WO2023185673A1 - 一种cdk8抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种cdk8抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2023185673A1
WO2023185673A1 PCT/CN2023/083657 CN2023083657W WO2023185673A1 WO 2023185673 A1 WO2023185673 A1 WO 2023185673A1 CN 2023083657 W CN2023083657 W CN 2023083657W WO 2023185673 A1 WO2023185673 A1 WO 2023185673A1
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WO
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substituted
compound
unsubstituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
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PCT/CN2023/083657
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程航
宋雪琴
熊维艳
时彭艺
牛伟
余彬
张敏
蒋煜
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成都赛璟生物医药科技有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a CDK8 inhibitor and its use.
  • Cyclin-dependent kinases are a family of serine/threonine protein kinases that control key regulatory events during the cell cycle and DNA transcription. Cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) is a widely expressed transcriptional member of the CDK family. CDK8 plays an important role in transcriptional regulation by binding to the mediator complex or by phosphorylating transcription factors (such as NOTCH, STAT1 and SMADs, etc.). Its deregulation has been implicated in several types of human cancers. The gene encoding CDK8 was first identified as an oncogene in colorectal cancer in 2008.
  • CDK8 is also a key oncogenic factor in a variety of other cancers, including prostate cancer, melanoma, breast cancer, acute myeloid leukemia, and pancreatic cancer.
  • phosphorylation of serine S727 in the transcription factor STAT1 by CDK8 inhibits the activity of natural killer (NK) cells, and S727-mutated NK cells show increased release of cytotoxic proteins (such as granzyme B and perforin) and are resistant to cancer. cells are more cytotoxic. This suggests that inhibition of CDK8 expression may play an important role in cancer immunotherapy, a role that was further verified using several exogenous CDK8 small molecule inhibitors.
  • CDK8 inhibitor compounds have been reported, there is still a need for more structurally novel CDK8 inhibitors (especially selective CDK8 inhibitors) for the treatment of diseases, especially tumors, with better effects.
  • the search for CDK8 inhibitor compounds continues.
  • patent application WO2019/160889A1 discloses a series of compounds with the following structures that have inhibitory effects on CDK8:
  • the purpose of the present invention is to provide a new CDK8 inhibitor and its preparation method and use.
  • the invention provides the compound represented by formula I or its optical isomer, pharmaceutically acceptable salt, water Compound or solvate:
  • R is H or C1 ⁇ C6 alkyl
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, C1 to C6 alkyl, -C(O)-R, or R 1 and R 2 together with the N atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted 3 to 7-membered heterogeneous group.
  • Ring or 5-, 8-, or 9-membered aromatic heterocycle, the heteroatoms on the heterocycle or aromatic heterocycle are N and/or O, S, the number of heteroatoms is at least 1; the substituted substituent It is C1 ⁇ C6 alkyl;
  • Het is a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle or paraaromatic heterocycle, the heteroatom of the aromatic heterocycle or paraaromatic heterocycle is N, O or S, and the number of heteroatoms is any integer from 1 to 4;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C5 alkoxy group, a C1-C5 alkyl group or a 3-6 membered carbocyclic ring; the number of substituted substituents is any one from 1 to 5 Integer, the substituted substituent is halogen, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy.
  • the X is -OR or -NR 1 R 2 ;
  • R is H or C1 ⁇ C3 alkyl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, C1-C3 alkyl, or R 1 and R 2 together with the N atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring.
  • the heteroatoms are N and/or O, and the number of heteroatoms is any integer from 1 to 3; the substituted substituent is C1 to C3 alkyl.
  • the X is -OH or -NR 1 R 2 ;
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, methyl, or R 1 and R 2 together with the N atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted 6-membered heterocyclic ring, and the heteroatoms on the heterocyclic ring are N and / or O, the number of heteroatoms is 1 or 2; the substituted substituent is methyl.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H and methyl, or R 1 and R 2 together with the N atom to which they are connected form a methyl substituted or unsubstituted
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, methyl, or R 1 and R 2 together with the N atoms to which they are connected form
  • Het is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing aromatic heterocycle or nitrogen-containing aromatic heterocycle, and the number of heteroatoms of the nitrogen-containing aromatic heterocycle or nitrogen-containing aromatic heterocycle is 1, 2 or 3;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 alkyl group or a 5-6 membered carbocyclic ring; the number of substituted substituents is any of 1 to 3 Integer, the substituted substituent is halogen, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy.
  • Het is a substituted or unsubstituted nitrogen aromatic heterocycle or nitrogen aromatic heterocycle, and the number of heteroatoms of the nitrogen aromatic heterocycle or nitrogen aromatic heterocycle is 1, 2 or 3;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy group, a methyl group or a 5-membered carbocyclic ring; the number of the substituted substituents is 1, 2 or 3, and the Substituted substituents are fluorine, methyl or methoxy.
  • R a is a substituted or unsubstituted amino, methyl, 5-membered carbocyclic ring or C1-C3 alkoxy group; the number of the substituted substituents is 1 or 2, and the substituted substituents are methyl or Methoxy.
  • the number of the substituted substituents is 1, and the substituents are: 1 hydroxyl-substituted C1-C3 alkyl group, or -C(O)-R a ;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino, methyl, 5-membered carbocyclic ring or C1-C3 alkoxy group; the number of substituted substituents is 1, and the substituted substituent is methyl or methoxy .
  • X, u, v, w, y, z, Het are as mentioned above.
  • R 1 , R 2 , u, v, w, y, z are as mentioned above;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C5 alkoxy group, a C1-C5 alkyl group or a 3-6 membered carbocyclic ring; the number of substituted substituents is any one from 1 to 5 Integer, the substituted substituent is halogen, C1 ⁇ C3 alkyl or C1 ⁇ C3 alkoxy;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 alkyl group or a 5-6 membered carbocyclic ring; the number of substituted substituents is any of 1 to 3 Integer, the substituted substituent is halogen, C1 ⁇ C3 alkyl or C1 ⁇ C3 alkoxy;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy group, a methyl group or a 5-membered carbocyclic ring; the number of the substituted substituents is 1, 2 or 3, and the The substituted substituent is fluorine, methyl or methoxy;
  • the number of atoms is 2;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino, methyl, 5-membered carbocyclic ring or C1-C3 alkoxy group; the number of the substituted substituents is 1 or 2, and the substituted substituents are methyl or methoxy;
  • R' is selected from C1 ⁇ C3 alkyl substituted by 1 hydroxyl group, or -C(RO)-R a ;
  • R a is a substituted or unsubstituted amino, methyl, 5-membered carbocyclic ring or C1-C3 alkoxy group; the number of substituted substituents is 1, and the substituted substituent is methyl or methoxy .
  • X is -OR or -NR 1 R 2 ;
  • R, R 1 , R 2 and Het are as described above.
  • R 1 , R 2 and Het are as mentioned above.
  • X is -OR or -NR 1 R 2 ;
  • R, R 1 and R 2 are as mentioned above;
  • R' is a substituent on the pyridine ring, forming R' is as mentioned above.
  • R 1 and R 2 are as mentioned above;
  • R' is a substituent on the pyridine ring, forming R' is as mentioned above.
  • R' is as mentioned above.
  • X is -OR or -NR 1 R 2 ;
  • R, R 1 , R 2 and Het are as described above.
  • R a , R 1 and R 2 are as mentioned above.
  • the present invention also provides a method for preparing the aforementioned compound, which includes the following steps of preparing compound Ia:
  • u, v, w, y, z, Het are as mentioned above;
  • X is halogen
  • the solvent described in step (1) is a mixed solvent of benzene and methanol, and the volume ratio of benzene and methanol is (15 ⁇ 20): 1, the catalyst is boron trifluoride ether; the molar ratio of compound 1 to lead acetate is 1: (1.5 ⁇ 2);
  • the organic solvent in step (2) is tetrahydrofuran, and the reducing agent is lithium aluminum hydride; the molar ratio of the compound 2 and the reducing agent is 1: (3-5);
  • the organic solvent described in step (3) is a mixed solvent of methanol and water, and the volume ratio of methanol and water is (3-5):1; the oxidizing agent is sodium periodate; the compound 3 and The molar ratio of oxidant is 1:(0.8 ⁇ 1.2);
  • the organic solvent in step (4) is methanol, and the inorganic base is potassium carbonate; the molar ratio of compound 4 to Gilbert's reagent is 1: (1.5-2.5);
  • the organic solvent in step (5) is tetrahydrofuran
  • the catalyst is a palladium carbon catalyst and cuprous iodide.
  • step (1) The reaction in step (1) is carried out at 20-30°C for 1.5-3 hours;
  • step (2) is carried out at 20-30°C for 3-5 hours;
  • step (3) is carried out at 20-30°C for 0.5-1.5 hours;
  • step (4) the reaction in step (4) is carried out at 20-30°C for 10-15 hours;
  • step (5) the reaction in step (5) is carried out at 75-85°C for 10-15 hours.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound or its optical isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate in the preparation of CDK8 inhibitors.
  • the CDK8 inhibitor is an anti-cancer drug.
  • the anti-cancer drug is a drug for preventing and treating colorectal cancer, prostate cancer, melanoma, breast cancer, acute myeloid leukemia and/or pancreatic cancer.
  • the invention also provides an anti-cancer drug, which uses the aforementioned compound or its optical isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate as an active ingredient, plus pharmaceutically acceptable excipients and carriers. or preparations made with excipients.
  • the present invention provides a new compound, which has excellent CDK8 inhibitory effect and can be used as a CDK8 inhibitor in clinical applications. It provides a new choice for the treatment of tumor-related diseases, such as leukemia, and has broad application prospects.
  • Aromatic ring an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, a ring that shares pairs of adjacent carbon atoms) groups with a conjugated ⁇ electron system, such as phenyl and naphthyl.
  • the aromatic ring can be fused to other cyclic groups (including saturated and unsaturated rings), but it cannot contain heteroatoms such as O, N or S, and the point of connection to the parent must be in a ring with a conjugated ⁇ electron system on the carbon atoms.
  • Aromatic heterocycle an aryl group in which at least one carbon atom on the ring of the conjugated ⁇ electron system is replaced by a heteroatom, and the heteroatom is O, N or S.
  • the 5-, 8-, and 9-membered aromatic heterocycles refer to 5, 8, or 9 atoms (carbon atoms and heteroatoms) constituting the conjugated skeleton of the aromatic heterocycle.
  • Carbocyclic ring A saturated or unsaturated all-carbon monocyclic ring that does not have a conjugated ⁇ electron system.
  • a 5-membered carbocyclic ring refers to a ring composed of 5 carbon atoms.
  • Heterocycle A saturated or unsaturated all-carbon monocyclic ring that does not have a conjugated ⁇ electron system, and the At least one carbon atom is replaced by a heteroatom, which is O, N or S.
  • 3-7 membered heterocycle refers to a heterocycle composed of 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms.
  • Nitrogen-containing aromatic heterocycle, nitrogen-containing heteroaromatic ring an aryl or aryl group in which at least one carbon atom on the ring of the conjugated ⁇ electron system is replaced by a heteroatom (that is, an aryl group that shares two adjacent atoms on the ring Aryl), the heteroatom must contain N, and may contain O or S.
  • Nitroaromatic heterocycle, nitrogen heteroaromatic ring an aryl or aryl group in which at least one carbon atom on the ring of the conjugated ⁇ electron system is replaced by a heteroatom (that is, an aryl group that shares two adjacent atoms on the ring ), the heteroatom is N, and does not contain heteroatoms O or S.
  • the alkyl group of C1 to C6 refers to an alkyl group of C1, C2, C3, C4, C5, and C6, that is, the alkyl group has 1 to 6 Straight-chain or branched alkyl groups with carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • alkoxy groups of C1 to C5 refer to alkoxy groups of C1, C2, C3, C4, and C5;
  • Alkyl group Alkyl group refers to a hydrocarbon group formed by missing one hydrogen atom in a straight-chain or branched alkane molecule.
  • Substitution refers to the replacement of 1, 2 or more hydrogen atoms in a molecule by other different atoms, molecules, or groups, including 1, 2 or more on isotopic atoms or ectopic atoms in the molecule replace.
  • the raw materials and equipment used in the present invention are all known products and are obtained by purchasing commercially available products.
  • reaction solution was extracted three times with ethyl acetate (90 mL), the organic layers were combined, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered with suction, and concentrated.
  • compound I-29 (8 mg, 0.02 mmol, 29%) was prepared from I-7 (26 mg, 0.06 mmol), and compound I- was prepared from I-17 (50 mg, 0.12 mmol). 30 (25 mg, 0.06 mmol, 48%), and compound I-31 (8 mg, 0.02 mmol, 22%) was prepared from I-25 (35 mg, 0.07 mmol).
  • Table 3 The structures and hydrogen spectrum characterization data of compounds I-29 to I-31 are shown in Table 3.
  • compound I-49 (10 mg, 0.02 mmol, 74%) was prepared from I-32 (15 mg, 0.03 mmol).
  • Compound I-50 (12 mg, 0.03 mmol, 62%) was prepared from I-34 (20 mg, 0.04 mmol).
  • Compound I-51 (15 mg, 0.03 mmol, 76%) was prepared from I-36 (20 mg, 0.04 mmol).
  • Compound I-52 (20 mg, 0.04 mmol, 94%) was prepared from I-38 (22 mg, 0.04 mmol).
  • Table 5 The structures and hydrogen spectrum characterization data of compounds I-49 to I-52 are shown in Table 5.
  • compound I-53a (10 mg, 0.01 mmol, 25%) was prepared from compound 6 (20 mg, 0.05 mmol).
  • compound I-53 (5 mg, 0.01 mmol, 64%) was prepared from I-53b (8 mg, 0.02 mmol).
  • the structure and hydrogen spectrum characterization data of compound I-53 are shown in Table 6.
  • CDK8 used in experiments method for activity detection. Transfer 10 nL 1mM and 10nL 0.1mM compound to the assay plate. The final test concentration of the test compound ranged from 1 ⁇ M to 0.017 nM, with 3-fold gradient dilution, for a total of 11 concentrations. Dilute the 10mM compound solution to 1mM and use a pipette to transfer the compound to the assay plate in 2.5nL increments. Compounds were spotted into the wells of the assay plate in a total volume of 100 nL DMSO at a final concentration of 1% v/v.
  • the detection buffer was prepared as follows: 50mM HEPES (pH 7.5), 1mM EDTA, 0.01% Brij-35, 10mM MgCl 2 .
  • the compounds of the present invention have inhibitory effects on CDK8/cyclin C complex, among which compounds I-7, I-12, I-18, I-19, I-20, I-23, and I-26 , I-27, I-28, I-29, I-32, I-33, I-39, I-40, I-41, I-42, I-44, I-45, I-46, I -47, I-48, I-53, I-54, I-56, I-57, I-58 and I-59 have better inhibitory effects.
  • the human acute leukemia cell line MV-4-11 was purchased from the American Model Organism Culture Collection (ATCC). MV-4-11 cells were cultured in RPMI 1640 medium at 37°C, 5% CO2 , supplemented with 10% fetal bovine serum and 1% penicillin-streptomycin. The compound's inhibitory activity on the proliferation of MV-4-11 cells was detected by CellTiter-Glo reagent (CTG): the cells were evenly spread in a 96-well plate at 1000 cells/well, and the compound was diluted to different concentrations and added to the 96-well plate and cells.
  • CCG CellTiter-Glo reagent
  • the compound of the present invention has a certain inhibitory effect on the growth of human acute leukemia cells.
  • the present invention provides a new compound that has excellent CDK8 inhibitory effect and can be used as a CDK8 inhibitor in clinical applications. It provides a new option for the treatment of tumor-related diseases, such as leukemia, and has a wide range of applications. prospect.

Abstract

本发明提供了一种CDK8抑制剂及其制备方法和用途，属于生物医药领域。本发明CDK8抑制剂是式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明化合物具有优异的抑制CDK8的作用，可在临床作为CDK8抑制剂应用，为***相关疾病，比如白血病，提供了新的选择，具有广泛的应用前景。

Description

一种CDK8抑制剂及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种CDK8抑制剂及其用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinases，CDKs)是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞周期和DNA转录过程中控制着关键的调控事件。细胞周期蛋白依赖激酶8(CDK8)是CDK家族中的一种广泛表达的转录成员。CDK8通过与中介体复合物的结合或通过磷酸化转录因子(例如NOTCH、STAT1和SMADs等)在转录调控中发挥重要作用。其解除调控与多种类型的人类癌症有关。CDK8编码基因在2008年被首次确定为结直肠癌的致癌基因。迄今的基因和生物化学研究证实CDK8还是其它多种癌症包括：***癌、黑色素瘤、乳腺癌、急性髓系白血病和胰腺癌中的关键致癌因子。此外，CDK8对转录因子STAT1中丝氨酸S727的磷酸化抑制了自然杀伤(NK)细胞的活性，S727突变的NK细胞显示出细胞毒性蛋白(如颗粒酶B和穿孔素)的释放增加，并且对癌细胞具有更强的细胞毒性。这表明抑制CDK8表达可能在癌症免疫治疗中起到重要作用，这种作用通过使用几种外源性CDK8小分子抑制剂得到了进一步验证。综上所述，这些研究为CDK8成为癌症治疗的重要靶点提供了理论基础。因此，寻找有效的和选择性的小分子CDK8抑制剂成为迫切需要。自2009年报道海洋甾体生物碱cortistatin A作为CDK8的高亲和力配体以来，各种天然衍生或化学合成的分子骨架及其衍生物都被用于寻找CDK8抑制剂。其中两种化合物BCD-115和SEL120已经被批准进入一期临床，用于治疗晚期转移性乳腺癌、结肠癌、急性髓系白血病或高危骨髓增生异常综合征和其它一些实体瘤。
直至目前，虽然已经有许多CDK8抑制剂的化合物的报道，仍然需要更多结构新颖的CDK8抑制剂(特别是选择性的CDK8抑制剂)用于疾病特别是肿瘤的治疗，对具有更优异效果的CDK8抑制剂化合物的探索仍在不断进行。
例如，专利申请WO2019/160889A1公开了一系列具有以下结构的化合物，对CDK8具有抑制作用：
然而，其中大多数化合物的抑制效果依然较差，尚需进一步改进研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的CDK8抑制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物：
其中，X为-OR、＝O或-NR1R2；
R为H或C1～C6烷基；
R1、R2分别独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)-R，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的3～7元杂环或5、8、9元芳杂环，所述杂环或芳杂环上的杂原子为N和/或O、S，所述杂原子个数至少为1个；所述取代的取代基是C1～C6烷基；
u、v、w连接形成如下结构：
y、z连接形成如下结构：
Het是取代或未取代的芳杂环或并芳杂环，所述芳杂环或并芳杂环的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4的任意整数；所述取代的取代基个数为1～5中的任意整数，所述取代基为氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4的任意整数；所述羟基取代的个数为1～4的任意整数；所述C1～C5烷基或＝O取代的个数为1～3的任意整数；
Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、C1～C5烷基或3～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～5中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。
进一步地，
所述X为-OR或-NR1R2；
R为H或C1～C3烷基；
R1、R2分别独立选自H、C1～C3烷基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的5～7元杂环，所述杂环上的杂原子为N和/或O，所述杂原子个数为1～3中的任意整数；所述取代的取代基是C1～C3烷基。
进一步地，
所述X为-OH或-NR1R2；
R1、R2分别独立选自H、甲基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的6元杂环，所述杂环上的杂原子为N和/或O，所述杂原子个数为1个或2个；所述取代的取代基是甲基。
进一步地，
所述R1、R2分别独立选自H、甲基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成甲基取代或未取代的
优选地，R1、R2分别独立选自H、甲基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成
进一步地，
Het是取代或未取代的含氮芳杂环或含氮并芳杂环，所述含氮芳杂环或含氮并芳杂环的杂原子个数为1、2或3个；
所述取代的取代基个数为1～3中的任意整数，所述取代基为氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；所述羟基取代的个数为1个或2个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个或2个；
Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或5～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～3中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。
进一步地，
Het是取代或未取代的氮芳杂环或氮并芳杂环，所述氮芳杂环或氮并芳杂环的杂原子个数为1、2或3个；
所述取代的取代基个数为1个或2个，所述取代基为氰基、氯、羟基取代或未取代的C1～C3烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的6～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述羟基取代的个数为1个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个；
Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C3烷氧基、甲基或5元碳环；所述取代的取代基个数为1个、2个或3个，所述取代的取代基为氟、甲基或甲氧基。
进一步地，
Het是取代或未取代的
进一步地，
Het是取代或未取代的
优选为取代或未取代的或取代的
进一步地，
所述取代的取代基个数为1个，所述取代基为：1个羟基取代的C1～C3烷基、1个甲基取代的6元杂环、1个＝O取代的10元杂环、氰基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子的个数为2个；
Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个或2个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基。
进一步地，
所述取代的取代基个数为1个，所述取代基为：1个羟基取代的C1～C3烷基、或-C(O)-Ra；
Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基。
进一步地，所述化合物为式IA所示结构：
其中，X、u、v、w、y、z、Het如前述。
进一步地，所述化合物为式IB所示结构：
其中，R1、R2、u、v、w、y、z如前述；
R’是吡啶环上的取代基，与吡啶环形成R’选自氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4的任意整数；所述羟基取代的个数为1～4的任意整数；所述C1～C5烷基或＝O取代的个数为1～3的任意整数；
Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、C1～C5烷基或3～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～5中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
优选地，
R’选自氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；所述羟基取代的个数为1个或2个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个或2个；
Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或5～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～3中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
更优选地，
R’选自氰基、氯、羟基取代或未取代的C1～C3烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的6～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述羟基取代的个数为1个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个；
Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C3烷氧基、甲基或5元碳环；所述取代的取代基个数为1个、2个或3个，所述取代的取代基为氟、甲基或甲氧基；
更优选地，
R’选自1个羟基取代的C1～C3烷基、1个甲基取代的6元杂环、1个＝O取代的10元杂环、氰基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂 原子的个数为2个；
Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个或2个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基；
更优选地，
R’选自1个羟基取代的C1～C3烷基、或-C(RO)-Ra；
Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基。
进一步地，所述化合物为式IA-a所示结构：
其中，X为-OR或-NR1R2；
R、R1、R2、Het如前述。
进一步地，所述化合物为式IA-a1所示结构：
其中，R1、R2、Het如前述。
进一步地，所述化合物为式IA-a2所示结构：
其中，X为-OR或-NR1R2；
R、R1、R2如前述；
R’是吡啶环上的取代基，与吡啶环形成R’如前述。
进一步地，所述化合物为式IA-a3所示结构：
其中，R1、R2如前述；
R’是吡啶环上的取代基，与吡啶环形成R’如前述。
进一步地，所述化合物为式IA-a4所示结构：
其中，R’如前述。
进一步地，所述化合物为如下任一结构：



进一步地，所述化合物为式IA-b所示结构：
其中，X为-OR或-NR1R2；
R、R1、R2、Het如前述。
进一步地，所述化合物为式IA-b1所示结构：
其中，Ra、R1、R2如前述。
进一步地，所述化合物具有如下任一结构：


本发明还提供了前述化合物的制备方法，包括如下制备化合物Ia的步骤：
(1)化合物1在有机溶剂中，催化剂作用下与乙酸铅反应得到化合物2；
(2)化合物2在有机溶剂中，还原剂作用下反应得到化合物3；
(3)化合物3在有机溶剂中，氧化剂作用下反应得到化合物4；
(4)化合物4在有机溶剂中，无机碱作用下与Gilbert试剂反应得到化合物5；
(5)化合物5在有机溶剂中，催化剂作用下与X-Het反应得到化合物Ia；
反应式如下：
其中，u、v、w、y、z、Het如前述；
X为卤素。
进一步地，
步骤(1)所述有溶剂为苯和甲醇的混合溶剂，苯和甲醇的体积比为 (15～20):1，所述催化剂为三氟化硼***；所述化合物1与乙酸铅的摩尔比为1:(1.5～2)；
和/或，步骤(2)所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述还原剂为氢化铝锂；所述化合物2和还原剂的摩尔比为1:(3～5)；
和/或，步骤(3)所述的有机溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇和水的体积比为(3～5):1；所述氧化剂是高碘酸钠；所述化合物3与氧化剂的摩尔比为1:(0.8～1.2)；
和/或，步骤(4)所述有机溶剂是甲醇，无机碱是碳酸钾；所述化合4与Gilbert试剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
和/或，步骤(5)所述有机溶剂是四氢呋喃，所述催化剂是钯碳催化剂和碘化亚铜。
进一步地，
步骤(1)所述反应是20～30℃反应1.5～3小时；
和/或，步骤(2)所述反应是20～30℃反应3～5小时；
和/或，步骤(3)所述反应是20～30℃反应0.5～1.5小时；
和/或，步骤(4)所述反应是20～30℃反应10～15小时；
和/或，步骤(5)所述反应是75～85℃反应10～15小时。
本发明还提供了前述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备CDK8抑制剂中的应用。
进一步地，所述CDK8抑制剂是抗癌药物。
进一步地，所述抗癌药物是防治结直肠癌、***癌、黑色素瘤、乳腺癌、急性髓系白血病和/或胰腺癌的药物。
本发明还提供了一种抗癌药物，它是以前述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或赋形剂制成的制剂。
本发明提供了一种新化合物，该化合物具有优异的抑制CDK8的作用，可在临床作为CDK8抑制剂应用，为***相关疾病，比如白血病，提供了新的选择，具有广泛的应用前景。
本发明的术语解释：
芳环：具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基、萘基。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如O、N或S，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。
芳杂环：共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为O、N或S。所述5、8、9元芳杂环指构成芳杂环的共轭骨架的原子(碳原子和杂原子)数为5、8、9个。
碳环：不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的全碳单环，比如5元碳环指由5个碳原子构成的环。
杂环：不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的全碳单环，且环上的 至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为O、N或S。3～7元杂环指由3、4、5、6或7个碳原子构成的杂环。
含氮芳杂环、含氮并杂芳环：共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基或并芳基(即共用环上的两个相邻原子的芳基)，杂原子必含有N，可以有O、S。
氮芳杂环、氮并杂芳环：共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基或并芳基(即共用环上的两个相邻原子的芳基)，杂原子为N，不含杂原子O或S。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等。类似的，C1～C5的烷氧基是指C1、C2、C3、C4、C5的烷氧基；烷基：烷基指直链或支链烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。
取代：是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子、分子、基团所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物I-1至I-17的制备
1):β-酮酯化合物(2)
于冰浴下，向孕烯醇酮1(100mg，0.23mmol)的苯(2.8mL)和甲醇(0.16mL)溶液中加入Pb(OAc)4(103mg，0.43mmol)，缓慢滴加48％的BF3Et2O溶液(41.0μL，0.34mmol)。滴毕，升至室温，反应2小时。以乙酸乙酯(15mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色固体即为标题化合物2(60mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ5.35(d,J＝5.3Hz,1H),4.71(d,J＝16.9Hz,1H),4.53(d,J＝16.9Hz,1H),3.52(s,1H),2.50(t,J＝8.7Hz,1H),2.35–2.27(m,1H),2.24(dd,J＝11.4,3.5Hz,2H),2.20(s,1H),2.17(d,J＝0.7Hz,3H),2.08–1.96(m,2H),1.90–1.80(m,2H),1.72(t,J＝6.2Hz,2H),1.52(d,J＝3.9Hz,2H),1.49(d,J＝4.4Hz,1H),1.44(m,2H),1.39(d,J＝4.1Hz,1H),1.32–1.23(m,1H),1.20–1.11(m,2H),1.11–1.04(m,1H),1.01(s,3H),0.67(s,3H)。
2):邻二醇化合物(3)
于冰浴下，向2(560mg，1.49mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入LiAlH4(227mg，5.98mmol)。加毕，升至室温，反应4小时。以乙酸乙酯(60mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得白色固体即为标题化合物3(420mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ5.35(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),3.67(dd,J＝10.0,6.5Hz,2H),3.53(m,1H),3.39(dd,J＝11.4,7.7Hz,1H),2.30–2.25(m,1H),2.25–2.18(m,1H),2.10(dt,J＝12.5,3.4Hz,1H),2.02–1.94(m,1H),1.89–1.83(m,3H),1.65(d,J＝7.6Hz,3H),1.52(dd,J＝5.1,2.7Hz,2H),1.51–1.48(m,1H),1.47(d,J＝3.3Hz,2H),1.29(d,J＝5.6Hz,1H),1.25(s,2H),1.22(d,J＝2.2Hz,1H),1.18–1.11(m,1H),1.09(d,J＝4.1Hz,1H),1.05(d,J＝4.8Hz,1H),1.02(s,3H),0.96(dt,J＝11.1,5.6Hz,1H),0.79(s,3H)。
3):甾体C-17醛基化合物(4)
于室温下，向3(350mg，1.05mmol)的甲醇(10mL)和H2O(2.5mL)溶液中加入NaIO4(224mg，1.05mmol)。加毕，升至室温，反应1小时。以乙酸乙酯(60mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得白色固体即为标题化合物4(260mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ9.78(d,J＝2.1Hz,1H),5.36(dt,J＝5.7,2.0Hz,1H),3.53(m,1H),2.32(q,J＝2.3Hz,1H),2.31–2.25(m,2H),2.23(t,J＝2.7Hz,1H),2.19–2.08(m,2H),2.05–1.96(m,3H),1.90–1.80(m,3H),1.80–1.69(m,3H),1.47(s,3H),1.25(s,3H),1.02(s,3H),0.77(s,3H)。
4):甾体C-17炔基化合物(5)
于冰浴中，向Gilbert试剂(0.35mL，2.33mmol)的无水甲醇(9mL)溶液中加入K2CO3(645mg，4.66mmol)。搅拌5分钟，将4(470mg，1.56mmol)的无水甲醇溶液(16mL)缓慢滴入。滴毕，升至室温，反应12小时。以乙酸乙酯(60mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得白色固体即为标题化合物5(440mg，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ5.35(dd,J＝4.9,2.4Hz,1H),3.58–3.47(m,1H),2.28(dt,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.23(s,1H),2.18(d,J＝2.5Hz,1H),2.09(d,J＝2.4Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.98(m,J＝4.9,2.5Hz,1H),1.92–1.80(m,3H),1.73(d,J＝1.6Hz,1H),1.70(s,1H),1.67(d,J＝3.3Hz,1H),1.54–1.44(m,4H),1.25(dd,J＝7.2,5.0Hz,2H),1.15–1.05(m,2H),1.02(s,3H),1.00–0.90(m,2H),0.81(s,3H)。
5):甾体C-17吡啶化合物(I-1)
于室温下，向3-溴吡啶(10μL，0.11mmol)，Cs2CO3(55mg，0.18mmol)，CuI(1mg，0.005mmol)，PPh3(2mg，0.006mmol)和10％Pd/C(0.5mg，0.002mmol)的DME(2.5mL)和H2O(2.5mL)混合溶液中加入5(20mg，0.07mmol)。加毕，升至80℃，反应12小时。过滤，以乙酸乙酯(20mL)洗三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色固体即为标题化合物I-1(10mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.62(s,1H),8.51–8.42(m,1H),7.67(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.20(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),5.34(dd,J＝5.1,2.6Hz,1H),3.58–3.46(m,1H),2.39(t,J＝9.6Hz,1H),2.34–2.18(m,2H),2.10(m,1H),1.99(d,J＝2.6Hz,1H),1.96–1.91(m,1H),1.89–1.85(m,1H),1.80–1.68(m,2H),1.59(dd,J＝7.8,3.1Hz,2H),1.57–1.42(m,4H),1.32(t,J＝3.0Hz,1H),1.24(s,2H),1.19–1.07(m,2H),1.02(s,3H),0.98(d,J＝5.5Hz,1H),0.86(s,3H)。
参考化合物I-1的合成方法，由5(20mg，0.07mmol)制备得到化合物I-2(11mg,0.02mmol,36％)，I-3(12mg,0.03mmol,40％)，I-4(12mg,0.02mmol,38％)，I-5(8mg,0.02mmol,28％)，I-6(12mg,0.02mmol,33％)，I-7(12mg,0.02mmol,36％)，I-8(13mg,0.03mmol,40％)，I-9(15mg,0.04mmol,55％)，I-10(12mg,0.02mmol,32％)，I-11(13mg,0.03mmol,43％)，I-12(12mg,0.03mmol,36％)，I-13(10mg,0.03mmol,36％)，I-14(8mg,0.02mmol,30％)，I-15(8mg,0.02mmol,28％)，I-16(12mg,0.03mmol,43％),I-17(15mg,0.04mmol,55％)。化合物I-2～I-17的结构和氢谱表征数据如表1所示。
表1.化合物I-2～I-17的结构和氢谱表征数据



实施例2、本发明化合物I-18至I-26的制备
1):异丙醇衍生物(I-18)
于冰浴下，向I-7(15mg，0.03mmol)的THF(0.5mL)中滴加甲基格式试剂(1M in THF,0.17mL,0.17mmol)。滴毕，升至室温，反应2小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮＝1:1)得白色固体即为标题化合物I-18(6mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.60(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),5.35(dd,J＝5.2,2.6Hz,1H),3.52(dq,J＝11.0,5.4,4.9Hz,1H),3.34(s,1H),2.49(t,J＝9.6Hz,1H),2.30(dtd,J＝10.8,5.2,2.8Hz,1H),2.26–2.19(m,1H),2.14(ddd,J＝13.1,6.7,3.7Hz,1H),2.02(m,1H),1.93(dt,J＝12.4,3.5Hz,1H),1.85(td,J＝12.4,3.7Hz,3H),1.81–1.73(m,1H),1.70(s,6H),1.65–1.56(m,3H),1.56–1.47(m,2H),1.39–1.27(m,1H),1.25(s,1H),1.23–1.16(m,1H),1.10(ddd,J＝14.3,12.0,3.8Hz,2H),1.03(s,3H),0.98(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),0.89(s,3H)。
2):还原衍生物(I-19)
于冰浴下，向I-7(20mg,0.05mmol)的THF(2mL)中滴入LiAlH4(1M in THF,0.30mL,0.30mmol)。滴毕，升至室温，反应2小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得白色固体即为标题化合物I-19(5mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.59(d, J＝5.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),5.42–5.33(m,1H),4.84(s,2H),3.53(s,1H),2.45(t,J＝9.5Hz,1H),2.29(dt,J＝20.7,10.1Hz,3H),2.20–2.09(m,3H),2.03(d,J＝14.4Hz,2H),1.87(m,5H),1.75(t,J＝13.1Hz,3H),1.52(s,2H),1.25(s,3H),1.03(s,3H),0.87(s,3H)。
3):缩合衍生物(I-20)
于室温下，向化合物I-7(100mg，0.23mmol)的THF(5.0mL)中加入LiOH(22mg，0.92mmol)，反应3小时，以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗产物I-7a(75mg)直接用于下一步反应。
于室温下，向水解产物I-7a(20mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2.0mL)中加入异丙醇(6μL，0.07mmol)，DMAP(13mg，0.10mmol)和EDCHCl(18mg，0.10mmol)。滴毕，升至室温，反应2小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得白色固体即为标题化合物I-20(12mg，53％)。
参考化合物I-20的合成方法，由I-7a(20mg，0.07mmol)制备得到化合物I-21(11mg,0.02mmol,36％)，I-22(12mg,0.03mmol,38％)，I-23(15mg,0.02mmol,49％)，I-24(11mg,0.02mmol,48％)，I-25(11mg,0.02mmol,46％)。化合物I-20～I-25的结构和氢谱表征数据如表2所示。
表2.化合物I-20～I-25的结构和氢谱表征数据


4):酰胺衍生物(I-26)
于室温下，向I-7a(20mg，0.05mmol)的乙醇(2.0mL)中加入30％NH3H2O(2mL)。加毕，升至80℃，封管反应15小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)得白色固体即为标题化合物I-26(11mg，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.76(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),6.02(s,1H),5.36(dd,J＝5.2,2.6Hz,1H),3.53(m,1H),2.50(t,J＝9.5Hz,1H),2.30(dd,J＝5.2,2.2Hz,1H),2.26(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),2.22–2.11(m,1H),2.04(s,2H),1.90(m,2H),1.87–1.75(m,2H),1.62(m,1H),1.52(m,1H),1.44–1.31(m,1H),1.22–1.17(m,1H),1.12(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),1.03(s,3H),0.89(s,3H).
实施例3、本发明化合物I-27至I-31的制备
1):甾体C-3位β-叠氮化合物(I-20a)
于冰浴下，向I-20(200mg，0.37mmol)的无水DCM(12mL)中加入三乙胺(0.08mL，0.56mmol)和甲磺酰氯(28μL，0.45mmol)。滴毕，移至室温，反应1小时。反应液浓缩用作下一步反应。于室温下，向所得浓 缩物的无水DCM(12mL)中加入TMSN3(0.10mL，1.12mmol)和BF3·OEt2(0.22mL，1.50mmol)。滴毕，反应12小时。以乙酸乙酯(90mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得白色固体即为标题化合物I-20a(115mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.74(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),5.38(d,J＝5.1Hz,1H),5.31–5.23(m,1H),3.25–3.15(m,1H),2.45(t,J＝9.6Hz,1H),2.29(d,J＝7.3Hz,2H),2.13(ddt,J＝9.4,7.3,4.7Hz,1H),2.07–1.96(m,2H),1.96–1.82(m,4H),1.80–1.68(m,2H),1.57(d,J＝14.8Hz,3H),1.50(dt,J＝11.6,3.4Hz,3H),1.37(d,J＝6.3Hz,6H),1.32–1.23(m,2H),1.15(ddd,J＝24.9,12.9,4.1Hz,3H),1.02(s,3H)
2):甾体C-3位β-氨基化合物(I-27)
于室温下，向I-20a(80mg,0.17mmol)的THF(4mL)中加入P(Me)3(61μL,0.70mmol)和H2O(16μL,0.87mmol)。滴毕，移至室温，反应12小时。以乙酸乙酯(15mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝25:1)得白色固体即为标题化合物I-27(80mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.73(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),5.33–5.29(m,1H),5.26(s,1H),2.59(m,1H),2.43(d,J＝9.5Hz,1H),2.14(m,J＝5.0,4.2Hz,2H),2.10–2.00(m,2H),1.96(dt,J＝12.4,3.4Hz,2H),1.71(tt,J＝10.2,3.2Hz,3H),1.60(td,J＝12.2,10.6,3.0Hz,3H),1.37(d,J＝6.2Hz,6H),1.31(d,J＝4.8Hz,3H),1.14(ddd,J＝26.0,13.2,4.0Hz,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H).
3):甾体C-3位β--二甲氨基化合物(I-28)
向I-27(15mg,0.03mmol)的甲醇(2mL)中加入多聚甲醛(14mg,0.17mmol)和NaBH3CN(17mg,0.10mmol)。反应24小时，以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得白色固体即为标题化合物I-28(8mg，50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.66(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,1H),5.40(d,J＝5.0Hz,1H),5.24(p,J＝6.3Hz,1H),2.49(t,J＝9.6Hz,1H),2.42(s,6H),2.29(s,3H),2.20–2.10(m,1H),1.98(dt,J＝13.0,3.6Hz,3H),1.89–1.83(m,2H),1.67–1.59(m,2H),1.59–1.51(m,4H),1.39(d,J＝6.3Hz,6H),1.35–1.29(m,2H),1.27–1.11(m,3H),1.04(s,3H),0.93(s,3H).
参考化合物I-28的合成方法，由I-7(26mg,0.06mmol)制备得到化合物I-29(8mg,0.02mmol,29％)，由I-17(50mg,0.12mmol)制备得到化合物I-30(25mg,0.06mmol,48％)，由I-25(35mg,0.07mmol)制备得到化合物I-31(8mg,0.02mmol,22％)。化合物I-29～I-31的结构和氢谱表征数据如表3所示。
表3.化合物I-29～I-31的结构和氢谱表征数据
实施例4、本发明化合物I-32至I-47的制备
1):甾体C-17炔基偶联化合物(I-7b)
在室温下，向3-溴异烟酸甲酯(0.14mL,1.00mmol),PdCl2(PPh3)2(47mg,0.06mmol),CuI(26mg,0.13mmol),PPh3(18mg,0.06mmol)的8mL三乙胺和1mL THF的混合溶剂中加入化合物5b(200mg,0.67mmol)。加毕，升至55℃，反应5小时。过滤，以乙酸乙酯(20mL)洗三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得黄色固体即为标题化合物I-7b(105mg,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.75(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.59(tt,J＝10.7,4.8Hz,1H),2.45(t,J＝9.6Hz,1H),2.17–2.06(m,1H),1.92(dt,J＝12.4,3.4Hz,1H),1.83–1.77(m,2H),1.71(td,J＝9.6,4.9Hz,4H),1.58(td,J＝13.8,6.0Hz,2H),1.39(dddd,J＝23.9,12.3,8.9,3.2Hz,3H),1.31–1.25(m,4H),1.16–1.11(m,2H),1.04–0.98(m,2H),0.97–0.88(m,2H),0.87(s,3H),0.82(s,3H)。
2):甾体C-3羰基化合物(6)
在室温下，向化合物I-7b(350mg,0.80mmol)的二氯甲烷(6.5mL)和吡啶(1.3mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(513mg,1.21mmol)。加毕，反应1小时。以二氯甲烷(60mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色固体即为标题化合物6(295mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.78(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝5.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.48(t,J＝9.6Hz,1H),2.43–2.35(m,1H),2.30(d,J＝14.8Hz,1H),2.19–2.10(m,2H),2.09–2.04(m,1H),1.96(dt,J＝12.5,3.5Hz,1H),1.85(ddt,J＝13.6,7.2,3.6Hz,1H),1.75(m,3H),1.68–1.61(m,1H),1.59–1.48(m,2H),1.42(td,J＝7.3,6.7,3.2Hz,2H),1.38–1.33(m,3H),1.32–1.26 (m,2H),1.23–1.12(m,2H),1.04(s,3H),0.91(s,3H)。
3):甾体C-3β-二甲氨基(I-32)和α-二甲氨基化合物(I-33)
在冰浴下，向化合物6(20mg,0.05mmol)的甲醇(1mL)和二甲胺甲醇(0.2mL)溶液中加入NaBH3CN(9mg,0.13mmol)。加毕，升至室温，反应12小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝8:1:1)分别得白色固体标题化合物I-32(18mg,82％)和白色固体标题化合物I-33(2mg,9.2％)。I-32的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.75(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.53(q,J＝7.2Hz,1H),2.45(t,J＝9.5Hz,1H),2.27(s,6H),2.12(dddd,J＝15.9,12.3,6.9,3.0Hz,2H),1.92(dt,J＝12.3,3.4Hz,1H),1.80–1.67(m,5H),1.61(dq,J＝12.0,3.2,2.4Hz,1H),1.55–1.44(m,2H),1.40–1.33(m,3H),1.31–1.25(m,4H),1.20(d,J＝1.5Hz,1H),1.15(s,1H),0.94–0.89(m,2H),0.86(s,3H),0.78(s,3H)。I-33的表征数据：1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.66(d,J＝0.8Hz,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.74(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.49(t,J＝9.5Hz,1H),2.29(s,6H),2.17–2.09(m,2H),1.93(dt,J＝12.2,3.4Hz,2H),1.82(ddt,J＝11.3,3.6,1.7Hz,1H),1.75(ddd,J＝12.6,7.7,3.2Hz,2H),1.66–1.57(m,3H),1.50–1.40(m,4H),1.39–1.28(m,4H),1.23(dd,J＝9.9,6.2Hz,2H),1.18–1.11(m,2H),1.02(dd,J＝12.2,5.5Hz,1H),0.90(s,3H),0.89(s,3H)。
参考化合物I-32和I-33的合成方法，由化合物6(20mg,0.05mmol)制备得到化合物I-34(10mg,0.02mmol,49％)，I-35(5mg,0.01mmol,24％)，I-36(11mg,0.02mmol,47％)，I-37(6mg,0.01mmol,26％)，I-38(15mg,0.03mmol,57％)，I-39(5mg,0.01mmol,19％)。由化合物5b(65mg,0.22mmol)制备得到化合物I-40(11mg,0.02mmol,9％)，I-41(3mg,0.01mmol,4％)，I-42(11mg,0.02mmol,9％)，I-43(7mg,0.01mmol,4％)，I-44(14mg,0.03mmol,14％)，I-45(5mg,0.01mmol,4％)，I-46(15mg,0.03mmol,14％)，I-47(5mg,0.01mmol,4％)。化合物I-34～I-47的结构和氢谱表征数据如表4所示。
表4.化合物I-34～I-47的结构和氢谱表征数据




实施例5、本发明化合物I-48至I-52的制备
将化合物I-29(20mg,0.04mmol)溶于3mL氨的甲醇溶液(7mol/L)中，100℃封管反应4小时。反应液浓缩，所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得白色固体即为标题化合物I-48(15mg，79％)。1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.76(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),6.02(s,1H),5.35(d,J＝5.1Hz,1H),2.50(t,J＝9.5Hz,1H),2.34(s,6H),2.23(t,J＝4.9Hz,5H),2.11–1.99(m,2H),1.91(dd,J＝12.8,3.7Hz,3H),1.85–1.78(m,3H),1.64(dd,J＝14.0,3.2Hz,2H),1.45(d,J＝8.3Hz,2H),1.38–1.30(m,2H),1.25(s,1H),1.00(s,3H),0.88(s,3H)。
参考化合物I-48的合成方法，由I-32(15mg,0.03mmol)制备得到化合物I-49(10mg,0.02mmol,74％)。由I-34(20mg,0.04mmol)制备得到化合物I-50(12mg,0.03mmol,62％)。由I-36(20mg,0.04mmol)制备得到化合物I-51(15mg,0.03mmol,76％)。由I-38(22mg,0.04mmol)制备得到化合物I-52(20mg,0.04mmol,94％)。化合物I-49～I-52的结构和氢谱表征数据如表5所示。
表5.化合物I-49～I-52的结构和氢谱表征数据

实施例6、本发明化合物I-53的制备
1):甾体C-3N-Boc哌嗪基取代化合物(I-53a)
参考化合物I-32的合成方法，由化合物6(20mg,0.05mmol)制备得到化合物I-53a(10mg,0.01mmol,25％)。
2):甾体C-3哌嗪基取代化合物(I-53b)
于室温下，向化合物I-53a(15mg,0.03mmol)的二氯甲烷溶液中加入4M HCl(31μL,1.50mmol)。加毕，反应12小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得白色固体即为标题化合物I-53b(10mg，80％)。
3):酰胺衍生化合物(I-53)
参考化合物I-48的合成方法，由I-53b(8mg,0.02mmol)制备得到化合物I-53(5mg,0.01mmol,64％)。化合物I-53的结构和氢谱表征数据如表6所示。
表6.化合物I-53的结构和氢谱表征数据

实施例7、本发明化合物I-54的制备
于冰浴下，向I-29(22mg，0.05mmol)的THF(1mL)中滴加甲基格式试剂(3M in THF,80μL,0.24mmol)。滴毕，升至室温，反应12小时。以乙酸乙酯(30mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得白色固体即为标题化合物I-54(12mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3，ppm)δ8.59(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),5.37(d,J＝5.0Hz,1H),2.49(d,J＝9.6Hz,1H),2.42(s,6H),2.29(d,J＝7.6Hz,3H),2.14(qd,J＝9.7,9.3,5.1Hz,2H),2.06–2.00(m,1H),1.97–1.91(m,3H),1.83(d,J＝13.6Hz,2H),1.70(s,6H),1.63–1.58(m,2H),1.55–1.50(m,1H),1.43–1.35(m,2H),1.24(s,2H),1.10(dd,J＝13.7,3.7Hz,2H),1.00(s,3H),0.88(s,3H).
实施例8、本发明化合物I-55至I-59的制备
于室温下，向I-17(30mg,0.073mmol)的NMP(0.5mL)中，加入2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-酮盐酸盐(21mg,0.10mmol),Et3N(31μL,0.20mmol)。加毕，160℃下封管反应12小时。反应液用水(3×10mL)洗，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得灰色固体即为标题化合物I-55(22mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3，ppm)δ8.42(s,1H),8.24(d,J＝5.7Hz,1H),6.67(d,J＝5.8Hz,1H),5.60(s, 1H),5.36(dd,J＝4.8,2.5Hz,1H),3.57–3.51(m,1H),3.47(dt,J＝12.8,4.9Hz,3H),3.31(td,J＝7.5,6.8,4.1Hz,2H),3.27(d,J＝0.8Hz,2H),2.46(t,J＝9.5Hz,1H),2.29(s,3H),2.12(ddd,J＝12.9,6.5,3.6Hz,1H),2.05–1.99(m,1H),1.89(s,2H),1.84(s,5H),1.78–1.71(m,2H),1.66–1.61(m,3H),1.50(dd,J＝10.2,4.8Hz,2H),1.45–1.37(m,1H),1.30(ddd,J＝19.1,12.2,6.6Hz,3H),1.19(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),1.03(s,3H),0.86(s,3H).
参考化合物I-55的合成方法，由I-17(30mg,0.07mmol)制备得到化合物I-56(20mg,0.04mmol,52％)，I-57(23mg,0.05mmol,66％)。由I-30(20mg,0.05mmol)制备得到化合物I-58(8mg,0.01mmol,32％)，I-59(6mg,0.01mmol,25％)。化合物I-56～I-59的结构和氢谱表征数据如表7所示。
表7.化合物I-53～I-59的结构和氢谱表征数据

以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物对CDK8/细胞周期蛋白C复合物的抑制作用
1、实验方法
试验中CDK8使用方法进行活性检测。将10nL 1mM和10nL 0.1mM的化合物转移到测定板中。受试化合物最终测试浓度从1μM到0.017nM，采取3倍梯度稀释，共11个浓度。将10mM化合物溶液稀释至1mM，使用移液器以2.5nL的增量将化合物转移至测定板。将化合物以100nL DMSO的总体积点样到测定板的孔中，DMSO的终浓度为1％v/v。检测缓冲液如下配制：50mM HEPES(pH 7.5)，1mM EDTA，0.01％Brij-35，10mM MgCl2。使用移液器将5μL的2x(10nM)CDK8/CyclinC,2x Eu-Streptavidin(4nM)和Biotin anti-His Tag Antibody(4nM)混合液置于上述检测缓冲液中(提前30分钟准备)并转移至每个检测板。将5μL的2x(8nM)激酶示踪剂236的缓冲液转移至每个测定孔中。将检测板23℃下1000rpm 离心1分钟，振荡混匀后于23℃孵育2小时。读取Perkin Elmer Envision仪器上的数据。计算公式％inhibition＝(AVG Low-sample data)/(AVG Low-AVG High)*100；根据％inhibition vs.log[compound concentration]，使用XLfit5软件mode205进行数据分析及拟图。Fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))；Res＝(y-fit)；最终得到测试化合物的IC50(nM)。
2、实验结果
本发明化合物的IC50值如表8所示。
表8.本发明化合物的IC50值
由上述结果可知：本发明化合物对CDK8/细胞周期蛋白C复合物有抑制作用，其中化合I-7、I-12、I-18、I-19、I-20、I-23、I-26、I-27、I-28、I-29、I-32、I-33、I-39、I-40、I-41、I-42、I-44、I-45、I-46、I-47、I-48、I-53、I-54、I-56、I-57、I-58和I-59抑制效果更优异。
实验例2、本发明化合物对人急性白血病细胞系MV-4-11的生长抑制作用
1、实验方法
人急性白血病细胞系MV-4-11购买自美国模式生物培养库(ATCC)。在37℃，5％CO2条件下，MV-4-11细胞用RPMI 1640培养基培养，另外补加10％胎牛血清与1％青霉素-链霉素。化合物对MV-4-11细胞的增殖抑制活性通过CellTiter-Glo试剂(CTG)检测：细胞以1000个/孔的数量均匀铺在96孔板中，将化合物稀释成不同浓度加入96孔板与细胞进行孵育，孵育144h后按照CTG试剂操作说明书进行细胞活力检测，采用多功能酶标仪检测不同 浓度孵育孔中的相对荧光强度值。荧光强度数值通过DMSO处理的对照孔进行矫正，并设置3复孔平行重复。IC50值采用Grapgpad Prism 8.0进行计算。
2、实验结果
本发明化合物的IC50值如表9所示。
表9.本发明化合物对人急性白血病细胞系MV-4-11的生长抑制作用
由上述结果可知：本发明化合物对人急性白血病细胞的生长具有一定的抑制作用。
综上，本发明提供了一种新化合物，该化合物具有优异的抑制CDK8的作用，可在临床作为CDK8抑制剂应用，为***相关疾病，比如白血病，提供了新的选择，具有广泛的应用前景。

Claims (28)

  1. 式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    其中，X为-OR、＝O或-NR1R2；
    R为H或C1～C6烷基；
    R1、R2分别独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)-R，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的3～7元杂环或5、8、9元芳杂环，所述杂环或芳杂环上的杂原子为N和/或O、S，所述杂原子个数至少为1个；所述取代的取代基是C1～C6烷基；
    u、v、w连接形成如下结构：
    y、z连接形成如下结构：
    Het是取代或未取代的芳杂环或并芳杂环，所述芳杂环或并芳杂环的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4的任意整数；所述取代的取代基个数为1～5中的任意整数，所述取代基为氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4的任意整数；所述羟基取代的个数为1～4的任意整数；所述C1～C5烷基或＝O取代的个数为1～3的任意整数；
    Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、C1～C5烷基或3～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～5中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    所述X为-OR或-NR1R2；
    R为H或C1～C3烷基；
    R1、R2分别独立选自H、C1～C3烷基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的5～7元杂环，所述杂环上的杂原子为N和/或O，所述杂原子个数为1～3中的任意整数；所述取代的取代基是C1～C3烷基。
  3. 如权利要求2所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    所述X为-OH或-NR1R2；
    R1、R2分别独立选自H、甲基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的6元杂环，所述杂环上的杂原子为N和/或O，所述杂原子个数为1个或2个；所述取代的取代基是甲基。
  4. 如权利要求3所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    所述R1、R2分别独立选自H、甲基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成甲基取代或未取代的
    优选地，R1、R2分别独立选自H、甲基，或R1、R2与它们所连接的N原子一起形成
  5. 如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    Het是取代或未取代的含氮芳杂环或含氮并芳杂环，所述含氮芳杂环或含氮并芳杂环的杂原子个数为1、2或3个；
    所述取代的取代基个数为1～3中的任意整数，所述取代基为氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；所述羟基取代的个数为1个或2个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个或2个；
    Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或5～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～3中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。
  6. 如权利要求5所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    Het是取代或未取代的氮芳杂环或氮并芳杂环，所述氮芳杂环或氮并芳杂环的杂原子个数为1、2或3个；
    所述取代的取代基个数为1个或2个，所述取代基为氰基、氯、羟基取代或未取代的C1～C3烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的6～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述羟基取代的个数为1个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个；
    Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C3烷氧基、甲基或5元碳环；所述取代的取代基个数为1个、2个或3个，所述取代的取代基为氟、甲基或甲氧基。
  7. 如权利要求6所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    Het是取代或未取代的
  8. 如权利要求7所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    Het是取代或未取代的
    优选为取代或未取代的或取代的
  9. 如权利要求6所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    所述取代的取代基个数为1个，所述取代基为：1个羟基取代的C1～C3烷基、1个甲基取代的6元杂环、1个＝O取代的10元杂环、氰基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子的个数为2个；
    Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个或2个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基。
  10. 如权利要求9所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：
    所述取代的取代基个数为1个，所述取代基为：1个羟基取代的C1～C3烷基、或-C(O)-Ra；
    Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基。
  11. 如权利要求1～10任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA所示结构：
    其中，X、u、v、w、y、z、Het如权利要求1～10任一项所述。
  12. 如权利要求11所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IB所示结构：
    其中，R1、R2、u、v、w、y、z如权利要求1～10任一项所述；
    R’是吡啶环上的取代基，与吡啶环形成R’选自氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4的任意整数；所述羟基取代的个数为1～4的任意整数；所述C1～C5烷基或＝O取代的个数为1～3的任意整数；
    Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、C1～C5烷基或3～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～5中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
    优选地，
    R’选自氰基、卤素、羟基取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的5～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；所述羟基取代的个数为1个或2个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个或2个；
    Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或5～6元碳环；所述取代的取代基个数为1～3中的任意整数，所述取代的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
    更优选地，
    R’选自氰基、氯、羟基取代或未取代的C1～C3烷基、C1～C3烷基或＝O取代或未取代的6～10元杂环、苯基、氨基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述羟基取代的个数为1个；所述C1～C3烷基或＝O取代的个数为1个；
    Ra为取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C3烷氧基、甲基或5元碳环；所述取代的取代基个数为1个、2个或3个，所述取代的取代基为氟、甲基或甲氧基；
    更优选地，
    R’选自1个羟基取代的C1～C3烷基、1个甲基取代的6元杂环、1个＝O取代的10元杂环、氰基、-C(O)-Ra或-C(O)ORa，所述杂环的杂原子为N，杂原子的个数为2个；
    Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个或2个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基；
    更优选地，
    R’选自1个羟基取代的C1～C3烷基、或-C(O)-Ra；
    Ra为取代或未取代的氨基、甲基、5元碳环或C1～C3烷氧基；所述取代的取代基个数为1个，所述取代的取代基为甲基或甲氧基。
  13. 如权利要求11所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-a所示结构：
    其中，X为-OR或-NR1R2；
    R、R1、R2、Het如权利要求1～10任一项所述。
  14. 如权利要求13所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-a1所示结构：
    其中，R1、R2、Het如权利要求1～10任一项所述。
  15. 如权利要求13所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-a2所示结构：
    其中，X为-OR或-NR1R2；
    R、R1、R2如权利要求1～10任一项所述；
    R’是吡啶环上的取代基，与吡啶环形成R’如权利要求12所述。
  16. 如权利要求15所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-a3所示结构：
    其中，R1、R2如权利要求1～10任一项所述；
    R’是吡啶环上的取代基，与吡啶环形成R’如权利要求12所述。
  17. 如权利要求16所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-a4所示结构：
    其中，R’如权利要求12所述。
  18. 如权利要求13～17任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可 接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下任一结构：


  19. 如权利要求11所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-b所示结构：

    其中，X为-OR或-NR1R2；
    R、R1、R2、Het如权利要求1～10任一项所述。
  20. 如权利要求19所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式IA-b1所示结构：
    其中，Ra、R1、R2如权利要求1～10任一项所述。
  21. 如权利要求19或20所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有如下任一结构：

  22. 权利要求1～21任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：包括如下制备化合物Ia的步骤：
    (1)化合物1在有机溶剂中，催化剂作用下与乙酸铅反应得到化合物2；
    (2)化合物2在有机溶剂中，还原剂作用下反应得到化合物3；
    (3)化合物3在有机溶剂中，氧化剂作用下反应得到化合物4；
    (4)化合物4在有机溶剂中，无机碱作用下与Gilbert试剂反应得到化合物5；
    (5)化合物5在有机溶剂中，催化剂作用下与X-Het反应得到化合物Ia；
    反应式如下：
    其中，u、v、w、y、z、Het如权利要求1～10任一项所述；
    X为卤素。
  23. 如权利要求22所述的制备方法，其特征在于：
    步骤(1)所述有溶剂为苯和甲醇的混合溶剂，苯和甲醇的体积比为(15～20):1，所述催化剂为三氟化硼***；所述化合物1与乙酸铅的摩尔比为1:(1.5～2)；
    和/或，步骤(2)所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述还原剂为氢化铝锂；所述化合物2和还原剂的摩尔比为1:(3～5)；
    和/或，步骤(3)所述的有机溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇和水的体积比为(3～5):1；所述氧化剂是高碘酸钠；所述化合物3与氧化剂的摩尔比为1:(0.8～1.2)；
    和/或，步骤(4)所述有机溶剂是甲醇，无机碱是碳酸钾；所述化合4与Gilbert试剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
    和/或，步骤(5)所述有机溶剂是四氢呋喃，所述催化剂是钯碳催化剂和碘化亚铜。
  24. 如权利要求22所述的制备方法，其特征在于：
    步骤(1)所述反应是20～30℃反应1.5～3小时；
    和/或，步骤(2)所述反应是20～30℃反应3～5小时；
    和/或，步骤(3)所述反应是20～30℃反应0.5～1.5小时；
    和/或，步骤(4)所述反应是20～30℃反应10～15小时；
    和/或，步骤(5)所述反应是75～85℃反应10～15小时。
  25. 权利要求1～21任一项所述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备CDK8抑制剂中的应用。
  26. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述CDK8抑制剂是抗癌药物。
  27. 如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物是防治结直肠癌、***癌、黑色素瘤、乳腺癌、急性髓系白血病和/或胰腺癌的药物。
  28. 一种抗癌药物，其特征在于，它是以权利要求1～21任一项所述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或赋形剂制成的制剂。
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