合物
40E（280 mg，0.5 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（84 mg，0.65 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（57 mg，0.3 mmol），磷酸鉀（308 mg，1.45 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（60 mg，0.43 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
40（41 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z601.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.30 (s, 1H), 10.06 (br.s, 1H), 8.95 (dd,
J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J= 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.98 (br.s, 1H), 3.77 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.37 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.01 (d,
J= 6.4 Hz, 4H), 2.25 (d,
J= 16.0 Hz, 5H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
41
：化合物
42
的製備
第一步：合成化合物
42A將化合物
8-A（5 g，18.1 mmol）溶於DMF（40 mL）中，加入N-碘代丁二醯亞胺（4.47 g，19.9 mmol），然後60℃攪拌3小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用飽和硫代硫酸鈉溶液（80 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（60 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
42A（6.8 g，黃色固體，產率93.5%）。
MS (ESI):
m/z403.7 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
42B將化合物
42A（1 g，2.5 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（40 mL）中，加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（430 mg，2.7 mmol），然後100℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（60 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
42B（900 mg，類白色固體，產率81.8%）。
MS (ESI):
m/z442.9, 444.9 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
42C將化合物
42B（3.5 g，7.9 mmol）溶於二氧六環（40 mL）和水（4 mL）中，加入
三甲基環三硼氧烷（6.8 mL，23.7 mmol，3.5 mol/L的四氫呋喃溶液），[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（320 mg，0.4 mmol）和碳酸鉀（2.18 g，15.8 mmol），然後氮氣保護下75℃攪拌3小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用反相製備純化得到化合物
42C（290 mg，類白色固體，產率11.1%）。
MS (ESI):
m/z331.0, 333.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
42D將化合物
42C（280 mg，0.85 mmol）溶於二氧六環（5 mL）中，加入胺基甲酸第三丁酯（200 mg，1.70 mmol），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（40 mg，0.09 mmol），碳酸銫（553 mg，1.70 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（40 mg，0.04 mmol），然後在氮氣保護下110℃反應16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，減壓旋乾得到化合物
42D（250 mg，黃色固體，純度94.1%，產率75.7%）。
MS (ESI):
m/z368.2 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
42E將化合物
42D（250 mg，0.68 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，減壓濃縮，除去溶劑得到粗品化合物
42E（250 mg，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z268.1 [M+1]
+。
第六步：合成化合物
42F將化合物
1E1（208 mg，0.67 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（218 mg，1.68 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
42E（180 mg，0.67 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（350 mg，2.68 mmol），然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
42F（110 mg，黃色固體，純度63.2%，產率18.5%）。
MS (ESI):
m/z280.1, 281.1 [M/2+1]
+。
第七步：合成化合物
42將化合物
42F（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.44 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
42（20 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z604.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.90 (s, 1H), 10.21 (br.s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (br.s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 1.98 (m, 5H), 1.87 - 1.61 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
42
：化合物
43
的製備
第一步：合成化合物
43B將化合物
43A（2.0 g，9.17 mmol）溶於二甲基亞碸（20 mL）中，加入6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（1.6 g，11.0 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（3.4 g，22.9 mmol），然後在氮氣保護下室溫攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（50 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
43B（2.8 g，白色固體，產率97.7%）。
MS (ESI):
m/z308.9, 311.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
43C將化合物
43B（2.9 g，9.38 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（30 mL）中，加入4-甲氧基苄胺（1.6 g，11.3 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（2.4 g，18.8 mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（80 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
43C（3.7 g，黃色油狀固體，產率83.0%）。
第三步：合成化合物
43D將化合物
43C（3.7 g，8.68 mmol）溶於三氟乙酸（20 mL）中，加入三氟甲磺酸（2 mL），然後在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（100 mL）稀釋，用碳酸氫鈉固體調節pH = 7~8，再用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取。合併有機相後用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
43D（2.0 g，黃色油狀，產率73.0%）。
MS (ESI):
m/z306.1, 308.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
43E將化合物
43D（500 mg，1.63 mmol）溶於原甲酸三乙酯（5 mL）中，加入醋酸酐（167 mg，1.39 mmol），然後在145℃下攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，減壓除去溶劑，得到粗品化合物
43E（500 mg，棕色固體）。
MS (ESI):
m/z362.1, 364.0 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
43F將化合物
43E（500 mg，1.38 mmol）和化合物
8-D（350 mg，1.38 mmol）溶於冰醋酸（5 mL），然後在125℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，將反應液冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉固體調節pH = 7~8，再用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
43F（200 mg，黃色固體，純度83.2%，產率21.2%）。
MS (ESI):
m/z285.1, 286.2 [M/2+1]
+。
第六步：合成化合物
43將化合物
43F（200 mg，0.35 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（53 mg，0.42 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（7 mg，0.04 mmol），磷酸鉀（149 mg，0.70 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10 mg，0.07 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
43（30 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z614.2. [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.88 (s, 1H), 10.30 (br.s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J= 2.1 Hz, 2H), 5.03 (br.s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 4H), 3.78 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.40 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.20 (d,
J= 10.9 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 11.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.22 – 2.06 (m, 4H), 1.04 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 4H).
實施例
43
：化合物
44
的製備
第一步：合成化合物
44A將化合物
3A（500 mg，1.17 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（6 mL）中，加入碳酸鉀（325 mg，2.34 mmol）和異吲哚啉（220 mg，1.4 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，在0℃下向反應液加入水（30 mL），隨後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到粗品化合物
44A（330 mg，0.62 mmol，棕黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z264.6, 265.6 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
44將化合物
44A（330 mg，0.62 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（99 mg，0.81 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（71 mg，0.4 mmol），磷酸鉀（385 mg，1.8 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（77 mg，0.53 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
44（25 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z573.1 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ (ppm) 11.15 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.51 – 7.19 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 4.96 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 4H), 3.83 – 3.67 (m, 6H), 3.33 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 4H).
實施例
44
：化合物
45
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
45將化合物
15G（400 mg，0.71 mmol）和甲基磺醯胺（79 mg，0.85 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，依次加入碘化亞銅（13 mg，0.07 mmol），磷酸鉀（295 mg，1.42 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（20 mg，0.14 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
45（150 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z288.5 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.92 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 4H), 2.27 – 2.05 (m, 5H), 1.89 - 1.64 (m, 3H), 0.39 (s, 4H).
實施例
45
：化合物
46
的製備
第一步：合成化合物
46將化合物
34E（600 mg，1.07 mmol）和甲基磺醯胺（132 mg，1.4 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（120 mg，0.64 mmol），磷酸鉀（654 mg，3.1 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（132 mg，0.92 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
46（101 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z289.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 13.03 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.23 - 1.99 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
46
：化合物
47
的製備
第一步：合成化合物
47將化合物
22F（200 mg，0.4 mmol）和甲基磺醯胺（45 mg，0.52 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（42 mg，0.24 mmol），磷酸鉀（226 mg，1.16 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（45 mg，0.34 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
47（81 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z559.1 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.69 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.15 – 8.04 (m, 2H), 7.46 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.50 – 6.43 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 4H), 2.29 - 2.10 (m, 5H), 1.94 - 1.59 (m, 3H), 0.39 (s, 4H).
實施例
47
：化合物
48
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
48將化合物
25H（400 mg，0.71 mmol）和甲基磺醯胺（82 mg，0.85 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，依次加入碘化亞銅（14 mg，0.07 mmol），磷酸鉀（304 mg，1.42 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（20 mg，0.14 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（40 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
48（180 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z287.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.52 (s, 1H), 10.24 (br.s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 4H), 2.19 - 1.98 (m, 5H), 1.89 - 1.58 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
48
：化合物
49
的製備
第一步：合成化合物
49-2將化合物
49-1（50 g，232.2 mmol）溶於一縮二乙二醇（600 mL），冰浴下加入氫氧化鉀（59.8 g，1.07 mol）和水合肼（62.9 g，1.07 mol），然後180℃下攪拌5小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，用水（500 mL）稀釋，甲基第三丁基醚（500 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（300 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶得到粗品化合物
49-2（50 g，淺黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z202.2 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
49-3冰浴下向粗品化合物
49-2（50 g，248.4 mmol）中加入鹽酸乙酸乙酯（200 mL，4 mol/L）中，再加入甲醇（200 mL）。然後在氫氣球保護下45℃攪拌96小時。LCMS顯示反應結束後，反應液通過矽藻土過濾，濾液再減壓除去溶劑，得到粗品化合物
49-3（20 g，淺黃色固體）。
第三步：合成化合物
49-4將化合物
6D（20 g，85.8 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（200 mL），加入化合物
49-3（40 g，257 mmol）和碳酸鉀（71 g，515 mmol），然後在120℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液冷卻到室溫，用水（1000 mL）稀釋，乙酸乙酯（300 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
49-4（20 g，淡黃色油狀，純度80.2%，產率57.6%）。
MS (ESI):
m/z324.0, 326.0 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
49A將化合物
49-4（20 g，61.7 mmol）溶於甲醇（150 mL），水（150 mL）和四氫呋喃（150 mL）中，然後在冰浴下加入一水合氫氧化鋰（5.2 g，123 mmoL），然後在50℃下攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓除去甲醇和四氫呋喃，然後加入1N的鹽酸調節pH = 5~6，有白色固體析出，過濾，濾餅用水（200 mL）洗滌，收集濾餅，烘乾得到化合物
49A（17.5 g，白色固體，純度90.8%，產率83.0%）。
MS (ESI):
m/z310.0, 312.0 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-
d) δ(ppm) 8.16 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.99 – 1.80 (m, 5H), 1.71 - 1.69 (m, 1H).
第五步：合成化合物
49B將化合物
49A（1.0 g，3.27 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（1.0 g，8.18 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下加入化合物
15F（880 mg，1.80 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.7 g，13.1 mmol）的混合物，然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
49B（1.2 g，黃色固體，純度70.2%，產率45.9%）。
MS (ESI):
m/z281.0, 282.3 [M/2+1]
+。
第六步：合成化合物
49將化合物
49B（100 mg，0.18 mmol）和甲基磺醯胺（20 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
49（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z288.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.57 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.09 - 2.96 (m, 5H), 2.80 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.29 – 2.02 (m, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 4H).
實施例
49
：化合物
50
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
50將化合物
49B（100 mg，0.18 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
50（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z303.6 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.58 (s, 1H), 10.02 (br.s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 3.78 – 3.73 (m, 6H), 3.31 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.79 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.25 – 2.06 (m, 6H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 4H).
實施例
50
：化合物
51
的製備
第一步：合成化合物
51將化合物
51A（180 mg，0.3 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（54 mg，0.4 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（36 mg，0.18 mmol），磷酸鉀（198 mg，0.87 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（42 mg，0.26 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。LCMS顯示反應結束後，反應液冷卻至室溫，並用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
51（50 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z304.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.65 (s, 1H), 10.05 (br.s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.03 – 2.94 (m, 2H), 2.80 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.16 – 1.95 (m, 6H), 1.66 – 1.47 (m, 4H).
實施例
51
：化合物
52
的製備
第一步：合成化合物
51A將化合物
49A（456 mg，1.5 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（468 mg，3.8 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，殘餘物溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，室溫下加入化合物
34D（400 mg，1.5 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（761 mg，6.0 mmol），然後在將反應液置於25℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
51A（725 mg，黃色固體，產率86.6%）。
MS (ESI):
m/z563.1, 565.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
52將化合物
51A（180 mg，0.3 mmol）和甲基磺醯胺（42 mg，0.4 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（36 mg，0.18 mmol），磷酸鉀（198 mg，0.87 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（42 mg，0.26 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（8 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
52（60 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z289.5 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.64 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (dd,
J= 10.5, 3.6 Hz, 2H), 2.86 – 2.76 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 6H), 1.65 – 1.45 (m, 4H).
實施例
52
：化合物
53
的製備
第一步：合成化合物
53A將化合物
49A（438 mg，1.42 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（450 mg，3.55 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
23H（360 mg，1.42 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（731 mg，5.68 mmol）的混合物，然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
53A（350 mg，黃色固體，產率45.2%）。
MS (ESI):
m/z546.1, 548.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
53將化合物
53A（150 mg，0.27 mmol）和甲基磺醯胺（31 mg，0.32 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（5 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（116 mg，0.54 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（8 mg，0.05 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
53（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z561.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.92 (s, 1H), 10.09 (br.s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.74 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.06 – 6.96 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.82 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.20 – 1.94 (m, 6H), 1.63 - 1.50 (m, 4H).
實施例
53
：化合物
54
的製備
第一步：合成化合物
54將化合物
53A（150 mg，0.27 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（41 mg，0.32 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（5 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（116 mg，0.54 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（8 mg，0.05 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
54（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z591.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.92 (s, 1H), 10.06 (br.s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.32 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.03 – 2.92 (m, 2H), 2.82 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.20 – 1.92 (m, 6H), 1.66 – 1.46 (m, 4H).
實施例
54
：化合物
55
的製備
第一步：合成化合物
55將化合物
55A（150 mg，0.27 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（40 mg，0.32 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（114 mg，0.54 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（8 mg，0.05 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
55（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z302.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.04 (s, 1H), 9.94 (br.s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.72 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.27 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.04 – 2.95 (m, 2H), 2.74 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.09 – 1.89 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 4H).
實施例
55
：化合物
56
的製備
第一步：合成化合物
55A將化合物
49A（556 mg，1.80 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（570 mg，4.50 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
25G（480 mg，1.80 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（928 mg，7.20 mmol）的混合物，然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
55A（350 mg，黃色固體，產率34.8%）。
MS (ESI):
m/z559.2, 561.2 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
56將化合物
55A（150 mg，0.27 mmol）和甲基磺醯胺（31 mg，0.32 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（114 mg，0.54 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（8 mg，0.05 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
56（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z287.6 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.03 (s, 1H), 9.97 (br.s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 5H), 2.75 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 6H), 1.56 – 1.42 (m, 4H).
實施例
56
：化合物
57
的製備
第一步：合成化合物
57將化合物
23I（100 mg，0.18 mmol）和甲基磺醯胺（21 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（78 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.36 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
57（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z281.2 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.28 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.06 – 2.93 (m, 4H), 2.35 – 1.43 (m, 8H), 0.41 (s, 4H).
實施例
57
：化合物
58
的製備
第一步：合成化合物
58將化合物
27H（200 mg，0.37 mmol）和甲基磺醯胺（42 mg，0.44 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（7 mg，0.04 mmol），磷酸鉀（156 mg，0.74 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10 mg，0.07 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
58（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z560.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.81 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.71 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.28 – 1.53 (m, 8H), 0.40 (s, 4H).
實施例
58
：化合物
59
的製備
第一步：合成化合物
59A將化合物
49A（525 mg，1.70 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（540 mg，4.25 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
27G（430 mg，1.70 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（877 mg，6.80 mmol）的混合物，然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
59A（450 mg，黃色固體，純度75.1%，產率36.5%）。
MS (ESI):
m/z273.1, 273.9 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
59將化合物
59A（200 mg，0.37 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（55 mg，0.44 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（7 mg，0.04 mmol），磷酸鉀（156 mg，0.74 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10 mg，0.07 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
59（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z590.0 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.45 (s, 1H), 10.02 (br.s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.04 – 2.94 (m, 2H), 2.79 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.16 – 1.93 (m, 6H), 1.64 – 1.47 (m, 4H).
實施例
59
：化合物
60
的製備
第一步：合成化合物
60將化合物
59A（200 mg，0.37 mmol）和甲基磺醯胺（27 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（7 mg，0.04 mmol），磷酸鉀（156 mg，0.74 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10 mg，0.07 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
60（20 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z560.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.45 (s, 1H), 10.05 (br.s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (dd,
J= 10.7, 3.7 Hz, 2H), 2.80 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.18 – 1.90 (m, 6H), 1.66 – 1.44 (m, 4H).
實施例
60
：化合物
61
的製備
第一步：合成化合物
61將化合物
24K（150 mg，0.28 mmol）和甲基磺醯胺（35 mg，0.36 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（32 mg，0.17 mmol），磷酸鉀（170 mg，0.81 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（34 mg， 0.24 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
61（30 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z561.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.08 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 4H), 2.27 - 2.06 (m, 5H), 1.87 - 1.62 (m, 3H), 0.41 (s, 4H).
實施例
61
：化合物
62
的製備
第一步：合成化合物
62A將化合物
49A（800 mg，2.6 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（821 mg，6.5 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下加入化合物
22E（652 mg，2.6 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.33 g，10.4 mmol），然後在25℃下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
62A（980 mg，1.8 mmol，黃色固體，產率69%）。
MS (ESI):
m/z272.6, 273.4 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
62將化合物
62A（200 mg，0.36 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（60 mg，0.43 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（42 mg，0.22 mmol），磷酸鉀（226 mg，1.01 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（44 mg，0.31 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
62（52.7 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z589.1 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 11.32 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (dd,
J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (dd,
J= 3.0, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 3.74 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.31 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.05 – 2.96 (m, 2H), 2.79 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.26 – 2.08 (m, 6H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 4H).
實施例
62
：化合物
63
的製備
第一步：合成化合物
63將化合物
62A（200 mg，0.36 mmol）和甲基磺醯胺（46 mg，0.43 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（42 mg，0.22 mmol），磷酸鉀（226 mg，1.01 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（44 mg，0.31 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
63（61.3 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z559.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 11.32 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.10 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 3.07 (s,
J= 1.8 Hz, 3H), 3.06 – 2.97 (m, 2H), 2.80 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 4H).
實施例
63
：化合物
64
的製備
第一步：合成化合物
64A將化合物
49A（729 mg，2.4 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（750 mg，6 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下加入化合物
24J（600 mg，2.4 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.2 g，9.6 mmol），然後室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
64A（573 mg，黃色固體，產率45.8%）。
MS (ESI):
m/z273.6, 274.5 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
64將化合物
64A（180 mg，0.33 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（54 mg，0.43 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（376 mg，0.20 mmol），磷酸鉀（203 mg，0.96 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（40 mg，0.28 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
64（30.1 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z591.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.67 (s, 1H), 10.05 (br.s, 1H), 9.37 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.98 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.80 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.28 – 2.06 (m, 6H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.65 – 1.44 (m, 4H).
實施例
64
：化合物
65
的製備
第一步：合成化合物
65將化合物
64A（180 mg，0.33 mmol）和甲基磺醯胺（41 mg，0.43 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（376 mg，0.20 mmol），磷酸鉀（203 mg，0.96 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（40 mg，0.28 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
65（37.7 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z561.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.66 (s, 1H), 10.08 (br.s, 1H), 9.37 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.81 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 4H).
實施例
65
：化合物
66
的製備
製備方法：
第一步：合成化合物
66B將化合物
66A（180 mg，0.29 mmol）和甲基磺醯胺（35 mg，0.09 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（33 mg，0.17 mmol），磷酸鉀（176 mg，0.84 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（34 mg，0.25 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
66B（120 mg，黃色固體，產率65%）。
MS (ESI):
m/z281.1 [M-THP/2+1]
+。
第二步：合成化合物
66將化合物
66B（120 mg，0.19 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（3 mL），然後在室溫下攪拌0.5小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
66（42.1mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z281.1 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 15.73 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.07 (br.s, 1H), 7.86 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 4H), 3.10 – 2.97 (m, 5H), 2.79 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.14 – 2.00 (m, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 4H).
實施例
66
：化合物
67
的製備
第一步：合成化合物
66A將化合物
49A（457 mg，1.5 mmol）和化合物
28G（625mg，1.8 mmol）溶於吡啶（10 mL）中，冰浴下滴加三氯氧磷（1.4 mg，9 mmol），然後室溫下攪拌3小時。TLC顯示反應結束後，冰浴下向反應液中加入1N鹽酸溶液調節pH = 6，然後乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
66A（360 mg，黃色固體，產率38%）。
MS (ESI):
m/z273.6, 274.3 [M-THP/2+1]
+。
第二步：合成化合物
67A將化合物
66A（180 mg，0.29 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（46 mg，0.09 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（33 mg，0.17 mmol），磷酸鉀（176 mg，0.84 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（34 mg，0.25 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
67A（180 mg，黃色固體，產率89.6%）。
MS (ESI):
m/z296.2 [M-THP/2+1]
+。
第三步：合成化合物
67將化合物
67A（180 mg，0.26 mmol）溶於鹽酸乙醇溶液（3 mL），然後在室溫下攪拌0.5小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
67（47.5 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z296.2 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 15.59 (br.s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 – 6.90 (m, 1H), 4.95 (br.s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 4H), 3.74 (d,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.01 (d,
J= 9.9 Hz, 2H), 2.78 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.61 – 1.40 (m, 4H).
實施例
67
：化合物
68
的製備
第一步：合成化合物
68A將化合物
28H（200 mg，0.32 mmol）和甲基磺醯胺（39 mg，0.42 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（36 mg，0.19 mmol），磷酸鉀（195 mg，0.93 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（39 mg，0.28 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
68A（144 mg，黃色固體，產率68.7%）。
MS (ESI):
m/z281.2 [M-THP/2+1]
+。
第二步：合成化合物
68將化合物
68A（144 mg，0.22 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（3 mL）。然後在室溫下攪拌0.5小時。TLC顯示反應結束後，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
68（50.6 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z281.2 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 15.60 (br.s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.27 (br.s, 1H), 8.10 (dd,
J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 4H), 2.29 - 2.02 (m, 5H), 1.91 - 1.55 (m, 3H), 0.40 (s, 4H).
實施例
68
：化合物
69
的製備
第一步：合成化合物
69A將化合物
49A（646 mg，2.09 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），冰浴下滴加草醯氯（664 mg，5.23 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
41C（780 mg，2.09 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.1 g，8.36 mmol）的混合物，然後將反應液置於50℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（80 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
69A（800 mg，黃色固體，純度81.2%，產率46.7%）。
MS (ESI):
m/z332.9, 334.2 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
69B將化合物
69A（200 mg，0.30 mmol）和甲基磺醯胺（34 mg，0.36 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（6 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（128 mg，0.60 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（9 mg，0.06 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
69B（100 mg，黃色油狀，純度93.7%，產率45.9%）。
MS (ESI):
m/z340.7 [M/2+1]
+。
第三步：合成化合物
69將化合物
69B（100 mg，0.14 mmol）溶於三氟乙酸（2 mL）中，冰浴下滴加三氟甲磺酸（0.2 mL），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉固體調節pH = 8，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
69（20 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z560.2 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.94 (s, 1H), 10.31 - 9.98 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.32 - 3.79 (m, 4H), 3.08 - 2.98 (m, 5H), 2.79 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 6H), 1.58 - 1.45 (m, 4H).
實施例
69
：化合物
70
的製備
第一步：合成化合物
70將化合物
39E（100 mg，0.18 mmol）和甲基磺醯胺（21 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.02 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用HPLC製備純化得到化合物
70（8 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z286.6 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 13.09 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.93 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.22 – 8.06 (m, 2H), 7.27 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.05 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 4H), 2.33 – 1.56 (m, 8H), 0.41 (s, 4H).
實施例
70
：化合物
71
的製備
第一步：合成化合物
71A將化合物
69A（200 mg，0.30 mmol）和2-羥基-1-磺醯胺（45 mg，0.36 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（6 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（128 mg，0.60 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（9 mg，0.06 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
71A（100 mg，黃色油狀，純度88.5%，產率41.5%）。
MS (ESI):
m/z355.7 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
71將化合物
71A（100 mg，0.14 mmol）溶於三氟乙酸（2 mL），冰浴下滴加三氟甲磺酸（0.2 mL），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，然後用碳酸氫鈉固體調節pH = 8，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到粗品化合物，然後用製備薄層色譜純化得到化合物
71（30 mg，類白色固體）。
MS (ESI):
m/z590.3 [M+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 14.20 - 13.23 (m, 1H), 10.51 – 9.92 (m, 2H), 8.32 – 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.96 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.83 - 3.60 (m, 4H), 3.31 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.26 – 1.93 (m, 8H), 1.61 - 1.44 (m, 4H).
實施例
71
：化合物
72
的製備
第一步：合成化合物
72A將化合物
49A（408 mg，1.32 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），冰浴下滴加草醯氯（420 mg，3.30 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（10 mL），室溫下依次加入化合物
39D（350 mg，1.32 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（512 mg，3.96 mmol），然後將反應液置於50℃攪拌16小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用柱層析純化得到化合物
72A（200 mg，棕紅色固體，產率27.2%）。
MS (ESI):
m/z279.2, 280.2 [M/2+1]
+。
第二步：合成化合物
72將化合物
72A（100 mg，0.18 mmol）和甲基磺醯胺（21 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，依次加入碘化亞銅（3 mg，0.04 mmol），磷酸鉀（76 mg，0.36 mmol）和(
1R,
2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5 mg，0.04 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用高效液相色譜製備純化得到化合物
72（8 mg，橙黃色固體）。
MS (ESI):
m/z286.6 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.65 (s, 1H), 10.07 (br.s, 1H), 8.93 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 5H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 4H).
實施例
72
：化合物
73
的製備
將化合物
72A（200 mg，0.36 mmol）和2-羥基乙烷-1-磺醯胺（54 mg，0.44 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（7 mg，0.04 mmol），磷酸鉀（153 mg，0.72 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（10 mg，0.08 mmol）。然後在氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用色譜製備純化得到化合物
73（55 mg，橙黃色固體）。
MS (ESI):
m/z301.7 [M/2+1]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 10.64 (s, 1H), 10.03 (br.s, 1H), 8.93 (t,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.68 (t,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (br.s, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.25 – 2.06 (m, 6H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 4H).
實施例
73
：化合物
74
的製備
將化合物
8-E（200 mg，0.37 mmol）和甲烷亞磺酸鈉（56 mg，0.56 mmol）溶於二甲基亞碸（5 mL）中，依次加入氫氧化鈉（3 mg，0.074 mmol），碘化亞銅（7 mg，0.037 mmol）和L-脯胺酸（9 mg，0.074 mmol）。然後在氮氣保護下95℃攪拌16小時。LCMS顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化，然後用色譜製備純化得到化合物
74（5 mg，淺黃色固體）。
MS (ESI):
m/z273.0 [M/2+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.80 (br.s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.18 – 2.07 (m, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 0.40 (s, 4H).
實施例
74
：化合物
75
的製備
第一步：合成化合物
75B將化合物
75A（1 g，3.98 mmol）溶於甲基吡咯烷酮（10 mL），加入化合物
3A1（1.77 g，15.92 mmol）和碳酸鉀（4.42 g，31.84 mmol），然後在氮氣保護下120℃攪拌16小時。LCMS顯示反應完畢，反應液冷卻至室溫，用水稀釋（50 mL），乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑。殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
75B（310 mg，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 328.0 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
75C將化合物
75B（217.78 mg，0.664 mmol）溶於二氯甲烷（5mL）中，在0℃下滴加草醯氯（210.58 mg，1.66 mmol），在室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應完畢，旋乾溶劑，殘餘物溶於四氫呋喃（3mL）中，然後將化合物
34D（180 mg，0.664 mmol），N,N-二異丙基乙胺的四氫呋喃（3 mL）溶液加入到上述反應液中，並在50℃攪拌1小時。LCMS顯示反應完畢，反應液用水（15 mL）稀釋，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
75C（101 mg，黃色固體）。
第三步：合成化合物
75將化合物
75C（119 mg，0.205 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入甲基磺醯胺（38.4 mg，0.404 mmol）、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（5.83 mg，0.041 mmol）、碘化亞銅（3.89 mg，0.0205 mmol）、無水磷酸鉀（86.8 mg，0.41 mmol），然後氮氣保護下120℃攪拌4小時。LCMS顯示反應結束後，反應液用水（15 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，殘餘物通過色譜純化得到化合物
75（71 mg，淺黃色固體）。
MS (ESI): m/z 298.6 [M/2+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ(ppm) 10.59 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.40 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 – 6.60 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 5H), 2.74 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.19 – 1.98 (m, 6H), 1.64 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 1.49 – 1.32 (m, 4H).
實施例
75
：化合物
76
的製備
第一步：合成化合物
76C將化合物
76A（9.2 g，47.6 mmol）和化合物
76B（11.3 g，57.1 mmol）的無水N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）溶液緩慢加入到-60℃下的第三丁醇鉀（9.6 g，85.7 mmol）的無水N,N-二甲基甲醯胺（40 mL）的溶液中，然後在-60℃氮氣保護下攪拌0.5小時。TLC顯示反應完畢後，-60℃下用飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL）淬滅反應，並攪拌0.5小時，隨後緩慢加入3N鹽酸溶液（100 mL），並攪拌0.5小時。然後升至室溫，用乙酸乙酯（30 mL ×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
76C（11.0 g，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z234.1 [M+1]
+。
第二步：合成化合物
76D將化合物
76C（700 mg，3.0 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯溶液（10 mL）中，然後在25℃下攪拌4小時。TLC顯示反應結束後，反應液減壓脫溶得到粗品化合物
76D（500 mg，白色固體）。
MS (ESI):
m/z134.1 [M+1]
+。
第三步：合成化合物
76E將化合物
76D（500 mg，2.9 mmol）溶於N-甲基-2-吡咯烷酮（5 mL），加入碳酸鉀（814 mg，5.8 mmol）和化合物
6D（827 mg，3.5 mmol）。加料完畢，在封口瓶下120℃攪拌24小時。TLC顯示反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加到冰水（30 mL），隨後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物
76E（800 mg，2.3 mmol，黃色油狀）。
MS (ESI):
m/z346.1 [M+1]
+。
第四步：合成化合物
76F將化合物
76E（800 mg，2.3 mmol）溶於甲醇（8 mL）和水（8 mL），加入一水合氫氧化鋰（486 mg，11.5 mmol），然後室溫下攪拌5小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL）萃取，收集水相，水相用1N稀鹽酸調節至酸性，乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
76F（250 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z332.0 [M+1]
+。
第五步：合成化合物
76G將化合物
76F（220 mg，0.65 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL），冰浴下滴加草醯氯（211 mg，1.63 mmol），然後室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示反應結束後，反應液旋乾，然後溶於無水四氫呋喃（3 mL），冰浴下加入化合物
8-D（168 mg，0.65 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（342 mg，2.6 mmol），然後將反應液置於25℃攪拌1小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用矽膠柱純化得到化合物
76G（220 mg，黃色固體）。
MS (ESI):
m/z284.1 [M/2+1]
+。
第六步：合成化合物
76將化合物
76G（220 mg，0.39 mmol）和甲基磺醯胺（44 mg，0.51 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，依次加入碘化亞銅（43 mg，0.23 mmol），磷酸鉀（217 mg，1.13 mmol）和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（43 mg，0.34 mmol）。然後在封口瓶氮氣保護下120℃攪拌2小時。TLC顯示反應結束後，反應液用水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（8 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶，殘餘物用色譜製備純化得到化合物
76（20.4 mg，淺黃色固體）。
MS (ESI):
m/z582.0 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ(ppm) 12.47 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.15 – 8.00 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.22 – 7.06 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.09 – 1.96 (m, 4H).
效果實驗例 1：
細胞抗增殖活性實驗
此測定法可用於檢查化合物抑制腫瘤細胞（OVCAR3、HT-29、BT-549、HCT-116）增殖的效力。較低的IC
50值表示作為KIF18A抑制劑的化合物在以下測定設置中的高效力。
1.1 CTG方法檢測OVCAR3細胞增殖活性
1.1.1 CTG方法檢測實驗材料：
1640培養基，胎牛血清，盤尼西林/鏈黴素抗生素購自維森特。CellTiter-Glo（細胞活率化學發光檢測試劑）試劑購自Promega。OVCAR3細胞系購自南京科佰生物科技有限公司。Nivo多標記分析儀（PerkinElmer）。
1.1.2 CTG檢測實驗方法：
將OVCAR3細胞種於白色96孔盤中，80 μL細胞懸液每孔，其中包含2000個OVCAR3細胞。細胞盤置於二氧化碳培養箱中過夜培養。
將待測化合物用排槍進行5倍稀釋至第8個濃度，即從2 mM稀釋至5.12 nM，設置雙複孔實驗。向中間盤中加入78 μL培養基，再按照對應位置，轉移2 μL每孔的梯度稀釋化合物至中間盤，混勻後轉移20 μL每孔到細胞盤中。轉移到細胞盤中的化合物濃度範圍是10 μM至0.026 nM。細胞盤置於二氧化碳培養箱中培養7天。另準備一塊細胞盤，在加藥當天讀取訊號值作為最大值（下面方程式中Max值）參與數據分析。向此細胞盤每孔加入25 μL細胞活率化學發光檢測試劑，室溫培育10分鐘使發光訊號穩定。採用多標記分析儀讀數。
向細胞盤中加入每孔25 μL的細胞活率化學發光檢測試劑，室溫培育10分鐘使發光訊號穩定。採用多標記分析儀讀數。
1.1.3 CTG檢測方法數據分析：
利用方程式
(Sample-Min)/(Max-Min)*100%將原始數據換算成抑制率，IC
50的值即可通過四參數進行曲線擬合得出（GraphPad Prism中"log(inhibitor) vs. response -- Variable slope"模式得出）。
1.2 CCK8方法檢測細胞增殖活性
1.2.1 CCK8方法檢測實驗材料：
McCoy’s 5A培養基購自生工生物，CCK8套組購自碧雲天，OVCAR3、HT-29、HCT-116、BT-549細胞購自上海富衡生物，多功能酵素標示讀取儀（Thermo）。
1.2.2 CCK8檢測實驗方法：
取對數期生長的細胞，用胰酶細胞消化液進行消化，離心，計數，以合適的細胞密度鋪到96孔盤中（BT549：1500個/孔，1640培養基；HT-29、HCT-116：2000個/孔，McCoy’s 5A培養基），每孔180 μL，共60孔，周圍用等量PBS進行水封，以防邊緣孔內水分蒸發。細胞鋪盤後第二天進行給藥，每孔加不同濃度梯度的待測化合物（起始終濃度為10 μM，1：5梯度稀釋，9個濃度梯度），每個濃度點設三個複孔，另外設置相應的DMSO陰性處理對照組。檢測：藥物處理96 h後，於培養箱中取出待測細胞培養盤，將96孔盤中的所有液體吸出，每孔重新加入100 μL含10% CCK8溶液的培養基，37℃培育2 h（DMSO組OD450達到1.5以上），用酵素標示讀取儀檢測450nm處的吸收值。
1.2.3 CCK8方法檢測數據分析：
每孔數值減去本底值後，計算抑制率。Inhibition Rate（%）= (1-Sample/Vehicle)*100。Sample為藥物處理組的發光值，Vehicle為DMSO對照組的發光值。應用GraphPad Prism 7.0軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC
50值。
表1. 本發明的化合物對OVCAR3、HT-29、BT-549和HCT-116細胞增殖的抑制活性IC
50數據
| 化合物 編號 | OVCAR3 CTG方法 IC 50(nM) | OVCAR3 CCK8方法 IC 50(nM) | HT-29 CCK8方法 IC 50(nM) | BT-549 CCK8方法 IC 50(nM) | HCT-116 CCK8方法 IC 50(nM) |
| 1 | 167 | - | - | - | - |
| 2 | 5225 | - | - | - | - |
| 3 | 85 | 145 | 115 | 145 | ＞ 10000 |
| 4 | 186 | - | - | - | - |
| 6 | 118 | 57 | 144 | 146 | ＞ 10000 |
| 7 | 2007 | - | - | - | - |
| 8 | 5.8 | 7.2 | 19 | 7.2 | ＞ 10000 |
| 9 | 122 | - | - | - | - |
| 10 | 16 | - | 61 | 52 | ＞ 10000 |
| 11 | 36 | - | 146 | 109 | ＞ 10000 |
| 12 | 15 | - | 73 | 34 | ＞ 10000 |
| 13 | 33 | - | 131 | 110 | ＞ 10000 |
| 14 | 5.6 | - | 30 | 25 | ＞ 10000 |
| 15 | 24 | - | 107 | 86 | ＞ 10000 |
| 16 | 53 | - | 338 | 192 | ＞ 10000 |
| 17 | 6.3 | - | 27 | 33 | ＞ 10000 |
| 18 | 93 | - | 336 | 247 | ＞ 10000 |
| 19 | - | 23.1 | 44 | 69.6 | ＞ 10000 |
| 20 | - | 116.8 | 518 | 735.9 | ＞ 10000 |
| 21 | - | 3.4 | 5.1 | 8.2 | ＞ 10000 |
| 22 | 11.2 | 3.4 | 20.6 | 22.1 | ＞ 10000 |
| 23 | 6.4 | 5.7 | 22.5 | 22.6 | ＞ 10000 |
| 24 | 17.8 | 12.3 | 141.8 | 52.8 | ＞ 10000 |
| 25 | 6.1 | 4.4 | 13.5 | 16.2 | ＞ 10000 |
| 26 | 29.3 | 19.3 | 38 | 73.6 | ＞ 10000 |
| 27 | 38.6 | 27.2 | 141 | 81.9 | ＞ 10000 |
| 28 | 27.4 | 23.4 | 320.6 | 116.7 | ＞ 10000 |
| 29 | 219.7 | 206.3 | 334.7 | 1035.4 | ＞ 10000 |
| 30 | 64.2 | 30.4 | 73.9 | 104.6 | ＞ 10000 |
| 31 | 67.6 | 41.8 | 93.8 | 110.6 | ＞ 10000 |
| 32 | 29.9 | 22.4 | 45.3 | 46.1 | ＞ 10000 |
| 33 | 75.0 | 53.3 | 84.2 | 117.9 | ＞ 10000 |
| 34 | - | 10.6 | 28.8 | 33.3 | ＞ 10000 |
| 35 | - | 1847 | - | - | ＞ 10000 |
| 36 | - | 283.2 | 520.2 | 1605 | ＞ 10000 |
| 37 | - | 234.2 | - | 610.7 | ＞ 10000 |
| 38 | - | 11.9 | 132.5 | 31.9 | ＞ 10000 |
| 39 | - | 10.1 | 28.15 | 26.6 | ＞ 10000 |
| 40 | - | 68.3 | 177.3 | 218.8 | ＞ 10000 |
| 42 | - | 83.2 | 229 | 304 | ＞ 10000 |
| 43 | - | 23.4 | 94.6 | 65.2 | ＞ 10000 |
| 44 | - | 733.4 | 1642 | 1900.5 | ＞ 10000 |
| 45 | - | 54.3 | 94 | 169.9 | ＞ 10000 |
| 46 | - | 34.8 | 55.6 | 75.8 | ＞ 10000 |
| 47 | - | 8 | 10.5 | 18.9 | ＞ 10000 |
| 48 | - | 12.2 | 17.1 | 26.3 | ＞ 10000 |
| 49 | - | 132.1 | 150 | 292.8 | ＞ 10000 |
| 50 | - | 51.9 | 55.5 | 174.6 | ＞ 10000 |
| 51 | - | 26.1 | 35.7 | 54.7 | ＞ 10000 |
| 52 | - | 52.9 | 75.2 | 208.9 | ＞ 10000 |
| 53 | - | 32.8 | 44.7 | 169.6 | ＞ 10000 |
| 54 | - | 11.7 | 26.7 | 54.7 | ＞ 10000 |
| 55 | - | 6.8 | 12.7 | 54.4 | ＞ 10000 |
| 56 | - | 16.2 | 25.4 | 121 | ＞ 10000 |
| 57 | - | 14.6 | 33.8 | 31.9 | ＞ 10000 |
| 58 | - | 37.9 | 97.1 | 90.4 | ＞ 10000 |
| 59 | - | 27.5 | 81.6 | 83 | ＞ 10000 |
| 60 | - | 63.2 | 143.7 | 240 | ＞ 10000 |
| 61 | - | 23.2 | 59.6 | 30.9 | ＞ 10000 |
| 62 | - | 6 | 15.1 | 23.1 | ＞ 10000 |
| 63 | - | 10.1 | 15.6 | 33.7 | ＞ 10000 |
| 64 | - | 10.2 | 55.2 | 42.4 | ＞ 10000 |
| 65 | - | 14.6 | 40.4 | 53.2 | ＞ 10000 |
| 66 | - | 18.6 | 71.5 | 90.1 | ＞ 10000 |
| 67 | - | 13.9 | 88.1 | 61.8 | ＞ 10000 |
| 68 | - | 43.4 | 156.8 | 90.9 | ＞ 10000 |
| 69 | - | 6.5 | 11.5 | 39.6 | ＞ 10000 |
| 70 | - | 31.5 | 68.9 | 91 | ＞ 10000 |
| 71 | - | 5.0 | 17.4 | 39.7 | ＞ 10000 |
| 72 | - | 66.6 | 141.1 | 330.5 | ＞ 10000 |
| 73 | - | 20.2 | 41.8 | 77.9 | ＞ 10000 |
| 74 | - | 47.9 | 82.4 | 156.3 | - |
| 75 | - | - | 97.3 | - | ＞5000 |
| 76 | - | - | 19.4 | - | ＞5000 |
由表1可知，本發明的化合物，對具有染色體不穩定性（CIN）特徵的非整倍體癌細胞OVCAR3、HT-29、BT-549具有較好的抗增殖作用，部分化合物的抑制作用小於100 nM，具有很好的臨床應用前景；而對不具有染色體不穩定性（CIN）特徵的腫瘤細胞HCT-116沒有增殖抑制作用，具有很好的選擇性。
效果實驗例 2：
分子水平活性檢測實驗
本實驗採用ADP-Glo套組檢測化合物對KIF18A的抑制活性。化合物用DMSO配製10 mM母液，設置起始終濃度為10 μM，1：5稀釋9個梯度，同時設置對照組與空白組。反應buffer為15 mM Tris，pH 7.5，10 mM MgCl
2，0.01% Pluronic F-68。分別將4 nM KIF18A (1-467)與測試化合物加入到384孔盤中，於37℃培育20 min。然後分別加入30 μM ATP起始酶促反應，室溫培育15 min。最後加入ADP-Glo試劑檢測發光強度，其中發光強度與ADP的含量成正比。Inhibition rate（%）= (1-Sample signal)/DMSO signal*100。Sample signal為化合物組的值，DMSO signal為DMSO對照組的值，進而計算各濃度下的抑制率，IC
50由GraphPadPrism 7.0軟體擬合得到。
表2. 本發明的化合物對KIF18A酶活性的抑制IC
50數據
| 化合物編號 | IC 50(nM) |
| 3 | 19.8 |
| 6 | 95.6 |
| 8 | 21.3 |
| 10 | 25.7 |
| 11 | 15.2 |
| 12 | 10.2 |
| 13 | 187.2 |
| 14 | 28.7 |
| 15 | 126.4 |
| 16 | 11.3 |
| 17 | 16.4 |
| 18 | 93.2 |
| 19 | 26.8 |
| 20 | 113.0 |
| 21 | 10.7 |
| 22 | 26.4 |
| 23 | 3.6 |
| 24 | 3.7 |
| 25 | 20.0 |
| 26 | 49.7 |
| 27 | 23.1 |
| 28 | 33.4 |
| 29 | 63.4 |
| 30 | 103.2 |
| 31 | 55.3 |
| 32 | 117.2 |
| 33 | 110.9 |
| 34 | 44.3 |
| 37 | 11.3 |
| 38 | 7.6 |
| 39 | 32.2 |
| 40 | 62.9 |
| 51 | 10.0 |
| 52 | 22.0 |
| 55 | 13.3 |
| 56 | 40.8 |
| 57 | 27.9 |
| 65 | 19.2 |
| 69 | 26.0 |
| 70 | 95.9 |
| 72 | 133.9 |
| 73 | 38.4 |
效果實驗例 3：
有絲***指數分析
取對數生長期的HCT-116、HT-29細胞，用胰酶細胞消化液進行消化，離心，計數，以適合的細胞密度鋪到96孔盤中(20000個/孔)，每孔100 μL，周圍用適量PBS進行水封。第二天給予不同濃度的化合物處理細胞（起始濃度為10 μM，3倍稀釋，設置9個濃度梯度），24 h後將培養基吸出，用100 μL的PBS洗2次。隨後用4%的多聚甲醛固定細胞，室溫培育15 min。棄固定液，用PBS清洗細胞。每孔加入150 μL專用封閉液（含1% Triton-100）室溫封閉2 h，PBS洗去多餘的封閉液。用含0.033%的Triton-100封閉液以1：1000的比例稀釋anti-phistone H3 (pH3)，並設置空白對照組，4℃培育過夜。第二天分別用1X PBST洗滌2次，將Anti-rabbit-IgG（H+L）(CST)和DRAQ5（Thermofisher）用0.033%的Triton-100封閉液稀釋至合適的倍數（二抗：1：2000；DRAQ5：1：10000），室溫培育2 h。1X PBST洗滌2次，PBS洗1次，分別用Li-COR Odyssey雙色近紅外雷射成像儀檢測700nm和800nm的螢光訊號。計算pH3表現（%）= (Cmpd dose/DMSO control)*100。Cmpd dose為藥物處理組的值，DMSO control為DMSO對照組的值。EC
50值由GraphPad Prism 7.0軟體擬合得到。
表3. 本發明的化合物對HCT-116、HT-29細胞中pH3的表現檢測(EC
50)
| 化合物編號 | HT-29 EC 50(nM) | HCT-116 EC 50(nM) |
| 3 | 495 | ＞ 10000 |
| 6 | 175 | ＞ 10000 |
| 8 | 6.4 | ＞ 10000 |
| 10 | 183 | ＞ 10000 |
| 11 | 139 | ＞ 10000 |
| 12 | 51 | ＞ 10000 |
| 13 | 235 | ＞ 10000 |
| 14 | 22 | ＞ 10000 |
| 15 | 82 | ＞ 10000 |
| 16 | 94 | ＞ 10000 |
| 17 | 57 | ＞ 10000 |
| 18 | 87 | ＞ 10000 |
| 19 | 34 | ＞ 10000 |
| 20 | 434 | ＞ 10000 |
| 21 | 6.0 | ＞ 10000 |
| 22 | 8.9 | ＞ 10000 |
| 23 | 9.8 | ＞ 10000 |
| 24 | 65.6 | ＞ 10000 |
| 25 | 9.6 | ＞ 10000 |
| 26 | 12.3 | ＞ 10000 |
| 27 | 34.6 | ＞ 10000 |
| 28 | 77.8 | ＞ 10000 |
| 29 | 108.2 | ＞ 10000 |
| 30 | 47.6 | ＞ 10000 |
| 31 | 64.0 | ＞ 10000 |
| 32 | 61.8 | ＞ 10000 |
| 33 | 58.5 | ＞ 10000 |
| 34 | 14.5 | ＞ 10000 |
| 35 | - | ＞ 10000 |
| 36 | - | ＞ 10000 |
| 37 | - | ＞ 10000 |
| 38 | - | ＞ 10000 |
| 39 | - | ＞ 10000 |
| 40 | - | ＞ 10000 |
| 42 | 254.7 | ＞ 10000 |
| 43 | 30.0 | ＞ 10000 |
| 44 | ＞ 10000 | |
| 45 | 80.8 | ＞ 10000 |
| 46 | 53.0 | ＞ 10000 |
| 47 | 6.4 | ＞ 10000 |
| 48 | 12.2 | ＞ 10000 |
| 49 | 92.9 | ＞ 10000 |
| 50 | 31.5 | ＞ 10000 |
| 51 | 13.7 | ＞ 10000 |
| 52 | 42.9 | ＞ 10000 |
| 53 | 26.7 | ＞ 10000 |
| 54 | 10.8 | ＞ 10000 |
| 55 | 4.6 | ＞ 10000 |
| 56 | 13.4 | ＞ 10000 |
| 57 | 26.7 | ＞ 10000 |
| 58 | 119.0 | ＞ 10000 |
| 59 | 49.1 | ＞ 10000 |
| 60 | 124.0 | ＞ 10000 |
| 61 | 52.6 | ＞ 10000 |
| 62 | 7.7 | ＞ 10000 |
| 63 | 10.3 | ＞ 10000 |
| 64 | 26.8 | ＞ 10000 |
| 65 | 20.0 | ＞ 10000 |
| 66 | 34.5 | ＞ 10000 |
| 67 | 36.1 | ＞ 10000 |
| 68 | 90.1 | ＞ 10000 |
| 69 | 4.8 | ＞ 10000 |
| 70 | 33.6 | ＞ 10000 |
| 71 | 7.8 | ＞ 10000 |
| 72 | 72.4 | ＞ 10000 |
| 73 | 24.8 | ＞ 10000 |
由表3可知，本發明的化合物，在具有染色體不穩定性（CIN）特徵的非整倍體癌細胞HT-29中具有較好的有絲***抑制作用，部分化合物的抑制作用小於100 nM，具有很好的臨床應用前景；而在不具有染色體不穩定性（CIN）特徵的腫瘤細胞HCT-116中沒有有絲***抑制作用，具有很好的選擇性。
效果實驗例
4.
肝微粒體
穩定性測試
評定化合物在CD-1小鼠、Sprague-Dawley大鼠、比格犬、食蟹猴和人的肝微粒體中的一相代謝穩定性。
實驗體系：
該測試體系所用到的動物和人肝微粒體購買自Xenotech、Corning或其他有資質的供應商，在使用前儲存在低於-60℃冰箱內。
實驗簡介：
供試品和對照化合物在37±1℃條件下，分別與動物和人肝微粒體培育一定的時間，最長培育時間為60分鐘，在指定的時間點取出樣品，用含有內標的乙腈或其他有機溶劑終止反應。離心後，所產生的上清液用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)方法進行檢測。
實驗方法：
1. 緩衝液的配製
用4000 mL的超純水溶解73.21 g三水磷酸氫二鉀和10.78 g磷酸二氫鉀。使用10%磷酸或者1 M氫氧化鉀調整溶液pH值在7.40±0.10之間，其終濃度為100 mM。
2. 工作液的配製
供試品粉末用DMSO或其他的有機溶劑配製成一定濃度的儲備液，然後用合適的有機溶劑進行進一步的稀釋。
對照化合物睾酮、雙氯芬酸和普羅帕酮用DMSO配製成10 mM的儲備液，然後用合適的有機溶劑進行進一步的稀釋。
3. 肝微粒體溶液的配製
用100 mM磷酸鉀鹽緩衝液將各種屬的微粒體稀釋成2×的工作液。在反應體系中微粒體的終濃度為0.5 mg/mL。
4. 還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生體系的配製
秤量適量的煙醯胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADP)和異檸檬酸(ISO)粉末，溶於氯化鎂溶液中，振盪混勻。加入適量的異檸檬酸脫氫酶(IDH)輕輕的上下顛倒混合均勻。在反應體系中終濃度分別為：1 mM NADP、1 mM氯化鎂、6 mM ISO和1 unit/mL IDH。
5. 終止液的配製
終止液用含有內標(甲苯磺丁脲或其他合適的化合物)的乙腈或其他有機溶劑來配製。配製好的終止液儲存於2-8℃冰箱。
6. 培育過程
培育將在96孔盤中完成。準備8塊培育盤，分別命名為T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60。前6塊盤對應反應時間點分別為0、5、15、30、45和60分鐘。Blank60盤中不加入供試品或對照化合物，並在培育60分鐘後取樣。NCF60盤中用磷酸鉀鹽緩衝液代替NADPH再生體系溶液進行培育60分鐘。所有條件樣品為三個平行。
將微粒體和供試品或對照化合物混合，然後將除T0和NCF60外的培育盤Blank60、T5、T15、T30、T45和T60放置於37°C水浴鍋中預培育大約10分鐘。培育盤T0中先加入終止液後再添加NADPH再生體系工作液，培育盤NCF60每個樣品孔內添加98 μL磷酸鉀鹽緩衝液以激活反應。培育盤Blank60、T5、T15、T30、T45和T60預培育結束後，每個樣品孔內添加98 μL NADPH再生體系工作液以激活反應。反應的溫度為37±1℃，反應的最終體積是200 μL，反應體系中包括0.5 mg/mL的微粒體、1.0 μM的底物、1 mM NADP、6 mM ISO和1 unit/mL IDH。
分別在5、15、30、45和60分鐘時，將含有內標的冷的終止液加入到反應盤中以終止反應。
將終止後的所有反應盤搖勻，並在4℃，3220×g，離心20分鐘。將上清液稀釋一定比例後進行LC-MS/MS分析。
樣品分析樣品分析採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)方法進行，不含標準曲線和質控樣品。使用分析物峰面積與內標峰面積的比值進行半定量測定。分析物和內標的保留時間、色譜圖採集和色譜圖的積分採用軟體Analyst (Sciex，Framingham，Massachusetts，USA)進行處理。
每個分析批中每種基質中的內標峰面積的CV應在20%之內。
數據分析
通過下面公式中化合物與內標峰面積的比值轉化成剩餘率求得化合物的體外消除速率常數ke：
CL
int (mic)= 0.693/T
1/2/微粒體蛋白含量(培育時微粒體濃度mg/mL)
CL
int (liver)= CL
int (mic)×肝臟中微粒體蛋白量(mg/g)×肝重體重比
根據充分攪拌模型(well stir model)，肝固有清除率和肝清除率可以通過如下公式換算。
CL
(liver)= (CL
int(liver)* Q
h)/(CL
int(liver)+ Q
h)
公式中的參數見表4。
[1] Brian Davies and Tim Morris, Physiological Parameters in Laboratory Animals and Human. Pharmaceutical Research, Vol. 10 No.7, 1993.
[2] Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1997, 283(1): 46-58.
| 種屬 | 肝重體重比 (g/kg 體重 ) [1-2] | 肝血流量 (Q h) (mL/min/kg) [1-2] | 微粒體蛋白量 (mg/g 肝重 ) |
| 小鼠 | 88 | 90.0 | 45 |
| 大鼠 | 40 | 55.2 | |
| 犬 | 32 | 30.9 | |
| 猴 | 30 | 43.6 | |
| 人 | 20 | 20.7 |
表5. 本發明中部分化合物肝微粒體穩定性測試結果
| 化合物編號 | HLM 0.5 | RLM 0.5 | MLM 0.5 | |||
| T 1/2(min) | CL int (liver) | T 1/2(min) | CL int (liver) | T 1/2(min) | CL int (liver) | |
| (mL/min/kg) | (mL/min/kg) | (mL/min/kg) | ||||
| 6 | ＞145 | ＜8.6 | ＞145 | ＜17.3 | ＞145 | ＜38.0 |
| 8 | ＞145 | ＜8.6 | ＞145 | ＜17.3 | 25.1 | 218.8 |
| 10 | ＞145 | ＜8.6 | 129.4 | 19.3 | 30.1 | 182.3 |
| 14 | 56 | 22.3 | 72.8 | 34.3 | 101.5 | 54.1 |
| 15 | ＞145 | ＜8.6 | 144.9 | 17.2 | 108.5 | 50.6 |
| 19 | 107.6 | 11.6 | 91.5 | 27.3 | 105 | 52.3 |
| 21 | ＞145 | ＜8.6 | ＞145 | ＜17.3 | ＞145 | ＜38.0 |
| 23 | ＞145 | ＜8.6 | ＞145 | ＜17.3 | ＞145 | ＜38.0 |
| 24 | 133.2 | 9.4 | 84.6 | 29.5 | 84.8 | 64.7 |
| 25 | ＞145 | ＜8.6 | ＞145 | ＜17.3 | ＞145 | ＜38.0 |
| 34 | 920.5 | 1.9 | 559.6 | 4.4 | 380.6 | 14.3 |
| 47 | 121.3 | 14.3 | 275.5 | 9.0 | 2419.6 | 2.3 |
由此可知，本申請化合物在人，大鼠，小鼠肝微粒體中具有較好的穩定性。
效果實驗例 5.小鼠藥代動力學測試
本實驗例中測試化合物經靜脈注射(IV)和灌胃(PO)給藥後在BALB/c小鼠體內的藥代動力學行為。
給藥當天秤量小鼠實際體重並計算給藥體積。每組9隻小鼠，每個化合物進行兩組測試，一組單次靜脈注射給藥，另一組小鼠單次灌胃給藥。通過眼眶採血方式在規定的時間(給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24 h)採集全血樣品。血樣採集以後，立即轉移至貼有標籤的含K2-EDTA (0.85-1.15 mg)的商品化樣品管中，隨後離心處理(3200 x g，4°C，10分鐘)並取血漿。將血漿轉移至預冷的離心管，在乾冰中速凍，隨後儲存在-60°C或更低的超低溫冰箱中，直到進行LC-MS/MS分析。
血漿濃度使用LC-MS/MS方法進行測定。使用WinNonlin Version 6.3 (Pharsight，Mountain View，CA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物的血漿藥物濃度數據進行處理。使用線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
表6. 本發明中部分化合物在小鼠體內的藥代動力學參數
| 化合物 編號 | AUC （nM*h） | t1/2 (h) | Cmax (nM) | F (%) | PO/Dose |
| 3 | 74846 | 44.5 | 4247 | 87 | @5mpk |
| 6 | 13505 | 4.7 | 1550 | 44 | @5mpk |
| 8 | 6872 | 1.2 | 1607 | 97 | @5mpk |
| 15 | 17788 | 3.4 | 1767 | 79 | @5mpk |
| 17 | 13269 | 3.3 | 2690 | 116 | @5mpk |
| 19 | 58302 | 14.9 | 3922 | 101 | @5mpk |
| 319667 | 16.5 | 15333 | 92 | @30mpk | |
| 21 | 60899 | 4 | 4172 | 107 | @5mpk |
| 207169 | 5.4 | 15338 | 61 | @30mpk | |
| 22 | 79792 | 10 | 14642 | 218 | @30mpk |
| 25 | 16331 | 2.8 | 1731 | 135 | @5mpk |
| 26 | 537225 | 19.5 | 28440 | 136 | @30mpk |
| 33 | 126422 | 134 | 6311 | 108 | @30mpk |
| 34 | 70061 | 3.7 | 6387 | 257 | @5mpk |
| 219598 | 9.6 | 15176 | 147 | @30mpk | |
| 51 | 272210 | 62.3 | 14220 | 67 | @30mpk |
| 52 | 269031 | 39 | 14079 | 107 | @30mpk |
| 53 | 78305 | 13 | 4556 | 16 | @30mpk |
| 55 | 379581 | 7.8 | 25756 | 109 | @30mpk |
| 56 | 436122 | 80.8 | 23603 | 142 | @30mpk |
| 57 | 153690 | 145.7 | 6981 | 44 | @30mpk |
| 65 | 19945 | 3.9 | 3562 | 82 | @5mpk |
| 69 | 220526 | 8.2 | 20481 | 385 | @30mpk |
| 72 | 66328 | 6.0 | 5336 | 175 | @5mpk |
| 73 | 69129 | 3.8 | 4657 | 72 | @30mpk |
可知，本申請化合物在小鼠體內具有較好的藥代動力學表現。
效果實驗例 6.大鼠藥代動力學測試
本實驗例中測試化合物經靜脈注射(IV)和灌胃(O)給藥後在SD大鼠體內的藥代動力學行為。
給藥當天秤量大鼠實際體重並計算給藥體積。每組3隻大鼠，每個化合物進行兩組測試，一組單次靜脈注射給藥，另一組單次灌胃給藥。通過頸靜脈採血方式在規定的時間(給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24 h)採集全血樣品。血樣採集以後，立即轉移至貼有標籤的含K2-EDTA (0.85-1.15 mg)的商品化樣品管中，隨後離心處理(3200 x g，4°C，10分鐘)並取血漿。將血漿轉移至預冷的離心管，在乾冰中速凍，隨後儲存在-60°C或更低的超低溫冰箱中，直到進行LC-MS/MS分析。
血漿濃度使用LC-MS/MS方法進行測定。使用WinNonlin Version 6.3 (Pharsight，Mountain View，CA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物的血漿藥物濃度數據進行處理。使用線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
表7. 本發明中部分化合物在大鼠體內的藥代動力學參數
| 化合物 編號 | AUC （nM*h） | t1/2 (h) | Cmax (nM) | F (%) | PO/Dose |
| 3 | 16184 | 7 | 1334 | 57 | @5mpk |
| 6 | 8917 | 55.8 / | 509 / | 23 | @5mpk |
| 8 | 1564 | 5.9 | 303 | 16 | @5mpk |
| 11 | 604 | 2.4 | 217 | 25 | @5mpk |
| 12 | 2409 | 2.6 | 526 | 18.3 | @5mpk |
| 14 | 1915 | 6.4 | 351 | 25 | @5mpk |
| 15 | 9665 | 22.8 | 540 | 27 | @5mpk |
| 17 | 3201 | 4.9 | 582 | 39 | @5mpk |
| 19 | 20505 | 12.2 | 1244 | 63 | @5mpk |
| 21 | 33903 | 10.6 | 2086 | 24.7 | @5mpk |
| 26 | 5787 | 8.1 | 390 | 54 | @5mpk |
| 34 | 62486 | 66.3 | 3428.1 | 25.7 | @30mpk |
可知，本申請化合物在大鼠體內具有較好的藥代動力學表現。
效果實驗例
7.
hERG
將HEK293細胞在含有10%胎牛血清及0.8 mg/mL G418的DMEM培養基中培養，培養溫度為37℃，CO
2濃度為5%。細胞用TrypLE™ Express消化後離心，調整細胞密度為2×10
6cells/mL，然後用室溫平衡搖床輕混細胞15-20 min，上機進行膜片鉗檢測。將製備好的細胞的培養基置換為細胞外液。從液體池中吸取細胞內、外液分別加到QPlate晶片的細胞內液池、細胞與受試物池中。全細胞膜片鉗記錄全細胞hERG鉀電流的電壓刺激，並將試驗數據由Qpatch進行採集並儲存。測試化合物以30 μM起始，3倍稀釋，設置6個濃度點，每個藥物濃度設定為兩次給藥，時間至少為5分鐘。將每一個細胞在不含化合物的外液中檢測到的電流作為自己的對照組，每個濃度至少使用兩個細胞獨立重複檢測兩次。所有電生理試驗在室溫下進行。
數據分析，首先將每一個藥物濃度作用後的電流和空白對照電流標準化（
），然後計算每一個藥物濃度對應的抑制率
。對每一個濃度計算平均數和標準誤差，並計算每種化合物的半抑制濃度：
用以上方程對劑量依賴效應進行非線性擬合，其中Y代表抑制率、C代表受試物濃度，IC
50為半抑制濃度，HillSlope代表希爾係數。曲線擬合以及IC
50的計算利用Graphpad軟體完成。
表8. 本發明中部分化合物對hERG鉀通道的作用
| 化合物 編號 | hERG IC 50(μM) |
| 6 | ＞30 |
| 8 | ＞30 |
| 19 | ＞30 |
| 21 | ＞30 |
可知，本申請化合物心臟毒性風險較低。
效果
實驗例
8.
細胞色素氧化酶
P450
抑制
1) 緩衝液的配製：
100 mM K-Buffer：將9.5 mL原液A混合到40.5 mL原液B中，用超純水將總體積調至500 mL，用KOH或H
3PO
4滴定緩衝液至pH 7.4。
原料A (1 M磷酸二氫鉀)：136.5 g磷酸二氫鉀在1 L水中；
儲備B (1 M磷酸二氫鉀)：174.2 g磷酸二氫鉀在1 L水。
2) 受試物的配製
測試化合物粉末用DMSO或其他的有機溶劑配製成一定濃度的儲備液，然後用合適的有機溶劑進行進一步的稀釋。
3) 體外培育
CYP450酶代謝表型研究的肝微粒體體外培育體系，是由製備的肝微粒體輔以氧化還原型輔酶，再加入酶特異的選擇性抑制劑，在類比生理溫度及生理環境的條件下進行的生化反應。
4)原型藥物或代謝產物的檢測
採用LC-MS/MS測定溫培液中原型藥物或其代謝產物的濃度。
表9. 本發明中部分化合物對細胞色素氧化酶P450的抑制作用
| 化合物 編號 | 1A2/2C9/2C19/2D6/3A4 (Midazolam) IC 50(μM) |
| 6 | ＞10/5.28/＞10/＞10/＞10 |
| 8 | ＞10/2.66/＞10/＞10/＞10 |
| 19 | ＞10/9.38/＞10/＞10/＞10 |
| 21 | ＞10/＞10/＞10/＞10/＞10 |
| 34 | ＞10/4.46/＞10/＞10/＞10 |
| 47 | ＞10/0.18/0.98/2.24/0.24 |
可知，本申請化合物藥物-藥物作用風險低。
效果
實驗例
9.
小鼠藥效實驗
人源結腸癌HT-29細胞體外單層培養，培養條件：含10%胎牛血清，1%青黴素和鏈黴素的DMEM培養基，37℃ 5% CO
2。一週三次用胰酶消化傳代。當細胞飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數，接種。將0.1 mL（1x10
6個）HT-29細胞皮下接種於每隻小鼠的右後背。接種細胞後第11天，瘤體積平均值達到325 mm
3，隨機分組給藥(動物分成給藥組和對照組，每組6隻)。分組當天為d0天，d1天開始灌胃給藥。每天給藥2次，給藥體積為10 mL/kg，對照組給予溶媒對照。每週測2-3次瘤體積，同時秤重，記錄數據；每日觀察記錄小鼠的體表體徵。實驗結束後取瘤秤重並拍照記錄。
腫瘤體積計算公式：
腫瘤體積（mm
3）= 1/2×（a×b
2）（註：a表示長徑，b表示短徑）
相對腫瘤抑制率（TGI%）= (1-治療組瘤重量/對照組瘤重量)×100%
表9 給藥16天後化合物TGI數值
| 化合物編號 | TGI |
| 化合物19 | 20mpk BID TGI = 111.82% |
| 化合物34 | 20mpk BID TGI = 105.10% |
| 化合物47 | 20mpk BID TGI = 108.84% |
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
Claims (21)
- 一種如式I所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物， 其中，R x為3-6元單環環烷基、5-6元單環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-1取代的5-6元單環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基或被一個或多個R x-4取代的3-6元單環環烷基；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”通過N原子與環A相連； 各R x-1、R x-2、R x-3和R x-4分別獨立地為鹵素、R N-10k、R N-10l、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-OR N-a、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、CN、-NR N-aR N-a或氧代； R 1為-L-R 1-1； L為*-NHSO 2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO 2NH-或-SO 2-；*表示與環A相連的一端； R 1-1為C 1-6烷基、3-6元單環環烷基、4-8元單環雜環烷基、被一個或多個R a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基；所述4-8元單環雜環烷基中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R a分別獨立地為羥基、鹵素或-NH(R a-1)； R a-1為C 1-6烷基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個羥基取代的C 1-6烷基； G為C(R 10)或N；R 10為H、鹵素、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-OH、-O-R N-8a或-O-R N-8b； M為苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基、被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基、被一個或多個R 5取代的苯基、被一個或多個R 5取代的萘基或被一個或多個R 6取代的5元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“6元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“6元雜環烯基”、“被一個或多個R 2取代的6元雜芳基”、“被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基”、“被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基”和“被一個或多個R 6取代的5元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R 2、R 3、R 4、R 5和R 6分別獨立地為氧代、鹵素、R N-4a、R N-4b、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、氰基、C 1-6烷氧基、-O-R N-6a或-Y-R N-13； R N-6a為含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子的飽和的或部分飽和的3元、4元、5元或6元單環； Y為-C 1-6烷基-、-N(C 1-6烷基)-C 1-6烷基-、-C(＝O)NR N-aR N-a(C 1-6烷基)、-O-、-O-C 1-6烷基-、S、S＝O、S(＝O) 2、-S(＝O)(＝N-R N-13)-或-S(＝O)(＝NH)-； R N-13為R N-13a或R N-13b； 各R N-4a、R N-8a、R N-10k和R N-13a分別獨立地選自由以下組成的組：含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的3元、4元、5元、6元或7元單環或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元雙環，其被選自以下的0、1、2或3個基團取代：鹵素、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-OR N-a、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、CN、-C(＝O)R N-b、-C(＝O)OR N-a、-C(＝O)NR N-aR N-a、-C(＝NR N-a)NR N-aR N-a、-OC(＝O)R N-b、-OC(＝O)NR N-aR N-a、-OC 1-6烷基NR N-aR N-a、-OC 1-6烷基OR N-a、-SR N-a、-S(＝O)R N-b、-S(＝O) 2R N-b、-S(＝O) 2NR N-aR N-a、-NR N-aR N-a、-N(R N-a)C(＝O)R N-b、-N(R N-a)C(＝O)OR N-b、-N(R N-a)C(＝O)NR N-aR N-a、-N(R N-a)C(＝NR N-a)NR N-aR N-a、-N(R N-a)S(＝O) 2R N-b、-N(R N-a)S(＝O) 2NR N-aR N-a、-NR N-aC 1-6烷基NR N-aR N-a、-NR N-aC 1-6烷基OR N-a、-C 1-6烷基NR N-aR N-a、-C 1-6烷基OR N-a、-C 1-6烷基N(R N-a)C(＝O)R N-b、-C 1-6烷基OC(＝O)R N-b、-C 1-6烷基C(＝O)NR N-aR N-a、-C 1-6烷基C(＝O)OR N-a、R N-14和氧代； 各R N-4b、R N-8b、R N-10l和R N-13b分別獨立地為被選自鹵素、-OR N-a、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基和CN中的0、1、2、3、4或5個基團取代的C 1-6烷基； 各R N-14分別獨立地選自由以下組成的組：含有0、1、2或3個N原子和0或1個選自O和S的原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的3元、4元、5元、6元或7元單環或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元雙環，其被選自以下的0、1、2或3個基團取代：鹵素、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-OR N-a、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、CN、-C(＝O)R N-b、-C(＝O)OR N-a、-C(＝O)NR N-aR N-a、-C(＝NR N-a)NR N-aR N-a、-OC(＝O)R N-b、-OC(＝O)NR N-aR N-a、-OC 1-6烷基NR N-aR N-a、-OC 1-6烷基OR N-a、-SR N-a、-S(＝O)R N-b、-S(＝O) 2R N-b、-S(＝O) 2NR N-aR N-a、-NR N-aR N-a、-N(R N-a)C(＝O)R N-b、-N(R N-a)C(＝O)OR N-b、-N(R N-a)C(＝O)NR N-aR N-a、-N(R N-a)C(＝NR N-a)NR N-aR N-a、-N(R N-a)S(＝O) 2R N-b、-N(R N-a)S(＝O) 2NR N-aR N-a、-NR N-aC 1-6烷基NR N-aR N-a、-NR N-aC 1-6烷基OR N-a、-C 1-6烷基NR N-aR N-a、-C 1-6烷基OR N-a、-C 1-6烷基N(R N-a)C(＝O)R N-b、-C 1-6烷基OC(＝O)R N-b、-C 1-6烷基C(＝O)NR N-aR N-a、-C 1-6烷基C(＝O)OR N-a和氧代； 各R N-a分別獨立地為H或R N-b； 各R N-b分別獨立地為C 1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C 1-6烷基被選自以下的0、1、2或3個取代基取代：鹵素、-OH、-OC 1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基或-N(C 1-6烷基)C 1-6烷基；並且所述苯基或苄基被選自以下的0、1、2或3個取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基或-N(C 1-6烷基)C 1-6烷基； W和X 2的定義如下任一方案所述： 方案1：W為*-CONR W-；X 2為R W-1；*表示與環A相連的一端； 方案2：W為*-NR WCO-；X 2為R W-1；*表示與環A相連的一端； 方案3：W為*-C(=X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基；所述6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個；*表示與環A相連的一端； R W為H、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； R W-1為H、鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； 且，所述如式I所示的化合物滿足以下條件中的1個、2個或3個： 條件1：R x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基； 條件2：M為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 5取代的萘基、被一個或多個R 6取代的5元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基； 條件3：W為*-C(=X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基。
- 一種如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物， 其中，R x為3-6元單環環烷基、5-6元單環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-1取代的5-6元單環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基或被一個或多個R x-4取代的3-6元單環環烷基；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“5-6元單環雜環烷基”、所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-1取代的5-6元單環雜環烷基”、所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基”通過N原子與環A相連； 各R x-1、R x-2、R x-3和R x-4分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基； R 1為-L-R 1-1； L為*-NHSO 2-、-NH-、*-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、*-SO 2NH-或-SO 2-；*表示與環A相連的一端； R 1-1為C 1-6烷基、3-6元單環環烷基、4-8元單環雜環烷基、被一個或多個R a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基；所述4-8元單環雜環烷基中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R a分別獨立地為羥基、鹵素或-NH(R a-1)； R a-1為C 1-6烷基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-6烷基； B為苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基、被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基、被一個或多個R 5取代的苯基、被一個或多個R 5取代的萘基或被一個或多個R 6取代的5元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“6元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“6元雜環烯基”、“被一個或多個R 2取代的6元雜芳基”、“被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基”、“被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基”和“被一個或多個R 6取代的5元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地為鹵素、氰基、氧代基（=O）、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、被一個或多個R 2-1取代的3-10元環烷基、被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基或被一個或多個R 2-3取代的5-10元雜芳基；所述“5-10元雜芳基”、“4-10元雜環烷基”、“被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基”和“被一個或多個R 2-3取代的5-10元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R 2-1、R 2-2和R 2-3分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基、氧代基、CN、羥基、3-6元單環環烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的3-6元單環環烷基或C 1-6烷氧基； W和X 2的定義如下任一方案所述： （1）W為*-CONR W-；X 2為R W-1；*表示與環A相連的一端； （2）W為*-NR WCO-；X 2為R W-1；*表示與環A相連的一端； （3）W為*-C(=X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基；所述6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個；*表示與環A相連的一端； R W為H、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； R W-1為H、鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； G為C(R 10)或N； R 10為H、鹵素、C 1-6烷基、羥基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； 且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個、2個或3個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基； （2）B為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 5取代的萘基、被一個或多個R 6取代的5元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基； （3）W為*-C(=X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，所述的如式II所示的含氮化合物為如下任一方案： 方案一： R x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”通過N原子與環A相連； 各R x-2分別獨立地為C 1-6烷基； R 1為-L-R 1-1； L為*-NHSO 2-；*表示與環A相連的一端； R 1-1為C 1-6烷基、被一個或多個R a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基； 各R a分別獨立地為羥基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基； B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“被一個或多個R 2取代的6元雜芳基”和“被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R 2分別獨立地為C 1-6烷基； 各R 3分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、被一個或多個R 2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基；所述“4-10元雜環烷基”或“被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； 各R 2-1、R 2-2和R 2-3分別獨立地為鹵素； W和X 2的定義如下任一方案所述： （1）W為*-CONR W-；X 2為R W-1；*表示與環A相連的一端； （2）W為*-C(=X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基；所述6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個；*表示與環A相連的一端； R W為H；R W-1為H； G為C(R 10)或N； R 10為H； 且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個、2個或3個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基； （2）B為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 5取代的萘基、被一個或多個R 6取代的5元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基； （3）W為*-C(=X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基； 方案二： R x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“6-9元橋環雜環烷基”、所述“7-9元螺環雜環烷基”和所述“被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基”通過N原子與環A相連； 各R x-2分別獨立地為C 1-6烷基； R 1為-L-R 1-1； L為*-NHSO 2-；*表示與環A相連的一端； R 1-1為C 1-6烷基、被一個或多個R a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基； 各R a分別獨立地為羥基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基； B為9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基；所述“5元雜芳基”、“9-10元雜芳基”、“被一個或多個R 2取代的6元雜芳基”和“被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為1、2、3或4個；當所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為2個時，雜原子獨立地選擇為N或O中的1種或2種；當所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為3個時，雜原子為N；當所述9-10元雜芳基為10元雜芳基，雜原子為N，雜原子數為2個時，雜原子位於不同的環上； 當B為被一個或多個R 2取代的6元雜芳基時，R x為8-9元橋環雜環烷基；所述“8-9元橋環雜環烷基”中，雜原子獨立地由1個N原子和0、1或2個X原子組成，所述的X原子獨立地選自N、O和S中的1種或2種；所述“8-9元橋環雜環烷基”通過N原子與環A相連； 各R 2分別獨立地為C 1-6烷基； 各R 3分別獨立地為鹵素或C 1-6烷基； U為4-10元雜環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基；所述“4-10元雜環烷基”或“被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基”中，雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數獨立地為2、3或4個； 各R 2-2分別獨立地為鹵素； W為*-CONR W-；X 2為R W-1；*表示與環A相連的一端； R W為H；R W-1為H； G為C(R 10)或N； R 10為H； 且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基； （2）B為9-10元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； 方案三： R x為6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基； 各R x-2分別獨立地為C 1-6烷基； R 1為-L-R 1-1； L為*-NHSO 2-； R 1-1為C 1-6烷基、被一個或多個R a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基； R a為羥基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基； B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； 各R 2分別獨立地為C 1-6烷基； 各R 3分別獨立地為C 1-6烷基； U為4-10元雜環烷基、被一個或多個R 2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基； 各R 2-1分別獨立地為鹵素； 各R 2-2分別獨立地為鹵素； W為*-CONH-；X 2為H； 且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基； （2）B為5元雜芳基、萘基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 5取代的萘基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中， R x為6-9元橋環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基； 各R x-2分別獨立地為C 1-6烷基； R 1為-L-R 1-1； L為*-NHSO 2-； R 1-1為C 1-6烷基、被一個或多個R a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基； R a為羥基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基； B為萘基、5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 5取代的萘基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； 各R 2分別獨立地為C 1-6烷基； 各R 3分別獨立地為C 1-6烷基； U為4-10元雜環烷基、被一個或多個R 2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基； 各R 2-1分別獨立地為鹵素； 各R 2-2分別獨立地為鹵素； W為*-CONH-；X 2為H； 且，所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基； （2）B為5元雜芳基、萘基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 5取代的萘基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基； （2）各R x-1、R x-2、R x-3和R x-4分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； （3）L為*-NHSO 2-； （4）R 1-1為C 1-6烷基、3-6元單環環烷基、被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基或被一個或多個R a取代的C 1-6烷基； （5）R a為羥基； （6）各R b分別獨立地為C 1-6烷基； （7）B為苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 5取代的萘基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基或被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基； （8）各R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地為鹵素、氧代基或C 1-6烷基； （9）U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、被一個或多個R 2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基； （10）各R 2-1、R 2-2和R 2-3分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； （11）G為C(R 10)； （12）R 10為H、鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； （13）W為*-CONR W-；X 2為R W-1；R W-1為H或鹵素；R W為H。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基； 各R x-2分別獨立地為C 1-6烷基； （2）各R x-1、R x-2、R x-3和R x-4分別獨立地為C 1-6烷基； （3）L為*-NHSO 2-或-NH-； （4）B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； 優選地，B為9-10元雜芳基、被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； （5）當B為被一個或多個R 2取代的6元雜芳基時，R x為8-9元橋環雜環烷基； （6）各R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； 各R 2分別獨立地優選為C 1-6烷基；各R 3分別獨立地優選為鹵素或C 1-6烷基； （7）U為4-10元雜環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基； 各R 2-2分別獨立地為鹵素； （8）G為C(R 10)或N；R 10為H； （9）R W為H； （10）R W-1為H。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）B中，所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為2個，雜原子獨立地選擇為N或O中的1種或2種； 或者，B中，所述9-10元雜芳基為9元雜芳基，雜原子數為3個，雜原子為N； 或者，B中，所述9-10元雜芳基為10元雜芳基，雜原子為N，雜原子數為2個，雜原子位於不同的環上； （2）B為9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； 各R 2分別獨立地為C 1-6烷基； 各R 3分別獨立地為鹵素或C 1-6烷基； （3）U中，所述4-10元雜環烷基為4-6元單環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基； （4）R x為6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基； （5）R 1-1中，所述C 1-6烷基為乙基或異丙基。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R x為被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基、6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基；優選為6-9元橋環雜環烷基或7-9元螺環雜環烷基； （2）各R x-1、R x-2、R x-3和R x-4分別獨立地為鹵素或C 1-6烷基；優選C 1-3烷基、F、Cl或Br； （3）R 1-1為C 1-3烷基、被一個或多個R a取代的C 1-3烷基或被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基； （4）B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基；優選為9-10元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； （5）各R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地為C 1-3烷基； （6）U為4-9元雜環烷基、被一個或多個R 2-1取代的3-8元環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-9元雜環烷基；優選為4-9元雜環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-9元雜環烷基； （7）各R 2-1、R 2-2和R 2-3分別獨立地為鹵素；優選為F、Cl或Br； （8）W為*-CONR W-；X 2為R W-1；R W-1為H；R W為H。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R x為6-9元橋環雜環烷基、7-9元螺環雜環烷基、被一個或多個R x-2取代的6-9元橋環雜環烷基或被一個或多個R x-3取代的7-9元螺環雜環烷基； 各R x-1、R x-2、R x-3和R x-4分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基，優選鹵素或C 1-6烷基，更優選C 1-3烷基、F、Cl或Br； （2）R 1-1為C 1-6烷基、被一個或多個R b取代的3-6元單環環烷基或被一個或多個R a取代的C 1-6烷基； R a為羥基； 各R b分別獨立地為C 1-6烷基； （3）B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、被一個或多個R 2取代的6元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基； 各R 2、R 3分別獨立地為鹵素或C 1-6烷基； （4）U為3-10元環烷基、4-10元雜環烷基、被一個或多個R 2-1取代的3-10元環烷基或被一個或多個R 2-2取代的4-10元雜環烷基； 各R 2-1和R 2-2分別獨立地為鹵素、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基，優選為F、Cl或Br； （5）G為C(R 10)；R 10為H； （6）所述如式II所示的化合物滿足以下條件中的1個或2個：（a）R x為6-9元橋環雜環烷基；（b）B為5元雜芳基、9-10元雜芳基、6元雜環烯基、被一個或多個R 4取代的6元雜環烯基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基，優選為9-10元雜芳基或被一個或多個R 3取代的9-10元雜芳基。
- 如請求項2所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中， 所述如式II所示的含氮化合物為如下化合物： ； 各V 1分別獨立地為C或N； V 2為N或C-R 11；優選為N； D為部分飽和的或不飽和的5-6元碳環、或部分飽和的或不飽和的5-6元雜環，所述5-6元碳環、5-6元雜環任選被0個、1個、2個或3個R 11取代；所述“5-6元雜環”中，雜原子為N、O、S，雜原子數獨立地為1、2、3或4個； R 11為氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基。
- 如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述“6-9元橋環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的6-9元橋環雜環烷基，優選為如下任一片段： ，更優選 、 、 、 、 、 或 ； （2）在某一方案中，所述“9-10元雜芳基”分別獨立地為如下任一片段： ，優選為通過左邊虛線與U相連的 ；更優選為通過左邊虛線與U相連的 ； （3）所述“4-10元雜環烷基”分別獨立地為4-6元單環雜環烷基、6-8元螺環雜環烷基或7-9元橋環雜環烷基，優選 、 、 、 、 、 或 ，更優選 、 、 或 ； （4）R x為如下任一片段： ，優選為 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （5）在某一方案中，B為如下任一片段（下述片段中左邊虛線表示與U相連的鍵）： 或 ，優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （6）U為如下任一片段： 、 、 或 ，優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述“5-6元單環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的5-6元雜環烷基； （2）所述“6-9元橋環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的6-9元橋環雜環烷基； （3）所述“7-9元螺環雜環烷基”分別獨立地為含有1或2個雜原子的7-9元螺環雜環烷基； （4）所述“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘； （5）所述“C 1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基； （6）所述“3-6元單環環烷基”分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； （7）所述“C 1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基； （8）所述“4-8元單環雜環烷基”為含有一個O原子的“4-8元單環雜環烷基”； （9）所述5元雜芳基分別獨立地為“雜原子選自N和S中的1種或2種”的5元雜芳基； （10）所述“6元雜芳基”分別獨立地為如下任一片段： ； （11）所述“9-10元雜芳基”分別獨立地為如下任一片段： ； （12）所述“6元雜環烯基”分別獨立地為雜原子為N，雜原子數為1個或2個的6元雜環烯基； （13）所述“3-10元環烷基”為3-6元單環環烷基或6-8元螺環環烷基； （14）所述“4-10元雜環烷基”為4-6元單環雜環烷基、6-8元螺環雜環烷基或7-9元橋環雜環烷基； （15）所述“6-10元芳基”為苯基； （16）所述“5-10元雜芳基”為雜原子為N，雜原子個數為1個或2個的5-6元雜芳基； （17）當W為*-C(X 1)NR W-；X 1、X 2及其間的C原子一起形成6元雜芳基時，所述“6元雜芳基”中，雜原子為N，雜原子個數為1或2個。
- 如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述“5-6元單環雜環烷基”分別獨立地為 或 ； （2）所述“6-9元橋環雜環烷基”分別獨立地為 ； （3）所述“7-9元螺環雜環烷基”分別獨立地為如下任一片段： ； （4）所述“鹵素”為氟； （5）所述“C 1-6烷基”分別獨立地為甲基或乙基； （6）所述“3-6元單環環烷基”為環丙基； （7）所述“C 1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基或乙氧基； （8）所述“4-8元單環雜環烷基”為 ； （9）所述“5元雜芳基“分別獨立地為如下任一片段： ； （10）所述“6元雜芳基”分別獨立地為通過左邊虛線與U相連的 ； （11）所述“9-10元雜芳基”分別獨立地為通過左邊虛線與U相連的 ； （12）所述“6元雜環烯基”分別獨立地為如下任一片段： ； （13）所述“3-10元環烷基”分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 或 ； （14）所述“4-10元雜環烷基”分別獨立地為4-6元單環雜環烷基、6-8元螺環雜環烷基或7-9元橋環雜環烷基，優選 、 、 、 或 ； （15）所述“5-10元雜芳基”為 。
- 如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述“6-9元橋環雜環烷基”分別獨立地為 、 、 、 或 ； （2）所述“7-9元螺環雜環烷基”為 ； （3）所述“5元雜芳基”為 ，例如通過右邊虛線與U相連的 ； （4）所述“6元雜芳基”為通過左邊虛線與U相連的 ； （5）所述“9-10元雜芳基”分別獨立地為通過左邊虛線與U相連的 ； （6）所述“6元雜環烯基”為通過左邊虛線與U相連的 或 ； （7）所述“3-10元環烷基”為 ； （8）所述“4-10元雜環烷基”分別獨立地為 或 。
- 如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R x為如下任一片段： 或 ； （2）R 1為如下任一片段： 或 ； （3）B為如下任一片段： ； （4）U為如下任一片段： 或 。
- 如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R x為 、 、 、 、 、 或 ； （2）R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （3）B為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （4）U為 、 、 、 、 、 、 或 。
- 一種含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，所述含氮化合物為如下任一化合物： 。
- 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括： （1）如請求項1所述的如式I所示的含氮化合物、如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如請求項17所述的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，和 （2）藥學上可接受的輔料。
- 請求項1所述的如式I所示的含氮化合物、如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如請求項17所述的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備KIF18A抑制劑中的應用。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氮化合物、如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如請求項17所述的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療與KIF18A蛋白作用機理相關的疾病，例如癌症，又例如與KIF18A蛋白作用機理相關的癌症，優選地，所述癌症為卵巢癌、結腸癌症或乳腺管癌。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氮化合物、如請求項2或10所述的如式II所示的含氮化合物、如請求項17所述的含氮化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其代謝物、其前藥、其同位素標記的衍生物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療癌症，優選地，所述癌症為卵巢癌、結腸癌症或乳腺管癌。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022107730353 | 2022-06-30 | ||
| CN2023100662345 | 2023-01-16 | ||
| CN2023107394075 | 2023-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202408506A true TW202408506A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6494624B2 (ja) | カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 | |
| CA2758904C (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| EP3495354A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| TWI828712B (zh) | 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物 | |
| CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| CN113527335A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
| JP2019527701A (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤並びにその製造方法及び使用 | |
| EP4269402A1 (en) | Aromatic heterocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof | |
| TWI807697B (zh) | 呋喃稠環取代的戊二醯亞胺類化合物 | |
| EP4134366A1 (en) | 3-azabicycloalkyl derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| BR112021005989A2 (pt) | derivados de quinolino-pirrolidin-2-ona e aplicação dos mesmos | |
| KR20240004495A (ko) | 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도 | |
| CA3128435A1 (en) | Indolo heptamyl oxime analogue as parp inhibitor | |
| EP3753926A1 (en) | Spiro compound as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor | |
| WO2022267495A1 (zh) | 含氮氧杂螺环类化合物及其应用 | |
| JP4923067B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその応用 | |
| CN112574191B (zh) | 异噁唑杂环类化合物及其应用 | |
| CN102232079A (zh) | 6-环氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用 | |
| JP2019524722A (ja) | ７−置換１−ピリジル−ナフチリジン−３−カルボン酸アミドおよびその使用 | |
| TW202408506A (zh) | 一種含氮化合物及其應用 | |
| EP4144731A1 (en) | Compounds containing benzosultam | |
| JP2021501778A (ja) | ｍＴＯＲＣ１／２二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 | |
| CN116375707A (zh) | Menin抑制剂及其用途 | |
| EP4151626A1 (en) | ANILINE COMPOUND USED AS RORy REGULATOR | |
| CN113666863A (zh) | 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物 |