WO2023050975A1 - 一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用 - Google Patents

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WO2023050975A1
WO2023050975A1 PCT/CN2022/105698 CN2022105698W WO2023050975A1 WO 2023050975 A1 WO2023050975 A1 WO 2023050975A1 CN 2022105698 W CN2022105698 W CN 2022105698W WO 2023050975 A1 WO2023050975 A1 WO 2023050975A1
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cancer
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preparation
derivative
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PCT/CN2022/105698
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沈征武
邓斌
江亮
查雨峰
张梦麒
边泓竹
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云白药征武科技(上海)有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and in particular relates to an ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative and its preparation and application.
  • PI3K is closely related to intracellular signal transduction, and plays a regulatory role in many important cellular processes, such as cell growth, differentiation, proliferation, apoptosis, and intracellular transport.
  • the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway plays an important role in cell growth, differentiation, and apoptosis.
  • Many member molecules of signal transduction are key drug targets in the processes of cancer, immunity, and thrombus control. . When this signaling pathway is abnormally activated in the human body, it often leads to the occurrence of cancer.
  • PI3K kinases are divided into three types: I, II, and III. Among them, type I PI3K is the most deeply studied, and type I PI3K is a heterodimer composed of a regulatory subunit and a catalytic subunit. There are four catalytic subunits, namely p110 ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ . Today, cancer and the target-pathological role of PI3K have been identified.
  • Each of the four catalytic subunits of class I PI3K kinases preferentially regulates specific signaling roles, depending on the type of malignancy and the genetic or epigenetic alterations that occur.
  • p110 ⁇ is critical for the growth of tumor cells driven by PIK3CA mutations or oncogene RAS and receptor tyrosine kinases; p110 ⁇ mediates PTEN-deficient tumorigenesis; and p110 ⁇ is highly expressed in leukocytes, thereby making It becomes an ideal target for the treatment of hematological malignancies.
  • p110 ⁇ may play an important role in the pathogenesis of IPF (idiopathic pulmonary fibrosis), and may be a specific pharmacological target of IPF.
  • PI3K inhibitors currently approved by the FDA include: Idelalisib, a PI3K ⁇ selective inhibitor, for the treatment of lymphoma; Copanlisib, a PI3K- ⁇ / ⁇ inhibitor, for the treatment of recurrent follicular lymphoma; Duvelisib, a PI3K ⁇ / ⁇ inhibitor, Treatment of lymphoma; Alpelisib, PI3K- ⁇ inhibitor, for the treatment of advanced metastatic breast cancer; Umbralisib, PI3K ⁇ and CK1 ⁇ inhibitor, for the treatment of lymphoma.
  • the PI3K inhibitor (Apitolisib, GDC-0980, RG7422, CAS: 1032754-93-0), developed by Genentech, is in the second phase of clinical trials. Kidney tumors;
  • the object of the present invention is to provide a kind of ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative and its preparation and application, and the described ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative and its preparation and application will solve the problems of drugs in the prior art for the treatment of Cancer's ineffective technical problems.
  • the present invention provides an ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative, the ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative having the general formula (I) or its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or its prodrug molecule, which General formula (I) chemical structure is:
  • X O or S; wherein, the acyl ⁇ position of the acylpiperazine contains at least one fluorine atom;
  • R is H, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl or derivatives thereof of 1-15 carbons; monocyclic or condensed aromatic rings containing 5-22 carbon atoms Group or its derivatives; 5- to 8-membered heterocycle or heterocycle or its derivatives containing 1-4 heteroatoms; carboxyl or its derivatives; hydroxyl or its derivatives; amino or its derivatives; mercapto or derivatives thereof; sulfone or sulfoxide derivatives; sulfonates or sulfonates; phosphates or phosphates;
  • R2 is H, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl or derivatives thereof of 1-15 carbons; monocyclic or condensed aromatic rings containing 5-22 carbon atoms Group or its derivatives; 5- to 8-membered heterocycle or heterocycle or its derivatives containing 1-4 heteroatoms; carboxyl or its derivatives; hydroxyl or its derivatives; amino or its derivatives; mercapto or derivatives thereof; sulfone or sulfoxide derivatives; sulfonate or sulfonate; phosphate or phosphate.
  • the acyl ⁇ position of the acylpiperazine is a single optical configuration or a racemate; R 1 and R 2 can be the same or different; in the general formula (I), R 1 and R2 can be connected to form a ring structure.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the above-mentioned ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative or its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or its prodrug molecule and one or more A pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present invention also provides a method for preparing the above-mentioned ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative, the reaction equation of which is as follows:
  • P 1 is H or an amino protecting group
  • P 2 is H or an amino protecting group
  • P 1 and P 2 are not H at the same time
  • Amino protecting groups include formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, phthaloyl, cyclosuccinyl, 2- Biphenyl-2-propoxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, trityl, etc.;
  • the reductive amination reaction solvent can be anhydrous or water-containing, including dichloromethane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, 1,2-dichloroethane, ethylene glycol dimethyl ether, bis(ethylene glycol) Dimethyl ether, etc.;
  • the reducing reagents used in reductive amination include NaBH 4 , KBH 4 , LiBH 4 , Zn(BH 4 ) 2 , NaBH 3 CN, NaBH(OAc) 3 , borane complex, Bu 3 SnH, PhSiH 4 , etc.;
  • Catalysts used in reductive amination include protic acid and Lewis acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, BF 3 , SnCl 2 , SnCl 4 , Ti(O i Pr) 4 , SiO 2 , BuSnCl 2 etc. ;
  • Acids used for deprotection include protic acids and Lewis acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, BF 3 , SnCl 2 , SnCl 4 , Ti(O i Pr) 4 , SiO 2 , BuSnCl 2 , AlCl 3 etc.;
  • protic acids and Lewis acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, BF 3 , SnCl 2 , SnCl 4 , Ti(O i Pr) 4 , SiO 2 , BuSnCl 2 , AlCl 3 etc.;
  • the bases used for deprotection include inorganic bases and organic bases.
  • Inorganic bases include: sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, calcium hydride, calcium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, etc.
  • Organic bases include: hydrazine hydrate, lithium diisopropylamide, butyllithium, lithium bis(trimethylsilyl)amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, pyrrole, piperidine, morpholine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicycloundec-7-ene, etc.;
  • the hydrogen source used in the catalytic reduction deprotection reaction includes hydrogen, formic acid, ammonium formate, etc.; the catalyst includes metal catalysts such as Pd, Pt, Ni, and Cu;
  • the solvent used in the deprotection reaction may be a protic solvent, an aprotic solvent or a mixed solvent.
  • a protic solvent Preferably dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, water, ethylene glycol dimethyl ether, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.;
  • the thio reagents are P 2 S 5 , 2,4-bis(methylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphatidine-2,4-disulfide, 2,4 -Bis(phenylthio)-1,3-dithio-2,4-diphosphetane-2,4 disulfide, or 2,4-bis(4-phenoxyphenyl)- 1,3,2,4-dithiodiphosphetane-2,4-disulfide;
  • the solvent used in the reaction is either a protic solvent or an aprotic solvent or a mixture of both;
  • the fluorinated reagents used include HF and its salts, SF 4 , diethylaminosulfur trifluoride, bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride, 4-tert-butyl Base-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride, pyridine-2-sulfonyl fluoride, bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride, diethylamino)difluorosulfonium tetrafluoro Borate, difluoro(4-morpholino)sulfonium tetrafluoroborate, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-2,2-difluoroimidazoline, 4-chloro -N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-benzenesulfonyl fluoride; the solvent used in the reaction is an apro
  • the reaction temperature is -78 to 180 degrees Celsius
  • the crude product of the final product in the above-mentioned reaction can use solvent extraction method, precipitation method, crystallization method to further purify, also can use column chromatography to carry out purification, filler uses silica gel, gel, macroporous resin or aluminum oxide, and eluent can be Mix petroleum ether-acetone, petroleum ether-ethyl acetate, petroleum ether-dichloromethane, etc. in different proportions.
  • the present invention also provides an application of the above-mentioned ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative or its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or its prodrug molecule in the preparation of a drug for treating cancer.
  • the cancer is brain cancer, glioma, endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer, lung cancer, prostate cancer, liver cancer, leukemia, lymphoma, skin cancer, basal cell tumor , hemangioma, uterine cancer, laryngeal cancer, stomach cancer, lip cancer, esophagus cancer, nasopharyngeal cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, tongue cancer, bladder cancer, melanoma, lipoma, thyroid cancer, thymus cancer or bone cancer.
  • the present invention also provides the above-mentioned ⁇ -fluoroacylpiperazine derivative or its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or its prodrug molecule combined with at least one other anti-cancer agent in the preparation of the treatment of cancer application in medicines.
  • the other anticancer agents are doxorubicin, bleomycin, vinblastine, taxanes, etoposide, 5-fluorouracil, cyclophosphamide, methotrexate, cisplatin, Retinoic acid, temozolomide, actinomycin, imatinib, gefitinib, sorafenib, erlotinib, sunitinib, afatinib, cabozantinib, ostinib, Any one or both of rituximab, cetuximab, trastuzumab, nivolumab, panlizumab, atezolizumab, durvalumab, or avelumab combination of the above.
  • the ⁇ -fluorinated amide piperazine derivatives of the present invention introduce a fluorine atom with strong electron-withdrawing ability at the ortho-position of the amide group, which changes the electron cloud distribution of amide piperazine, not only enhances the PI3K kinase inhibitory activity of this type of molecule, but also On the one hand, the lipid-water distribution coefficient of the compound is also optimized, making it easier for this type of drug to permeate the cell membrane, so it has a strong anti-tumor activity and has a very broad application prospect.
  • Embodiment one the preparation of compound 1:
  • Embodiment two the preparation of compound 2:
  • starting material 13 (50 mg, 0.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL), followed by dropwise addition of 4 drops of DAST. After the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours, the reaction solution was poured into 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative liquid chromatography to obtain 31 mg of white solid.
  • Embodiment three the preparation of compound 3
  • Embodiment four the preparation of compound 4
  • Embodiment five the preparation of compound 5
  • Embodiment six the preparation of compound 6
  • Embodiment seven the preparation of compound 7
  • Embodiment eight the preparation of compound 8
  • Embodiment nine the preparation of compound 9
  • Embodiment 10 Preparation of compound 10
  • Embodiment 11 Preparation of compound 11
  • Embodiment 12 Preparation of compound 12
  • the clogP value refers to the logarithmic value of the ratio of the partition coefficient of a substance in n-octanol (oil) and water. It reflects the distribution of substances in the oil-water two-phase. The larger the clogP value, the more lipophilic the substance is, on the contrary, the smaller the value, the more hydrophilic, that is, the better the water solubility.
  • the dissolution, absorption, distribution, and transport of drugs in the body are related to the water solubility and fat solubility of the drug, that is, the oil-water partition coefficient clogP.
  • the data obtained from the calculation results show that the clogP corresponding to the compounds 1-12 is between 1-5, and has a good ester-water distribution coefficient.
  • the highest concentration of the compound is set to 10uM, diluted 4 times downward with DMSO, a total of 10 concentrations: 10uM, 2.5uM, 0.625uM, 0.156uM, 0.039uM, 0.0098uM, 0.0024uM, 0.0006uM, 0.00015uM, 0.000038 uM.
  • Example 15 Compounds inhibit the proliferation of tumor cells:
  • MCF-7 cells human breast cancer cells
  • NCI-H460 cells human large cell lung cancer cells
  • HCT116 cells human colon cancer cells
  • PC-3 cells human prostate cancer cells
  • HeLa cell human cervical cancer cell proliferation inhibitory toxicity
  • the initial concentration of the sample is 5 ⁇ M, and it is diluted 4 times downwards sequentially to obtain 10 concentrations: 5000nM, 1250nM, 312nM, 78nM, 19.5nM, 4.9nM, 1.2nM, 0.30nM, 0.076nM, 0.019nM.
  • 5000nM, 1250nM, 312nM, 78nM, 19.5nM, 4.9nM, 1.2nM, 0.30nM, 0.076nM, 0.019nM Take the cancer cells in the logarithmic growth phase, count them under a microscope, adjust the cell concentration to 7 ⁇ 104 /mL with the corresponding complete culture solution, plant them in a 96-well culture plate, 100 ⁇ L/well, and place at 37°C, 5% CO 2 incubator culture 24h.
  • the culture medium was sucked off with a syringe (suspended cells were centrifuged and the culture medium was sucked off, and the adherent cells were sucked directly), and then 200 ⁇ L of freshly prepared complete culture medium containing 10% MTT was added, and the culture was continued for 4 hours. Aspirate the upper layer culture solution, add 150 ⁇ L DMSO to each well, shake in the dark for 10 min, and measure the OD value of each well at a wavelength of 490 nm. IC50 values were calculated using SPSS17.0 software.

Abstract

本发明公开了一种α氟代酰基哌嗪衍生物，具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：本发明还提供了上述α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法。本发明还提供了上述α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的α氟代酰基哌嗪衍生物在酰基的邻位引入具有强吸电子能力的氟原子，改变了酰基哌嗪的电子云分布，因此具有极强的PI3K激酶抑制活性和极强的抗肿瘤活性，应用前景非常广阔。

Description

一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用 技术领域
本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用。
背景技术
PI3K与细胞内的信号传导有密切作用，在很多重要的细胞过程中发挥调控作用，如细胞的生长、分化、增殖、凋亡以及胞内转运等。PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。
PI3K激酶分为I、II以及III三类，其中I类PI3K研究最为深入，I类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ。如今，癌症与PI3K的靶点-病理作用已经得到确认。
I类PI3K激酶的四种催化亚基中的每一种都各有其优先调节特定的信号转导作用，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如，p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液***恶性肿瘤的理想靶点。p110γ可能在IPF(特发性肺间质纤维化)发病机制中起重要作用，可能是IPF的特异性药理靶点。
由于PI3K抑制剂在肿瘤以及多种疾病治疗中的巨大潜力，众多药企和 研究机构投入大量资源开发此类药物。目前经FDA批准上市的PI3K抑制剂包括：Idelalisib，PI3Kδ选择性抑制剂，治疗淋巴瘤；Copanlisib，PI3K-α/δ抑制剂，治疗复发性滤泡性淋巴瘤；Duvelisib，PI3Kδ/γ抑制剂，治疗淋巴瘤；Alpelisib，PI3K-α抑制剂，治疗晚期转移性乳腺癌；Umbralisib,PI3Kδ和CK1ε抑制剂，用于淋巴瘤的治疗。
由基因泰克研发的处于临床二期的PI3K抑制剂(Apitolisib,GDC-0980，RG7422，CAS:1032754-93-0)，结构式如下所示，用于治疗乳腺癌，***癌，子宫内膜癌与肾肿瘤；
Figure PCTCN2022105698-appb-000001
发明内容
本发明的目的在于提供一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用，所述的这种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用要解决现有技术中的药物对于治疗癌症的效果不佳的技术问题。
本发明提供了一种α氟代酰基哌嗪衍生物，具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：
Figure PCTCN2022105698-appb-000002
通式(I)中，X＝O或S；其中，酰基哌嗪的酰基α位至少含有一个氟原子；
通式(I)中，R 1为H、卤素、氰基、1-15个碳的烷基、烯基，炔基或者其衍生物；含5-22个碳原子的单环或稠环芳基或者其衍生物；含有1-4个杂原子的5元-8元的杂环或并杂环或者其衍生物；羧基或者其衍生物；羟基或者其衍生物；氨基或者其衍生物；巯基或者其衍生物；砜或亚砜衍生物；磺酸酯或磺酸盐；磷酸酯或磷酸盐；
通式(I)中，R 2为H、卤素、氰基、1-15个碳的烷基、烯基，炔基或者其衍生物；含5-22个碳原子的单环或稠环芳基或者其衍生物；含有1-4个杂原子的5元-8元的杂环或并杂环或者其衍生物；羧基或者其衍生物；羟基或者其衍生物；氨基或者其衍生物；巯基或者其衍生物；砜或亚砜衍生物；磺酸酯或磺酸盐；磷酸酯或磷酸盐。
进一步的，通式(I)中，酰基哌嗪的酰基α位为单一光学构型或者是外消旋物；R 1和R 2可以相同也可以不相同；通式(I)中，R 1和R 2可以相连形成环状结构。
进一步的，所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其优选结构如下所示：
Figure PCTCN2022105698-appb-000003
本发明还提供了一种药物组合物，含有治疗有效量的上述的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了上述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法，其反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022105698-appb-000004
或者如下所示:
Figure PCTCN2022105698-appb-000005
在第一种反应式中，P 1为H或者氨基保护基、P 2为H或者氨基保护基；P 1、P 2不同时为H；
氨基保护基包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，叔丁氧羰基,苄氧羰基，9-芴基甲氧基羰基，邻苯二甲酰基，环丁二酰基，2-联苯基-2-丙氧羰基，对甲苯磺酰基，三苯甲基等；
还原胺化反应溶剂可以无水，也可以含水，包括二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，1，2-二氯乙烷，乙二醇二甲醚，二(乙二醇)二甲醚等；
还原胺化所用还原试剂包括NaBH 4,KBH 4,LiBH 4,Zn(BH 4) 2,NaBH 3CN, NaBH(OAc) 3,硼烷复合物,Bu 3SnH,PhSiH 4等；
还原胺化所用催化剂包括质子酸和路易斯酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸,三氟乙酸，BF 3,SnCl 2,SnCl 4,Ti(O iPr) 4，SiO 2,BuSnCl 2等；
脱保护所用酸包括质子酸和路易斯酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸,对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸，BF 3,SnCl 2,SnCl 4,Ti(O iPr) 4，SiO 2,BuSnCl 2,AlCl 3等；
脱保护所用碱包括无机碱和有机碱，无机碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钙，氟化钙，氟化铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等；有机碱包括：水合肼，二异丙基氨基锂,丁基锂，双(三甲基硅基)胺基锂，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，哌啶，吗啉，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯等；
催化还原脱保护反应所使用的氢源包括氢气，甲酸，甲酸铵等；催化剂包括Pd,Pt,Ni,Cu等金属催化剂；
脱保护反应所使用的溶剂可以是质子溶剂，非质子溶剂或混合溶剂。优选为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，水，乙二醇二甲醚，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；
所述的硫代试剂为P 2S 5、2,4-二(甲硫基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环-2,4-二硫醚、2,4-双(苯基硫基)-1,3-二硫-2,4-二磷杂环丁烷-2,4二硫化物，或者2,4-双(4-苯氧基苯基)-1,3,2,4-二硫代二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物；反应所使用的溶剂为质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合；
在第二种反应式中，所用氟代试剂包括HF及其盐，SF 4,二乙胺基三氟 化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、吡啶-2-磺酰氟、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐、二氟(4-吗啉基)锍四氟硼酸盐、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟咪唑啉、4-氯-N-[(4-甲基苯基)磺酰]-苯磺胺酰氟化物；反应所使用的溶剂是非质子溶剂或混合溶剂。优选为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，1，4-二氧六环等。
反应温度在摄氏温度-78～180℃度；
上述反应中的最终产物的粗品可以用溶剂提取法，沉淀法，结晶法进一步纯化，也可以用柱层析法进行纯化，填料用硅胶，凝胶，大孔树脂或氧化铝，洗脱剂可以用石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-二氯甲烷等不同比例的混合。
本发明还提供了上述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备治疗癌症的药物中的应用。
进一步的，所述癌症为脑癌、脑胶质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、基底细胞瘤、血管瘤、子宫癌、喉癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、舌癌、膀胱癌、黑素瘤、脂肪瘤、甲状腺癌、胸腺癌或者骨癌。
本发明还提供了上述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子与至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症的药物中的应用。
进一步的，所述另外的抗癌剂为阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫 杉烷类、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、维甲酸、替莫唑胺、放线菌素、伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、卡博替尼、奥斯替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗或阿维单抗中的任意一种或者两种以上的组合。
本发明的α氟代酰胺哌嗪衍生物在酰胺基的邻位引入具有强吸电子能力的氟原子，改变了酰胺哌嗪的电子云分布，不但增强了该类分子的PI3K激酶抑制活性，另一方面还优化了化合物的脂水分布系数，使得该类药物更容易透过细胞膜，因而具有极强的抗肿瘤活性，应用前景非常广阔。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：化合物1的制备：
Figure PCTCN2022105698-appb-000006
(1)、化合物1a的制备：氮气保护下，将2-氯-7-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(CAS:955979-02-9,190克，0.640mol)、2-(N,N-二叔丁氧羰基)氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(350克，0.831mol)、Pd(dppf)Cl 2 (4.7克，0.0064mol)、K 2CO 3(180克，1.28mol)加入到1,4-二氧六环(2升)和H 2O(0.2升)的混合溶液中，然后加热升温至80℃搅拌2小时。薄层硅胶色谱显示反应完毕，将反应液温度降到室温，加入氯化铵饱和溶液(2L)和乙酸乙酯(2L)进行萃取。将有机相经过无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得粗品进行硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂:石油醚，乙酸乙酯/石油醚(1/1)，乙酸乙酯)得到黄色固体160g，收率45％。
MS：[M+1] +＝557.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：10.4(s,1H),9.67(s,2H),3.98-4.03(m,4H),3.77-3.81(m,4H),2.73(s,3H),1.43(s,18H).
(2)、化合物1b的制备：将化合物1a(500毫克，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5毫升)中，随后加入1-(α-氟代丙酰基)哌嗪(1.44克，9mmol)和醋酸(54毫克)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(226毫克，3.6mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入5毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用5毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到300毫克白色固体产品，收率47％。
MS：[M+1] +＝701.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.73(s,2H),5.21and 5.33(dq,J＝48.2,6.6Hz,1H),4.09-4.01(m,4H),3.94-3.87(m,4H),3.84(s,2H),3.60-3.80(m,4H),2.50-2.65(m,4H),2.44(s,3H),1.55and 1.62(dd,J＝27.0,6.6Hz,3H),1.47(s,18H).
(3)、化合物1的制备：将化合物1b(300mg,0.43mmol)溶于甲醇中 (3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到60毫克白色固体产品，收率30％。
MS：[M+1] +＝501.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.33(s,2H),5.51(s,2H),5.30and 5.20(dq,J＝6.6,48.4Hz,1H),4.00-4.04(m,4H),3.80-3.95(m,6H),3.60-3.80(m,4H),2.55-2.65(m,4H),2.42(s,3H),1.60and 1.54(dd,J＝6.6,24.6Hz,3H).
实施例二：化合物2的制备：
Figure PCTCN2022105698-appb-000007
氩气保护下，将原料13(50mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷中(1mL)，随后滴加4滴DAST。反应液在室温下搅拌5小时后，将反应液倾入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液中并用20毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱纯化得到31毫克白色固体。
MS：[M+1] +＝501.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.16(s,2H),7.10(s,2H),5.57and  5.55(dq,J＝6.6,48.4Hz,1H),3.90-4.00(m,4H),3.86(s,2H),3.70-3.80(m,4H),3.30-3.60(m,8H),2,35(s,3H),1.42and 1.36(dd,J＝6.6,24.8Hz,3H).
实施例三：化合物3的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000008
氩气保护下，将化合物1(200mg,0.4mmol)和劳森试剂(170mg,0.42mmol)溶解在无水四氢呋喃中(12mL)并回流过夜。反应液减压浓缩，残余物经制备液相色谱纯化并冻干，得到80毫克白色产品，收率39％。
MS：[M+1] +＝517.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.34(s,2H),5.80and 5.67(dq,J＝6.8,49.9Hz,1H),5.49(s,2H),4.25-4.50(m,2H),3.95-4.15(m,5H),3.75-3.95(m,7H),2.60-2.80(m,4H),2.42(s,3H),1.72and 1.66(dd,J＝6.8,24.7Hz,3H).
实施例四：化合物4的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000009
(1)、化合物4a的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入1-(2-氟-2-甲基丙酰基)哌嗪(469.48mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到100毫克白色固体产品，收率52％。
MS：[M+1] +＝715.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.72(s,2H),3.90–4.00(m,4H),3.75–3.90(m,8H),3.70(s,2H),2.55-2.70(m,4H),2.43(s,3H),1.59and 1.64(d,J＝21.8Hz,6H),1.46(s,18H).
(2)、化合物4的制备：将化合物4a(100mg,0.14mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到53毫克白色固体产品，收率74％。
MS：[M+1] +＝515.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.33(s,2H),5.49(brs,2H),4.03(m,4H),3.88(m,4H),3.82(s,2H),3.60-3.75(m,4H),2.55-2.65(m,4H),2.42(s,3H),1.64and 1.59(d,J＝21.8Hz,6H).
实施例五：化合物5的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000010
(1)、化合物5a的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入1-(2,2-二氟丙酰基)哌嗪(479mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到105毫克白色固体产品，收率54％。
MS：[M+1] +＝719.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.73(s,2H),4.00-4.10(m,4H),3.75-3.95(m,8H),3.72(s,2H),2.55-2.70(m,4H),2.44(s,3H),1.84(t,J＝19.9Hz,3H),1.47(s,18H).
(2)、化合物5的制备：将化合物5a(105mg,0.15mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到57毫克白色固体产品，收率75％。
MS：[M+1] +＝519.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.33(s,2H),5.29(brs,2H),3.90-4.10(m,4H),3.70-3.90(m,4H),3.82(s,2H),3.60-3.80(m,4H),2.58-2.64(m,4H),2.42(s,3H),1.84(t,J＝19.9Hz,3H).
实施例六：化合物6的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000011
(1)、化合物6a的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪(489mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到100毫克白色固体产品，收率51％。
MS：[M+1] +＝723.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.73(s,2H),4.00-4.10(m,4H),3.80-3.95(m,6H),3.76(s,2H),3.60-3.70(m,2H),2.60-2.70(m,4H),2.44(s,3H),1.48(s,18H).
(2)、化合物6的制备：将化合物6a(100mg,0.14mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶 液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到65毫克白色固体产品，收率86％。
MS：[M+1] +＝523.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.32(s,2H),5.41(brs,2H),3.90-4.10(m,4H),3.75-3.90(m,4H),3.84(s,2H),3.60-3.80(m,4H),2.60-2.70(m,4H),2.42(s,3H).
实施例七：化合物7的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000012
(1)、化合物7a的制备：1-Boc-哌嗪(9.01g,48.35mmol)和三乙胺(9.79g,96.71mmol)溶解在二氯甲烷中(30mL)并冷至0℃,然后滴加2,2-二氟丁酰氯(3.4克，23.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应液升温到室温并继续搅拌1.5小时。向反应液中滴加30mL水，分离有机相，水相继续用20mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩， 残余物用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10),得到4.9克白色固体产物，收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:3.67-3.72(m,2H),3.58-3.63(m,2H),3.43-3.50(m,4H),2.08-2.24(m,2H),1.47(s,9H),1.07(t,J＝7.44Hz,3H).
(2)、化合物7b的制备：将化合物7a(3g,10.3mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)。在0℃下滴加三氟乙酸(10mL)，滴毕，反应液在室温搅拌1.5小时。当薄层硅胶色谱显示反应完毕后，向反应液中加入10mL饱和冷NaHCO 3水溶液，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，再经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩、真空干燥,所得黄色油状物不进一步纯化直接用于下步反应。.
MS：[M+1] +＝193.1
(3)、化合物7c的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入7b(516mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到100毫克白色固体产品，收率50％。
MS：[M+1] +＝733.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.72(s,2H),4.07-4.03(m,4H),3.90-3.86(m,4H),3.83(s,2H),3.77(m,2H),3.70(m,2H),2.60 (m,4H),2.43(s,3H),2.05-2.30(m,2H),1.46(s,18H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).
(4)、化合物7的制备：将化合物7c(100mg,0.14mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到54毫克白色固体产品，收率74％。
MS：[M+1] +＝533.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.32(s,2H),5.27(brs,2H),3.95-4.05(m,4H),3.83-3.90(m,4H),3.82(s,2H),3.65-3.81(m,4H),2.58-2.61(m,4H),2.41(s,3H),2.05-2.35(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例八：化合物8的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000013
(1)、化合物8a的制备：1-Boc-哌嗪(10.74g,57.65mmol)和三乙胺(11.67g,115.30mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中并冷至0℃,然后滴加1-氟环丙烷酰氯(3.5克，28.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应液升温到室温并继续搅拌1.5小时。向反应液中滴加30mL水，分离有机相，水相继续用20mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6),得到4.2克白色固体产物，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:3.50-3.75(m,4H),3.30-3.50(m,4H),1.40(s,9H),1.10–1.30(m,4H).
(2)、化合物8b的制备：将化合物8a(3g,11.2mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)。在0℃下滴加三氟乙酸(10mL)，滴毕，反应液在室温搅拌1.5小时。当薄层硅胶色谱显示反应完毕后，向反应液中加入20mL饱和冷NaHCO 3水溶液，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用20mL 饱和食盐水洗涤一次，再经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩、真空干燥,所得黄色油状物不进一步纯化直接用于下步反应。
MS：[M+1] +＝173.1
(3)、化合物8c的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入8b(462mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到98毫克白色固体产品，收率51％。
MS：[M+1] +＝713.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.73(s,2H),4.00-4.10(m,4H),3.60-3.90(m,10H),2.58-2.66(m,4H),2.45(s,3H),1.47(s,18H),1.15-1.34(m,4H).
(4)、化合物8的制备：将化合物8c(98mg,0.14mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到53毫克白色固体产品，收率75％。
MS：[M+1] +＝513.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.33(s,2H),5.53(brs,2H), 4.00-4.10(m,4H),3.85-3.90(m,4H),3.84(s,2H),3.65-3.80(m,4H),2.60-2.65(m,4H),2.42(s,3H),1.15-1.40(m,4H).
实施例九：化合物9的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000014
(1)、化合物9a的制备：1-氟环己基羧酸(1g,6.84mmol)、1-Boc-哌嗪(2.55g,13.68mmol)、EDCI盐酸盐(1.57g,8.21mmol),DMAP(1.67g,13.68mmol)溶解在二氯甲烷中(50mL)，反应液在室温搅拌10小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10),得到1.3克白色固体产物，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:3.7-3.80(m,2H),3.50-3.70(m,2H),3.4-0-3.49(m,4H),1.70-2.00(m,4H),1.55-1.70(m,5H),1.47(s,9H),1.20-1.40(m,1H).
(2)、化合物9b的制备：将化合物9a(1.3g,4.3mmol)溶解在二氯甲烷 中(6mL)。在0℃下滴加三氟乙酸(6mL)，滴毕，反应液在室温搅拌1.5小时。当薄层硅胶色谱显示反应完毕后，向反应液中加入10mL饱和冷NaHCO 3水溶液，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，再经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩、真空干燥,所得黄色油状物不进一步纯化直接用于下步反应。
MS：[M+1] +＝215.2
(3)、化合物9c的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入9b(577mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到110毫克白色固体产品，收率54％。
MS：[M+1] +＝755.4
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.73(s,2H),4.00-4.10(m,4H),3.87-3.91(m,4H),3.83(s,2H),3.55-3.80(m,4H),2.50-2.63(m,4H),2.44(s,3H),1.80-2.01(m,4H),1.55-1.80(m,5H),1.47(s,18H),1.20-1.40(m,1H).
(4)、化合物9的制备：将化合物9c(110mg,0.15mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠 干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到43毫克白色固体产品，收率39％。
MS：[M+1] +＝555.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.33(s,2H),5.38(brs,2H),4.00-4.08(m,4H),3.82-3.90(m,6H),3.82(s,2H),3.60-3.75(m,2H),2.55-2.65(m,4H),2.42(s,3H),1.80-2.00(m,4H),1.50-1.75(m,5H),1.20-1.35(m,1H).
实施例十：化合物10的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000015
(1)、化合物10a的制备：将4-氟哌啶-4-羧酸盐酸盐(2.00g,10.89mmol)溶解在四氢呋喃(27mL)和水(27mL)中，随后加入CbzCl(2.23g,13.07mmol)和K 2CO 3(3.76g,27.23)，反应液在室温下搅拌3小时。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，用1M的稀盐酸调节pH＝5，然后用20毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩、真空干燥， 所得无色油状物不经纯化直接用于下步反应。
MS：[M-1] -＝280.1
(2)、化合物10b的制备：将10a(3g,10.89mmol)、1-Boc-哌嗪(4.07g,21.83mmol)、EDCI盐酸盐(2.51g,13.10mmol),DMAP(2.67g,21.83mmol)溶解在二氯甲烷中(50mL)，反应液在室温搅拌10小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10),得到2.7克白色固体产物，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.28-7.45(m,5H),5.17(s,2H),3.95-4.20(m,2H),3.55-3.60(m,4H),3.40-3.50(m,4H),3.15-3.30(m,2H),1.80-2.30(m,4H),1.47(s,9H).
(3)、化合物10c的制备：将化合物10b(2.7g,6.01mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)。在0℃下滴加三氟乙酸(10mL)，滴毕，反应液在室温搅拌1.5小时。当薄层硅胶色谱显示反应完毕后，向反应液中加入20mL饱和NaHCO 3水溶液，水相用20mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤一次，再经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩、真空干燥,所得黄色油状物不进一步纯化直接用于下步反应。
MS：[M+1] +＝350.2
(4)、化合物10d的制备：将化合物1a(270.00mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(5毫升)中，随后加入10c(1.6g,4.85mmol)和醋酸(29mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(122mg,1.96mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用20毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓 缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到200毫克白色固体产品，收率46％。
MS：[M+1] +＝890.4
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.73(s,2H),7.28-7.45(m,5H),5.14(s,2H),4.00-4.20(m,6H),3.60-3.90(m,10H),3.10-3.25(m,2H),2.55-2.65(m,4H),2.44(s,3H),2.05-2.40(m,4H),1.47(s,18H).(5)、化合物10e的制备：将化合物10d(200mg,0.22mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用20毫升饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸钠干燥后减压浓缩、真空干燥得到170毫克白色粗品不经过纯化直接用于下步反应。
MS：[M+1] +＝690.3
(6)、化合物10的制备：将化合物10e(170mg,0.22mmol)溶于甲醇中(5mL)，加入15％Pd/C(34mg)，然后在室温下进行12小时氢化反应。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经过制备液相色谱纯化并冻干，得到20毫克白色固体产品，收率16％。
MS：[M+1] +＝556.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.32(s,2H),5.33(brs,2H),3.95-4.15(m,4H),3.75-3.90(m,8H),3.60-3.75(m,2H),2.90-3.10(m,3H),2.50-2.65(m,4H),2.41(s,3H),1.80-2.00(m,4H),1.70-2.30(m,6H).
实施例十一：化合物11的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000016
(1)、化合物11a的制备：将2-氟-2-苯基乙酸(1g,6.49mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并冷却到0℃,然后滴加草酰氯(894.58mg,7.79mmol)。草酰氯滴完后，加入1滴DMF。反应液温度升高到室温并搅拌1.5小时后得到2-氟-2-苯基乙酰氯溶液，不做任何处理直接用于下步反应。
将1-Boc-哌嗪(2.42g,12.98mmol)和三乙胺(2.63g,25.95mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)并冷至0℃,然后将上述2-氟-2-苯基乙酰氯的二氯甲烷溶液(10毫升)滴加到反应液中。滴加完毕后，反应液继续在室温下搅拌1.5小时。加入30毫升水，水相继续用10毫升二氯甲烷萃取三次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/7)得到1.0克白色固体产品，收率48％。
MS：[M+1] +＝323.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.37-7.47(m,5H),6.09(d,J＝49.4 Hz,1H),3.00-3.80(m,8H),1.43(s,9H).
(2)、化合物11b的制备：将化合物11a(1g,3.1mmol)溶解在二氯甲烷中(6mL)。在0℃下滴加三氟乙酸(6mL)，滴毕，反应液在室温搅拌1.5小时。当薄层硅胶色谱显示反应完毕后，向反应液中加入10mL饱和冷NaHCO 3水溶液，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，再经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩、真空干燥,所得黄色油状物不进一步纯化直接用于下步反应。
MS：[M+1] +＝223.1
(3)、化合物11c的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入11b(599mg,2.69mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到118毫克白色固体产品，收率57％。
MS：[M+1] +＝763.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.72(s,2H),7.34-7.49(m,5H),6.08(d,J＝49.4Hz,1H),4.00-4.09(m,4H),3.84-3.93(m,4H),3.76(s,2H),3.70-3.76(m,2H),3.40-3.50(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.39(s,3H),2.25-2.35(m,2H),1.47(s,18H).
(4)、化合物11的制备：将化合物11c(118mg,0.15mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。 当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到50毫克白色固体产品，收率57％。
MS：[M+1] +＝563.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.31(s,2H),7.30-7.50(m,5H),6.07(d,J＝49.4Hz,1H),5.31(brs,2H),3.95-4.05(m,4H),3.80-3.90(m,4H),3.60-3.80(m,4H),3.35-3.50(m,2H),2.50-2.69(m,2H),2.37(s,3H),2.20-2.37(m,2H).
实施例十二：化合物12的制备
Figure PCTCN2022105698-appb-000017
(1)、化合物12a的制备：2,2-二氟-2-(2-吡啶基)乙酸(1g,5.78mmol)、1-Boc-哌嗪(2.15g,11.55mmol)、EDCI盐酸盐(1.33g,6.93mmol),DMAP(1.41g,11.55mmol)溶解在二氯甲烷中(30mL)，反应液在室温搅拌10 小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10),得到1.0克白色固体产物，收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.88(m,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(m,1H),3.65-3.72(m,2H),3.55-3.62(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.46(s,9H).
(2)、化合物12b的制备：将化合物12a(1.0g,2.93mmol)溶解在二氯甲烷中(5mL)。在0℃下滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，反应液在室温搅拌1.5小时。当薄层硅胶色谱显示反应完毕后，向反应液中加入20mL饱和冷NaHCO 3水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤一次，再经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩、真空干燥,所得黄色油状物不进一步纯化直接用于下步反应。
MS：[M+1] +＝242.1
(3)、化合物12c的制备：将化合物1a(150mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后加入12b(325mg,1.35mmol)和醋酸(16mg)。反应液在室温下搅拌半小时后加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)。反应液继续在室温下搅拌12小时。加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用10毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到50毫克白色固体产品，收率26％。
MS：[M+1] +＝782.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.72(s,2H),8.66(d,J＝4.7Hz,1H),7.87(m,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(m,1H),4.02-4.08 (m,4H),3.86-3.91(m,4H),3.81(s,2H),3.70-3.80(m,2H),3.60-3.66(m,2H),2.61(m,2H),2.48(m,2H),2.42(s,3H),1.47(s,18H).(4)、化合物12的制备：将化合物12c(50mg,0.06mmol)溶于甲醇中(3mL)，随后在0℃下加入盐酸(37％,1mL)。反应液在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示反应结束时，向反应液中滴加冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)并用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经制备液相色谱进行纯化并冻干得到20毫克白色固体产品，收率54％。
MS：[M+1] +＝582.2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.32(s,2H),8.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.80-7.90(m,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(m,1H),5.36(brs,2H),3.95-4.10(m,4H),3.80-3.90(m,4H),3.70-3.80(m,4H),3.55-3.65(m,2H),2.55-2.60(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.40(s,3H).
实施例十三：化合物clogP的计算
clogP值指某物质在正辛醇(油)和水中的分配系数比值的对数值。反映了物质在油水两相中的分配情况。clogP值越大，说明该物质越亲油，反之，越小，则越亲水，即水溶性越好。药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关,即和油水分配系数clogP有关。利用VCCLAB提供的在线工具(http://www.vcclab.org/)，计算得到如表1结果：
表1.化合物1～12的clogP
Figure PCTCN2022105698-appb-000018
计算结果得到的数据显示，化合物1～12对应的clogP在1-5之间，具有良好的酯水分布系数。
实施例十四：化合物PI3K激酶活性测定
实验目的：用ADP-Glo发光法测试化合物对PI 3Kα/β/δ/γ激酶的抑制活性
实验方法:化合物最高浓度设置为10uM,用DMSO向下4倍稀释，一共10个浓度：10uM,2.5uM,0.625uM,0.156uM,0.039uM,0.0098uM,0.0024uM,0.0006uM,0.00015uM,0.000038uM。向测试板含化合物DMSO溶液的每个孔中加入相应的PI3Kα/β/δ/γ激酶溶液，混匀；将PIP2溶液和ATP溶液加入每个孔中以开始激酶反应，并在室温下孵育1h。将平衡至室温的ADPGlo试剂加入孔中以终止激酶反应，离心混合后在摇床上缓慢摇动，平衡120分钟。每孔中加入激酶测试试剂，混匀后平衡30分钟，记录读数。利用XLFit绘制数据曲线并计算IC 50值。结果如表2所示。
实验结果见下表：
表2.化合物1～12及其他化合物的PI3K四个亚型IC 50数据
Figure PCTCN2022105698-appb-000019
结果显示，对于所测试的PI3Kα/β/δ/γ激酶抑制活性，其中化合 物1～12对PI3K的四个亚型均表现出良好的活性并强于阿哌利塞。特别值得一提的是化合物12是目前所发现的最强的PI3Kα的抑制剂，与阿哌利塞相比，化合物12对PI3Kα的抑制活性是阿哌利塞的31倍，对PI3Kβ的抑制活性是阿哌利塞的29倍；对PI3Kδ的抑制活性是阿哌利塞的8倍，
实施例十五：化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用：
实验目的：用MTT法验证化合物对MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)、NCI-H460细胞(人大细胞肺癌细胞)、HCT116细胞(人结肠癌细胞)、PC-3细胞(人***癌细胞)、HeLa细胞(人***细胞)的增殖抑制毒性。
实验方法：样品起始浓度5μM，向下依次稀释4倍，得到10个浓度：5000nM，1250nM,312nM,78nM,19.5nM,4.9nM,1.2nM，0.30nM，0.076nM，0.019nM。取处于对数生长期的癌细胞，显微镜下计数后用相应完全培养液调细胞浓度为7×10 4个/mL，种入96孔培养板中，100μL/孔，置于37℃、5％CO 2培养箱培养24h。用注射器吸去培养液(悬浮细胞离心后再吸去培养液，贴壁细胞直接吸取)，然后分别加入含有不同浓度受试样品的培养液200μL/孔，空白对照孔直接加入200μL完全培养液，每个浓度设3个复孔。加药后，细胞在37℃、5％CO 2培养箱中继续孵育72h。用注射器吸去培养液(悬浮细胞离心后再吸去培养液，贴壁细胞直接吸取)，再加入新鲜配制的含10％MTT的完全培养液200μL，继续培养4h。吸去上层培养液，每孔加入150μL DMSO，避光振摇10min，在490nm波长下测定每孔的OD值。采用SPSS17.0软件计算IC 50值。
实验结果见表3：
表3.化合物1～12及其他化合物对各种肿瘤细胞增殖抑制的IC 50数据
Figure PCTCN2022105698-appb-000020
结果显示，对于所测试的5个肿瘤细胞，化合物1～12在体外肿瘤细胞增殖抑制活性的IC 50均低于0.2μM，抑制肿瘤细胞增殖的活性均强于阿哌利塞。而其中化合物12对所测试的五个肿瘤细胞的IC 50均低于50nM，为阿哌利塞活性的9-20倍。具有极高的应用前景。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本 领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

  1. 一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其特征在于：具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：
    Figure PCTCN2022105698-appb-100001
    通式(I)中，X＝O或S；其中，酰基哌嗪的酰基α位至少含有一个氟原子；
    通式(I)中，R 1为H、卤素、氰基、1-15个碳的烷基、烯基，炔基或者其衍生物；或者含5-22个碳原子的单环或稠环芳基或者其衍生物；或者含有1-4个杂原子的5元-8元的杂环或并杂环或者其衍生物；或者羧基或者其衍生物；或者羟基或者其衍生物；或者氨基或者其衍生物；或者巯基或者其衍生物；或者砜或亚砜衍生物；或者磺酸酯或磺酸盐；或者磷酸酯或磷酸盐；
    通式(I)中，R 2为H、卤素、氰基、1-15个碳的烷基、烯基，炔基或者其衍生物；或者含5-22个碳原子的单环或稠环芳基或者其衍生物；或者含有1-4个杂原子的5元-8元的杂环或并杂环或者其衍生物；或者羧基或者其衍生物；或者羟基或者其衍生物；或者氨基或者其衍生物；或者巯基或者其衍生物；或者砜或亚砜衍生物；或者磺酸酯或磺酸盐；或者磷酸酯 或磷酸盐。
  2. 根据权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其特征在于：通式(I)中，酰基哌嗪的酰基α位为单一光学构型或者是外消旋物；R 1和R 2可以相同也可以不相同；通式(I)中，R 1和R 2可以相连形成环状结构。
  3. 根据权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其特征在于：其优选结构如下所示：
    Figure PCTCN2022105698-appb-100002
  4. 一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1所述的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子以 及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  5. 权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下所示：
    Figure PCTCN2022105698-appb-100003
    P 1为H或者氨基保护基、P 2为H或者氨基保护基；P 1、P 2不同时为H；
    所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、环丁二酰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、对甲苯磺酰基或者三苯甲基；
    所述的还原胺化所用还原试剂为NaBH 4、KBH 4、LiBH 4、Zn(BH 4) 2、NaBH 3CN、NaBH(OAc) 3、硼烷复合物、Bu 3SnH或者PhSiH 4；
    所述的还原胺化所用催化剂为质子酸或者路易斯酸；
    所述的还原胺化反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚或者二(乙二醇)二甲醚；
    所述的脱保护所用酸为质子酸或者路易斯酸；
    所述的脱保护所用碱为无机碱或者有机碱；
    所述的催化还原脱保护反应所使用的氢源为氢气、甲酸或者甲酸铵；所述的催化剂为金属催化剂；
    所述的脱保护反应所使用的溶剂为质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合；
    所述的硫代试剂为P 2S 5、劳森试剂、2,4-二(甲硫基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环-2,4-二硫醚、2,4-双(苯基硫基)-1,3-二硫-2,4-二磷杂环丁烷-2,4二硫化物，或者2,4-双(4-苯氧基苯基)-1,3,2,4-二硫代二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物；反应所使用的溶剂为质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合；
    反应温度在摄氏温度-78～180℃度。
  6. 权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下所示：
    Figure PCTCN2022105698-appb-100004
    所述的氟代试剂为HF或其盐、SF 4、二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、吡啶-2-磺酰氟、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐、二氟(4-吗啉基)锍四氟硼酸盐、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟咪唑啉、4-氯-N-[(4-甲基苯基)磺酰]-苯磺胺酰氟化物；反应所使用的溶剂是非质子 溶剂或混合溶剂，反应温度在摄氏温度-78～180℃度。
    反应所使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚或者1，4-二氧六环。
  7. 权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备治疗癌症的药物中的应用。
  8. 根据权利要求7所述的的应用，其特征在于：所述癌症为脑癌、脑胶质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、基底细胞瘤、血管瘤、子宫癌、喉癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、舌癌、膀胱癌、黑素瘤、脂肪瘤、甲状腺癌、胸腺癌或者骨癌。
  9. 权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子与至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症的药物中的应用。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述另外的抗癌剂为阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、维甲酸、替莫唑胺、放线菌素、伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、卡博替尼、奥斯替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗或阿维单抗中的任意一种或者两种以上的组合。
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