WO2023104209A1 - Mettl3抑制剂化合物 - Google Patents

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WO2023104209A1
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membered
alkyl
heterocycle
bridged
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白晓光
洪新福
马克H·诺曼
瞿庆喜
周贤思
张瑞
郑智慧
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上海昂阔医药有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of chemical medicine, in particular to METTL3 inhibitor compounds.
  • RNA small nuclear RNA
  • snRNA small nuclear RNA
  • snoRNA small nucleolar RNA
  • RNA modification is a dynamic and reversible process catalyzed by the core methyltransferase complex formed by METTL3 and METTL14 to install a methyl group and cleared by two independent demethylases, FTO and ALKBH5.
  • the regulation of these enzymes may affect the dynamic balance of m6A modification in RNA, thereby causing the disturbance of some basic biological functions and even leading to diseases.
  • the process of RNA methylation or demethylation modification is that the methyltransferase complex containing METTL3 catalyzes the use of S-adenosylmethionine (SAM, Adomet) as a methyl donor, thereby methylating m6A .
  • SAM S-adenosylmethionine
  • FTO and ALKBH5 demethylate m6A in an iron- and ⁇ -ethylglutarate-dependent manner.
  • RNA modification has been proven to be closely related to tumors, nervous system disorders, metabolic diseases, and viral infections.
  • RNA methylation The currently discovered proteins involved in RNA methylation include METTL3, METTL14, WTAP and KIAA1429.
  • Professor Richard I. Gregory et al found that the m6A methyltransferase METTL3 interacts with the translation initiation machinery to promote the translation of m6A-containing mRNA subsets, METTL3 is upregulated in cancer and is required for the growth, survival and invasion of cancer cells of. At present, the crystal structure complex of METTL3 and METTL14 complex has been resolved, which provides an effective tool for the development of small molecule inhibitors targeting METTL3 and METTL14.
  • METTL3 and METTL14 play an important role in regulating related biological processes, which also means that the abnormality of METTL3 and METTL14 may cause various diseases.
  • a series of studies have proved that METTL3 and METTL14 are closely related to the occurrence and development of various cancers (including leukemia, lung cancer and glioma, etc.). Therefore, METTL3 and METTL14 are considered to be a potential target for the treatment of these diseases, and the development of small molecule inhibitors with high selectivity directly targeting METTL3 and METTL14 is an effective way to treat these diseases.
  • the object of the present invention is to provide METTL3 inhibitor compounds.
  • the compound provided by the invention has the effect of inhibiting the activity of METTL3 (70kDa subunit of N6-adenosine methyltransferase).
  • the present invention provides a compound represented by formula I, or a deuterated compound thereof, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • said R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 ⁇ 6 alkyl substituted by halogen, -O(C 1 ⁇ 6 alkyl), -O(halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 ⁇ 6 alkyl), -N(C 1 ⁇ 6 alkyl) (C 1 ⁇ 6 alkyl) 6 alkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene - (3 ⁇ 12 membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene - (3 ⁇ 12 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene Alkyl-(5-10 membered aromatic ring), -C 0-2 alkylene-(5-10 membered aromatic heterocyclic ring);
  • the R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl substituted by halogen, -C 0-2 alkylene-(3-12 membered cycloalkyl ), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 12 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-( 5-10 membered aromatic heterocycle); and the R 4 and R 5 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 4 and R 5 form a 3-12-membered heterocyclic ring, a 5-10-membered aromatic heterocyclic ring, a 5-12-membered bridged heterocyclic ring, or a 5-12-membered spiro heterocyclic ring with the nitrogen atom directly connected to them; Ring, aromatic heterocycle, bridged heterocycle, spiro heterocycle can be further substituted by one, two, three or four independent R 41 ;
  • R 42 and R 43 are independently selected from hydrogen, -C 2 ⁇ 10 alkenyl, -C 2 ⁇ 10 alkynyl, -C 1 ⁇ 10 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 10 alkyl, hydroxyl substituted - C 1 ⁇ 10 alkyl;
  • the R 6 , R 7 , and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 ⁇ 6 alkyl substituted by halogen, -O( C 1 ⁇ 6 alkyl), -O(halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 ⁇ 6 alkyl), -N(C 1 ⁇ 6 alkyl)(C 1 ⁇ 6 alkyl);
  • the L is selected from: Wherein the 2 ends of the L substituent are connected to pyridyl; m is selected from 0 or 1 or 2;
  • the A ring is selected from: Wherein said X1 is selected from CH or N; X2 is selected from NR N1 or O or S; X3 is selected from CH or N; said R N1 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substitution -C 1 ⁇ 6 alkyl;
  • the R 1 is selected from halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, hydroxyl substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, -O(C 1 ⁇ 6 alkyl), -O(halogen substituted C 1 ⁇ 6 Alkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-NR 11 R 12 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-OR 11 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 12 membered cycloalkyl), - C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 12 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 aromatic heterocycle), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 12 member bridged ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene -(5 ⁇ 12 member bridge heterocycle), -C 0 ⁇ 2 alkylene Base-(5-12-membered spirocycle),
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, -C 2 ⁇ 10 alkenyl, -C 2 ⁇ 10 alkynyl, -C 1 ⁇ 10 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 10 alkyl, hydroxyl substituted - C 1 ⁇ 10 alkyl, -C(O)-C 1 ⁇ 10 alkyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene-(3 ⁇ 12 membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(3 ⁇ 12-membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic heterocycle), -C 0 ⁇ 4 -alkylene-(5-12-membered bridged ring), -C 0-4-membered alkylene-(5-12-membered bridged heterocyclic ring), -C 0-4- membered alkylene-(
  • Each R 1b is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -O(halogen substituted C 1 ⁇ 6 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 ⁇ 6 alkyl), -N(C 1 ⁇ 6 alkyl)(C 1 ⁇ 6 alkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 12 membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(3 ⁇ 12 membered heterocycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene group-(5 ⁇ 10 membered aromatic heterocycle).
  • ring A is selected from:
  • said X1 is selected from CH or N;
  • X3 is selected from CH or N;
  • said R N1 is selected from hydrogen or -C 1 ⁇ 3 alkyl;
  • ring A is selected from:
  • R 1 is selected from -C 1-6 alkyl, -C 0-2 alkylene-NR 11 R 12 , -C 0-2 alkylene-(3-12 membered heterocycloalkane) substituted by hydroxyl base), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(5 ⁇ 12 membered spiroheterocycle), -C 0 ⁇ 2 alkylene-( 5-12 membered bridged heterocycle); wherein, the alkylene, alkyl, heterocycloalkyl, aromatic ring, bridged heterocycle, spiroheterocycle can be further replaced by one, two or three independent R 1a replace;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, -C 2 ⁇ 7 alkynyl, -C 1 ⁇ 7 alkyl, -C 1 ⁇ 7 alkyl substituted by halogen, -C 1 ⁇ 7 alkyl substituted by hydroxyl, - C(O)-C 1 ⁇ 7 alkyl, -C 0 ⁇ 4 alkylene-(3 ⁇ 12 membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(3 ⁇ 12 membered heterocycloalkyl) , -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 10 membered aromatic heterocycle), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 12-membered bridged ring), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 12 membered bridged heterocycle), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(5 ⁇ 12 membered spiro ring), -C 0 ⁇ 4
  • the alkyl, alkynyl, cycloalkyl and aromatic rings can be further substituted by one, two or three independent R 1b ;
  • Each R 1b is independently selected from halogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl
  • said R 1 is selected from methyl, ethyl, -C 0 ⁇ 2 alkylene-NR 11 R 12 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-(4-membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2- Alkylene-(5-membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2- (6-membered cycloalkyl),-C 0-2- (7-membered cycloalkyl),-C 0 ⁇ 2 alkylene-(8-membered cycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(9-membered cycloalkyl),-C 0-2 alkylene-(4-membered heterocycloalkyl),- C 0 ⁇ 2 alkylene-(5-membered heterocycloalkyl), -C 0-2 alkylene-(6-membered heterocycloalkyl),-C 0-2 alkylene-(7-membered heterocycloalkan
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, -C 2 ⁇ 5 alkynyl, -C(O)-CH 3 , -C 0 ⁇ 2 Alkylene-(3-membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2 alkylene-(4-membered cycloalkyl),-C 0-2 alkylene-(5-membered cycloalkyl),-C 0 ⁇ 2- Alkylene-(6-membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 2- membered alkylene-(7-membered cycloalkyl),-C 0-2- membered alkylene-(4-membered heterocycloalkyl),-C 0 ⁇ 2 alkylene-(5-membered heterocycloalkyl),-C 0-2 alkylene-(6-membered heterocycloalkyl),-C
  • Each R 1b is independently selected from halogen, methyl, ethyl.
  • R 1 is selected from:
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen.
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 0-2 alkylene-(5-10 membered aromatic ring).
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl,
  • R 4 and R 5 form a 3-10 membered heterocyclic ring, a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring, a 5-10 membered bridged heterocyclic ring, and a 5-10 membered spiro heterocyclic ring with the nitrogen atom directly connected to them, wherein,
  • the heterocyclic ring, aromatic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, and spiro heterocyclic ring can be further substituted by one, two, three or four independent R 41 ;
  • the R 41 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, oxo, -OH, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 ⁇ 3 alkyl substituted by halogen, -O(C 1 ⁇ 3 alkyl ), -O(halogen-substituted C 1-3 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl).
  • R 4 and R 5 form a 3-membered heterocycle, a 4-membered heterocycle, a 5-membered heterocycle, a 7-membered heterocycle, an 8-membered heterocycle, a 9-membered heterocycle, a 10-membered heterocycle, etc.
  • R 4 and R 5 form a 5-membered aromatic heterocycle, a 6-membered aromatic heterocycle, a 9-membered aromatic heterocycle, a 6-membered bridging heterocycle, and a 5-membered heterocycle with the nitrogen atoms directly connected to them;
  • the heterocycle, aromatic heterocycle, and bridged heterocycle can be further substituted by one, two, three or four independent R 41 ; preferably, the heteroatom of the heterocycle, aromatic heterocycle, or bridged heterocycle is nitrogen.
  • R 4 and R 5 form a nitrogen atom directly connected to the X 4 is selected from S, O, NR X4 , and R X4 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl.
  • R 6 , R 7 , and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl.
  • Y 1 is N or CR 41 1 ;
  • Y 2 is N or CR 41 2 ;
  • Y 3 is N or CR 41 3 ;
  • Y 4 is N or CR 41 4 ;
  • R 41 1 , R 41 2 , R 41 3 , and R 41 4 are independently selected from R 41 ;
  • said R 41 1 , R 41 2 , R 41 3 , and R 41 4 are independently selected from hydrogen, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -COO(C 1 ⁇ 6 alkyl);
  • R 41 1 , R 41 2 , R 41 3 , and R 41 4 are each independently selected from hydrogen, chlorine, fluorine, methyl or -COOCH 2 CH 3 .
  • Y 5 is N or CR 41 5 ;
  • Y 6 is N or CR 41 6 ;
  • Y 7 is N or CR 41 7 ;
  • Y 8 is N or CR 41 8 ;
  • Y 9 is N or CR 41 9 ;
  • R 41 5 , R 41 6 , R 41 7 , R 41 8 , and R 41 9 are independently selected from R 41 ;
  • R 41 10 , R 41 11 , R 41 12 , R 41 13 , R 41 14 , R 41 15 , R 41 16 , R 41 17 are independently selected from R 41 ;
  • R 41 10 , R 41 11 , R 41 12 , R 41 13 , R 41 14 , R 41 15 , R 41 16 , and R 41 17 are each independently selected from hydrogen or halogen; more preferably, the Halogen is fluorine.
  • t is an integer of 1-4, Preferably it is 1.
  • R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 are all hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 are all hydrogen.
  • the present invention also provides the use of the above compounds, or their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of medicines for treating METTL3-mediated diseases.
  • the above-mentioned drugs for treating diseases mediated by METTL3 are used to treat one or more of autoimmune diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, cancers, infectious diseases or diseases related to the reactivation of silent X-chromosomes Drug.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which is a preparation prepared from the above-mentioned compound, or its stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, plus pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the compounds and derivatives provided in the present invention may be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenclature system.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or group. Or the lone pair electrons of atoms in the molecule are replaced by other atoms or groups, for example, the lone pair electrons on the S atom can be replaced by O atoms to form
  • C a to b alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b” carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl means a saturated hydrocarbon chain having the indicated number of member atoms.
  • C 1 -6 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 member atoms, eg 1 to 4 member atoms.
  • Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two or three branches. Alkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein.
  • Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl base) and hexyl. Alkyl groups may also be part of other groups such as C 1 to 6 alkoxy groups.
  • Alkylene means a divalent saturated aliphatic hydrocarbon group having the indicated number of member atoms.
  • C a-b alkylene refers to an alkylene group having a to b carbon atoms.
  • Alkylene groups include branched and straight chain hydrocarbyl groups.
  • -C 0 ⁇ 4 alkylene can be C 0 alkylene, C 1 alkylene (such as -CH 2 -), C 2 alkylene (such as -CH 2 CH 2 - etc.), C 3 alkylene Alkyl or C 4 alkylene;
  • C 0 alkylene means that the group here does not exist and is connected in the form of a chemical bond, such as AC 0 alkylene-B means AB, that is, the A group and the B Groups are linked directly by chemical bonds.
  • Straight or branched chain hydrocarbyl groups for example, Cab alkenyl refers to an alkenyl group having a to b carbon atoms and is intended to include, for example, ethenyl, propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • Alkynyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon radical containing at least one triple bond.
  • alkynyl is also intended to include those hydrocarbyl groups having one triple bond and one double bond.
  • ( C2 - C6 )alkynyl is intended to include ethynyl, propynyl, and the like.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Halogen-substituted alkyl means that the hydrogen atoms in the alkyl group may be replaced by one or more halogen atoms.
  • C 1-4 haloalkyl refers to an alkyl group containing 1-4 carbon atoms whose hydrogen atoms are replaced by one or more halogen atoms.
  • the oxygen atom in "-C(O)R", “-S(O) 2 R” and the like described in the present invention is connected with a carbon atom or a sulfur atom with a double bond, and the R group is connected with an oxygen atom or a sulfur atom connected with a single key.
  • Cycloalkyl and “cycloalkane” refer to saturated or partially saturated cyclic groups having carbon atoms and no ring heteroatoms and having a single ring or multiple rings (including fused and combined).
  • cycloalkyl e.g. 5,6,7,8,-tetra Hydronaphthalen-5-yl
  • cycloalkyl includes cycloalkenyl groups such as cyclohexenyl.
  • cycloalkyl groups include, for example, adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.
  • cycloalkyl groups including multiple bicycloalkyl ring systems are bicyclohexyl, bicyclopentyl, bicyclooctyl and the like.
  • Heterocycle means a saturated ring or a nonaromatic unsaturated ring having a single ring or multiple rings (including fused, combined) containing at least one heteroatom Cyclic group; wherein heteroatom refers to nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom;
  • Spiro ring group and “spiro ring” can be used interchangeably, and both refer to polycyclic saturated rings or non-aromatic unsaturated cyclic hydrocarbon groups that share one carbon atom (called spiro atom) between the single rings.
  • spiro atom polycyclic saturated rings or non-aromatic unsaturated cyclic hydrocarbon groups that share one carbon atom (called spiro atom) between the single rings.
  • spiro atom polycyclic saturated rings or non-aromatic unsaturated cyclic hydrocarbon groups that share one carbon atom (called spiro atom) between the single rings.
  • spiro atom polycyclic saturated rings or non-aromatic unsaturated cyclic hydrocarbon groups that share one carbon atom (called spiro atom) between the single rings.
  • spiro atom polycyclic saturated rings or non-aromatic unsaturated cyclic hydrocarbon groups that share one carbon atom (called spiro atom) between the single
  • Spiroheterocyclyl and “spiroheterocycle” are used interchangeably, and refer to a non-aromatic saturated ring or a non-aromatic unsaturated ring system having two monocyclic rings sharing one carbon atom, which consists of carbon atoms and optional Constructed from heteroatoms of nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus.
  • a "5 to 12 membered spiroheterocycle” refers to a spiroheterocycle having 5 to 12 ring atoms, of which 1, 2 or 3 ring atoms are heteroatoms.
  • Aryl and “aromatic ring” are used interchangeably to refer to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) group with a conjugated ⁇ -electron system, such as "C “6-10 aryl” refers to a monocyclic or bicyclic aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and non-limiting examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, and the like.
  • heteromatic ring refers to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; wherein the heteroatom refers to nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like.
  • Aromatic monocyclic or bicyclic hydrocarbons usually containing multiple ring atoms, wherein one or more ring atoms are selected from O, N, S heteroatoms. There are preferably one to three heteroatoms.
  • Heterocyclic aryl represents for example: pyridyl, indolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolyl, benzothienyl, benzofuryl, benzothienyl, benzopyranyl, benzene Thiopyranyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, oxadiazolyl, benzimidazole benzothiazolyl, benzoxazolyl.
  • Bridged ring or bridged ring group refers to a saturated or unsaturated ring group formed by two or more ring structures sharing two non-adjacent atoms with each other, and its specific examples include but are not limited to:
  • Bridged heterocyclic group and “bridged heterocycle” can be used interchangeably, and refer to a saturated or unsaturated ring group formed by two or more ring structures sharing two non-adjacent atoms with each other. Consists of carbon atoms and heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus. Its specific examples include but are not limited to:
  • “Fused” refers to a structure in which two or more rings share one or more bonds.
  • Steps include enantiomers and diastereomers.
  • the "deuterated compound” of the present invention means that one or more hydrogen atoms in a molecule or group are replaced by deuterium atoms, wherein the proportion of deuterium atoms is greater than the abundance of deuterium in nature.
  • pharmaceutically acceptable means that a certain carrier, carrier, diluent, excipient, and/or formed salt are generally chemically or physically compatible with other ingredients that constitute a pharmaceutical dosage form, and are physiologically compatible Compatible with receptors.
  • salts and “pharmaceutically acceptable salt” refer to the above-mentioned compounds or their stereoisomers, acidic and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases, and also include zwitterionic salts (internal salts), also include quaternary ammonium salts, such as alkyl ammonium salts. These salts may be obtained directly in the final isolation and purification of the compounds. It can also be obtained by mixing the above-mentioned compound, or its stereoisomer, with a certain amount of acid or base as appropriate (for example, equivalent). These salts may precipitate in solution and be collected by filtration, recovered after evaporation of the solvent, or freeze-dried after reaction in an aqueous medium.
  • Said salt in the present invention can be hydrochloride, sulfate, citrate, benzene sulfonate, hydrobromide, hydrofluoride, phosphate, acetate, propionate, dibutyl salt, oxalate, malate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, or trifluoroacetate.
  • one or more compounds of the invention may be used in combination with each other.
  • the compound of the present invention may be used in combination with any other active agents for the preparation of drugs or pharmaceutical compositions for regulating cell functions or treating diseases. If a group of compounds is used, the compounds may be administered to the subject simultaneously, separately or sequentially.
  • the present invention provides a series of compounds with new structures, which have significant inhibitory activity on METTL3, as METTL3 inhibitors, for the preparation of diseases mediated by METTL3 (such as autoimmune diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, cancers, infectious diseases or diseases associated with the reactivation of the silent X-chromosome, etc.) provide new options.
  • diseases mediated by METTL3 such as autoimmune diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, cancers, infectious diseases or diseases associated with the reactivation of the silent X-chromosome, etc.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • a Shimadzu high pressure liquid chromatograph (Shimadzu LC-20A) was used.
  • MPLC Medium Pressure Preparative Chromatography
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm to 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the instrument used for supercritical fluid chromatography (SFC) analysis and preparation is SHIMADZU SFC-30A.
  • the known starting materials of the present invention can be adopted or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from companies such as Anaiji Chemical, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, and Bailingwei Technology.
  • the reaction is carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • the temperature of the reaction is room temperature.
  • M is moles per liter.
  • THF tetrahydrofuran
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • DCM dichloromethane
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • TEA triethylamine
  • CBr 4 carbon tetrabromide
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • EA ethyl acetate
  • IPA isopropanol
  • HBTU benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DCE dichloroethane
  • DMP Dess-Martin oxidant
  • PPh3 triphenylphosphine
  • DMFDMA N,N-dimethylformamide dimethyl acetal
  • Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 ditriphenylphosphine palladium dichloride
  • CuI cuprous iodide
  • Pd(AcO)2 palladium acetate
  • BINAP 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine
  • K 2 CO 3 Potassium carbonate
  • K 3 PO 4 Potassium phosphate
  • KF Potassium fluoride
  • Cs 2 CO 3 cesium carbonate
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • AgNO 3 silver nitrate
  • MsCl methylsulfonyl chloride
  • NaBH 3 CN sodium cyanoborohydride
  • CbzOsu benzoyloxycarbonyl succinimide
  • NaHCO 3 sodium bicarbonate
  • TBAI tetrabutylammonium iodide.
  • 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane hydrochloride (1.20g, 9.29mmol, CL) was added to a solution of 3,5-dibromopyridine (5g, 21.11mmol) in toluene (150mL), Cs 2 CO 3 (20.64g, 63.32mmol) and BINAP (2.63g, 4.22mmol) were mixed and replaced with liquid nitrogen several times, Pd(OAc) 2 (474.90mg, 2.11mmol) was added, and then replaced with nitrogen again. The reaction mixture was warmed to 90°C and stirred for 48 hours.
  • step 1 3-bromo-5-iodopyridine is used to replace 3,5-dibromopyridine, and at the same time, imidazole is replaced with substituted pyrrole in the following table.
  • the rest of the reagents and operations are the same, and it can be obtained Corresponding intermediates in Table 2 below.
  • Synthesis method 1 Referring to the synthesis method of Example 10, in step 1, replace intermediate B-3 with the corresponding 1,2,4-triazole intermediate in Table 4 below, and the rest of the reagents are operated in the same way, and Table 4 can be obtained Compounds with corresponding structures.
  • Synthesis method 2 Referring to the synthesis method of Example 10, in step 4, replace cyclobutylmethylamine hydrochloride with the corresponding intermediate amine in Table 4 below, and operate the rest of the reagents in the same manner to obtain the corresponding structural compounds in Table 4.
  • Example 16 (10 mg, 21.43 ⁇ mol, 26.17% yield).
  • step 2 the corresponding amine intermediate in the following table 5 is used to replace 4,4-dimethylpiperidine hydrochloride salt, and the remaining reagents are operated in the same way to obtain the corresponding structure compound in table 5 .
  • Example 49 (50.00mg, 110.24 ⁇ mol) and DCE (3mL) sequentially in a 50ml single-necked bottle at room temperature, then add 37% formaldehyde aqueous solution (101.48mg, 1.10mmol, 37% purity) and triacetoxy borohydrogenation Sodium (93.46 mg, 440.97 ⁇ mol). After the addition was completed, the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, 20 mL of water was added and extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with saturated brine (20 mL*2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Synthesis method 1 Referring to the synthesis method of Example 55, the intermediate C-2 is replaced by the corresponding amine salt in Table 6 below, and the rest of the reagents are operated in the same way to obtain the corresponding structure compound in Table 6.
  • Synthesis method 2 Referring to the synthesis method of Example 55, the intermediate C-2 is replaced with the corresponding amine in the following table 6, and triethylamine is not added to the reaction solution, and the remaining reagents are operated in the same way to obtain the corresponding structure compound in table 6 .
  • Synthesis method 1 Referring to the synthesis method of Example 83, the intermediate B-6 is replaced by the corresponding intermediate alkyne in Table 7 below, and the other reagents are operated in the same way to obtain the corresponding structure compound in Table 7.
  • Synthesis method 2 Referring to the synthesis method of Example 83, replace intermediate B-6 with the corresponding intermediate alkyne in the following table 7, and replace cyclobutylmethylamine hydrochloride with the corresponding amine in the following table, and the remaining reagents are operated in the same way, Compounds with corresponding structures in Table 7 can be obtained.
  • intermediate B-6 is replaced by intermediate B-1 in step one
  • intermediate A-4 is replaced by intermediate A-5
  • Example 124MS m/z 471[M+1] + .
  • intermediate 126-1 is used to replace intermediate 1-1 in step 1
  • 4,4-dimethylpiperidine hydrochloride is replaced by azetidine in step 2
  • Step 3 the corresponding amine intermediates in Table 8 are used instead of azetidine, and the rest of the reagents are operated in the same manner to obtain the compounds with corresponding structures in Table 8.
  • Test example 1 METTL3/14 enzyme test
  • Enzyme experiments were used to quantitatively detect the inhibition of RNA methyltransferase activity of the METTL3/14 protein complex by small molecule inhibitors using MTase-Glo kit (Promega, Cat#V7601). The experiment was carried out in a 384-well plate (Corining, Cat#3574), and the reaction buffer components used were: 20mM Hepes, pH 7.5, 0.01% Triton X-100, 1mM DTT, 0.2U/ ⁇ L RNasin (Promega, Cat#N2615 ), 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl 2 .
  • the 10 ⁇ L reaction system included 15 nM METTL3/14, 1 ⁇ M ssRNA substrate (5'-UACACUCGAUCUGGACUAAAGCUGCUC-3'), 2 ⁇ M S-adenosylmethionine (SAM) and different concentrations of test compounds.
  • the reaction system was incubated on a 37-degree shaker for 60 minutes, then pipetted 2.5 ⁇ L of the reaction solution into a 384-well plate, added 2.5 ⁇ L of MTase-Glo TM reagent, and incubated on a 25-degree shaker for 30 minutes.
  • TECAN Spark 20M was used to detect Luminescence.
  • the experimental data were analyzed and processed by GraphPad Prism 6 software to obtain the IC50 value.
  • Example number IC50 Example number IC50
  • Example 33 Example 101 +++ Example 34 ++ Example 102 +++ Example 35 +++ Example 104 ++ Example 36 ++ Example 105 ++ Example 37 +++ Example 106 ++ Example 38 +++ Example 107 ++ Example 39 +++ Example 108 +++ Example 40 ++ Example 109 ++ Example 41 +++ Example 110 +++ Example 42 +++ Example 111 ++ Example 43 ++ Example 112 ++ Example 44 +++ Example 113 ++ Example 45 ++ Example 114 ++ Example 46 +++ Example 115 +++ Example 47 ++ Example 48 ++ Example 117 +++ Example 50 ++ Example 118 +++ Example 51 ++ Example 119 +++ Example 54 ++ Example 120 +++ Example 55 +++ Example 121 +++ Example 56 +++ Example 122 +++ Example 57 ++ Example 123 +++ Example 58 +++ Example 124 +++ Example 59 ++ Example 125 +++ Example 60 +++ Example 127 +++ Example 61 +++ Example 128 +++ Example 62 +++ Example 129 +++ Example 63 ++ Example 130 +++ Example
  • the CCK-8 reagent (BEYOTIME, C0040) was used to quantitatively detect the inhibition of small molecule inhibitors on the proliferation activity of MOLM-13 cells.
  • the experiment was carried out in a 96-well plate (Corning, Cat#3599), inoculated 50,000 MOLM-13 cells per well, and cultured for 72 hours in the medium containing different concentrations of the compound to be tested. After 72 hours, 10 ⁇ L of CCK-8 detection reagent was added, and after incubation at 37°C for 1 hour, the absorbance value of the 450 nm channel was recorded with a multi-functional reading plate (TECAN, Spark 2000). The experimental data were analyzed and processed by GraphPad Prism 6 software to obtain the IC50 value.
  • METTL3/14CCK-8 cell proliferation test was carried out on the compounds prepared in the examples according to the above method, and the test results are shown in Table 2, wherein the IC50 of each compound was determined according to the instructions, and in Table 2:
  • Example number IC50 Example number IC50
  • Example 1 Example 44 ++ Example 3 ++ Example 46 ++ Example 5 +++ Example 55 +++ Example 7 ++ Example 56 ++
  • Example 10 ++
  • Example 58 Example 11 +++ Example 61 ++ Example 12 +++ Example 65 ++ Example 13 +++ Example 68 ++ Example 15 +++ Example 76 ++ Example 16 +++ Example 77 ++ Example 19 ++ Example 79 ++ Example 21 ++ Example 83 +++ Example 25 ++ Example 84 +++ Example 25 ++ Example 86 ++ Example 26 ++ Example 87 ++ Example 27 ++ Example 95 +++ Example 28 ++ Example 96 +++ Example 29 ++
  • Example 110 ++
  • Example 30 Example 111 ++ Example 31 ++ Example 115 +++ Example 35 +++ Example 121 ++ Example 37 ++ Example 122 ++ Example 38 +++ Example 123 ++ Example 39 ++ Example 125 ++
  • m6A methyl-modified adenosine
  • A adenosine
  • the DMSO treatment group was set as 100%, the inhibition of m6A level after compound treatment was calculated, the curve was fitted by GraphPad Prism software, and the IC 50 was calculated.
  • Example number IC50 Example number IC50
  • Example 1 Example 46 ++ Example 5 ++ Example 55 +++ Example 7 ++
  • Example 56 ++ Example 8 ++ Example 61 +++ Example 9 +++ Example 65 ++
  • Example 11 ++ Example 68 ++ Example 12 ++
  • Example 84 +++ Example 15 +++
  • Example 85 Example 16 ++
  • Example 19 Example 87 ++
  • Example 93 Example 25 ++
  • Example 27 Example 97 ++
  • Example 28 ++
  • Example 99 Example 29 ++
  • Example 31 Example 110 ++
  • Example 35 Example 121 ++ Example 37 ++ Example 125 ++ Example 38 ++ Example 129 ++ Example 41 ++ Example 130 ++ Example 42 ++ the the
  • the compound of the present invention has significant inhibitory activity on METTL3, as a METTL3 inhibitor, for the preparation of the treatment of METTL3-mediated diseases (such as autoimmune diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, cancer, infectious diseases or related to silent X-chromosomes) Reactivation-related diseases, etc.) drugs provide new options.
  • METTL3-mediated diseases such as autoimmune diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, cancer, infectious diseases or related to silent X-chromosomes) Reactivation-related diseases, etc.

Abstract

提供了一类METTL3抑制剂化合物及其在制备抑制METTL3类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与METTL3活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

METTL3抑制剂化合物 技术领域
本发明涉及化学医药领域，具体涉及METTL3抑制剂化合物。
背景技术
目前在天然细胞RNA中已经鉴定了100多种修饰，包括mRNA，tRNA，rRNA，小核RNA(snRNA)和小核仁RNA(snoRNA)。真核mRNA中最普遍的甲基化核苷是N6-甲基腺苷(m6A)，它占所有RNA碱基甲基化的80％以上，存在于各种物种中。各种研究表明，这种修饰在基本生物过程中发挥重要作用，例如RNA的翻译，细胞分化和细胞循环等。m6A RNA修饰是一个动态和可逆的过程，由METTL3和METTL14形成的核心甲基转移酶复合物催化安装甲基，并被两个独立的去甲基化酶，FTO和ALKBH5清除。这些酶的调节可能会影响RNA中m6A修饰的动态平衡，从而引起一些基本生物学功能的紊乱，甚至导致疾病。RNA甲基化或去甲基化修饰的过程为，含有METTL3的甲基转移酶复合物催化用S-腺苷甲硫氨酸(SAM，Adomet)作为甲基供体，从而使m6A甲基化。FTO和ALKBH5以铁和α-乙基戊二酸依赖性方式使m6A去甲基化。
许多研究关注RNA修饰的分布、功能以及机制研究，成功揭示了这些RNA修饰与功能的关系，为疾病的相关性研究提供了理论依据，并引起学术界广泛关注。目前，RNA修饰已被证明与肿瘤、神经***紊乱、代谢性疾病、病毒感染等密切相关。
目前发现的参与RNA甲基化的蛋白包括METTL3、METTL14、WTAP和KIAA1429等4种。何川教授等人发现METTL3和METTL14在RNA甲基化中有着非常重要的作用，他们在HeLa和293FT细胞中利用siRNAs方法对METTL3和METTL14进行敲除，验证了METTL3和METTL14的甲基化作用。Richard I.Gregory教授等人发现m6A甲基转移酶METTL3与翻译起始机制相互作用以促进含有m6A的mRNA亚群的翻译，METTL3在癌症中上调，并且是癌细胞的生长，存活和侵袭所必需的。目前，METTL3和METTL14复合物的晶体结构复合物已经被解析出来，为研发靶向METTL3和METTL14的小分子抑制剂提供了有效的工具。
随着多种机制的发现及研究，表明METTL3和METTL14在调节相关生物过程中发挥着重要作用，也意味着METTL3和METTL14的异常可能会引发多种疾病。事实上，一系列的研究已证明，METTL3和METTL14与多种癌症(包括白血病、肺癌和神经胶质瘤等)的发生发展密切相关。因此，METTL3和METTL14被认为是治疗这些疾病的一个潜在靶标，研发具有高选择性直接靶向METTL3和METTL14的小分子抑制剂，是一条治疗这些疾病的有效途径。
发明内容
本发明的目的是提供METTL3抑制剂化合物。本发明提供的化合物具有抑制METTL3(N6-腺苷甲基转移酶70kDa亚基)活性作用。
本发明提供了式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022138257-appb-000001
其中，所述的R 2、R 3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的R 4、R 5分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；且所述的R 4、R 5不能同时为氢；
或R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成3～12元杂环、5～10元芳杂环、5～12元桥杂环、5～12元螺杂环；其中，所述的杂环、芳杂环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代；
所述的R 41分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-C(O)R 42、-C 0～2亚烷基-C(O)NR 42R 43、-C 0～2亚烷基-C(O)OR 42、-C 0～2亚烷基-S(O)R 42、-C 0～2亚烷基-S(O)OR 42、-C 0～2亚烷基-S(O) 2R 42、-C 0～2亚烷基-S(O) 2NR 42R 43、-C 0～2亚烷基-S(O) 2OR 42；
R 42、R 43分别独立选自氢、-C 2～10烯基、-C 2～10炔基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、羟基取代的-C 1～10烷基；
所述的R 6、R 7、R 8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
所述L选自：
Figure PCTCN2022138257-appb-000002
Figure PCTCN2022138257-appb-000003
Figure PCTCN2022138257-appb-000004
其中L取代基的2端连着吡啶基；m选自0或1或2；
所述的A环选自：
Figure PCTCN2022138257-appb-000005
Figure PCTCN2022138257-appb-000006
Figure PCTCN2022138257-appb-000007
其中所述的X 1选自CH或N；X 2选自NR N1或O或S；X 3选自CH或N；所述的R N1选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
所述的A环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；所述 的R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
所述的R 1选自卤素取代的-C 1～6烷基、羟基取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-OR 11、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-C(O)R 11、-C 0～2亚烷基-C(O)NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-C(O)OR 11、-C 0～2亚烷基-S(O)R 11、-C 0～2亚烷基-S(O)OR 11、-C 0～2亚烷基-S(O) 2R 11、-C 0～2亚烷基-S(O) 2NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-S(O) 2OR 11；其中，亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
R 11、R 12分别独立选自氢、-C 2～10烯基、-C 2～10炔基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、羟基取代的-C 1～10烷基、-C(O)-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
每个R 1a分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、＝O、硝基、羟基、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OC 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-NH-C 0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1b取代；
每个R 1b分别独立选自氢、卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OC 1～6烷基、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
进一步地，上述的A环选自：
Figure PCTCN2022138257-appb-000008
Figure PCTCN2022138257-appb-000009
其中，所述的X 1选自CH或N；X 3选自CH或N；所述的R N1选自氢或-C 1～3烷基；
所述的R A1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基。
更进一步地，上述的A环选自：
Figure PCTCN2022138257-appb-000010
Figure PCTCN2022138257-appb-000011
Figure PCTCN2022138257-appb-000012
进一步地，上述R 1选自羟基取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、杂环烷基、芳环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
R 11、R 12分别独立选自氢、-C 2～7炔基、-C 1～7烷基、卤素取代的-C 1～7烷基、羟基取代的-C 1～7烷基、-C(O)-C 1～7烷基、-C 0～4亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
每个R 1a分别独立选自氢、氘、＝O、卤素、氰基、羟基、-NH 2、-C 2～6炔基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OC 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)；其中，所述的烷基、炔基、环烷基、芳环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1b取代；
每个R 1b分别独立选自卤素、-C 1～3烷基；
优选地：所述R 1选自甲基、乙基、-C 0～2亚烷基-NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-(4元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(4元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元杂环烷基)、-C 0～3亚烷基-(6元芳环)、-C 0～3亚烷基-(10元芳环)、-C 0～3亚烷基-(5元芳杂环)、-C 0～3亚烷基-(6元芳杂环)、-C 0～3亚烷基-(10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(6元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元螺杂环烷基)；其中，所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、 螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
R 11、R 12分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-C 2～5炔基、-C(O)-CH 3、-C 0～2亚烷基-(3元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(4元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(4元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(10元杂环烷基)、-C 0～3亚烷基-(6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5元芳杂环)、C 0～2亚烷基-(6元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(5元螺环烷基)-C 0～2亚烷基-(6元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(10元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元桥杂环烷基)-C 0～2亚烷基-(6元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(10元桥杂环烷基)；其中，所述的亚烷基、烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
每个R 1a分别独立选自氢、氘、＝O、卤素、羟基、氰基、-NH 2、-N(CH 3) 2、-OC 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、三氟甲基、-C 2～4炔基、3元环烷基、4元环烷基、4元桥环烷基；其中，所述的烷基、炔基、环烷基、芳环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1b取代；
每个R 1b分别独立选自卤素、甲基、乙基。
更进一步地，R 1选自：
Figure PCTCN2022138257-appb-000013
Figure PCTCN2022138257-appb-000014
Figure PCTCN2022138257-appb-000015
Figure PCTCN2022138257-appb-000016
Figure PCTCN2022138257-appb-000017
进一步地，上述的R 2、R 3分别独立选自氢。
进一步地，上述的R 4、R 5分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)。
更进一步地，上述的R 4、R 5分别独立选自氢、甲基、乙基、
Figure PCTCN2022138257-appb-000018
进一步地，上述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成3～10元杂环、5～10元芳杂环、5～10元桥杂环、5～10元螺杂环，其中，所述的杂环、芳杂环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代；
所述的R 41分别独立选自氢、卤素、氰基、氧代、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、-O(C 1～3烷基)、-O(卤素取代的C 1～3烷基)、-NH 2、-NH(C 1～3烷基)、-N(C 1～3烷基)(C 1～3烷基)。
更进一步地，上述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成3元杂环、4元杂环、5元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环、10元杂环、5元芳杂环、6元芳杂环、9元芳杂环、10元芳杂环、6元螺杂环、7元螺杂环、8元螺杂环、 9元螺杂环、10元螺杂环、6元桥杂环、7元桥杂环、8元桥杂环、9元桥杂环、10元桥杂环；所述的杂环、芳杂环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代。
更进一步地，上述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成5元芳杂环、6元芳杂环、9元芳杂环、6元桥杂环、5元杂环；所述的杂环、芳杂环、桥杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代；优选地，所述杂环、芳杂环、桥杂环的杂原子为氮。
进一步地，上述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成
Figure PCTCN2022138257-appb-000019
Figure PCTCN2022138257-appb-000020
Figure PCTCN2022138257-appb-000021
Figure PCTCN2022138257-appb-000022
X 4选自S、O、NR X4，R X4选自氢、-C 1～6烷基。
进一步地，上述的R 6、R 7、R 8分别独立选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基。
进一步地，上述化合物为式II所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000023
其中，Y 1为N或CR 41 1；Y 2为N或CR 41 2；Y 3为N或CR 41 3；Y 4为N或CR 41 4；
所述R 41 1、R 41 2、R 41 3、R 41 4分别独立选自R 41；
优选地，所述R 41 1、R 41 2、R 41 3、R 41 4分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、-COO(C 1～6烷基)；
更优选地，所述R 41 1、R 41 2、R 41 3、R 41 4分别独立选自氢、氯、氟、甲基或-COOCH 2CH 3。
更进一步地，上述化合物为式II-A、式II-B、式II-C、式II-D、式II-E、式II-F或式II-G所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000024
Figure PCTCN2022138257-appb-000025
进一步地，上述化合物为式III所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000026
其中，Y 5为N或CR 41 5；Y 6为N或CR 41 6；Y 7为N或CR 41 7；Y 8为N或CR 41 8；Y 9为N或CR 41 9；
所述R 41 5、R 41 6、R 41 7、R 41 8、R 41 9分别独立选自R 41；
优选地，所述R 41 5、R 41 6、R 41 7、R 41 8、R 41 9分别独立选自氢或＝O。
更进一步地，上述化合物为式III-A或式III-B所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000027
进一步地，上述化合物为式IV所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000028
进一步地，上述化合物为式V所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000029
其中，R 41 10、R 41 11、R 41 12、R 41 13、R 41 14、R 41 15、R 41 16、R 41 17分别独立选自R 41；
优选地，所述R 41 10、R 41 11、R 41 12、R 41 13、R 41 14、R 41 15、R 41 16、R 41 17分别独立选自氢或卤素；更优选地，所述卤素为氟。
进一步地，上述化合物为式VI所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000030
Figure PCTCN2022138257-appb-000031
其中，t为1～4的整数，优选为1。
进一步地，上述化合物为式VII所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000032
更进一步地，上述化合物为式VII-A、式VII-B或式VII-C所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000033
优选地，R 2、R 3、R 6、R 7、R 8均为氢。
进一步地，上述化合物为式VIII所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000034
更进一步地，上述化合物为式VIII-A、式VIII-B或式VIII-C所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000035
优选地，R 2、R 3、R 6、R 7、R 8均为氢。
进一步地，上述化合物为式IX或式X所示结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000036
更进一步地，上述化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2022138257-appb-000037
Figure PCTCN2022138257-appb-000038
Figure PCTCN2022138257-appb-000039
Figure PCTCN2022138257-appb-000040
Figure PCTCN2022138257-appb-000041
Figure PCTCN2022138257-appb-000042
Figure PCTCN2022138257-appb-000043
Figure PCTCN2022138257-appb-000044
Figure PCTCN2022138257-appb-000045
Figure PCTCN2022138257-appb-000046
Figure PCTCN2022138257-appb-000047
Figure PCTCN2022138257-appb-000048
Figure PCTCN2022138257-appb-000049
Figure PCTCN2022138257-appb-000050
Figure PCTCN2022138257-appb-000051
Figure PCTCN2022138257-appb-000052
Figure PCTCN2022138257-appb-000053
Figure PCTCN2022138257-appb-000054
Figure PCTCN2022138257-appb-000055
Figure PCTCN2022138257-appb-000056
Figure PCTCN2022138257-appb-000057
Figure PCTCN2022138257-appb-000058
Figure PCTCN2022138257-appb-000059
Figure PCTCN2022138257-appb-000060
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗METTL3介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，上述治疗METTL3介导的疾病的药物是用于治疗自身免疫疾病，神经疾病，炎症性疾病，癌症，传染病或与沉默X-染色体的重新激活有关的疾病中的一种或几种的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换。或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
Figure PCTCN2022138257-appb-000061
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C a～ b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C 1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C 1～ 6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C 1～ 6烷氧基。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。C a～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure PCTCN2022138257-appb-000062
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure PCTCN2022138257-appb-000063
Figure PCTCN2022138257-appb-000064
还例如-C 0～4亚烷基可以为C 0亚烷基、C 1亚烷基(例如-CH 2-)、C 2亚烷基(例如-CH 2CH 2-等)、C 3亚烷基或C 4亚烷基；C 0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C 0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
“烯基”是指具有指定数目个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，C a-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C 2-C 6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘；
“氧代”指＝O，即氧原子通过双键同时取代两个氢原子。
“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C 1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O) 2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连。
“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、并和)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如
Figure PCTCN2022138257-appb-000065
Figure PCTCN2022138257-appb-000066
“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(包括稠合、并和)的饱和环或非芳香性的不饱和的环状基团；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“螺环基”和“螺环”可互换使用，均指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环环状饱和环或非芳香性的不饱和环烃基。例如“5至12元螺环基”是指具有5至12个环原子的螺环。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优 选为双螺环。
“螺杂环基”和“螺杂环”可互换使用，是指具有两个单环共用一个碳原子的非芳香族饱和环或非芳香性的不饱和环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成。例如“5至12元螺杂环”是指具有5至12个环原子，其中1、2或3个环原子为杂原子的螺杂环。
“芳基”和“芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如“C 6-10芳基”指具有6至10个碳原子的单环或双环芳基，芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基等。
发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
“桥环或桥环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的饱和或不饱和环状基团，其具体实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2022138257-appb-000067
Figure PCTCN2022138257-appb-000068
“桥杂环基”和“桥杂环”可互换使用，是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的饱和或不饱和环状基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成。其具体实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2022138257-appb-000069
Figure PCTCN2022138257-appb-000070
“稠合”是指两个或多个环共用一个或多个键的结构。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收 集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明的有益效果：本发明提供了一系列具有新结构的化合物，对METTL3有显著的抑制活性，作为METTL3抑制剂，为制备治疗METTL3介导的疾病(如自身免疫疾病，神经疾病，炎症性疾病，癌症，传染病或与沉默X-染色体的重新激活有关的疾病等)的药物提供了新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400MHz和Bruker Avance NEO 600MHz)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)分析与制备使用仪器为SHIMADZU SFC-30A。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
THF：四氢呋喃；DIBAL：二异丁基氢化铝；DCM：二氯甲烷；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TEA：三乙胺；CBr 4：四溴化碳；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；EA：乙酸乙酯；IPA：异丙醇；
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；DCE：二氯乙烷；
selectfluor：1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐；
DMP：戴斯-马丁氧化剂；PPh3：三苯基膦；DMFDMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
Pd(PPh 3) 2Cl 2：二三苯基磷二氯化钯；CuI：碘化亚铜；Pd(AcO)2：醋酸钯；
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；K 2CO 3；碳酸钾；K 3PO 4：磷酸钾；KF：氟化钾；
Cs 2CO 3：碳酸铯；NMP：N-甲基吡咯烷酮；AgNO 3：硝酸银；MsCl：甲基磺酰氯；
NaBH 3CN：氰基硼氢化钠；CbzOsu：苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺；NaHCO 3：碳酸氢钠；
TBAI：四丁基碘化铵。
中间体A-1的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000071
向6-氨基烟酸甲酯(20g,131.45mmol)的MeCN(200mL)溶液中加入1,3-二氯丙酮(16.69g,131.45mmol)，升温至80℃并搅拌过夜，反应完成后，浓缩反应液得粗品，粗品经硅胶柱分离纯化(PE/EA,0～30％)得中间体A-1-1(8g,35.61mmol,27.09％收率)，MS m/z＝225[M+1] +。
冰浴且氮气保护下，向中间体A-1-1(3g,13.35mmol)的无水THF(150mL)溶液中滴加DIBAL(1M的己烷溶液,40mL,40.06mmol),滴毕，反应液零度搅拌反应2h。反应完成后，加MeOH淬灭反应，加DCM稀释，加10％NaHCO 3水溶液继续搅拌几分钟，过滤反应液，滤液分层，分离的水相经DCM萃取，合并有机相经无水Na 2SO 4干燥后，浓缩得黄色固体，经mHPLC(ACN/H 2O,0～60％)分离纯化得中间体A-1-2(2.44g,12.41mmol,92.92％收率)，MS m/z＝197[M+1] +。
向中间体A-1-2(2.4g,12.21mmol)的DMF(30mL)溶液中加入NaI(182.95mg,1.22mmol)和NaN 3(1.59g,24.41mmol)，室温下搅拌反应2h。反应完成后，加10％NaHCO 3aq.和DCM，搅拌几分钟，分离的水相用DCM萃取3次，合并的有机相减压浓缩得到中间体A-1(2.1g,10.33mmol,84.67％ 收率)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z＝204[M+1] +。
中间体A-2的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000072
向中间体A-1(500mg,2.46mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg),氢气置换2～3次，在氢气的保护下，室温搅拌反应2h。反应完成后，滤除Pd/C，浓缩滤液得到中间体A-2(450mg，95％纯度)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
中间体A-3的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000073
零度下，向叔丁基2-(乙氧基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸盐[参考公开号为WO 2021/111124A1的专利申请第327页类似方法制备](283mg,0.81mmol)的无水DCM(7mL)溶液中加入PPh 3(445mg,1.69mmol)和CBr 4(458mg,1.38mmol)，反应液零度下搅拌反应1h，反应完成后，旋除有机溶剂得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体A-3(370mg,70％纯度)，MS m/z＝413[M+1] +。
中间体A-4的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000074
于500mL单口茄型瓶中依次加入中间体A-1(10g,49.21mmol)和DCM(500mL)，然后冰水条件下分批加入DMP(31.33g,73.82mmol)，加毕，于室温下搅拌反应2小时，反应完成后，于冰水浴条件下用10％NaHCO 3溶液淬灭反应并搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体A-4(8.6g,42.79mmol,86.8％收率)，MS m/z＝202[M+1] +。
中间体A-5的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000075
于250mL单口茄型瓶中依次加入6-氨基-4-甲基吡啶-羧酸(4.0g,26.29mmol)和甲醇(80mL)，然后室温滴加入催化量的浓硫酸(1mL)，加毕，升温至回流搅拌反应24小时。反应液冷却，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(80mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两遍，水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至干。粗品经硅胶柱分离纯化得中间体A-5-1(3.7g,22.27mmol,84.69％收率)，MS(ESI)m/z＝167[M+1] +。
参照中间体A-1的合成路线，在步骤一中用中间体A-5-1替代6-氨基烟酸甲酯，其余试剂和操作相同，可得中间体A-5-4，MS m/z＝218[M+1] +。
参照中间体A-4的合成路线，用中间体A-5-4替代中间体A-1，其余试剂和操作相同，可得中间体A-5，MS m/z＝216[M+1] +。
中间体A-6的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000076
参照中间体A-1的合成路线，在步骤一中用1-(6-氨基-3-吡啶基)-苯乙酮替代6-氨基烟酸甲酯，其余试剂和操作相同，可得中间体A-6-1，MS m/z＝209[M+1] +。
参照中间体A-1的合成路线，在步骤三中用中间体A-6-1替代中间体A-1-2，其余试剂和操作相同，可得中间体A-6，MS m/z＝216[M+1] +。
中间体B-1的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000077
5-溴-3-氨基吡啶(500mg,2.89mmol)溶于冰醋酸(5mL)，室温搅拌10min，然后加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(1.9g,14.45mmol)，反应混合液升温至100℃，并在氮气保护下搅拌反应2h，反应完成后，冷却至室温。加饱和食盐水稀释，加EA萃取，合并的有机相浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化得中间体B-1-1(1g,纯度60％，2.82mmol，收率97％)。
向中间体B-1-1(1.23g,5.54mmol)的TEA(25mL)溶液中加入CuI(105mg,0.55mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(194mg,0.28mmol)和三甲基乙炔基硅(653mg,6.65mmol),氮气置换几次，在氮气的保护下，升温至50℃，并搅拌反应过夜。反应完成后，过滤，浓缩滤液，粗品经硅胶柱分离纯化得中间体B-1-2(486mg,2.0mmol),MS m/z＝241[M+1] +。
向中间体B-1-2(100mg,0.42mmol)的MeOH(5mL)中加入KF(29mg,0.5mmol)，反应混合液室温搅拌反应2h。反应完成后，过滤并浓缩滤液得中间体B-1粗品(71mg)，MS m/z＝169[M+1] +。未经进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体B-2的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000078
向5-氨基烟酸(7.98g,57.80mmol)的HOAc(150mL)溶液中加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(22.91g,173.39mmol)，反应混合液升温至100℃，在此温度下且氮气保护下搅拌反应3h。反应液过滤浓缩后，粗品用PE/EA洗涤，得到中间体B-2(10.11g,53.72mmol,92.95％收率)，MS m/z＝189[M+1] +。
中间体B-3的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000079
向中间体B-2(40g,212.56mmol)的DMF(200mL)溶液中加入NH 4Cl(33.80g,637.68mmol)和HBTU(88.67g,233.82mmol)，冷却至0℃，滴加DIPEA(82.41g,637.68mmol,111.07mL)，滴毕，反应液室温搅拌过夜，反应完成后，过滤，滤饼经EA洗涤，干燥后得中间体B-3-1(38g,202.99mmol,95.50％收率)，直接用于下一步反应，未经进一步纯化。MS(ESI)m/z＝188 [M+1] +。
向DMF/DMA(170mL)中加入中间体B-3-1(38g,202.99mmol)，混合液升温至125℃并搅拌反应2h，反应完成后，浓缩反应液，粗品溶解在AcOH(170mL)中，冷却至0℃，向反应液中加入NH 2-NH 2.H 2O(20.32g,405.99mmol)，反应混合液继续室温搅拌2h，反应完成后，反应液经浓缩，硅胶柱分离纯化得中间体B-3(21g,99.42mmol,48.98％收率)，MS m/z＝212[M+1] +。
中间体B-4的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000080
于250mL单口茄型瓶中室温下依次加入5-溴烟酸甲酯(2g,9.30mmol)，3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.33g,11.16mmol)，Pd(OAc) 2(77.19mg,465.00μmol)，BINAP(579.39mg,0.93mmol)，Cs 2CO 3(9.10g,27.90mmol)和甲苯(90mL)，混合液搅拌状态下抽真空氮气置换三次，升温至85℃搅拌反应过夜。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩后得粗品，经柱层析分离纯化得中间体B-4-1(1.44g,6.58mmol,70.8％收率)，MS m/z＝219[M+1] +。
于100ml封管中室温下依次加入中间体B-4-1(1.44g,6.58mmol)和7M氨甲醇溶液(60mL)。加毕，封好，升至50℃搅拌反应过夜。冰水浴冷却，转移至100mL单口茄型瓶中，减压浓缩至干得中间体B-4-2(1.34g,6.58mmol，100％收率)，MS m/z＝204[M+1] +。
于100ml单口茄型瓶中室温下加入中间体B-4-2(1.34g,6.58mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)，升温至120℃并搅拌反应2h，反应完成后，冷却，反应液减压浓缩。粗品用HOAC(50mL)溶解，室温下逐滴加入80％水合肼(394.8mg,9.87mmol)。滴加完毕，反应液继续室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，粗品经MPLC分离纯化得到中间体中间体B-4(1.21g,5.31mmol，80.68％收率)，MS m/z＝228[M+1] +。
中间体B-5的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000081
参照中间体B-4的合成路线，在步骤1中用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，其余试剂和操作相同，可得中间体B-5，MS m/z＝252[M+1] +。
中间体B-6的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000082
向3,5-二溴吡啶(5g,21.11mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.20g,9.29mmol,CL)，Cs 2CO 3(20.64g,63.32mmol)和BINAP(2.63g,4.22mmol)，混合液氮气置换几次，加入Pd(OAc) 2(474.90mg,2.11mmol)，然后再次氮气置换。反应混合液升温至90℃并搅拌48小时。反应完成后，趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得到中间体B-6-1(2.15g,8.99mmol,42.60％收率)，MS m/z＝239[M+1] +。
向中间体B-6-1(2.15g,8.99mmol)的超干DMF(90mL)溶液中加入三甲基硅烷乙炔(2.21g,22.48mmol)，TEA(2.73g,26.97mmol,3.76mL)和CuI(85.62mg,449.58μmol)，反应混合液用氮气置换三次，然后加入Pd(PPh 3)Cl 2(315.16mg,449.58μmol)，再次氮气置换后，加热至70℃并搅拌反应过夜。反应完成后，反应液冷却并减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到中间体B-6-2(2g,7.80mmol,86.74％收率)。MS m/z＝257.0[M+1] +。
室温下，向中间体B-6-2(66mg,257.39μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入KF(31.33mg,539.16μmol)，反应混合液室温搅拌反应1h，反应完成后，浓缩反应液得到粗品中间体B-6，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝185.0[M+1] +。
中间体B-7的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000083
参照中间体B-6的合成路线，在步骤一中用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，其余试剂和操作相同，可得中间体B-7，MS m/z＝209[M+1] +。
中间体B-8的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000084
于30mL微波管中依次加入3,5-二溴吡啶(2.0g,8.44mmol)，1H-1,2,4-三氮唑(699.71mg,10.13mmol)，K 2CO 3(2.91g,21.11mmol)，碘化亚铜(160.79mg,844.27μmol)，1,10-菲罗啉(303.94mg,1.69mmol)和DMF(15mL)，混合液氮气置换三次。微波管置于微波反应器中升温至150℃搅拌反应4小时。反应完成后，加入乙酸乙酯和水，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液分层。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得到中间体B-8-1(1.0g,4.44mmol,52.63收率)，MS m/z＝225[M+1] +。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-8-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-8，MS m/z＝171[M+1] +。
中间体B-9的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000085
于250mL单口茄型瓶中加入3,5-二溴吡啶(4g,16.89mmol)和NMP(80mL)，再依次加入1H-1,2,3-三氮唑(1.17g,16.89mmol)和Cs 2CO 3(5.56g,16.89mmol)。反应混合液升温至100℃搅拌反应24小时。反应完成后，趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得两个点，经核磁确认，其中一个点为：B-9-1a(360mg,1.60mmol,9.47收率)，MS m/z＝225[M+1] +；另一个点为：B-9-1b(424mg,1.88mmol,11.16％收率)，MS m/z＝225[M+1] + 。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-9-1a替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-9，MS m/z＝171[M+1] +。
中间体B-10的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000086
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-9-1b替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-10，MS m/z＝171[M+1] +。
中间体B-11的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000087
于100mL单口茄型瓶中加入3,5-二溴吡啶(1g,4.22mmol)和DMF(20mL)，再依次加入咪唑(574.75mg,8.44mmol)，碘化亚铜(160.79mg,844.27μmol)和Cs 2CO 3(5.56g,16.89mmol)。抽真空氮气置换三次，反应混合液升温至120℃搅拌反应24小时。反应完成后，趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗 涤，滤液饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得中间体B-11-1(465mg,2.08mmol,49.16％收率)，MS m/z＝224(M+1) +。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-11-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-11，MS m/z＝170[M+1] +。
中间体B-12的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000088
于30mL微波管中加入3-溴-5-氨基吡啶(2g,11.63mmol)和二甲酰肼(1.02g,11.63mmol)，将微波管至于微波反应器中，升温至165℃搅拌反应3小时。反应完成后，经柱层析分离纯化得中间体B-12-1(900mg,4.02mmol,34.55％收率)，MS m/z＝225(M+1) + 。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-12-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-12，MS m/z＝171[M+1] +。
中间体B-13的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000089
于100mL单口茄型瓶中加入3-碘-5-溴吡啶(2g,7.04mmol)和二甲基亚砜/二氧六环(30mL/7.5mL)，再依次加入1H-吡唑(1.44g,21.13mmol)，碘化亚铜(134.17mg,704.49μmol)，磷酸钾(2.99g,14.09mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(62.10mg,704.49μmol)。抽真空氮气置换三次，反应混合液升温至110℃搅拌反应过夜。反应完成后，趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗品经柱层 析分离纯化得中间体B-13-1(653.39mg,2.93mmol,41.58％收率)，MS m/z＝224[M+1] + 。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-13-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-13，MS m/z＝170[M+1] +。
中间体B-14的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000090
参照中间体B-13的合成路线，在步骤1中用3-甲基-1H-吡唑替代1H-吡唑，其余试剂和操作相同，可得中间体B-14，MS m/z＝184[M+1] +。
中间体B-15的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000091
于100mL单口茄型瓶中加入3,5-二溴吡啶(2g,8.44mmol)，1H-吡啶-2-酮(963.47mg,10.13mmol)和DMF(56mL)，再依次加入碘化亚铜(482.37mg,2.53mmol)和碳酸铯(5.49g,16.89mmol)。抽真空氮气置换三次，反应混合液升温至115℃搅拌反应过夜。反应完成后，加入乙酸乙酯稀释，趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得中间体B-15-1(320mg,1.27mmol,15.10％收率)，MS m/z＝251[M+1] +。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-15-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-15，MS m/z＝197[M+1] +。
中间体B-16的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000092
于30mL微波管中加入3-溴-5-碘吡啶(1g,3.52mmol)，苯并咪唑(499.36mg,4.23mmol)和DMSO(15mL)，再加入碳酸铯(1.15g,3.52mmol)。反应混合液置于微波反应器中升温至150℃搅拌反应2小时。反应完成后，加入乙酸乙酯稀释，趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得中间体B-16-1(211mg,0.77mmol,21.80％收率)，MS m/z＝275[M+1] + 。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤2中用中间体B-16-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-16，MS m/z＝220[M+1] +。
中间体B-17和中间体B-18的合成
参照中间体B-6合成路线，用下表中相应的胺替换3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，其余操作试剂相同，可得下表1中相应中间体。
表1.中间体B-17和中间体B-18
Figure PCTCN2022138257-appb-000093
中间体B-19的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000094
参照中间体B-11的合成路线，在步骤一中用3-溴-5-碘吡啶替代3,5-二溴吡啶，同时用2,5-二甲基吡唑替换咪唑，其余试剂和操作相同，可得中间体B-19，MS m/z＝198[M+1] +。
中间体B-20的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000095
参照中间体B-11的合成路线，在步骤一中用3-溴-5-碘吡啶替代3,5-二溴吡啶，同时用3-哒嗪酮替换咪唑，其余试剂和操作相同，可得中间体B-20，MS m/z＝198[M+1] +。
中间体B-21的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000096
参照中间体B-13的合成路线，在步骤一中用3-氯吡唑替换吡唑，其余试剂和操作相同，可得中间体B-21，MS m/z＝204[M+1] +。
中间体B-22至中间体B-24的合成
参照中间体B-11的合成路线，在步骤一中用3-溴-5-碘吡啶替代3,5-二溴吡啶，同时用下表中取代吡咯替换咪唑，其余试剂和操作相同，可得下表2中相应中间体。
表2.中间体B-22至中间体B-24
Figure PCTCN2022138257-appb-000097
中间体B-25的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000098
于100mL单口茄型瓶中加入3-溴-5-碘吡啶(1.73g,6.09mmol)，3-氟吡咯-2-甲酸乙酯(957.60mg,6.09mmol)和甲苯(50mL)，再依次加入碘化亚铜(464.23mg,2.44mmol)，(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己基二胺(693.44mg,4.88mmol)和磷酸钾(3.88g,18.28mmol)。抽真空氮气置换三次，反应混合液升温至115℃搅拌反应过夜。反应完成后，减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得中间体B-25-1(774mg,2.47mmol,40.56％收率)，MS m/z＝313[M+1] +。
参照中间体B-6的合成路线，在步骤二中用中间体B-25-1替代B-6-1，其余试剂和操作相同，可得中间体B-25，MS m/z＝259[M+1] +。
中间体B-26的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000099
参照中间体B-25的合成路线，在步骤一中用4-氟吡咯-2-羧酸甲酯替代3-氟吡咯-2-羧酸乙酯，其余试剂和操作相同，可得中间体B-26，MS m/z＝245[M+1] +。
中间体C-1的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000100
向双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸(4.37g,27.99mmol)的水(10mL)中通N 22分钟，然后加入selectfluor(17.83g,50.38mmol)和AgNO 3(950.90mg,5.60mmol)。反应混合液升温至60℃并搅拌过夜。过滤去除不溶物，滤液用***萃取三次，合并的有机相经Na 2SO 4干燥后，过滤浓缩得中间体C-1-1粗品2.8g，粗品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
室温下，向中间体C-1-1(2.8g)的无水DMF(100mL)溶液中加入HBTU(9.8g,25.85mmol)和DIPEA(11.5mL),混合液室温搅拌10min，然后加入盐酸羟胺(2.5g,25.51mmol)。反应混合液室温搅拌2h。反应完成后，混合液加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得棕色油状物，经硅胶柱分离纯化，得中间体C-1-2(680mg,3.93mmol).MS m/z＝174[M-1] -。
冰浴下，向中间体C-1-2(680mg,3.93mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢滴加甲基溴化镁(1M的THF溶液,6mL)，得到悬浊液，继续0-5℃搅拌反应4h。然后补加甲基溴化镁(1M的THF溶液,6mL)，继续搅拌反应1h。反应完成后，加饱和氯化铵淬灭，加DCM萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后凝缩(室温下)得到中间体C-1-3(180mg,1.4mmol,35％收率)。
向中间体C-1-3(180mg,1.4mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入AcONH 4(2.17g,28.09mmol)和NaBH 3CN(883mg,14mmol)。反应混合液室温搅拌反应20h。反应完成后，加水稀释，加CHCl 3/IPA(3/1,v/v)萃取，合并的有机相经水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冰水浴冷却，加入盐酸乙酸乙酯溶液，于冰水浴搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩至干得到中间体C-1(320mg,59％纯度)。MS m/z＝129[M+1] +。
中间体C-2的合成
Figure PCTCN2022138257-appb-000101
于250ml单口瓶中依次加入中间体C-1-1(6.89g,52.98mmol)和无水DMF(150mL)，然后依次加入HBTU(16.14g,63.57mmol)，DIPEA(27.39g,211.90mmol,36.91mL)和苄胺(6.24g,58.27mmol)。加毕，反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后，混合液加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化得中间体C-2-1(7.67g,35.00mmol,66.07％收率)，MS m/z＝220[M+1] +。
于500ml三口瓶中依次加入中间体C-2-1(7.67g,35.00mmol)和无水四氢呋喃(150mL)，减压抽真空氮气置换三次，然后室温下通过注射器一次性加入硼烷四氢呋喃溶液(70mL,70.00mmol)。加毕，反应混合液升温至60℃搅拌反应4小时。反应液通过冰水浴冷却，加入20mL甲醇淬灭反应，再依次加入100mL水，碳酸氢钠(5.32g,63.33mmol)和苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(7.88g,31.67mmol)。加毕，反应液室温搅拌反应16小时，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。粗品经硅胶柱分离纯化得中间体C-2-2(5.64g,16.60mmol,52.43％收率)，MS m/z＝340[M+1] +。
于250ml单口瓶中依次加入中间体C-2-2(5.36g,15.80mmol)和色谱甲醇(70mL)，然后加入钯碳(1.07g,w/w 20％)。加毕，反应液抽真空氢气置 换三次，于氢气环境下室温搅拌过夜。反应完成后，硅藻土过滤，甲醇洗涤。滤液冰水浴冷却，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5.93mL,23.70mmol)，于冰水浴搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩至干得中间体C-2(2.3g,15.17mmol,96.01％收率)，MS m/z＝116[M+1] +。
中间体C-3至中间体C-7的合成
参照中间体C-2合成路线，用下表3中相应的酸替换中间体C-1-1，其余操作试剂相同，可得下表3中相应中间体。
表3.中间体C-3至中间体C-7
Figure PCTCN2022138257-appb-000102
实施例1的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000103
向A-1(440mg,2.17mmol)和B-1(364.20mg,2.17mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CuSO 4.5H 2O(108.13mg,433.07μmol)和抗坏血酸钠(428.98mg,2.17mmol)，反应混合液室温搅拌1h。反应完成后，加乙醇，过滤反应液，滤液浓缩得到的粗品，经mHPLC分离纯化得到中间体1-1(460mg,1.24mmol,57.20％收率).MS m/z＝372[M+1] +。
冰浴下，向1-1(460mg,1.24mmol)的DCM(10mL)/DMF(10mL)混合液中，分批加入DMP(630.19mg,1.49mmol)，反应混合液室温搅拌反应2h。反应完后，旋蒸去除DCM，粗品经mHPLC分离纯化得到1-2(457mg,1.24mmol,99.89％收率).MS m/z＝370[M+1] +。
向1-2(50mg,135.36μmol)的EtOH(3mL)溶液中加入环丁基甲胺(11.53mg,135.36μmol)，升温至50℃并搅拌反应1h。然后冷却反应液至0℃，加入NaBH 4(7.68mg,203.04μmol)，反应液室温搅拌反应30min。反应完成后，加30％NH 4Cl水溶液淬灭，加EA萃取，合并的EA层浓缩，粗品经mHPLC分离纯化得实施例1(10mg,22.80μmol,16.85％收率)，MS m/z＝439[M+1] +。核磁谱图： 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,J＝2.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),7.34(t,J＝2.2Hz,2H),6.38(t,J＝2.2Hz,2H),5.84(s,2H),3.92(s,2H),2.80(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(hept,J＝7.8Hz,1H),2.17–2.08(m,2H),2.01–1.82(m,2H),1.80–1.70(m,2H)。
实施例2的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000104
冰浴下，向B-2(319mg,1.69mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(348mg,1.70mmol)，混合液室温搅拌30min，然后加入A-2(250mg,1.41mmol)和DIPEA(365mg,2.82mmol)。反应混合液升至室温并搅拌反应2h。反应完成后，加水稀释，加EA萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品，经mHPLC分离纯化得2-1(410mg,1.18mmol,收率83.6％)。MS m/z＝348[M+1] +。
冰浴下，向2-1(400mg,1.15mmol)的DCM(8mL)/DMF(16mL)的溶液中加入Dess-Martin(733mg,1.7mmol)。反应混合液升至室温，搅拌反应3h。反应完成后，加水稀释，加EA萃取，合并的有机相经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到的粗品，经mHPLC分离纯化(CH 3CN/H 2O＝1/1,NaHCO 3)得到2-2(216mg,0.62mmol,收率54％)。MS m/z＝346[M+1] +。
向2-2(50mg,0.14mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入环己甲胺(0.02mL,0.16mmol)和一滴HOAc，升温至50℃并搅拌反应30min。反应液经冰浴冷却至零度，然后加入NaBH 4(8mg,1.21mmol)，继续搅拌反应20min。反应完成后，加水淬灭反应，加EA萃取，合并的有机相减压浓缩得粗品，经PreHPLC分离纯化，得实施例2(28.4mg,0.064mmol,46％收率),MS m/z＝443[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.89(t,J＝2.6Hz,1H),8.87(t,J＝1.5Hz,1H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.45(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,3H),6.36(d,J＝2.1Hz,2H),4.73(s,2H),3.73(d,J＝2.0Hz,2H),2.41(dd,J＝6.8,1.4Hz,2H),1.76(d,J＝12.4Hz,2H),1.71(d,J＝12.9Hz,2H),1.66(d,J＝12.7Hz,1H),1.50(s,1H),1.25(t,J＝12.6Hz,2H),1.17(t,J＝12.4Hz,1H),0.90(d,J＝10.0Hz,2H).
实施例3的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000105
参照实施例1合成路线中步骤3的方法，用环己基甲胺替换环丁基甲胺，其余操作试剂相同，可得实施例3，MS m/z＝467[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J＝2.1Hz,2H),7.94(s,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.34(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),5.82(s,2H),3.77(s,2H),2.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.78(s,5H),1.49(s,1H),1.19(s,4H),0.93(s,1H).
实施例4的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000106
参照实施例2合成路线中步骤3的方法，用4,4-二甲基哌啶替换环己甲胺，其余操作试剂相同，可得实施例4，MS m/z＝442[M+1] +。 1H NMR(600 MHz,Methanol-d 4)δ8.91(d,J＝2.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.34(t,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.46(m,1H),7.33(t,J＝2.2Hz,2H),7.14(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),4.71(s,2H),4.47(s,2H),3.21(d,J＝7.4Hz,4H),1.31(t,J＝7.3Hz,6H),1.03(d,J＝12.1Hz,4H).
实施例5的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000107
向A-3(370mg,纯度75％,0.63mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入B-3(133mg,0.63mmol)和Cs 2CO 3(413mg,1.25mmmol)，反应混合液室温搅拌反应1h，反应完成后，加水稀释，加EA萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品经硅胶柱分离纯化得到5-1(411mg,70％纯度，含三苯氧磷)。MS m/z＝444[M+1] +。
向5-1(411mg,0.53mmol)的THF/H 2O(11mL/11mL)中加入CH 3COOH(11mL)，室温下搅拌反应1h，升温至45℃继续搅拌3h。反应完成后，浓缩反应液，加饱和碳酸氢钠水溶液，加EA萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得5-2(400mg,粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝370[M+1] +。
向5-2(120mg,粗品)的MeOH(2mL)溶液中加入C-1(63mg,59％纯度)，三乙胺(38.56mg,0.38mmol)和一滴冰乙酸，反应混合液升温至65℃搅拌1h，然后冷却至零度，分批加入NaBH 4(9mg,0.23mmol)。室温反应30min，反应完成后，反应液经Pre.HPLC分离纯化得到实施例5(5.31mg,0.01mmol)，MS m/z＝483[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ9.04(d,J＝1.8Hz,1H),8.79(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),8.72–8.65(m,2H),8.49(t,J＝2.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.35–7.31(m,2H),6.54(d,J＝14.8Hz,1H),6.37(dt,J＝5.8,2.2Hz,2H),5.64(s,2H),4.04–3.89(m,2H),2.99–2.93(m,1H),1.97–1.90(m,6H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例6的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000108
参照实施例2合成路线中步骤3的方法，用环丁基甲胺替代环己甲胺，其余试剂和操作相同，可得实施例6，MS m/z＝415[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.86(dd,J＝4.1,2.2Hz,2H),8.35(t,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.76(s,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),6.35(t,J＝2.2Hz,2H),4.73(s,2H),3.70(s,2H),2.59(d,J＝7.3Hz,2H),2.54–2.45(m,1H),2.11–2.02(m,2H),1.97–1.77(m,2H),1.71–1.62(m,2H)。
实施例7的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000109
于100mL三口瓶中加入6-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.9g,9.49mmol)和干燥的四氢呋喃(50mL)，抽真空氮气置换三次。反应液冰盐浴降温至-10℃。分批加入四氢铝锂(418.51mg,12.34mmol)，加毕，继续保温搅拌反应1小时。向反应液中依次加入水(0.42mL)，15％的氢氧化钠水溶液(0.42mL)和水(1.26mL)。继续-10℃搅拌30分钟，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干。粗品经柱层析分离纯化得中间体7-1(1.2g,6.97mmol,73.43％收率)，MS m/z＝171[M-1] -。
于100mL单口茄型瓶中依次加入中间体7-1(1.2g,6.97mmol)和DCM(35mL)，然后冰水条件下分批加入DMP(3.55g,8.36mmol)，加毕，于室温下搅拌反应1小时，反应完成后，于冰水浴条件下用10％NaHCO 3溶液淬灭反应并搅拌30分钟，加入水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品经硅胶柱分离纯化得到7-2(0.8g,4.70mmol,67.46％收率)，MS m/z＝169[M-1] -。
于100mL单口茄型瓶中依次加入4,4-二甲基哌啶盐酸盐(437.99mg,2.93mmol)和甲醇(15mL)，再加入三乙胺(296.14mg,2.93mmol,408.18μL)，中间体7-2(415mg,2.44mmol)和一滴冰醋酸。加毕，反应液升温至50℃并搅拌反应2小时。反应液经冰水浴冷却至零度，然后加入NaBH 4 (138.39mg,3.66mmol)，继续搅拌反应20min。反应完成后，加水淬灭反应，加EA萃取，合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，经柱层析分离纯化得中间体7-3(165mg,617.13μmol,25.30％收率),MS m/z＝266[M-1] -。
于50mL单口茄型瓶中依次加入中间体7-3(165mg,617.13μmol)和甲醇(10mL)，再加入NiCl 2.6H 2O(1.18g,4.94mmol)，冰水浴降温至0℃，分批加入硼氢化钠(186.77mg,4.94mmol)。加毕，于0℃继续搅拌反应30分钟。反应完成后，加水淬灭反应，加EA萃取，合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，经柱层析分离纯化得中间体7-4(50mg,184.23μmol,29.85％收率),MS m/z＝272[M+1] +。
于50mL单口茄型瓶中依次加入中间体7-4(38.54mg,141.99μmol)，4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸(27mg,141.99μmol)和DMF(3mL)，然后依次加入HBTU(69.96mg,184.59μmol)和DIPEA(73.40mg,567.96μmol,98.93μL)。反应混合液室温并搅拌反应30分钟。反应完成后，反应液经Pre-HPLC分离纯化得实施例7(13.45mg,30.32μmol,21.36％收率)。MS m/z＝444[M+1] +， 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ9.09(d,J＝7.1Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.8,6.9,1.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.43–7.38(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),6.69(s,1H),4.71(s,2H),4.46(s,2H),3.39(d,J＝12.6Hz,2H),3.18–3.12(m,2H),1.66(d,J＝3.7Hz,2H),1.37(dd,J＝6.7,5.1Hz,2H),1.04(d,J＝14.5Hz,6H).
实施例8的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000110
于50mL单口茄型瓶中依次加入中间体2-1(200mg,575.76μmol)和二氯甲烷(10mL)，再加入三乙胺(116.30mg,1.15mmol)，冰水浴降温至0℃，滴加入甲磺酰氯(79.14mg,690.91μmol)。加毕，于0℃继续搅拌反应1小时。反应完成后，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品中间体8-1(107mg,211.25μmol,36.69％收率),MS m/z＝426[M+1] +，不经纯化直接用于下一步反应。
于50mL单口茄型瓶中依次加入中间体8-1(104mg,244.44μmol)和二氯甲烷(5mL)，再加入三乙胺(49.38mg,488.88μmol)，冰水浴降温至0℃，加入4,4-二甲基哌啶盐酸盐(55mg,367.50μmol)。加毕，反应液升至室温搅拌过夜。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得实 施例8(2.82mg,6.37μmol,2.61％收率)。MS m/z＝443[M+1] +， 1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(t,J＝2.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.35(p,J＝2.8,2.4Hz,3H),6.40–6.36(m,2H),4.74(s,2H),3.54(s,2H),2.47(s,4H),1.42(t,J＝5.6Hz,4H),0.94(s,7H),0.10(s,1H).
实施例9的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000111
于25mL单口茄型瓶中依次加入中间体C-2(2.83mg,150.57μmol,CL)和甲醇(6mL)，然后依次加入三乙胺(15.24mg,150.57μmol,21.00μL)和一滴HOAc，再加入中间体2-2(26mg,75.29μmol)，升温至50℃并搅拌反应2小时。反应液经冰浴冷却至零度，然后加入NaBH 4(5.70mg,150.57μmol)，继续搅拌反应20min。反应完成后，加少量水淬灭反应，减压浓缩至干，粗品经PreHPLC分离纯化得实施例9(15mg,33.75μmol,44.82％收率),MS m/z＝445[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.91(d,J＝2.5Hz,1H),8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,3H),6.37(t,J＝2.1Hz,2H),4.74(s,2H),3.77(s,2H),2.85(s,2H),1.97(d,J＝2.5Hz,6H).
实施例10的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000112
于100ml单口瓶中室温下依次加入中间体B-3(2.11g,9.97mmol)和DMF(20mL)，然后依次加入碳酸铯(9.75g,29.91mmol)，碘化钠(149.46mg,997.14μmol)和中间体A-1-1。加毕，于60℃搅拌反应2小时。反应液趁热硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩除去乙酸乙酯，残留液经MPLC(CH 3CN/H 2O,0.05％NH 4HCO 3)纯化得中间体10-1(2.2g,5.51mmol,55.24％收率)，MS m/z＝400[M+1] +。
于250ml三口瓶中室温下依次加入中间体10-1(2.2g,5.51mmol)和二氯甲烷(100mL)，抽真空氮气置换三次，干冰乙醇浴降温至-40℃，滴加入 DIBAL-H(1M in hexane,16.52mmol,2.92mL),滴毕，反应液维持-40℃搅拌反应3小时。反应完成后，加MeOH淬灭反应，加DCM稀释，加10％NaHCO 3水溶液继续搅拌几分钟，过滤反应液，滤液分层，分离的水相经DCM萃取，合并有机相，Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩至干，经MPLC纯化得中间体10-2(1.74g,4.68mmol,85％收率)，MS m/z＝372[M+1] +。
于500ml单口瓶中室温下依次加入中间体10-2(2.05g,5.52mmol)，二氯甲烷(200mL)和DMF(50mL)，然后分批加入戴斯马丁氧化剂(4.69g,11.04mmol)。加毕，于室温搅拌反应2小时。反应液加入10％NaHCO 3溶液淬灭反应，室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，残留液经MPLC(CH 3CN/H 2O,0.05％TFA)纯化得中间体10-3(1.4g,3.79mmol,68.67％收率)，MS m/z＝370[M+1] +。
于25mL单口瓶中依次加入环丁基甲胺盐酸盐(39.51mg,324.87μmol)和甲醇(5mL)，然后依次加入三乙胺(43.83mg,433.16μmol,60.42μL)和一滴HOAc，再加入中间体10-3(80mg,216.58μmol)，升温至50℃搅拌反应2小时。反应液经冰浴冷却至零度，然后加入NaBH 4(24.58mg,649.74μmol)，继续搅拌反应20min。反应完成后，加少量水淬灭反应，减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得实施例10(20mg,36.20μmol,16.71％收率),MS m/z＝439[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ9.05(s,1H),8.79(d,J＝61.5Hz,3H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),7.78(s,2H),7.37–7.26(m,2H),6.39(t,J＝2.2Hz,2H),5.79(s,2H),4.30(s,2H),3.14(d,J＝7.3Hz,2H),2.69(p,J＝7.7Hz,1H),2.17(s,2H),2.00(q,J＝9.0Hz,1H),1.95–1.76(m,3H).
实施例11至实施例14化合物的制备
合成方法一：参照实施例10的合成方法，在步骤一中用下表4中相应的1,2,4-三氮唑中间体替代中间体B-3，其余试剂操作相同，可得表4中相应结构化合物。
合成方法二：参照实施例10的合成方法，在步骤四中用下表4中相应的中间体胺替代环丁基甲胺盐酸盐，其余试剂操作相同，可得表4中相应结构化合物。
表4.实施例11至实施例14的化合物
Figure PCTCN2022138257-appb-000113
Figure PCTCN2022138257-appb-000114
Figure PCTCN2022138257-appb-000115
实施例15的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000116
于25mL单口瓶中依次加入中间体1-2(80mg,216.58μmol)和甲醇(4mL)，然后依次加入一滴AcOH，中间体C-1(27.98mg,216.58μmol)和三乙胺(21.92mg,216.58μmol)，升温至65℃搅拌反应过夜。反应液经冰浴冷却至零度，然后加入NaBH 4(16.5mg,433.16μmol)，继续搅拌反应20min。反应完成后，加少量水淬灭反应，减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得实施例15(1.02mg,2.07μmol,0.96％收率),MS m/z＝483[M+1] +。
实施例16的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000117
于25mL单口茄型瓶中依次加入中间体1-1(55mg,148.09μmol)和二氯甲烷(3mL)，再加入三乙胺(74.79mg,740.45μmol)，冰水浴降温至0℃，滴加入甲磺酰氯(33.93mg,296.18μmol)。加毕，于0℃继续搅拌反应1小时。反应完成后，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，30℃减压浓缩得粗品中间体16-1(53mg,117.91μmol,79.62％收率),MS m/z＝450[M+1] +，不经纯化直接用于下一步反应。
于25mL单口茄型瓶中依次加入中间体16-1(53mg,117.91μmol)和DMF(5mL)，冰水浴降温至0℃，再加入4,4-二甲基哌啶盐酸盐(24.52mg,163.82μmol,CL)，碳酸铯(76.88mg,235.82μmol)和碘化钠(3.54mg,23.58μmol)。加毕，反应液升至室温搅拌过夜。加入甲醇淬灭反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得实施例16(10mg,21.43μmol,26.17％收率)。MS m/z＝467[M+1] +， 1H NMR(600MHz, Methanol-d 4)δ8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝2.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.39–8.32(m,2H),7.93(s,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),6.38–6.32(m,2H),5.81(s,2H),3.54(s,2H),2.46(s,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,4H),0.93(s,6H).
实施例17至实施例48化合物的制备
参照实施例16的合成方法，在步骤二中用下表5中相应的胺中间体替代4,4-二甲基哌啶盐酸盐盐，其余试剂操作相同，可得表5中相应结构化合物。
表5.实施例17至实施例48的化合物
Figure PCTCN2022138257-appb-000118
Figure PCTCN2022138257-appb-000119
Figure PCTCN2022138257-appb-000120
Figure PCTCN2022138257-appb-000121
Figure PCTCN2022138257-appb-000122
Figure PCTCN2022138257-appb-000123
Figure PCTCN2022138257-appb-000124
Figure PCTCN2022138257-appb-000125
Figure PCTCN2022138257-appb-000126
Figure PCTCN2022138257-appb-000127
Figure PCTCN2022138257-appb-000128
Figure PCTCN2022138257-appb-000129
实施例49的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000130
参照实施例16的合成方法，在步骤二中用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪替代4,4-二甲基哌啶盐酸盐盐，其余试剂操作相同，可得中间体49-1，MS m/z＝554[M+1] +。
于50mL单口瓶中室温下依次加入中间体49-1(100mg,180.62μmol)和二氯甲烷(2mL)，然后冰水浴降温至0℃，加入三氟乙酸(2mL)。加毕，室温搅拌反应1小时。减压浓缩至干，粗品用二氯甲烷溶解，冰水浴条件下用三乙胺调pH值至7，减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC(CH 3CN/H 2O,0.05％NH 4HCO 3)纯化，再经冻干得实施例49(61.73mg,136.28μmol,75.45％收率)，MS m/z＝454(M+1) +， 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,2H),7.94(s,1H),7.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.39(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.34(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),5.82(s,2H),3.53(s,2H),3.00–2.77(m,7H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例50的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000131
参照实施例49的合成方法，在步骤一中用(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪替代(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪，其余试剂操作相同，可得实施例49，MS m/z＝454[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,J＝2.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.42–8.32(m,2H),7.94(s,1H),7.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.39(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),7.34(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),5.82(s,2H),3.53(s,2H),2.98–2.91(m,1H),2.89–2.76(m,4H),2.11(td,J＝11.3,3.3Hz,1H),1.79(t,J＝10.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例51的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000132
于50ml单口瓶中室温下依次加入实施例49(50.00mg,110.24μmol)和DCE(3mL)，然后依次加入37％甲醛水溶液(101.48mg,1.10mmol,37％ purity)和三乙酰氧基硼氢化钠(93.46mg,440.97μmol)。加毕，室温搅拌反应1小时，反应完毕后加入20mL水，二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得实施例51(6.41mg,13.71μmol,12.44％收率)，MS m/z＝468[M+1] +， 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.8Hz,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),6.41–6.32(m,2H),5.86–5.78(m,2H),3.52(d,J＝3.0Hz,2H),2.85–2.75(m,4H),2.29(d,J＝17.4Hz,5H),1.29(d,J＝5.0Hz,1H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例52的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000133
参照实施例51的合成方法，用实施例50替代实施例49，其余试剂操作相同，可得实施例52，MS m/z＝468[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(d,J＝1.0Hz,1H),8.38(q,J＝2.1,1.5Hz,2H),7.94(s,1H),7.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.39(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),7.34(q,J＝2.4,1.7Hz,2H),6.37(t,J＝2.1Hz,2H),5.82(s,2H),4.58(s,1H),3.52(d,J＝2.7Hz,2H),2.81(s,2H),2.76(d,J＝11.5Hz,1H),2.30(s,4H),1.30(d,J＝11.7Hz,2H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例53的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000134
于25mL单口茄型瓶中依次加入中间体16-1(100mg,222.48μmol)和DMF(3mL)，冰水浴降温至0℃，再加入1-乙基哌嗪-2,3-二酮(37.95mg,266.97μmol)，碳酸铯(144.97mg,444.95μmol)和TBAI(8.22mg,22.25μmol)。加毕，反应液升至室温搅拌过夜。加入甲醇淬灭反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得实施例53(1.12mg,2.26μmol,1.02％收率)。MS m/z＝496[M+1] +， 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.37(t,J＝2.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝9.4Hz,1H),7.37–7.33(m,3H),6.37(t,J＝2.3Hz,2H),5.82(s,2H),4.67(s,2H),3.59(q,J＝1.9Hz,4H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例54的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000135
参照实施例53的合成方法，用1-甲基哌嗪-2-酮替代1-乙基哌嗪-2,3-二酮，其余试剂操作相同，可得实施例54，MS m/z＝468[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.43–8.36(m,2H),7.95(s,1H),7.51(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.34(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),5.82(s,2H),3.61(s,2H),3.13(s,2H),2.94(s,3H),2.76(t,J＝5.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例55的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000136
于250mL单口瓶中依次加入中间体1-2(1.5g,4.06mmol)和甲醇(150mL)，然后依次加入三乙胺(491.87mg,4.87mmol)，50μL AcOH和中间体C-2(738.80mg,4.87mmol,CL)，升温至65℃搅拌反应过夜。反应液经冰水浴冷却至零度，然后分批加入NaBH 4(307.25mg,8.12mmol)，继续搅拌反应10mins。反应完成后，加量水(250mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(250mL*2)。合并的有机相饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC(ACN/H2O,0.05％NH4HCO3)分离纯化得实施例55(1.1g,2.29mmol,56.51％收率),MS m/z＝469[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.34(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),5.81(s,2H),3.78(s,2H),2.85(s,2H),1.97(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例56至实施例82的制备
合成方法一：参照实施例55的合成方法，用下表6中相应的胺的盐替代中间体C-2，其余试剂操作相同，可得表6中相应结构化合物。
合成方法二：参照实施例55的合成方法，用下表6中相应的胺替代中间体C-2，且反应液中不加三乙胺，其余试剂操作相同，可得表6中相应结构化合物。
表6.实施例56至实施例82的化合物
Figure PCTCN2022138257-appb-000137
Figure PCTCN2022138257-appb-000138
Figure PCTCN2022138257-appb-000139
Figure PCTCN2022138257-appb-000140
Figure PCTCN2022138257-appb-000141
Figure PCTCN2022138257-appb-000142
Figure PCTCN2022138257-appb-000143
Figure PCTCN2022138257-appb-000144
Figure PCTCN2022138257-appb-000145
Figure PCTCN2022138257-appb-000146
实施例83的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000147
于25mL单口瓶中依次加入中间体B-6(40mg,217.39μmol)、中间体A-4(43.70mg,217.39μmol)和DMF(3mL)，然后依次加入CuSO 4.5H 2O(6.94mg,433.07μmol)和抗坏血酸钠(42.97mg,217.39μmol)，反应混合液室温搅拌1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液经mHPLC分离纯化得到中间体83-1(56.91mg,147.83μmol,68.00％收率).MS m/z＝386[M+1] +。
于25mL单口瓶中依次加入中间体83-1(56.91mg,147.83μmol)和甲醇(3mL)，然后依次加入环丁基甲胺盐酸盐(17.88mg,147.83μmol,CL)，三乙胺(14.85mg,147.83μmol)和一滴冰乙酸，升温至65℃搅拌反应过夜。反应液经冰水浴冷却至零度，然后分批加入NaBH 4(11.24mg,295.66μmol)，继续搅拌反应10mins。反应完成后，加量水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。合并的有机相饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC(ACN/H2O,0.05％NH4HCO3)分离纯化得实施例83(38.92mg,85.74μmol,58.00％收率),MS m/z＝455[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.46(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),5.79(s,2H),3.77(d,J＝6.8Hz,2H),3.60(d,J＝9.1Hz,2H),3.33(s,2H),2.63(d,J＝7.4Hz,2H),2.52(p,J＝7.8Hz,1H),2.10(s,1H),1.97–1.81(m,2H),1.78–1.66(m,4H),0.79(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),0.30(q,J＝4.2Hz,1H),0.10(s,1H).
实施例84至实施例120的制备
合成方法一：参照实施例83的合成方法，用下表7中相应的中间体炔替代中间体B-6，其余试剂操作相同，可得表7中相应结构化合物。
合成方法二：参照实施例83的合成方法，用下表7中相应的中间体炔替代中间体B-6，同时用下表中相应的胺替代环丁基甲胺盐酸盐，其余试剂操作相同，可得表7中相应结构化合物。
表7.实施例84至实施例120的化合物
Figure PCTCN2022138257-appb-000148
Figure PCTCN2022138257-appb-000149
Figure PCTCN2022138257-appb-000150
Figure PCTCN2022138257-appb-000151
Figure PCTCN2022138257-appb-000152
Figure PCTCN2022138257-appb-000153
Figure PCTCN2022138257-appb-000154
Figure PCTCN2022138257-appb-000155
Figure PCTCN2022138257-appb-000156
Figure PCTCN2022138257-appb-000157
Figure PCTCN2022138257-appb-000158
Figure PCTCN2022138257-appb-000159
Figure PCTCN2022138257-appb-000160
实施例121的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000161
参照实施例83的合成方法，在步骤一中用中间体B-1替代中间体B-6，同时用中间体A-5替代中间体A-4，在步骤二中用中间体C-2替代环丁基甲胺盐酸盐，其余试剂操作相同，可得实施例121,MS m/z＝483[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.38–8.34(m,1H),8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,2H),7.28(s,1H),6.36(t,J＝2.2Hz,2H),5.77(s,2H),3.78(d,J＝1.0Hz,2H),2.94(s,2H),2.40(d,J＝1.1Hz,3H),1.99(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例122的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000162
参照实施例83的合成方法，在步骤一中用中间体B-1替代中间体B-6，同时用中间体A-5替代中间体A-4，其余试剂操作相同，可得实施例122,MS  m/z＝453[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝2.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.36(d,J＝0.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.86(d,J＝0.8Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.29(d,J＝1.1Hz,1H),6.38–6.33(m,2H),5.78(s,2H),3.75(d,J＝1.0Hz,2H),2.71(d,J＝7.3Hz,2H),2.59–2.48(m,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.19–2.06(m,2H),2.03–1.84(m,2H),1.79–1.66(m,2H).
实施例123的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000163
参照实施例83的合成方法，在步骤一中用中间体B-1替代中间体B-6，同时用中间体A-6替中间体A-4，其余试剂操作相同，可得中间体123-1,MS m/z＝384[M+1] +。
于25mL单口茄型瓶中依次加入3,3-二氟环丁基甲胺盐酸盐(32.88mg,208.66μmol,CL)和干燥四氢呋喃(3mL)，再依次加入中间体701-1(40mg,104.33μmol)和钛酸四异丙酯(118.60mg,417.31μmol)。加毕，反应液室温搅拌2小时。冰水浴降温，加入甲醇淬灭反应，随后分批加入NaBH4(3.95mg,104.33μmol)，加毕，继续搅拌反应20分钟。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经Pre-HPLC分离纯化得实施例123(18mg,36.84μmol,35.32％收率)。MS m/z＝489[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.38–8.32(m,2H),7.93(s,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,2H),6.37(d,J＝2.2Hz,2H),5.81(s,2H),3.80(s,1H),2.59(s,3H),2.47(s,1H),2.19(s,3H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例124的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000164
参照实施例123的合成方法，在步骤二中用3-氟环丁基甲胺盐酸盐替代3,3-二氟环丁基甲胺盐酸盐，其余试剂操作相同，可得实施例124MS m/z＝471[M+1] +。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.36(d,J＝9.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝9.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,2H),6.37(s,2H),5.82(s,2H),5.08–4.90(m,1H),3.79(d,J＝6.6Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.46–2.37(m,2H),2.31–2.18(m,2H),2.08(d,J＝7.1Hz,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例125的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000165
参照实施例16的合成方法，在步骤一中用中间体10-2替代中间体1-1，其余试剂操作相同，可得实施例125，MS m/z＝467[M+1] +。
实施例126的制备
Figure PCTCN2022138257-appb-000166
参照实施例83的合成方法，在步骤一中用中间体B-10替代中间体B-6，同时用中间体A-1替中间体A-4，其余试剂操作相同，可得中间体126-1,MS m/z＝374[M+1] +。
参照实施例16的合成方法，在步骤一中用中间体126-1替代中间体1-1，在步骤二中用杂氮环丁烷替代4,4-二甲基哌啶盐酸盐，其余试剂操作相同，可得实施例126，MS m/z＝413[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.24(d,J＝2.4Hz,1H),9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.92(t,J＝2.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.37–8.33(m,1H),8.03(s,2H),7.94(s,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,1H),7.31(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),5.83(s,2H),3.60(s,2H),2.13(p,J＝7.2Hz,2H).
实施例127至实施例132的制备
参照实施例126的合成方法，在步骤三中用下表8中相应的胺中间体替代杂氮环丁烷，其余试剂操作相同，可得表8中相应结构化合物。
表8.实施例127至实施例132的化合物
Figure PCTCN2022138257-appb-000167
Figure PCTCN2022138257-appb-000168
Figure PCTCN2022138257-appb-000169
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、METTL3/14酶学测试
酶学实验通过MTase-Glo试剂盒(Promega，Cat#V7601)定量检测小分子抑制剂对METTL3/14蛋白复合物的RNA甲基转移酶活性的抑制情况。实验在384孔板(Corining，Cat#3574)中进行，使用的反应缓冲液成分为：20mM Hepes，pH 7.5，0.01％Triton X-100，1mM DTT，0.2U/μL RNasin(Promega，Cat#N2615)，50mM KCl，2.5mM MgCl 2。10μL反应体系包括15nM METTL3/14，1μM ssRNA底物(5’-UACACUCGAUCUGGACUAAAGCUGCUC-3’)，2μM S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和不同浓度的待测化合物。反应体系在37度摇床上孵育60分钟，然后吸取2.5μL反应液至384孔板中，加入2.5μL MTase-Glo TM reagent，于25度摇床上孵育30分钟。加入5μL MTase-Glo TM Detection Solution于25度摇床上孵育30分钟后，采用TECAN Spark 20M检测Luminescence。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC 50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行METTL3/14蛋白复合物的RNA甲基转移酶抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC 50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC 50测定值小于100μM大于或等于1μM；
“++”表示IC 50测定值小于1μM大于或等于100nM；
“+++”表示IC 50测定值小于100nM大于或等于1nM。
表1、化合物对METTL3/14的酶抑制活性
实施例编号 IC 50 实施例编号 IC 50
实施例1 +++ 实施例68 +++
实施例2 +++ 实施例69 ++
实施例3 +++ 实施例70 +++
实施例4 +++ 实施例71 ++
实施例5 +++ 实施例72 ++
实施例6 +++ 实施例73 ++
实施例7 +++ 实施例76 +++
实施例8 +++ 实施例77 +++
实施例9 +++ 实施例78 +++
实施例10 +++ 实施例79 +++
实施例11 +++ 实施例80 ++
实施例12 +++ 实施例81 +++
实施例13 +++ 实施例82 +++
实施例14 ++ 实施例83 +++
实施例15 +++ 实施例84 +++
实施例16 +++ 实施例85 +++
实施例18 ++ 实施例86 +++
实施例19 +++ 实施例87 +++
实施例20 ++ 实施例88 ++
实施例21 +++ 实施例89 +++
实施例22 ++ 实施例90 ++
实施例23 ++ 实施例91 +++
实施例24 ++ 实施例92 ++
实施例25 +++ 实施例93 +++
实施例26 +++ 实施例94 +++
实施例27 +++ 实施例95 +++
实施例28 +++ 实施例96 +++
实施例29 +++ 实施例97 +++
实施例30 +++ 实施例98 +++
实施例31 +++ 实施例99 +++
实施例32 ++ 实施例100 ++
实施例33 ++ 实施例101 +++
实施例34 ++ 实施例102 +++
实施例35 +++ 实施例104 ++
实施例36 ++ 实施例105 ++
实施例37 +++ 实施例106 ++
实施例38 +++ 实施例107 ++
实施例39 +++ 实施例108 +++
实施例40 ++ 实施例109 ++
实施例41 +++ 实施例110 +++
实施例42 +++ 实施例111 ++
实施例43 ++ 实施例112 ++
实施例44 +++ 实施例113 ++
实施例45 ++ 实施例114 ++
实施例46 +++ 实施例115 +++
实施例47 ++ 实施例116 +++
实施例48 ++ 实施例117 +++
实施例50 ++ 实施例118 +++
实施例51 ++ 实施例119 +++
实施例54 ++ 实施例120 +++
实施例55 +++ 实施例121 +++
实施例56 +++ 实施例122 +++
实施例57 ++ 实施例123 +++
实施例58 +++ 实施例124 +++
实施例59 ++ 实施例125 +++
实施例60 +++ 实施例127 +++
实施例61 +++ 实施例128 +++
实施例62 +++ 实施例129 +++
实施例63 ++ 实施例130 +++
实施例65 +++ 实施例131 ++
实施例66 ++ 实施例132 ++
实施例67 ++    
试验例2、CCK-8细胞增殖测试
细胞增殖实验通过CCK-8试剂(BEYOTIME，C0040)定量检测小分子 抑制剂对于MOLM-13细胞增殖活性的抑制。实验在96孔板(Corning,Cat#3599)中进行，每孔接种5万个MOLM-13细胞，在含有不同浓度的待测化合物的培养基中培养72小时。72小时后，加入10μL CCK-8检测试剂，于37度孵育1小时后，用多功能读孔板(TECAN,Spark 2000)记录450nm通道的吸光值。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC 50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行METTL3/14CCK-8细胞增殖测试，试验结果见表2，其中测定各化合物的IC 50按照说明分类，表2中：
“++”表示IC 50测定值小于5μM大于或等于1μM；
“+++”表示IC 50测定值小于1μM大于或等于100nM
表2、化合物对MOLM-13细胞增殖抑制活性
实施例编号 IC 50 实施例编号 IC 50
实施例1 ++ 实施例44 ++
实施例3 ++ 实施例46 ++
实施例5 +++ 实施例55 +++
实施例7 ++ 实施例56 ++
实施例10 ++ 实施例58 ++
实施例11 +++ 实施例61 ++
实施例12 +++ 实施例65 ++
实施例13 +++ 实施例68 ++
实施例15 +++ 实施例76 ++
实施例16 +++ 实施例77 ++
实施例19 ++ 实施例79 ++
实施例21 ++ 实施例83 +++
实施例25 ++ 实施例84 +++
实施例25 ++ 实施例86 ++
实施例26 ++ 实施例87 ++
实施例27 ++ 实施例95 +++
实施例28 ++ 实施例96 +++
实施例29 ++ 实施例110 ++
实施例30 ++ 实施例111 ++
实施例31 ++ 实施例115 +++
实施例35 +++ 实施例121 ++
实施例37 ++ 实施例122 ++
实施例38 +++ 实施例123 ++
实施例39 ++ 实施例125 ++
实施例41 +++ 实施例129 ++
实施例42 ++ 实施例130 ++
试验例3、m6A抑制水平测试
用梯度稀释的化合物处理MOLM-13细胞24小时后，离心收取细胞沉淀后抽提细胞的信使RNA。提纯后的mRNA用含有磷脂酶的裂解缓冲液孵育过夜，得到单核苷酸。通过LC/MS检测样品中甲基修饰的腺苷(m6A)和腺苷(A)的含量，计算m6A/A的比值。设定DMSO处理组为100％，计算化合物处理后对于m6A水平的抑制，通过GraphPad Prism软件拟合曲线，计算IC 50。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行m6A抑制水平测试，试验结果见表3，其中测定各化合物的IC 50按照说明分类，表3中：
“+”表示IC 50测定值小于5μM大于或等于1μM；
“++”表示IC 50测定值大于100nM小于或等于1μM；
“+++”表示IC 50测定值小于100nM大于或等于10nM
表3、化合物对MOLM-13细胞m6A水平抑制活性
实施例编号 IC 50 实施例编号 IC 50
实施例1 ++ 实施例46 ++
实施例5 ++ 实施例55 +++
实施例7 ++ 实施例56 ++
实施例8 ++ 实施例61 +++
实施例9 +++ 实施例65 ++
实施例11 ++ 实施例68 ++
实施例12 ++ 实施例83 +++
实施例13 +++ 实施例84 +++
实施例15 +++ 实施例85 ++
实施例16 ++ 实施例86 +++
实施例19 ++ 实施例87 ++
实施例21 ++ 实施例93 ++
实施例25 ++ 实施例95 +++
实施例26 +++ 实施例96 +++
实施例27 ++ 实施例97 ++
实施例28 ++ 实施例99 ++
实施例29 ++ 实施例101 ++
实施例30 ++ 实施例102 ++
实施例31 ++ 实施例110 ++
实施例35 ++ 实施例121 ++
实施例37 ++ 实施例125 ++
实施例38 ++ 实施例129 ++
实施例41 ++ 实施例130 ++
实施例42 ++    
综上，本发明化合物对METTL3有显著的抑制活性，作为METTL3抑制剂，为制备治疗METTL3介导的疾病(如自身免疫疾病，神经疾病，炎症性疾病，癌症，传染病或与沉默X-染色体的重新激活有关的疾病等)的药物提供了新的选择。

Claims (29)

  1. 式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100001
    其中，所述的R 2、R 3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
    所述的R 4、R 5分别独立选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；且所述的R 4、R 5不能同时为氢；
    或R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成3～12元杂环、5～10元芳杂环、5～12元桥杂环、5～12元螺杂环；其中，所述的杂环、芳杂环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代；
    所述的R 41分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-C(O)R 42、-C 0～2亚烷基-C(O)NR 42R 43、-C 0～2亚烷基-C(O)OR 42、-C 0～2亚烷基-S(O)R 42、-C 0～2亚烷基-S(O)OR 42、-C 0～2亚烷基-S(O) 2R 42、-C 0～2亚烷基-S(O) 2NR 42R 43、-C 0～2亚烷基-S(O) 2OR 42；
    R 42、R 43分别独立选自氢、-C 2～10烯基、-C 2～10炔基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、羟基取代的-C 1～10烷基；
    所述的R 6、R 7、R 8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
    所述L选自：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100002
    Figure PCTCN2022138257-appb-100003
    Figure PCTCN2022138257-appb-100004
    其中L取代基的2端连着吡啶基；m选自0或1或2；
    所述的A环选自：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100005
    Figure PCTCN2022138257-appb-100006
    Figure PCTCN2022138257-appb-100007
    其中所述的X 1选自CH或N；X 2选自NR N1或O或S；X 3选自CH或N；所述的R N1选自氢、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基；
    所述的A环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；所述 的R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；
    所述的R 1选自卤素取代的-C 1～6烷基、羟基取代的-C 1～6烷基、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-OR 11、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-C(O)R 11、-C 0～2亚烷基-C(O)NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-C(O)OR 11、-C 0～2亚烷基-S(O)R 11、-C 0～2亚烷基-S(O)OR 11、-C 0～2亚烷基-S(O) 2R 11、-C 0～2亚烷基-S(O) 2NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-S(O) 2OR 11；其中，亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
    R 11、R 12分别独立选自氢、-C 2～10烯基、-C 2～10炔基、-C 1～10烷基、卤素取代的-C 1～10烷基、羟基取代的-C 1～10烷基、-C(O)-C 1～10烷基、-C 0～4亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
    每个R 1a分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、＝O、硝基、羟基、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OC 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-NH-C 0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1b取代；
    每个R 1b分别独立选自氢、卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OC 1～6烷基、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的A环选自：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100008
    其中，所述的X 1选自CH或N；X 3选自CH或N；所述的R N1选自氢或-C 1～3烷基；
    所述的R A1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的A环选自：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100009
    Figure PCTCN2022138257-appb-100010
    Figure PCTCN2022138257-appb-100011
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R 1选自羟基取代的-C 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C 0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、杂环烷基、芳环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
    R 11、R 12分别独立选自氢、-C 2～7炔基、-C 1～7烷基、卤素取代的-C 1～7烷基、羟基取代的-C 1～7烷基、-C(O)-C 1～7烷基、-C 0～4亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(3～12元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C 0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
    每个R 1a分别独立选自氢、氘、＝O、卤素、氰基、羟基、-NH 2、-C 2～6炔基、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～6烷基、-OC 1～6烷基、-C 0～2亚烷基-(3～12元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)；其中，所述的烷基、炔基、环烷基、芳环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1b取代；
    每个R 1b分别独立选自卤素、-C 1～3烷基；
    优选地：所述R 1选自甲基、乙基、-C 0～2亚烷基-NR 11R 12、-C 0～2亚烷基-(4元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(4元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元杂环烷基)、-C 0～3亚烷基-(6元芳环)、-C 0～3亚烷基-(10元芳环)、-C 0～3亚烷基-(5元芳杂环)、-C 0～3亚烷基-(6元芳杂环)、-C 0～3亚烷基-(10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(6元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺 环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元螺杂环烷基)；其中，所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
    R 11、R 12分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-C 2～5炔基、-C(O)-CH 3、-C 0～2亚烷基-(3元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(4元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元环烷基)、-C 0～2亚烷基-(4元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(10元杂环烷基)、-C 0～3亚烷基-(6元芳环)、-C 0～2亚烷基-(5元芳杂环)、C 0～2亚烷基-(6元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(10元芳杂环)、-C 0～2亚烷基-(5元螺环烷基)-C 0～2亚烷基-(6元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元螺杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(6元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(10元桥环烷基)、-C 0～2亚烷基-(5元桥杂环烷基)-C 0～2亚烷基-(6元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(7元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(8元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(9元桥杂环烷基)、-C 0～2亚烷基-(10元桥杂环烷基)；其中，所述的亚烷基、烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1a取代；
    每个R 1a分别独立选自氢、氘、＝O、卤素、羟基、氰基、-NH 2、-N(CH 3) 2、-OC 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、三氟甲基、-C 2～4炔基、3元环烷基、4元环烷基、4元桥环烷基；其中，所述的烷基、炔基、环烷基、芳环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1b取代；
    每个R 1b分别独立选自卤素、甲基、乙基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 1选自：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100012
    Figure PCTCN2022138257-appb-100013
    Figure PCTCN2022138257-appb-100014
    Figure PCTCN2022138257-appb-100015
    Figure PCTCN2022138257-appb-100016
  6. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 2、R 3分别独立选自氢。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 4、R 5分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 0～2亚烷基-(5～10元芳环)。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 4、R 5分别独立选自氢、甲基、 乙基、
    Figure PCTCN2022138257-appb-100017
  9. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成3～10元杂环、5～10元芳杂环、5～10元桥杂环、5～10元螺杂环，其中，所述的杂环、芳杂环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代；
    所述的R 41分别独立选自氢、卤素、氰基、氧代、-OH、-C 1～6烷基、卤素取代的-C 1～3烷基、-O(C 1～3烷基)、-O(卤素取代的C 1～3烷基)、-NH 2、-NH(C 1～3烷基)、-N(C 1～3烷基)(C 1～3烷基)。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成3元杂环、4元杂环、5元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环、10元杂环、5元芳杂环、6元芳杂环、9元芳杂环、10元芳杂环、6元螺杂环、7元螺杂环、8元螺杂环、9元螺杂环、10元螺杂环、6元桥杂环、7元桥杂环、8元桥杂环、9元桥杂环、10元桥杂环；所述的杂环、芳杂环、桥杂环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代。
  11. 根据权利要求10所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成5元芳杂环、6元芳杂环、9元芳杂环、6元桥杂环、5元杂环；所述的杂环、芳杂环、桥杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R 41取代；优选地，所述杂环、芳杂环、桥杂环的杂原子为氮。
  12. 根据权利要求9所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 4、R 5与其直接相连的氮原子形成
    Figure PCTCN2022138257-appb-100018
    Figure PCTCN2022138257-appb-100019
    Figure PCTCN2022138257-appb-100020
    Figure PCTCN2022138257-appb-100021
    X 4选自S、O、NR X4，R X4选自氢、-C 1～6烷基。
  13. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R 6、R 7、R 8分别独立选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基。
  14. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式II所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100022
    其中，Y 1为N或CR 41 1；Y 2为N或CR 41 2；Y 3为N或CR 41 3；Y 4为N或CR 41 4；
    所述R 41 1、R 41 2、R 41 3、R 41 4分别独立选自R 41；
    优选地，所述R 41 1、R 41 2、R 41 3、R 41 4分别独立选自氢、卤素、-C 1～6烷基、 -COO(C 1～6烷基)；
    更优选地，所述R 41 1、R 41 2、R 41 3、R 41 4分别独立选自氢、氯、氟、甲基或-COOCH 2CH 3。
  15. 根据权利要求14所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式II-A、式II-B、式II-C、式II-D、式II-E、式II-F或式II-G所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100023
    Figure PCTCN2022138257-appb-100024
  16. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式III所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100025
    其中，Y 5为N或CR 41 5；Y 6为N或CR 41 6；Y 7为N或CR 41 7；Y 8为N或CR 41 8；Y 9为N或CR 41 9；
    所述R 41 5、R 41 6、R 41 7、R 41 8、R 41 9分别独立选自R 41；
    优选地，所述R 41 5、R 41 6、R 41 7、R 41 8、R 41 9分别独立选自氢或＝O。
  17. 根据权利要求16所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式III-A或式III-B所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100026
  18. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式IV所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100027
  19. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式V所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100028
    其中，R 41 10、R 41 11、R 41 12、R 41 13、R 41 14、R 41 15、R 41 16、R 41 17分别独立选自R 41；
    优选地，所述R 41 10、R 41 11、R 41 12、R 41 13、R 41 14、R 41 15、R 41 16、R 41 17分别独立选自氢或卤素；更优选地，所述卤素为氟。
  20. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式VI所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100029
    其中，t为1～4的整数，优选为1。
  21. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式VII所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100030
  22. 根据权利要求21所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式VII-A、式VII-B或式VII-C所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100031
    优选地，R 2、R 3、R 6、R 7、R 8均为氢。
  23. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式VIII所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100032
  24. 根据权利要求23所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式VIII-A、式VIII-B或式VIII-C所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100033
    优选地，R 2、R 3、R 6、R 7、R 8均为氢。
  25. 根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式IX或式X所示结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100034
  26. 根据权利要求1～25任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022138257-appb-100035
    Figure PCTCN2022138257-appb-100036
    Figure PCTCN2022138257-appb-100037
    Figure PCTCN2022138257-appb-100038
    Figure PCTCN2022138257-appb-100039
    Figure PCTCN2022138257-appb-100040
    Figure PCTCN2022138257-appb-100041
    Figure PCTCN2022138257-appb-100042
    Figure PCTCN2022138257-appb-100043
    Figure PCTCN2022138257-appb-100044
    Figure PCTCN2022138257-appb-100045
    Figure PCTCN2022138257-appb-100046
    Figure PCTCN2022138257-appb-100047
    Figure PCTCN2022138257-appb-100048
    Figure PCTCN2022138257-appb-100049
    Figure PCTCN2022138257-appb-100050
    Figure PCTCN2022138257-appb-100051
    Figure PCTCN2022138257-appb-100052
    Figure PCTCN2022138257-appb-100053
    Figure PCTCN2022138257-appb-100054
    Figure PCTCN2022138257-appb-100055
    Figure PCTCN2022138257-appb-100056
    Figure PCTCN2022138257-appb-100057
    Figure PCTCN2022138257-appb-100058
    Figure PCTCN2022138257-appb-100059
  27. 权利要求1～26任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗METTL3介导的疾病的药物中的用途。
  28. 根据权利要求27所述的用途，其特征在于：所述治疗METTL3介导的疾病的药物是用于治疗自身免疫疾病，神经疾病，炎症性疾病，癌症，传染病或与沉默X-染色体的重新激活有关的疾病中的一种或几种的药物。
  29. 一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～26任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
PCT/CN2022/138257 2021-12-10 2022-12-11 Mettl3抑制剂化合物 WO2023104209A1 (zh)

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