JP2024511352A - 選択的エストロゲン受容体分解剤 - Google Patents

選択的エストロゲン受容体分解剤 Download PDF

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Abstract

式：【化１】TIFF2024511352000043.tif30128（式中、Ｒは、【化２】TIFF2024511352000044.tif15128若しくは【化３】TIFF2024511352000045.tif25128から選択される）に係る新規選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）及びその薬学的に許容される塩並びにその医薬組成物。

Description

選択的エストロゲン受容体分解剤（selective estrogen receptor degrader、ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体（estrogen receptor、ＥＲ）に結合し、ＥＲ介在性転写活性を下方制御する。ＳＥＲＤによって引き起こされるこの分解と下方制御は、がんなどの細胞増殖障害の治療に役立つ可能性がある。ＳＥＲＤのいくつかの小分子の例が文献に開示されている（例えば、国際公開第２００５０７３２０４号、同第２０１４２０５１３６号、及び同第２０１６０９７０７１号を参照されたい）。しかしながら、既知のＳＥＲＤは、がんを効果的に治療するために必要なほど有用ではない。例えば、薬物動態（pharmacokinetic、ＰＫ）及び薬力学（pharmacodynamic、ＰＤ）の特性が高く、診療所での効率が高く、経口バイオアベイラビリティが良好なＳＥＲＤを見つけることは、がんの治療に非常に役立つであろう。ＥＲ媒介転写を阻害する高選択的アンタゴニストＳＥＲＤは、がんの治療に明らかに有益であろう。乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、及び肺癌などのがん、並びに、新たな耐性による変異を治療するための新しいＳＥＲＤが必要である。特に、ＥＲ陽性の乳癌、胃癌、及び／又は肺癌を治療するための新しいＳＥＲＤが必要である。
ＳＥＲＤとして作用する新規な四環式化合物及びその医薬塩が本明細書に開示されている。本明細書に記載の新たに発明されたＳＥＲＤは、ＥＲ媒介転写の阻害を提供し、これは、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、及び肺癌などのがん、並びに新たな耐性による変異の治療に有用である。これらのＳＥＲＤは、乳癌、胃癌、及び／又は肺癌などのホルモン受容体陽性がんを治療するために、単剤として、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator、ＳＥＲＭ）、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及びｍＴＯＲ阻害剤などの他のクラスの薬剤と組み合わせて使用できる。
本明細書に記載の新規化合物は、式Ｉ：
Figure 2024511352000002
 （式中、Ｒは
Figure 2024511352000003
 若しくは
Figure 2024511352000004
 から選択される）
によって表されるか又はその薬学的に許容される塩である。
当業者は、式Ｉによって記載されるような化合物、又はその薬学的に許容される塩がキラル中心を含み、その位置が＊で示されることを理解するであろう。当業者はまた、キラル中心のカーン・インゴルド・プレローグ順位則（Ｒ）又は（Ｓ）指定が、キラル中心の周りの置換パターンに応じて変化することを理解するであろう。式Ｉの化合物のキラル中心は、式ＩＩによって示されるＲ－エナンチオマー形態：
Figure 2024511352000005
 及び式ＩＩＩによって示されるＳ－エナンチオマー形態：
Figure 2024511352000006
 をもたらす。
ラセミ体を含む式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩによる化合物の、全ての個々の立体異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。キラル中心を含む医薬用途の化合物は、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして単離されることが多く、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩのそのような単離された化合物は、本明細書に開示される化合物の範囲内に含まれる。当業者はまた、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を重水素化することができ（水素をジュウテリウムで置換することができる）、そのような分子が本明細書に開示される化合物の範囲内に含まれると考えられることを理解するであろう。
式Ｉの化合物の具体例（ＩＵＰＡＣ命名法名を含む）を以下に示す：
Figure 2024511352000007
 硫酸水素［５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－イル］；
Figure 2024511352000008
 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－イル］オキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸；
＊で示された式Ｉのキラル中心のために、上述の式Ｉの化合物のこれらの具体例のそれぞれは、表１に示すように、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー形態（すなわち、式ＩＩのＲ－エナンチオマー化合物及び式ＩＩＩのＳ－エナンチオマー化合物）を有する。
Figure 2024511352000009
また、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む医薬組成物も本明細書に記載される。本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を使用して調製することができる。本明細書で使用される「薬学的に許容される添加剤（複数可）」という用語は、組成物又は製剤の他の添加剤と適合性があり、患者に有害ではない、１つ以上の担体、希釈剤、及び賦形剤を指す。本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口又はＩＶなどの様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化することができる。バイオアベイラビリティは、がん治療における因子である場合が多く、有効成分のバイオアベイラビリティを制御又は最適化するための投与方法及び医薬組成物を選択する能力は有用である。例えば、経口で生物学的に利用可能なＳＥＲＤ組成物が特に有用であろう。本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、バイオアベイラビリティを有すると考えられている。医薬組成物及びそれらの調製のためのプロセスの例は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０１２に見出すことができる。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤の非限定的な例としては、生理食塩水、水、デンプン、糖、マンニトール、及びシリカ誘導体； カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンなどの結合剤；カオリン及びベントナイト；並びにポリエチルグリコールが挙げられる。
本明細書で更に説明されるのは、がんを治療する方法である。本明細書に記載の方法は、そのような治療を必要とする患者に、有効量の本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。例えば、有効量の本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与する方法は、経口投与であり得るか、又は代替的に経静脈投与であり得る。がんは、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、又は肺癌であり得る。特に、がんは、エストロゲン応答がん、例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陽性胃癌、又はＥＲ陽性肺癌であり得る。
また、治療に使用するための本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物も記載されている。乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌又は肺癌の治療に使用するための、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。特に、がんは、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陽性胃癌、又はＥＲ陽性肺癌であり得る。例えば、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物は、経口投与することができる。
更に、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物は、がんの治療のための医薬の製造に使用することができる。例えば、医薬は経口投与することができる。本明細書に記載の医薬を治療に使用できる癌のタイプには、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、又は肺癌が含まれる。特に、がんは、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陽性胃癌、又はＥＲ陽性肺癌であり得る。
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物は、単剤として、又は乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、肺癌などのがんの治療のための１つ以上の他の治療薬剤（例えば、抗がん剤）と組み合わせて、臨床的有用性を有し得る。他の治療薬剤（抗がん剤など）と組み合わせて使用する場合、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物は、他の治療薬剤と同時に、逐次的に、又は別々に使用することができる。本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせることができる薬物のクラスの例には、ＳＥＲＭ、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及びホルモン受容体陽性乳癌の治療のためのｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物に組み合わせることができる薬物のより具体的な例には、アベマシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）、エベロリムス（ｍＴＯＲ阻害剤）、アルペリシブ（ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤）、及び８－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤）が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「有効量」という用語は、単回又は複数回用量の患者への投与の際に、診断又は治療下にある患者に所望の効果を提供する、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物の量又は用量を指す。好ましくは、所望の効果は、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍細胞死、又はその両方である。本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物は、一般に、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は、通常、約１００ｍｇから約２０００ｍｇの１日の範囲内にある。
本明細書中で使用する場合、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、存在する症状又は障害の進行又は重症度を抑制、減速、停止、又は反転させることを指す。
本明細書で使用されるとき、「患者」という用語は、特定の疾患、障害、又は状態に苦しんでいるヒトを指す。
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において既知の様々な手順によって調製することができ、それらのうちのいくつかを、以下の調製物及び実施例において示す。記載される各経路の具体的な合成工程は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を調製するために、様々な方法と、又は異なる手順からの工程と共に組み合わされてもよい。生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、磨砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収することができる。試薬及び出発物質は、当業者であれば容易に入手可能なものである。
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物の合成に有用な中間体及びプロセスは、この説明に含まれることが意図されている。更に、本明細書に記載のある特定の中間体は、１つ以上の保護基を含有し得る。可変保護基は、実施される特定の反応条件及び特定の変換に応じて、出現ごとに同じでも異なっていてもよい。保護及び脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７）。
個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物の合成における任意の都合のよい時点において、選択的結晶化技術又はキラルクロマトグラフィ等の方法を用いて当業者によって分離又は分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ａｎｄ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、前述のように分離又は分割できるが、キラル中心のカーン・インゴルド・プレローグの（Ｒ）又は（Ｓ）の指定はまだ決定されていない可能性がある。カーン・インゴルド・プレローグの（Ｒ）又は（Ｓ）の指定が利用できない場合、識別子「異性体１」及び「異性体２」が使用され、カーン・インゴルド・プレローグ立体化学指定を伴わずにＩＵＰＡＣ名と組み合わされる。本明細書で「異性体１」又は「異性体２」として識別される式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物は、以下の特定の実験の説明で定義されるように単離される。異性体が「１」であるか「２」であるかは、記載された条件下で、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物がキラルクロマトグラフィカラムから溶出する順序を指し、すなわち「異性体１」が上記の条件下でカラムから溶出される最初のものである。キラルクロマトグラフィが合成の初期に開始される場合、同じ指定が、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの後続の中間体及び化合物に適用される。
特に明記されていない限り、本明細書で使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義される。他の略語は以下のように定義される：「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指す。「ＣＲＩＳＰＲ」は、クラスター化された規則的な間隔の短い回文反復を指す。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンを指す。「ＤＭＥＡ」は、ジメチルエタノールアミンを指す。「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ改変イーグル培地を指す。「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。「ＤＮＡ」は、デオキシリボ核酸を指す。「ｅｅ」は、鏡像体過剰率を指す。「ＥＲ」は、エストロゲン受容体を指す。「ＥＲα」は、エストロゲン受容体αを指す。「ＥＳ／ＭＳ」は、エレクトロスプレーイオン化／質量分析法を指す。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。「ＥｔＯＨ」は、エタノール又はエチルアルコールを指す。「ＦＢＳ」は、胎児ウシ血清を指す。「ＨＣｌ」は、塩酸を指す。「ＩＣ５０」は、その薬剤に可能な最大阻害応答（相対ＩＣ５０）の５０％をもたらす薬剤の濃度、又はプラセボ対照（絶対ＩＣ５０）と比較して標的酵素活性の５０％阻害をもたらす薬剤の濃度を指す。「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロパノール又はイソプロピルアルコールを指す。「ＩＶ」は、静脈内投与を指す。「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィ／質量分析法を指す。「ＭｅＯＨ」は、メチルアルコール又はメタノールを指す。「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ－ブチルエーテルを指す。「ｍ／ｚ」は、質量対電荷比を指す。「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水を指す。「ＰＲ」は、プロゲステロン受容体を指す。「ＰＲα」は、プロゲステロン受容体αを指す。「ＲＮａｓｅ」は、リボヌクレアーゼを指す。「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィを指す。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。「ｔ（Ｒ）」は、保持時間を指す。「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２」は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を指す。
以下の調製物及び実施例は、本発明を更に例示する。
調製物及び実施例
スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の合成を示す。
Figure 2024511352000010
工程Ａでは、グリニャール反応が達成される。グリニャール反応は、炭素－炭素結合の形成のための反応として当該技術分野で周知である。この反応は、アリールマグネシウムハライド、グリニャール試薬が化合物２の酸クロリドなどのカルボニル基に付加して工程Ａの化合物を与える有機金属反応を含む。例えば、ＴＨＦなどの溶媒中で、４－クロロ置換キノロン、化合物１をイソプロピルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬で処理してグリニャール中間体を形成し、続いて酸クロリド、４－フルオロベンゾイル＝クロリド、化合物２を添加する。完了したら、反応を水でクエンチして化合物３を得ることができる。
工程Ｂにおいて、化合物３のアリールメチルエーテルは、三臭化ホウ素での処理など、当業者が認識できる様々な条件下で脱メチル化することができる。例えば、化合物３は、ＤＣＭなどの溶媒中で約０℃の温度で三臭化ホウ素でゆっくりと処理される。混合物を室温で撹拌し、二塩基性リン酸カリウムでクエンチして、化合物４を得る。
工程Ｃにおいて、アゼチジンエーテル６は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの適切な極性非プロトン性溶媒中で、対応するｐ－フルオロフェニルケトン４及びアゼチジンアルコール塩５、又は対応する遊離塩基を好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド又はカリウムｔ－ブトキシドで処理してエーテル化合物６を生成することによって形成され得る。
次いで、工程Ｄにおいて、化合物６を、鈴木クロスカップリング反応において、適切な置換アリールボロン酸、化合物７でアルキル化して、化合物８を得る。当業者は、そのようなクロスカップリング反応を促進するのに有用であり得る様々な条件が存在することを認識するであろう。好適なパラジウム試薬には、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリシクロヘキシルホスフィンを含むトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。好適な塩基には、フッ化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムｔ－ブトキシド、又はリン酸カリウム三塩基性一水和物を挙げることができる。例えば、化合物６は、炭酸カリウムなどの塩基及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの触媒を含む２－メチル－２－ブタノールなどの溶媒中で、適切なボロン酸、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸などの化合物７と反応させ、マイクロ波条件下で約８０℃に加熱して、化合物８を得ることができる。
当業者は、工程Ｃのアゼチジンエーテル形成の前に、工程Ｄ、鈴木クロスカップリング反応が完了し得ることを認識するであろう。
工程Ｅにおいて、当業者は、化合物９がケトンの還元によって得ることができることを認識するであろう。これは、１，４－ジオキサン及びＴＨＦなどの溶媒中で水素化トリエチルホウ素リチウムなどの還元剤を使用して、約０℃から室温の温度で達成して、対応する第二級アルコール９を得ることができ、このアルコール９は、キラルカラムクロマトグラフィによって任意選択的に精製することができ、エナンチオマー的に富化された第二級アルコールが得られる。
工程Ｆにおいて、アルコール９を、水素化ナトリウムなどの塩基との反応による分子内環化に供して、環状エーテル１０を得ることができる。当業者は、種々の好適な塩基をこの工程に用いることができることを認識するであろう。
工程Ｇにおいて、アルコール１０を三酸化硫黄トリメチルアミン錯体又はアセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステルのいずれかと更に反応させ、続いてエステル加水分解すると、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が得られる。
任意選択的な工程において、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩は、標準条件下で、好適な溶媒中で、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物の適切な遊離塩基と適切な薬学的に許容される酸との反応によって形成され得る。更に、そのような塩の形成は、窒素保護基の脱保護時に同時に起こり得る。薬学的に許容される塩の形成の可能性は周知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，”Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）； Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．”Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）；及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物は、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として分離され得ることを当業者は理解するであろう。有用な塩の例には、ベンゼンスルホン酸塩及び４－メチルベンゼンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。４－メチルベンゼンスルホン酸塩はトシレート塩としても知られる。
調製物１
２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エタン－１－オール
Figure 2024511352000011
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０５ｇ、１．９１ｍｏｌ）を、窒素ガス下で１５分間かけて少しずつ、ＤＣＭ（２．４Ｌ）中の３－（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（１６０ｇ、１．２８ｍｏｌ）の撹拌０℃溶液に加え、０℃で１０分間撹拌する。１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（９９ｇ、０．８３ｍｏｌ）を０℃で１時間かけて６回に分けて加え、０～５℃で１５分間撹拌する。反応物を室温に加温し、窒素ガス下で２時間撹拌する。反応物を２０分間かけて１０～１５℃に冷却し、次いで２５～３０℃に加温し、この温度で２時間維持する。１０～１５℃で２５～３０分間かけて水（８００ｍＬ）を加え、５～１０分間室温まで加温してから、層を分離する。水層をＤＣＭ（８００ｍＬ）で洗浄し、層を分離してから、合わせた水層を１０～１５℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（約５４０ｍＬ）を使用してｐＨを１３～１４に調整する。水層を室温まで加温し、ＤＣＭ（４×８００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（１３９ｇ、８２％）を濃い黄色油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物２
２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エタン－１－オール塩酸塩
Figure 2024511352000012
２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エタン－１－オール（５２９ｇ、４ｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２．６Ｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（４９２ｍＬ、３０ｗｔ％）を３０分かけて滴下して加え、０℃で３０分間撹拌する。固体を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄する。窒素ガス下で８時間乾燥して、表題化合物（５８０ｇ、８６％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製物３
（３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－イル）－（４－フルオロフェニル）メタノン
Figure 2024511352000013
４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシキノリン（７０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１Ｌ）との混合物を窒素ガス下で－４０℃に冷却し、原料を沈殿させる。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２５４ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、混合物を１時間撹拌する。ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の４－フルオロベンゾイル＝クロリド（６６ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次いで室温まで加温する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状残渣を得る。ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）の混合物で溶出するシリカゲルで粗褐色油状物を濾過して、粗生成物を黄色固体（８４ｇ）として得る。固体を１０％酢酸メチル／ヘプタン（８００ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌する。固体を集めるために濾過し、保存する。濾液を濃縮し、１０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、次いで生成物を１０％の酢酸メチル／ヘプタン（２００ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌する。得られた固体を濾過し、前の濾過からの固体と合わせ、真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（３１ｇ、３８％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製物４
（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）－（４－フルオロフェニル）メタノン
Figure 2024511352000014
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、２９５ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１７ｍＬ）中の（３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－イル）－（４－フルオロフェニル）メタノン（３１ｇ、９８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を二塩基性リン酸カリウム水溶液（２Ｍ、７００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の０℃溶液にゆっくりと注ぐ。混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。溶液を真空で濃縮して有機溶媒を除去し、濾過し、濾液を収集し、４５℃で一晩真空下で濾液を乾燥させる。固体をＤＣＭ／ヘプタン（１：１、４５０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌する。固体を収集し、真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（３２ｇ、定量的収率）を薄茶色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製物５
（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）－（４－｛２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）メタノン
Figure 2024511352000015
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）－（４－フルオロフェニル）メタノン（５．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エタン－１－オール塩酸塩（３．９０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．０２ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガス下で撹拌し、４０℃で４５分間加温する。水で溶液をクエンチし、濃縮する。残渣を２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、分離し、２×２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で水層を抽出し、有機抽出物を合わせ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を暗赤色油状物として得る。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５～１０％の７Ｎ ＮＨ３のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗物質を精製して、表題化合物（５．３１ｇ、８４％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製物６
（４－｛２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）｛３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－ヒドロキシキノリン－４－イル｝メタノン
Figure 2024511352000016
マイクロ波バイアル中の混合物（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）－（４－｛２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）メタノン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブタノール（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を窒素ガスで（５回）脱気する。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、密封し、８０℃で２時間マイクロ波をかける。ＭＴＢＥと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で残渣を分配する。層を分離し、水層をＭＴＢＥ抽出する。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してオレンジ色残渣を得る。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗物質を精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、７８％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物７
ラセミ体４－｛２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－７－オール
Figure 2024511352000017
窒素ガス下で（４－｛２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）｛３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－ヒドロキシキノリン－４－イル｝メタノン（３０５ｇ、５６２．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５Ｌ）を一緒に加え、溶液を０～５℃に冷却する。水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５Ｌ、１．５ｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を０～５℃で１時間撹拌する。水（３００ｍＬ）を滴下して加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）を加える。混合物を室温に加温する。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を加え、有機層を集める。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をアセトンとＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアとの９５：５混合物に溶解し、シリカゲルで濾過して、表題化合物（２６４ｇ、８６．２％）をオレンジ色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物８
４－［（Ｒ）－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－７－オール
Figure 2024511352000018
カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、１５０×５０ｍｍ、流速２００ｇ／分、ＵＶ２７０ｎｍ、移動相０．５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２を含む３５％ｉＰｒＯＨ、カラム温度３５℃の条件下でキラルクロマトグラフィを使用してラセミ体の４－｛２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－７－オール（５．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を精製し、表題化合物（２．６ｇ、４７％）を得る。ｔ（Ｒ）＝０．７９分、カラム：４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２中０．５％ＤＭＥＡを含む３５％ｉＰｒＯＨの移動相で溶出、０．６ｍＬ／分の流速、３５０ｎｍでのＵＶ検出でのキラル分析ＳＦＣによって９６％ｅｅを超える異性体１のエナンチオマー富化を確認する。
調製物９
（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール
Figure 2024511352000019
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－［（Ｒ）－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－７－オール（２．６０ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を窒素ガス下で６５℃に加温する。１時間後、反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水相を新しいＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィ（４～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．９８ｇ、８０％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１
硫酸水素［（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－イル］
Figure 2024511352000020
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、０．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で０．５時間撹拌した後、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を４時間にわたって４等分して１時間ごとに添加する。次いで、溶媒を窒素ガス流下で蒸発させ、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈する。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２滴）を添加し、ｐＨを８に調整する。溶液をＩｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィシステム（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ逆相Ｃ１８カラム）に直接ロードし、水中１０～９０％アセトニトリルのグラジエントで溶出して、表題生成物（４６ｍｇ、７４％）を淡黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．６（Ｍ＋Ｈ）。
調製物１０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－イル］オキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸メチル
Figure 2024511352000021
水酸化リチウム（９０．９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（８３０．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加える。出発物質が溶解するまで（約２０分）混合物を撹拌する。アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル（１．１９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で４時間撹拌し、その時点で反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への２８％の変換及び６０％の未反応出発物質を示す。追加の水酸化リチウム（９２．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加える。１０分間撹拌した後、追加のアセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル（１．１９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加える。更に３時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、生成物への３５％の変換及び５０％の未反応出発物質を示す。反応を停止し、混合物を精製せずに次の工程で使用する。
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－イル］オキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸
Figure 2024511352000022
調製物１０からの反応混合物を、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１４．５ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を２時間撹拌し、その時点で、反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、加水分解が完了していないことを示す。追加の水酸化リチウム（１１４．５ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）を順次加える。反応物を室温で１．５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は、加水分解反応が完了したことを示す。混合物のｐＨを濃酢酸でｐＨ ７に調整し、２つの等量の部分に分ける。各部分を、水中０～１００％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相Ｃ１８カラム（２７５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ逆相Ｃ１８カラム）にロードする。画分を合わせ、減圧下、２５℃で濃縮する。残留物を凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色固体として得る（８０ｍｇ、２工程で収率７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１．６（Ｍ＋Ｈ）。
生物学的アッセイ
ＥＲ発現と特定のがんとの間の関係の証拠は、当該技術分野で周知である。
以下のアッセイの結果は、実施例の式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物が活性ＳＥＲＤであり、がんの治療に有用であると考えられていることを示している。
ＭＣＦ７細胞におけるＥＲα分解アッセイ
以下のＥＲα分解アッセイの目的は、ＭＣＦ７などのＥＲα陽性乳癌細胞株における試験化合物によるＥＲαの分解を測定することである。
１０％ＦＢＳ、０．０１ｍｇ／ｍＬヒトインスリン１、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を補充したＤＭＥＭ培地でＭＣＦ７（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－２２から購入）細胞を培養し、１０％活性炭処理ＦＢＳを含むフェノールレッドフリーＤＭＥＭ培地（２０μＬ）中でウェルあたり４，０００細胞の密度で３８４ウェル平底プレートに播種する。細胞培養インキュベーター（５％ＣＯ２、９５％相対湿度及び３７℃）で一晩細胞をインキュベートし、細胞をプレートに付着させる。翌日、細胞に試験化合物を投与する。Ｅｃｈｏ５５５音響ディスペンサーを使用して、６μＭから０．０００３μＭの範囲の試験化合物段階希釈液（１：３）を調製する。連続希釈プレートから細胞プレートに５μＬを加えることによって細胞に投与し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になり、最終試験化合物濃度が２～０．０００１μＭの用量範囲になる。最大点には、０．２％のＤＭＳＯを含む培地を使用し、最小点には、０．２％ＤＭＳＯを含む増殖培地で２μＭの最終濃度に希釈したフルベストラントを使用する。試験化合物を投与後、３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間、細胞プレートをインキュベートする。１４％パラホルムアルデヒド（１０μＬ）を室温で３０分間加えることによって、細胞を固定する。細胞をＰＢＳ（２０μＬ）で１回洗浄し、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ（２０μＬ）で１時間インキュベートする。０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳで細胞を（２回）洗浄し、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０及び０．１％ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００を含むＰＢＳ中の３％ＢＳＡ（２０μＬ／ウェル）で室温で１時間ブロッキングする。ウェルあたり０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ中の１％ＢＳＡで希釈した１：５００一次抗体（２０μＬ）（ＥＲα（クローンＳＰ１）モノクローナルウサギ抗体＃ＲＭ－９１０１－Ｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、プレートを密封して４℃で一晩インキュベートする。翌日、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳで細胞を（２回）洗浄し、ＰＢＳ １％ＢＳＡ中の二次抗体（２０μＬ／ウェル）（１：１０００希釈、ヤギ抗ウサギＩｇＭ ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ（商標）４８８）と室温で１０５分間インキュベートする。プレートをＰＢＳ（２×２０μＬ）で洗浄した後、ＲＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）（５０μｇ／ｍＬを２０μＬ）及びウェルあたり（２０μＬ）のＰＢＳ中の１：１０００のヨウ化プロピジウム希釈液を加える。プレートを密封し、ベンチで室温で１時間インキュベートする（光から保護する）。ＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）（ＴＴＰ ＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製のレーザースキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター）でプレートをスキャンして、ＥＲαを測定する。画像解析は、陽性細胞を識別するための細胞蛍光シグナルに基づく。平均強度によってＥＲ陽性細胞を識別する。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡからの５７５～６４０ｎｍでの総強度を使用して、個々の細胞を識別する。アッセイのアウトプットはＥＲ陽性細胞％である。ＧＥＮＥ ＤＡＴＡ（商標）を使用して、各アウトプットの４つのパラメーターロジスティックにカーブフィッティングすることにより、ＩＣ５０を決定する。実施例１及び２の相対ＩＣ５０値を表２に示す。このアッセイの結果は、ＭＣＦ７乳癌細胞において本明細書に記載の実施例１及び２によって誘導されるＥＲαの分解を示している。
Figure 2024511352000023
ＭＣＦ７細胞におけるＰＲα誘導アッセイ
以下のＰＲα誘導アッセイの目的は、試験化合物がＥＲα受容体に対してアゴニスト活性を有するかどうかを判定することである（アゴニストは受容体を活性化すると予想される）。
１０％ＦＢＳ、０．０１ｍｇ／ｍＬヒトインスリン１、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を補充したＤＭＥＭ培地でＭＣＦ７（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－２２から購入）を培養し、細胞（７０％コンフルエントになる前）を、１０％ＦＢＳ（活性炭処理）を含むＤＭＥＭフェノールレッドフリー培地中２０μＬ体積でウェルあたり４，０００細胞の密度で３８４ウェル平底プレートに播種する。細胞培養インキュベーター（５％ＣＯ２、９５％相対湿度、３７℃）で一晩細胞をインキュベートし、細胞をプレートに付着させる。翌日、細胞に試験化合物を投与する。Ｅｃｈｏ５５５音響ディスペンサーを使用して、６μＭから０．０００３μＭの範囲の化合物段階希釈液（１：３）を調製する。連続希釈プレートから細胞プレートに試験化合物（５μＬ）を加えることによって細胞に投与し、０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を生成し、試験化合物の最終濃度は２～０．０００１μＭの用量範囲である。最大点には、０．２％のＤＭＳＯを含む培地を使用し、最小点には、０．２％ＤＭＳＯを含む増殖培地で２μＭの最終濃度に希釈したフルベストラントを使用する。試験化合物を投与後、３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間、細胞プレートをインキュベートする。１４％パラホルムアルデヒド（１０μＬ）を室温で３０分間加えることによって、細胞を固定する。細胞をＰＢＳ（２０μＬ）で１回洗浄し、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ（２０μＬ）で１時間インキュベートする。０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ（２０μＬ）で細胞を２回洗浄し、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０及び０．１％ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００を含むＰＢＳ中の３％ＢＳＡ（２０μＬ／ウェル）で室温で１時間ブロッキングする。ウェルあたり０．０５ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含む１％ＢＳＡ／ＰＢＳで希釈した１：５００一次抗体（２０μＬ）（ＰＲモノクローナルマウス抗ヒト抗体、クローンＰｇＲ ６３６ Ｄａｋｏ、Ｍ３５６９）を加え、プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートする。
翌日、ＰＢＳ ０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（２×２０μＬ）で細胞を洗浄し、ＰＢＳ １％ＢＳＡ中の二次抗体（２０μＬ／ウェル）（１：１０００希釈、ヤギ抗ウサギＩｇＭ ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ（商標）４８８）と室温で１０５分間インキュベートする。ＰＢＳ（２×２０μＬ）で洗浄した後、ＲＮａｓｅ（５０μｇ／ｍＬを２０μＬ）（Ｓｉｇｍａ）及びウェルあたりＰＢＳ中１：１０００のヨウ化プロピジウム希釈液を加える。プレートを密封し、ベンチで室温で１時間インキュベートする（光から保護する）。ＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）（ＴＴＰ ＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製のレーザースキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター）でプレートをスキャンして、ＰＲαを測定する。画像解析は、陽性細胞を識別するための細胞蛍光シグナルに基づく。平均強度によってＰＲ陽性細胞を識別する。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡからの５７５～６４０ｎｍでの総強度を使用して、個々の細胞を識別する。アッセイのアウトプットはＰＲ陽性細胞％である。ＧＥＮＥ ＤＡＴＡ（商標）を使用して、各アウトプットの４つのパラメーターロジスティックにカーブフィッティングすることにより、ＩＣ５０を決定する。このアッセイの結果は、ＭＣＦ７乳癌細胞における実施例１及び２の有意なアゴニスト活性を示さない。試験した化合物について、このアッセイにおける相対ＩＣ５０は＞２μＭである。このアッセイの結果は、ＭＣＦ７乳癌細胞で試験された例示された化合物の有意なアゴニスト活性を示さない。これらの結果はまた、試験された例示された化合物が、ＭＣＦ７乳癌細胞におけるＥＲαのアンタゴニストであることを示している（すなわち、それらはＳＥＲＤ活性を有する）。
ＭＣＦ７－ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ ６８２ ＣＲＩＳＰＲ細胞におけるＰＲα阻害（ＥＲα機能的拮抗作用）細胞アッセイ
以下のＰＲα阻害（ＥＲα機能的拮抗作用）細胞アッセイの目的は、Ｙ５３７Ｎ変異体ＥＲα受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト活性を決定することである。このアッセイのアンタゴニストは、ＥＲα受容体の機能をブロックすると予想される。ＰＲαはＥＲαの下流の転写標的であるため、ＥＲαのアンタゴニストはＰＲαの発現を阻害すると予想される。
１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を補充したＤＭＥＭ培地でＭＣＦ７－ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ－６８２（ＭＣＦ７細胞のＥＳＲ１遺伝子のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集により生成、クローン＃６８２）を培養し、細胞（７０％コンフルエントになる前）を、ＤＭＥＭフェノールレッドフリー培地、１０％ＦＢＳ（２０μＬ体積）（活性炭処理）中でウェルあたり４，０００細胞の密度で３８４ウェル平底プレートに播種する。細胞培養インキュベーター（５％ＣＯ２、９５％相対湿度、３７℃）で一晩細胞をインキュベートし、細胞をプレートに付着させる。翌日、細胞に試験化合物を投与する。Ｅｃｈｏ５５５音響ディスペンサーを使用して、６μＭから０．０００３μＭの範囲の化合物段階希釈液（１：３）を調製する。連続希釈プレートから細胞プレートに５μＬを加えることによって細胞に投与し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になり、最終試験化合物濃度が２～０．０００１μＭの用量範囲になる。最大点には、０．２％のＤＭＳＯを含む培地を使用し、最小点には、０．２％ＤＭＳＯを含む増殖培地で２μＭの最終濃度に希釈したフルベストラントを使用する。試験化合物を投与後、３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間、細胞プレートをインキュベートする。１４％パラホルムアルデヒド（１０μＬ）を室温で３０分間加えることによって、細胞を固定する。細胞をＰＢＳ（１×２０μＬ）で洗浄し、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ（２０μＬ）で１時間インキュベートする。０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含むＰＢＳ（２×２０μＬ）で細胞を洗浄し、３％ＢＳＡ／ＰＢＳ ０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、０．１％ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００（２０μＬ／ウェル）で室温で１時間ブロッキングする。ウェルあたり１％ＢＳＡ／ＰＢＳ ０．０５ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０で希釈した１：５００一次抗体（２０μＬ）（ＰＲモノクローナルマウス抗ヒト抗体、クローンＰｇＲ ６３６ Ｄａｋｏ、Ｍ３５６９）を加え、プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートする。
翌日、ＰＢＳ ０．０５％（登録商標）（２×２０μＬ）で細胞を洗浄し、ＰＢＳ １％ＢＳＡ中の二次抗体（２０μＬ／ウェル）（１：１０００希釈、ヤギ抗ウサギＩｇＭ ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ（商標）４８８）と室温で１０５分間インキュベートする。ＰＢＳ（２×２０μＬ）で洗浄した後、ＲＮａｓｅ（５０μｇ／ｍＬを２０μＬ）（Ｓｉｇｍａ）及びウェルあたりＰＢＳ中１：１０００のヨウ化プロピジウム希釈液を加える。プレートを密封し、ベンチで室温で１時間インキュベートする（光から保護する）。ＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）［ＴＴＰＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製のレーザースキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター］でプレートをスキャンして、ＰＲαを測定する。画像解析は、陽性細胞を識別するための細胞蛍光シグナルに基づく。平均強度によってＰＲ陽性細胞を識別する。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡからの５７５～６４０ｎｍでの総強度を使用して、個々の細胞を識別する。アッセイのアウトプットはＰＲ陽性細胞％である。ＧＥＮＥ ＤＡＴＡ（商標）を使用して、各アウトプットの４つのパラメーターロジスティックにカーブフィッティングすることにより、ＩＣ５０を決定する。
このアッセイにおける実施例１及び２の相対ＩＣ５０を以下の表３に示す。このアッセイの結果は、ＭＣＦ７（ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ、ヘテロ接合変異体）乳癌細胞における実施例１及び２によるＰＲαの阻害及び機能的拮抗作用を示している。ＰＲα（ＰＧＲ）もＥＲαの転写標的であり、このアッセイの結果は、ＰＲαのＥＲα媒介転写の阻害を示す。
Figure 2024511352000024
ＭＣＦ７及びＭＣＦ７－ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ－６８２の細胞増殖アッセイ
以下の細胞増殖アッセイの目的は、概して、試験化合物が細胞増殖に影響を与えるかどうかを検出することである。
ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－２２から購入）細胞を、ＤＭＥＭフェノールレッドフリー培地１０％ＦＢＳ（２０μＬ体積）（活性炭処理）でウェルあたり２，０００細胞の密度で、透明な底の３８４ウェル細胞培養プレートに播種する。１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を補充したＤＭＥＭ培地中のＭＣＦ７－ＥＳＲＹ５３７Ｎ－６８２（ＭＣＦ７細胞のＥＳｒ１遺伝子のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集によって生成、クローン＃６８２）を、ウェルあたり１０００細胞の密度で播種する。３７℃及び５％ＣＯ２でプレートをインキュベートする。翌日、細胞に試験化合物を投与する。Ｅｃｈｏ５５５音響ディスペンサーを使用して、６０μＭから０．００３μＭの範囲の試験化合物段階希釈液（１：３）を調製する。連続希釈プレートから細胞プレートに５μＬを加えることによって細胞に投与し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になり、最終試験化合物濃度が２０～０．００１μＭの用量範囲になる。最大点には、０．２％のＤＭＳＯを含む培地を使用し、最小点には、０．２％ＤＭＳＯを含む増殖培地で２μＭの最終濃度に希釈したフルベストラントを使用する。試験化合物を投与後、３７℃及び５％ＣＯ２で細胞プレートをインキュベートする。試験化合物の添加から７日後、インキュベーターからプレートを取り出し、各ウェルに冷ＥｔＯＨ９６％（６５μＬ）を加える。３０分後、培地を除去し、ＲＮａｓｅ（５０μｇ／ｍＬを２０μＬ）（Ｓｉｇｍａ）及びウェルあたりＰＢＳ中１：１０００ヨウ化プロピジウム希釈液を添加する。プレートを密封し、ベンチで室温で１時間インキュベートする（光から保護する）。ＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）（ＴＴＰ ＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製のレーザースキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター）でプレートをスキャンする。ＭＣＦ－７細胞株は増殖して凝集体を形成し、対象の数としての細胞数は読み出しとして使用できない可能性があり、したがって、細胞数は、推定細胞数（面積パラメーター（総細胞集団の総面積の比率（ＦＬ－１（ＰＩ）のピーク強度の指定範囲及び単一細胞集団の平均面積（周囲長で定義））によって計算される）によって評価できる。ＧＥＮＥ ＤＡＴＡ（商標）を使用して、各アウトプットの４つのパラメーターロジスティックにカーブフィッティングすることにより、ＩＣ５０を決定する。ＭＣＦ７ ＥＳＲ１野生型及びＭＣＦ７－ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ変異細胞における実施例１及び２の相対ＩＣ５０を以下の表４に示す。このアッセイの結果は、ＭＣＦ７（ＥＳＲ１野生型）及びＭＣＦ７（ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ変異体）乳癌細胞における実施例１及び２による抗増殖活性及び細胞増殖阻害を示す。例示的な化合物の相対ＩＣ５０は、ＭＣＦ７ ＥＳＲ１野生型において約０．００３５～１．１７６μＭ、ＭＣＦ７（ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ変異体）乳癌細胞で０．０１４～１．８６μＭの範囲であり、試験された全ての例示的な化合物は、ＭＣＦ７（ＥＳＲ１野生型）及びＭＣＦ７（ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｎ変異体）乳癌細胞において、抗増殖活性及び細胞増殖阻害を実証することを示す。
Figure 2024511352000025

Claims (22)

  1. 式：
    Figure 2024511352000026
     （式中、Ｒは、
    Figure 2024511352000027
     若しくは
    Figure 2024511352000028
     から選択される）の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000029
     （式中、Ｒは、
    Figure 2024511352000030
     若しくは
    Figure 2024511352000031
     から選択される）
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000032
     （式中、Ｒは、
    Figure 2024511352000033
     若しくは
    Figure 2024511352000034
     から選択される）
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000035
     である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000036
     である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000037
     である、請求項１、２、又は４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000038
     である、請求項１、２、又は５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000039
     である、請求項１又は３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000040
     である、請求項１又は３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000041
     である、請求項１、３、又は８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物は、
    Figure 2024511352000042
     である、請求項１、３、又は９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  13. １つ以上の他の治療薬剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. がんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２若しくは１３に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記がんは、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、又は肺癌から選択される、方法。
  15. 前記乳癌は、ＥＲ陽性乳癌である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記胃癌は、ＥＲ陽性胃癌である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記肺癌は、ＥＲ陽性肺癌である、請求項１４に記載の方法。
  18. 治療における使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２若しくは１３に記載の医薬組成物。
  19. 乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、子宮癌、胃癌、又は肺癌の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２若しくは１３に記載の医薬組成物。
  20. 前記乳癌は、ＥＲ陽性乳癌である、請求項１９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  21. 前記胃癌は、ＥＲ陽性胃癌である、請求項１９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  22. 前記肺癌は、ＥＲ陽性肺癌である、請求項１９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
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