WO2020173328A1 - 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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WO2020173328A1
WO2020173328A1 PCT/CN2020/075626 CN2020075626W WO2020173328A1 WO 2020173328 A1 WO2020173328 A1 WO 2020173328A1 CN 2020075626 W CN2020075626 W CN 2020075626W WO 2020173328 A1 WO2020173328 A1 WO 2020173328A1
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ethyl
pyrrole
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陆涛
姜飞
马宇
李红玫
卞媛媛
崔勇
李慧丽
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中国药科大学
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to pyrrole derivatives and their preparation methods and applications, especially their use as BET protein inhibitors.
  • tumors have become one of the main causes of human deaths worldwide.
  • Tumors generally have the characteristics of low overall cure rate and high recurrence rate. Therefore, prevention, treatment and suppression of tumor recurrence are of important scientific research value. Realizing tumor prevention and cure is quite urgent and challenging.
  • Bromodoma i ns are conserved protein domains that can specifically recognize acetylated lysine residues in histones.
  • BRDs exist in different proteins and play a key regulatory role in chromatin assembly and gene transcription.
  • BRDs small molecule inhibitors can interfere with the specific binding of BRDs domain to acetylated lysine, thereby blocking or partially blocking the role of acetylated lysine in gene transcription and regulating chromatin structure.
  • BRDs have been proven to be highly adaptable targets, and small molecule inhibitors acting on BRDs also have broad application prospects in the treatment of diseases, which has further enhanced the understanding of BRDs and related diseases by scientific researchers.
  • BRDs have become popular drug targets, and the biological functions and disease indications of human BRDs family members have also been elaborated.
  • BRDs inhibitors aimed at drug discovery.
  • These small molecule inhibitors have two main applications: First, these molecules can be used as chemical probes to explore the biological functions of BRDs in chromatin signaling pathways and transcriptional activation and silencing processes; Secondly, these molecules can treat various humans The potential of the disease.
  • the translational research of BRDs small molecule inhibitors is currently mainly focused on the T family, which includes BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT.
  • BET inhibitors The emergence of new ⁇ T inhibitors will advance the understanding of transcriptional regulation in the context of diseases, and may be used as new epigenetic therapeutic drugs to treat many clinical diseases, such as cancer, inflammatory diseases, autoimmune diseases and cardiovascular diseases Diseases etc.
  • the compounds that enter clinical research are mainly triazines, quinolinones and pyridopyrroles.
  • the above types of inhibitors are relatively simple in structure, and the PK properties and in vitro properties of the compounds are not very ideal. Therefore, the present invention hopes to develop a novel structure core BET inhibitors to prevent and treat diseases related to this protein pathway.
  • the present invention provides a new type of core structure of T T. It is found that this type of compound has good activity and exhibits excellent drug-making properties. Summary of the invention
  • the present invention designs and synthesizes pyrrole derivatives and their preparation methods and applications by studying the crystal structure model of BET protein and summarizing the structure-activity relationship of BET.
  • the pharmacological test results show that the compound of the present invention has good BET protein inhibitory activity, Has good application prospects.
  • R 1 represents argon, halogen, alkyl, haloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkyl;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from halogen, cyano, aryl, Het, R 5 , -COR 5 , -C0NHR 5 , -C0NR 5 Het, -G0R 5 Het, -G00R 5 , -GOOHet, -NHR 5 , -NH (CH 2 ) 1HD Het, -NH (CH 2 ),- 10 OR 5 > -NH (CH 2 ),- 10 NR 5 2> -NHC00R 5 , -NHCOOHet, -NHCONHR 5 , -NHCONHHet, -OR 5 , -0 (CH 2 ),- 10 NR 6 2> -0 (CH 2 ),- 10 Het or -0 (CHUR 5 ;
  • R 4 represents halogen, cyano, Het, R 5 , -COR 5 , -C0NR 5 Het, -G0R 5 Het, -GONHHet, -COOHet, -NHR 5 , -NH (CH 2 ),- 10 Het. -NH (CH 2 ),- 10 OR 5 > -NH (CH 2 ),-, o NR 5 2> -NHC00R 5 , -NHCOOHet, -NHCONHR 5 , -NHCONHHet, -OR 5 , -0 (CH 2 ),- 10 NR 5 2 , -(Kcm Hd Het or -(KCHJ HO OR 5 ;
  • X represents N, CNHR 5 , GNHGOR 5 , GNHHet, CNHCOHet;
  • Z means NR 5 ;
  • A represents alkenyl, alkynyl, biphenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl ring or Het.
  • the biphenyl, aryl, diarylamino or Het may be optionally substituted with the following groups: halogen , -CN, -0H, -GF 3 , 0GF 3 , -OR 5 , -SH, -SR 5 , -NH 2 , -NHR 5 , -NR 5 2 , -NHC0R 5 , -NHS0 2 R 5 , -NRS0 2 R 5 , -COR% -C00R 5 , -G0NHR 5 , -CON (R 5 2 ), -CONH (CH 2 ),- 10 N (R 5 2 ), -C0NR 5 2 , -CON (R 5 2 ) 0, -CONH (CH 2 ) ,_i o N (R 5 2
  • B represents a single bond, 0, S, NH, NR 5 , NHR 5 , OR 5 , SR% R 5 , where R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a heterocycloalkyl group, or a cycloalkyl group;
  • the aryl group is a carbocyclic ring containing phenyl, naphthyl, acenaphthyl or tetrahydronaphthyl, and the phenyl, naphthyl, acenaphthyl or tetrahydronaphthyl group can be optionally substituted with 1, 2 or 3
  • the substituents are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cyano, self-substituted alkyl, hydroxy, mercapto, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, aralkyl, Diarylalkyl, phenyl-containing carbocyclic ring, naphthyl-containing carbocyclic ring, acenaphthyl-containing carbocyclic ring, tetrahydronaphthyl-containing carbocyclic ring or Het;
  • the Het is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, pyrrolyl, bitoyl, imidazolyl, pyranyl, morpholinyl, phenenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazole Monocyclic heterocyclic ring of quinolinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pipenoyl, substituted piperazinyl, pyrazinyl or pyridazinyl; or selected from quinolinyl, quinoxalinyl, indino, and benzimidazole Group, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxanyl, benzothienyl, 2, 3 -dihydrobenzoL&] [1, 4] Dioxanyl or benzo IV] [1, 3] Dioxolane bicyclic heterocycle; each
  • the halogen is selected from fluorine, chlorine or bromine.
  • Z means NR 5 ;
  • R 1 represents hydrogen cycloalkyl group ⁇ Hyun, Su supplier, alkyl, substituted alkyl, heterocycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or 3 to 7 carbon atoms.
  • 2-(5-methyl-3-phenyl-1 //pyrrol-2-yl) -1 benzo[J] imidazole (1-1), 2-(4-ethyl-5 -Methyl-3-phenyl-1//pyrrol-2-yl)-1//benzo[o]imidazole (1-2), 1-(5-(benzo[o!l thiazole-2- Group) -2 -methyl-4 -phenyl-1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (1-3), 1-(5-(1 //benzo[o!l imidazole-2 -Yl)-2 -methyl-4-phenyl-1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one (1-4), ethyl 5-(1//benzo[o] imidazole-2- Group)-2-methyl-4-phenyl-1//pyrrole-3-carboxylate (1-5), 5-(// ⁇ benzo
  • Ethyl-1 ketone (Bu87), 1 - ⁇ 5-[5-(2,4-dimethylpiperidin-1-yl)-1//benzo
  • the pharmaceutically acceptable salt includes the compound represented by the general formula (I) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, and diastereomer
  • the method for preparing the compound represented by the general formula ( ⁇ ) or its mixture or its acceptable salt is prepared by continuous reaction using ethyl acetoacetate derivative or aminoaryl ethyl ketone derivative as starting material .
  • a pharmaceutical composition in which the active ingredient is a compound of the general formula (1) or a mixture or acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is used in the preparation of products for preventing or treating clinical diseases related to BRD protein.
  • the clinical conditions associated with BRD protein are rheumatoid arthritis, gouty arthritis melanoma, liver cancer, kidney cancer, acute leukemia, multiple myeloma, lymphoma, non-small cell lung cancer, prostate cancer, and Adenocarcinoma, skin cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer, myelodysplastic syndrome, esophageal cancer, gastrointestinal cancer or mesothelioma.
  • the ligand was serially diluted from 150
  • i I was then incubated for 60 minutes under dark conditions, and then read the light intensity using PHERAstar FSplate reader (B MG Labtech, Germany) equipment, the excitation/emission wavelengths were 680/570, respectively nm.
  • the compound experiment results are shown in the following table:
  • BRD4 IC 50 (nM) BRD4 IC 50 (nM)% (2 uM) a % (2 uM)
  • the MTT method was used to determine the inhibitory effect on the leukemia cell line MV4-11 tumor cell line.
  • the MTT method utilizes the NADP-related dehydrogenase in the mitochondria of living cells to reduce exogenous MTT into insoluble blue-purple crystals (Formazan), which are deposited in cells, while dead cells have no such function. Then use dimethyl sulfoxide (DKIS0) or triple solution (10% SDS-5% isobutanol-0.01mol/LHGL) to dissolve the purple crystals in the cells, and measure its OD with an enzyme-linked immunoassay at a wavelength of 570nm The value indirectly reflects the amount of living cells.
  • DKIS0 dimethyl sulfoxide
  • triple solution 10% SDS-5% isobutanol-0.01mol/LHGL
  • the biological activity test results show that the compound provided by the present invention has a BET protein inhibitory effect.
  • the compounds of the present invention can be used to treat various solid organ cancers, including melanoma, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, prostate cancer, thyroid cancer, skin cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer, testicular cancer, and bone cancer.
  • Cancer, brain cancer, esophageal cancer, gastrointestinal cancer, soft tissue tumor, blood cancer, lymphoma, etc., which can be caused by Cancer and inflammation mediated by BET protein may also be cancers that do not rely on the above-mentioned mechanisms. Therefore, the present invention proposes that the compound of the present invention can be used for the preparation of anticancer drugs.
  • liver microsomes of different species was determined by HPLC-MS.
  • HPLC-MS/MS method Incubate the mixture of microsome solution and compound at 37 ° C for a certain period of time, add phosphate buffer to NGF60 and incubate the frozen mixture of Tolbutamide and Labetalol (1:1) for different periods of time. reaction. The supernatant was obtained by centrifugation and analyzed by LG-MS/MS. The data was analyzed by first order kinetics to calculate T1/2 and GL.
  • MLM mimouse liver microsomes
  • RLM rat liver microsomes
  • DLM dog liver microsomes
  • CLM monkey liver microsomes
  • HLM human liver microsomes
  • Wuxi AppTec Co., Ltd. adds 10
  • Rat 0.209 3.32 1043 1878 a The control drug, midazolam is a fast-metabolizing sedative drug.
  • I -18, I -19 and I -30 all show strong in vitro metabolic stability, and the metabolic half-lives of the four species are better than the positive control Midazolam (Midazolam).
  • the half-life of ⁇ -19 in human and rat liver microsomes is as high as 199.3 min and 66.4 min, respectively, and the clearance rate is as low as 7.0 ul/min/mg and 20.9 ul/min/mg, respectively. It has better metabolic stability, longer half-life and lower clearance rate.
  • the in vitro activity test of BET protein shows that the compound provided by the present invention has significant BET protein binding ability.
  • the compounds provided by the present invention can be used to prevent or treat diseases related to BET protein inhibitors In particular, in tumor drugs.
  • the above method for preparing the compound represented by the general formula (1) or its mixture or its acceptable salt is prepared by continuous reaction with ethyl acetoacetate derivative or aminoaryl ethyl ketone derivative as starting material .
  • Step 1 Ethyl acetoacetate derivative (1-a) of general formula is glacial acetic acid solvent, add sodium nitrite, powder and acetyl derivative (1-b) and stir at room temperature for 8 hours, then heat the reaction to obtain compound ( 1-c).
  • Step 2 The compound of general formula (1-c) is heated and decarboxylated under strong base conditions to obtain compound (1-d), where the strong base includes: NaOH and K0H.
  • Step 3 The general formula aminoaryl ethyl ketone derivative (1-e) and acetyl derivative (1-b) are heated in absolute ethanol to obtain compound (1-d).
  • Step 4 General formula °Pyrroles (1-d) Under the condition of chlorooxyphosphonium, the Vi Ismeier-Haack reaction occurs to obtain compound (1-e).
  • Step 5 Compound (1-g) obtained by nucleophilic reaction of general formula nitrobenzene derivative (1-f) under basic conditions.
  • Step 6 Substitute the general formula to obtain the nitrobenzene derivative (1-g). Under the conditions of iron powder, ammonium chloride or palladium carbon and hydrogen, a reduction reaction occurs to obtain the compound (1-h).
  • Step 7 The compound (1-e) and compound (1 ⁇ h) of general formula are heated under the conditions of metabisulfurous acid and nitrogen to obtain the target compound (1-x).
  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to pyrrole derivatives and their preparation methods and applications.
  • ethyl acetoacetate derivatives and aminoaryl ethyl ketone derivatives are used as starting materials to obtain pyrrole derivatives ( ⁇ ) through continuous reactions.
  • the preparation method route is relatively short, and the route is in eight steps. Or it is simpler within eight steps, the raw materials are more common and easy to obtain, and the preparation method has better applicability.
  • the p- pyrrole derivatives are a new class of BET protein inhibitors, with excellent protein activity and anti-tumor cell proliferation activity. At the same time, it has very good druggability, stable metabolism of liver microsomes, long half-life and low clearance rate. During the preparation process, it was found that this type of compound has good water solubility and has potential as an oral anti-tumor drug.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • S NMR shift
  • DMSO-d 6 neon-substituted dimethyl sulfoxide
  • CDG1 3 deuterated chloroform
  • CD 3 0D deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • the thin layer chromatography silicon limb board uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silicon limb board.
  • the silicon rubber sheet used in thin layer chromatography (TLC) adopts a size of 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • Thin layer chromatography is used for separation and purification products.
  • the specification is 0.4mm-0.5.
  • Cylindrical chromatography generally uses Yantai Huanghai baby limb 200 ⁇ -300 mesh silica gel as a carrier.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Shaoyuan Chemical Technology (6 "306
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon of approximately volume.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, filled with argon, and repeated three times.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature to 20 ° C ⁇ 30 ° C.
  • the monitoring of the reaction process in the examples adopts thin layer chromatography (TLC), the developing reagent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used to purify the compound, the developing reagent system of thin layer chromatography and the rapid purification preparation
  • Liquid phase 1B C bonded phase separation column system includes: A: dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, D: ethyl acetate/two Chloroform system, E: ethyl acetate/dichloromethane/n-hexane, F: methanol/water system, G: methanol/water/methylamine aqueous system, H: acetonitrile/water system, the volume ratio of the solvent is based on the compound It can be adjusted according to its polarity, and it can also be adjusted by adding a small amount of basic or acidic reagents
  • reaction solution was slowly poured into 200 mL ice water, extracted with dichloromethane (100 mL ⁇ 3), the organic phase was collected, washed with 200 mL saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, and allowed to stand.
  • the preparation method is similar to the third step in implementation 1: 5-methyl-3-phenyl-1-pyrrole-2-formaldehyde (l-1c) is prepared similarly, with 2-methyl-4-phenyl-1//
  • the raw material of ethyl pyrrole-3-carboxylate (l-1a) was 3 g (13.10 mmol), and 2.66 g of white solid was finally purified, and the yield was 79.33%.
  • the preparation method is similar to the fourth step in implementation 1: 2-(5-methyl-3-phenyl-1//pyrrol-2-yl)-1//benzo[oOimidazole (1-1) is prepared similarly to 2-Methyl-4-phenyl-1//pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (1-1 a) and o-phenylenediamine raw materials, the dosage is 150 mg (0.58 mmol), and the final purification is a white solid 103 mg, the yield was 51.10%. MS m/s (ESI) [M+H] + : 346.2.
  • Ethyl 5-(1//benzo[o!limidazol-2-yl)-2-methyl-4-phenyl-1//pyrrole-3-carboxylate (I -5) 500 mg (1 ⁇ 45 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, stirred at room temperature, and then 4 mL of 2 mmol/mL sodium hydroxide aqueous solution was added. TLG detects the end of the reaction, and adjusts the reaction solution to neutral or weakly acidic with dilute hydrochloric acid.
  • reaction solution was poured into 100 mL water, extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), combined the organic phases, washed with 100 mL saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, and allowed to stand. Filter, evaporate the solvent under reduced pressure, and use silica gel column chromatography to purify with system A to obtain 372 mg of white solid to white solid with a yield of 81.46%.
  • the preparation method and implementation 7 5-(1//benzo[o!limidazol-2-yl)-(2-(diethylamino)ethyl)-2-methyl-4-phenyl-1 //The preparation of pyrrole-3-carboxamide (I-7) is similar, with 5-(//benzo[dimidazol-2-yl)-2-methyl-4-phenyl-1//pyrrole-3- Carboxylic acid (1-6) and 4-methyl-1-piperazine ethylamine are used as raw materials, and the dosage of 1-6 is 80 mg (0.25 mmol).
  • Preparation method and implementation 7 5-(1//benzo[oOimidazole-2-yl)-A (2-(diethylamino)ethyl)-2-methyl-4-phenyl-1//
  • the preparation of pyrrole-3-formamide (I-7) is similar, with 5-(//benzo[c/]imidazol-2-yl)-2-methyl-4-phenyl-1//pyrrole-3- Carboxylic acid (I-6) and 1-methylpiperidine-4-amine are used as raw materials, and the dosage is 100 mg (0.32 mmol).
  • the final 18 G bonded phase separation column is used for rapid purification to prepare the liquid phase.
  • the elution system obtained 74 mg of white solid with a yield of 57.2%. 0 MS m/s (ESI) [M+H] + : 414.2.
  • the first step 4-acetyl-5-methyl-3 -(1-methyl-1 //pyrazole-4-yl) -1 //pyrrole-2-ethyl carboxylate (M1a)
  • the preparation method is similar to the first step of implementation 2: 4-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (I -2a), with 3-(1- Methyl-1 //pyr-4-yl)-3-oxopropionate ethyl ester and acetylacetone were used as raw materials, the dosage was 800 mg (4.01 mmol), and 900 mg of white solid was finally obtained with a yield of 82.6%. MS m/s (ESI) _] + : 276.2 c
  • the second step 1-(2-methyl-4-(1-methyl-1 H-pyrazole-4-yl) -1 H-pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (11 b)
  • the preparation method is similar to the second step of implementation 2: 4-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (1-2a) is similar to the preparation of 4-acetyl-5 -Methyl-3 -(1-methyl-1 //pyrazole-4-yl) -1 //pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (-11a) as the raw material, the dosage is 850 mg (3.10 mmol) Finally, 489 mg of white solid was obtained with a yield of 77.8%. MS m/s (ESI) [M+H] + : 204.3.
  • the preparation method of the brewing (l-11c) is similar to the third step: the preparation of 4-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-formaldehyde (1-2c), with 1- (2 -Methyl-4 -(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) -1 H-pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (
  • the sixth step 1-(2-methyl-4 -(1-methyl-1 //pyrazol-4-yl) -5-(5-(4-methylpiperazine-1-yl) -1 // Benzo
  • the preparation method is the same as that of Example 2.
  • the third step: 4-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxaldehyde The preparation of (
  • the preparation method is similar to the preparation of the fourth step: 1-1 in Example 1, using M2b and 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene_1,2-diamine (-11e) as raw materials,
  • the feeding amount I-12b was 200 mg (0.87 mmol)
  • a white solid was separated and purified by an 18 C bonded phase separation column for rapid purification to prepare a liquid phase with an F elution system to obtain 89 mg of a white solid with a yield of 24.7%.
  • the preparation method is similar to the first step of Example 12:
  • the preparation of l-12a is similar to the preparation of 2-amino-1-(cheap-2-yl)ethan-1-one and acetylacetone as raw materials, and the charging amount is 2-amino- 1-(furan-2-yl)ethan-1-one hydrochloride was used as the raw material, the dosage was 500 mg (3.09 mmol), and 293 mg of white solid was finally obtained with a yield of 50.2%.
  • the second step 4-Acetyl-3-(Zan-2-yl)-5-methyl-1H-pyrrole aldehyde (-13b)
  • the preparation method is similar to the third step of Example 2:
  • -2c) is similar, with 1-2a as the raw material, and the amount of charge is 250 mg (1.32 mmol), 240 mg of white solid was finally obtained, with a yield of 83.8%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of 1-1 is similar to that of I-13b and 4-(4-methylpiperopyr-1-yl)benzene-1,2-diamine (1-1e)
  • the dosage of M3b was 200 mg (0.90 mmol)
  • the 18 G bonded phase separation column for rapid purification to prepare the liquid phase was separated and purified by the F elution system to obtain 110 mg of white solid with a yield of 30.1%.
  • the first step 1 -(2-methyl-4-(naphthalene-1-yl)-1 H-pyrrole-3-yl)ethan-1-one (l-14a)
  • the preparation method is similar to the first step of Example 12:
  • the preparation of 1-12a is similar, with 2-amino-1-(squeak-2-yl)ethan-1-one and acetone as raw materials, and the charging amount is 2-amino.
  • -1-(2-yl)ethan-1-one hydrochloride was used as the raw material, the dosage was 500 mg (2.26 mmol), and 408 mg of white solid was finally obtained with a yield of 72.7%.
  • the second step 4-acetyl-5-methyl-3-(naphthalene-1-yl)-1 H-pyrrole-2-formaldehyde (l-14b)
  • the preparation method is similar to the third step of Example 2:
  • -2c) is similar, M4a is the raw material, and the charging amount is 350 mg (1.40 mmol), 260 mg of white solid was finally obtained, with a yield of 66.9%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of 1-1 is similar to that of 1-14b and 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine (11e) as The raw material, the feeding amount BU13b is 200 mg (0.72 mmol), and finally the white solid 61 mg is obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase 18 C bonded phase separation column with F elution system to obtain 61 mg of white solid.
  • the yield is 18.5%.
  • the preparation method is similar to that of Example 12, the first step: the preparation of -12a, 2-amino-1-(cheap-2-yl)ethan-1-one and acetylacetone are used as raw materials, and the charging amount is 2-amino-1 -(Furan-2-yl)ethan-1-one hydrochloride was used as the raw material, the dosage was 500 mg (2.25 mmol), and finally 366 mg of white solid was obtained with a yield of 65.2%. MS m/s (ESI): 251.3 [M+H] + .
  • the second step 4-Acetyl-5-methyl-3-(Quilin-7-yl) -1H-pyrrole-2-formaldehyde (I 15b)
  • the preparation method and Example 2 The third step: 4- Ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-**pyrrole-2-formic acid (l-2c) was prepared similarly, with I-15a as the raw material, and the dosage was 350 mg (1.40 mmol), and the final product was obtained White solid 210 mg, yield 54_ 2%.
  • Example 1 Step four 1-1 prepared similar to I -15b and 4- (4 - Juan Yue-l-a-l-yl) benzene-1,2 - diamine (BU 11e)
  • the dosage of M5b was 200 mg (0.71 mmol)
  • the white solid 72 mg was obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase 18 C bonded phase separation column with F elution system, with a yield of 21.6%.
  • the preparation method is similar to the first step of Example 12: the preparation of -12a, 2-amino-1-(1 Z/ ⁇ -3-yl)ethan-1-one hydrochloride and acetylacetone are used as raw materials.
  • 2-Amino-1-(furan-2-yl)ethane-1-unitary hydrochloride was used as the raw material, and the feed amount was 800 mg (2.55 mmol).
  • 366 mg of white solid was obtained, with a yield of 63.1%.
  • Step 2 4 -Yichouji-
  • the preparation method is similar to the third step of Example 2:
  • the preparation of 4-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1//pyrrole-2-formaldehyde (l-2c) is similar, M6a is the raw material and the amount of feed It was 350 mg (1.47 mmol), and 194 mg of white solid was finally obtained, with a yield of 49-8%.
  • Example 1 Step four 1-1 prepared similar to I -16b and 4- (4 - Juan Yue-l-a-l-yl) benzene-1,2 - diamine (BU 11e)
  • the dosage of M6b was 150 mg (0.56 mmol)
  • a white solid 84 mg was obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase with an 18 C bonded phase separation column and F elution system.
  • the yield was 33.2%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of I1 is similar to that of I3c and 1,2,4-triphenylamine 0-3c) as raw materials, and the dosage I3c is 200 mg (1.10 rrmol) for final use.
  • the 18 G bonded phase separation column for rapid purification and preparation of liquid phase was separated and purified by F elution system to obtain 129 mg of white solid with a yield of 35.7%.
  • the first step 1- (3, 4 -Dinitrophenyl) -4 -Melin (l-18a)
  • the preparation method is similar to the fourth step: 2-(5-methyl-3-phenyl-1 // pyrrolidin-2-yl) -1 // benzo[ ⁇ /] imidazole (1-1) preparation is similar to I3c and 4-(4-morpholin-1-yl)benzene-1,2-diamine (M1e) are used as raw materials, and the dosage I3c is 150 mg (0.65 mmol).
  • the final liquid phase 1B is prepared by rapid purification . G bonded phase separation column was separated and purified with F elution system to obtain 100 mg of white solid with a yield of 37.8%. MS m/s (ESI) [M+H] + : 401.3.
  • the preparation method is similar to the fourth step: 2-(5-methyl-3-phenyl-1 // pyrrolidin-2-yl) -1 // benzo[oO imidazole (1-1) preparation is similar to the preparation 3c and 4-(4-/V methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine (I11e) are used as raw materials, and the dosage of I3c is 150 mg (0.65 rrmol), which is finally prepared by rapid purification The liquid phase 18 G bonded phase separation column was separated and purified with F elution system to obtain 138 mg of white solid with a yield of 50.8%. MS m/s (ESI) [M+H] + : 414.3.
  • Example 21 _ 1 (5 - (5 _ ((2- (dimethylamino) ethyl) amino) benzo ⁇ 1 _ [_ oO taste Jun 2 - yl) - 2 - methyl - phenyl - 1 // pyrrolidin -3-base) ethyl-1-one (21)
  • the third step 1-(5- (5-((2-(Dimethylamino)ethyl)amino)-1// ⁇ benzo[0(
  • the preparation method is similar to the fourth step: 2-(5-methyl-3-phenyl-1 // pyrrolidin-2-yl) -1 // benzo
  • the preparation method and implementation 7 5-(1//benzo[oil taste Jun-2-yl)-A (2-(diethylhelium) ethyl) -2-methyl-4-phenyl- 1 //
  • the preparation of pyrrole-3 -carboxamide (I-7) is similar, I-17 and acetic acid are used as raw materials, and the dosage I-17 is 100 mg (0.30 mmol), and finally the 18 G bonded phase is separated by rapid purification to prepare the liquid phase.
  • the column was eluted with F to obtain 88 mg of a white solid with a yield of 78.5%.
  • the preparation method is similar to the preparation of the second and third steps of 1-2c in Example 2, with 2-amino-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the dosage is 500 mg (2.64 mmol), 200 mg of white solid was finally obtained, and the two-step yield was 31_3%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of 1-1 is similar to that of 1-23b and 4-(4-morpholin-1-yl)benzene-1,2-diamine (-18b) as raw materials.
  • the feed amount I23b was 150 mg (0.61 mmol), and finally a white solid 88 mg was obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase with an 18 C bonded phase separation column using F elution system to obtain 88 mg of white solid with a yield of 34.6%.
  • the first step 1-(4-(4-chlorophenyl) -2-methyl-1 11 pyrrol-3-yl)ethyl-1-unitary (I -24a)
  • the second step 4-acetyl -3- (4-chlorophenyl)-5-methyl-1//pyrrole-2-formaldehyde (
  • the preparation method is similar to the preparation of the second and third steps 1-2c of Example 2, with 2-amino--1-(4-chlorophenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the dosage is 500 mg (2.43 mmol), 264 mg of white solid was finally obtained, and the two-step yield was 41 _ 6%.
  • Example 1 Step Four 1 _ 1 prepared analogously to l-24b and 4- (4-morpholin leaching 1-yl) benzene-1,2-diamine (BU 18b) as starting material,
  • the feeding amount I 23b is 150 mg (0.61 mmol)
  • a white solid of 93 mg is obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase with an 18 C bonded phase separation column and F elution system.
  • the yield is 37.5%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of 1 _ 1 is similar to the preparation of 1 _ 24b and 4-(4-pipesone-1-yl)benzene-1,2-diamine (11e) as raw materials,
  • the feeding amount I 24b was 150 mg (0.61 mmol)
  • a white solid was separated and purified by an 18 C bonded phase separation column for rapid purification to prepare a liquid phase with an F elution system to obtain 85 mg of a white solid with a yield of 32.4%.
  • the first step 1-(4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one (l-26a)
  • the second step 4-acetyl 3-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-formaldehyde (l-26b)
  • the preparation method is similar to the preparation of the second and third steps of 1-2c in Example 2, with 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the amount of charge is 500 mg (2.48 mmol), 325 mg of white solid was finally obtained, with a yield of 51.0% in two steps.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1: The preparation of 1-1, taking I-26b and 4-(4-methylpiperazin-1-yl) harmless-1,2-diamine (11e) as The raw material, the feed amount 1-226b was 150 mg (0.58 mmol), and finally 153 mg of white solid was obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase 18 C bonded phase separation column with F elution system to obtain 153 mg of white solid. The yield was 59.3%. MS m/s (ESI): 444.3 [M+H] + .
  • the first step 1-(4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one (l-27a)
  • the second step 4-acetyl 3-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-formaldehyde (l-27b)
  • the preparation method is similar to the preparation of the second and third steps of 1-2c in Example 2, with 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the amount of charge is 500 mg (2.48 mmol), 290 mg of white solid was finally obtained, and the two-step yield was 46.8%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of 1-1 is similar to that of I-27b and 4-(4-methylpiperopyr-1-yl)benzene-1,2-diamine (11e)
  • the feed amount I27b was 150 mg (0.58 mmol)
  • 153 mg of white solid was obtained by rapid purification and preparation of liquid phase by 18 G bonded phase separation column with F elution system. The yield was 56.6%.
  • the preparation method is similar to the preparation of the second and third steps of 1-2c in Example 2, with 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the amount of charge is 500 mg (2.19 mmol), 280 mg of white solid was finally obtained, and the two-step yield was 45.3%.
  • the preparation method is similar to the preparation of the fourth step: 1-1 in Example 1, taking I -28b and 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine Cl-11e) as The raw material, the feed amount I 28b is 150 mg (0.56 mmol), and finally the 18 C bonded phase separation column for rapid purification to prepare the liquid phase is separated and purified by the F elution system to obtain 69 mg of white solid, with a yield of 26.4%. MS m/s (ESI): 471.3 [M+H] + .
  • the first step 1- (2 -methyl-4- (m-tolyl) -1 pyrrolidine-3 _ yl) ethyl _ 1-unitary (I _ 29a)
  • the second step 4-acetyl-5- ⁇ 3-(m-tolyl)-1 H-pyrrole-2-carboxaldehyde (l-29b)
  • the preparation method is similar to the preparation of the second and third steps of Example 2-2c.
  • 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one hydrochloride and acetylacetone are the starting materials, and the materials are charged The amount is 500 mg (2.69 mmol), and finally 349 mg of white solid is obtained, and the two-step yield is 53.8%.
  • the preparation method is the same as that of Example 1.
  • the fourth step: The preparation of I1 is similar to that of I29b and 4-(4-methylpiperno-1-yl)benzene-1, 2 -diamine (I11e) as raw materials.
  • the feeding amount I29b was 150 mg (0.62 mmol), and finally a white solid 69 mg was obtained by rapid purification and preparation of the liquid phase with an 18 C bonded phase separation column using F elution system to obtain 69 mg of white solid with a yield of 33.5%.
  • the preparation method is similar to the fourth step of Example 1:
  • the preparation of 1-1 is similar to that of BU29b and 4-(4-methan-1-yl)benzene-1,2-diamine (B11e) as raw materials.
  • the amount I 26b is 150 mg (0.62 mmol)
  • a white solid 69 mg is obtained by rapid purification and preparation of a liquid phase 18 C bonded phase separation column with F elution system to obtain 69 mg of white solid with a yield of 33.5%.
  • the first step 1-(4-(3-cyclopropoxyphenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-yl)ethan-1-one (1-31 a)
  • the second step 4- Acetyl-3-(3-cyclopropoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (l-31b) and its preparation method is the same as that of Example 2 in the second and third steps of l-2c
  • 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one hydrochloride and acetylacetone are starting materials, and the dosage is 500 mg (2.20 mmol), and finally 294 mg of white solid is obtained.
  • the two-step yield was 47.4%.
  • the preparation method is the same as that of Example 1.
  • the first step 1-(2-methyl-4-(3-(phenylamino)phenyl)-1 H-pyrrol-3-yl)ethan-1-one Cl-32a)
  • the second step 4- Acetyl-5-methyl-3-(3-(phenylamino)phenyl)-1 H-pyrrole-2-carboxaldehyde (l-32b)
  • Its preparation method is the same as that of Example 2 in the second and third steps l-2c
  • the preparation is similar to that of 2-amino(4-methoxyphenyl)ethan-1-one hydrochloride and acetylacetone as starting materials.
  • the dosage is 500 mg (1.90 mmol), and finally 225 mg of white solid is obtained.
  • the step yield is 37.2%.
  • the preparation method is the same as that of Example 1.
  • the fourth step The preparation of I-1 is similar to that of I-32b and 4-(4-methylpiperidone-1-yl)benzene_1,2-diamine (I-11e) as raw materials.
  • the feeding amount I 32b was 150 mg (0.47 mmol), and the silica gel column chromatography was separated and purified to obtain a white solid of 55 mg with a yield of 23.4%.
  • Step 1 1 - ⁇ 2-methyl-5-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//indi-2-yl]-4-phenyl-1//pyrrole- 3-yl) ethyl-1-one (I-33)
  • Step 1 1-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one (1-4a)
  • the 2-helium- 1-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-one 2.0 g (12.11 mmol)
  • acetylacetone 1.43 g (14.29 mmol) dissolved in 10 mL 50% ethanol aqueous solution .
  • the temperature was raised to 85 ° C, and the reaction was conducted under the protection of N 2 for 3 h.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 100 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated to dryness
  • the crude product was purified by column chromatography to obtain 2.15 g of a light yellow solid with a yield of 77.5%.
  • Step 2 4-Acetyl-3-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1//pyrrole-2-carbaldehyde (I 34b) Under ice bath conditions, add I 34a 2.0 g (8.72 rnnol ) Dissolve in In 20 mL of dimethylformamide, control the temperature-5 ° C-0 ° C, and slowly drop 2.67 g (17.45 mmol) of phosphorus oxychloride. After dripping, react at room temperature for 2 h. After the reaction is over, under ice bath conditions, control the temperature at -5 ° C-0 ° C, and slowly add 8.7 mL (43.61 mmol) of 5 M acetic acid If aqueous solution.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated to dryness
  • the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.32 g of a light yellow solid with a yield of 54.7%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. Dry, the crude product was purified by column chromatography to obtain 1.35 g of a light yellow solid with a yield of 57.2%. MSm/z: 186.1 [M+H] + .
  • Step 2 2-(5-methyl-3-phenyl-1 //pyrrol-2-yl) -1 //benzo
  • benzene-1 0.2 g (1.62 mmol) of 2,4-triamine, 0.33 g (1.8 mmol) of I-35a and 0.034 g (0.18 rrniol) of sodium metabisulfite were dissolved in 10 mL of absolute ethanol. After the addition, the temperature was raised to 80 and reacted for 20 h.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. Dry, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.14 g of light yellow solid with a yield of 53.8%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. Dry, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.16 g of a light yellow solid with a yield of 53.3%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. Dry, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.2 g of light yellow solid with a yield of 55.8%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.15 g of a pale yellow solid with a yield of 41.9% 0 ESI-MS m/z: 442.2 [M+H] + .
  • Step 1 1-[4-(4-Trifluoromethoxyphenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one (l-41a)
  • the 2- Amino-1-(4-trifluoromethoxyphenyl)ethan-1-one 2.0 g (9.13 mmol), sodium acetate 4.49 g (54.75 mmol) and acetylacetone 1.08 g (10.77 _ol) dissolved in 10 mL 50% In aqueous ethanol.
  • the temperature was raised to 85 ° C, and the reaction was conducted under the protection of N 2 for 3 h.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 100 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 2.0 g of a pale yellow solid with a yield of 77.5%.
  • Step 2 4-Acetyl-3-(4-trifluoromethoxyphenyl)-5-methyl-1//pyrrole-2-formaldehyde (
  • Step 3 1- ⁇ 2 -methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 //benzo[dimidazol-2-yl] -4- [4- (three (Fluoromethoxy)phenyl) -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (1-41)
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.12 g of a light yellow solid with a yield of 35.8%.
  • Step 1 1-[4-(3-Trifluoromethoxyphenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one Cl-42a)
  • the 2-amino group -1-(4-trifluoromethoxyphenyl)-1-ketone 2.0 g (9.13 mmol), sodium acetate 4.49 g (54.75 mmol) and acetylacetone 1.08 g (10.77 _ol) dissolved in 10 mL 50% ethanol In aqueous solution.
  • the temperature was raised to 85 ° C, and the reaction was conducted under the protection of N 2 for 3 h.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 100 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. Dry, the crude product is purified by column chromatography to obtain light yellow The color solid is 2.0 g, and the yield is 77_5%.
  • Step 2 4-Acetyl-3-(3-trifluoromethoxyphenyl)-5-methyl-1 pyrrole-2-formaldehyde (
  • Step 3 1- ⁇ 2 -methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 //benzo
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.12 g of a light yellow solid with a yield of 35.8%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.15 g of light yellow solid with a yield of 41.9%.
  • reaction solution is cooled to room temperature, 20 mL of water is added to the reaction solution, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases are combined, and washed with water , Dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, evaporated to dryness, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.14 g of light yellow solid with a yield of 50.4%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.14 g of a pale yellow solid with a yield of 46.55 LES, MS m/z: 470.3 [M+H] + .
  • reaction solution is cooled to room temperature, 20 mL of water is added to the reaction solution, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases are combined, washed with water, It was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, evaporated to dryness, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.14 g of a pale yellow solid with a yield of 46.5%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. Dry, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.14 g of a pale yellow solid with a yield of 39.2%.
  • Step 1 1-(2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1// benzo[J]imidazol-2-yl] -4- ⁇ 4-[ (Tetrahydro-2//pyran-4-yl)methoxy]phenyl)-1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one (I-49)
  • the preparation method is respectively the same as in Example 34 Step 3 is similar, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-5-methyl-3- ⁇ 4-[ (tetrahydro-2// Pyran-4-yl)methoxy]phenyl ⁇ -1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, and the feed amount was 0.2 g (0.97 rrniol), and finally 0.101 g of light yellow solid was obtained, with a yield of 19.7 %.
  • Step 1 1 - ⁇ 4-(4-ethoxyphenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo
  • Step 1 1- ⁇ 4- (4 - butoxyphenyl) -2 - methyl-5- [5- (4 - methyl-piperazin-1-yl) -1-benzo [d _ sit microphone IT 2 -base] -1 slightly -3 -base ⁇ B-1 -@ ⁇ ( I -51)
  • Step 1 1- ⁇ 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1 benzo[oOimidazole -2 -yl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I-52)
  • Step 1 1 -(4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo [d ⁇ imidazol-2-yl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I-53)
  • Step 1 1- ⁇ 2 -methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 //benzo IV]imidazol-2-yl] -4-(naphthalene-2- Base) -1 11 pyrrole-3 -yl) ethyl-1 -si (I -54)
  • the preparation method is similar to step 3 in Example 34, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-5-methyl-3-(naphthalene -2-yl)-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the feed amount was 0.2 g (0.97 mmol), and 0.055 g of light yellow solid was finally obtained, with a yield of 12.2%.
  • Step 1 1- ⁇ 4- (2, 3 -Dihydrobenzo[A] [1, 4]dioxin-6 -yl)-2-methyl-5-[5- (4-methylpiper) l-yl) -l // _ benzo [0 (
  • Step 1 1- ⁇ 4-(benzo[od[1,3]dioxapentane-5-yl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl) ) -1 //Benzo[£/]imid-2 -yl] -1 //pyrrole-3 -yl ⁇ ethyl-1-one (I -56)
  • Step 1 1- ⁇ 2 -methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl) -1 // harmless
  • the preparation methods are respectively similar to step 3 in Example 34, 4-(4-methylazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-5-methyl-3-[3 -(Trifluoromethyl)phenyl] -1 //pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the feed amount was 0.2 g (0.97 mmol), and finally 0.142 g of light yellow solid was obtained, and the yield was 30.4%.
  • Step 1 1 - ⁇ 4-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[o!limiwa -2 -yl] -1 //pyrrole-3 -yl) ethyl-1-one (I -58)
  • Step 1 1- ⁇ 4-(2-fluorophenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[dimidazole
  • Step 1 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one (Bu 60a) and step 2,
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the charging amount is 1.0 g (5.90 mmol). ), 0.85 g of light yellow solid was finally obtained, and the two-step yield was 55.1%.
  • Step 3 1 - ⁇ 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[o!limidazole
  • Step 1 1-[4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-l// ⁇ pyrrol-3-yl]ethyl-1-autosame (l _ 61a) and step 2,
  • Step 3 1- ⁇ 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[oilimidazole-2- Base] -1 //pyrrole-3-yl ⁇ ethyl-1-one (Bu 61)
  • Step 1 1-[4-(3,5-Dichlorophenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one 0_62a) and step 2, 4-acetyl-3 -(3, 5 -Dichlorophenyl)-5 -methyl-1//pyrrole-2-formaldehyde (1-262b)
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-1-(3,5-dichlorophenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the feed amount is 1.0 g (4.90 mmol), 0.767 g of light yellow solid was finally obtained, and the two-step yield was 52.9%.
  • Step 3 1- ⁇ 4- (3, 5 -Dichlorophenyl) -2 -methyl-5- [5- (4-methylazin-1-yl) -1 //benzo[ t/] (Imidazol-2-yl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one 0-62)
  • the preparation method is similar to that of step 3 in Example 34, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1, 2-diamine and 4-acetyl-3-(3, 5-dichloro (Phenyl)-5 -methyl-1 //pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, and the feed amount was 0.2 g (0.97 mmol), and finally 0.122 g of light yellow solid was obtained, and the yield was 26.1%.
  • Step 1 1- ⁇ 2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl] -1H-pyrrol-3-yl ⁇ ethan-1-one (I63a) and step 2, 4-acetyl 5-methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl] -1H-pyrrole-2-carboxaldehyde a_63b)
  • the preparation methods are similar to those of step 1 and step 2 in Example 34, respectively, 2-amino -1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, the feed amount is 1.0 g (4.90 mmol), and finally 0.812 g of light yellow solid is obtained, the yield in two steps 55.6%.
  • the preparation method is similar to step 3 in Example 34, 4-(4-methylpyrazine-1-yl)benzene-1,2-diamine and 2,
  • Step 1 1-[4-(2-chlorophenyl)-2-methyl-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one (1-4a) and step 2,
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-1-(2-chlorophenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the charging amount is 1.0 g (5.90 mmol). ), 0.926 g of light yellow solid was finally obtained, with a two-step yield of 60.0%.
  • Step 3 1 - ⁇ 4- (2-chlorophenyl)-2-methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[oilimidazole-2- Base] -1 0 pyrrole-3 -base ⁇ B-1 -S the same as (I -64)
  • Step 1 4-(4-Acetyl-5-methyl-1//pyrrol-3-yl)benzonitrile (l-65a) and Step 2, 4-(4-Acetyl-2-formyl-5) -Methyl-1 pyrrol-3-yl)benzonitrile (I -65b)
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 4-glycylbenzonitrile and acetylacetone as starting materials, and the dosage is 1.0 g (6.24 rnnol), and finally 0.905 g of light yellow solid is obtained.
  • the step yield is 57.5%.
  • Step 3 1 - ⁇ 4 -Acetyl-5-methyl-2-[5- (4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[W]imidazol-2-yl] -1 //Pyrrol-3-yl)benzonitrile (I-65)
  • reaction solution was cooled to room temperature, and 20 mL of water was added to the reaction solution.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, evaporated to dryness, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 1.10 g of light yellow oil. The yield was 78.6%.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated to dryness.
  • the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.68 g of a light yellow solid with a yield of 83.1%.
  • Step 4. 1 - ⁇ 4 -Cyclohexyl-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[dimidazol-2-yl] -1 0 Pyrrol-3-yl) B-1 -S with (I -66)
  • reaction solution was cooled to room temperature, 20 mL of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3), the organic phases were combined, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and evaporated. After drying, the crude product was purified by column chromatography to obtain 0.29 g of a light yellow solid with a yield of 71.3%.
  • the preparation method is similar to step 4 in Example 66, using 4-(4-methyltrifluoro-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-3-cyclopentyl-5-methyl Base-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the feed amount was 0.2 g (0.969 mnol), and finally 0.193 g of milky white solid was obtained, with a yield of 49.1%.
  • the preparation method is similar to step 4 in Example 66, using 4-(4-methylpiphon-1-yl)benzene-1, 2-diamine and 4-acetyl-3-cyclobutyl-5-methyl Base-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the feed amount was 0.2 g (0.969 rrmol), and 0.181 g of milky white solid was finally obtained with a yield of 47.7%.
  • the preparation method is similar to step 4 in Example 66, with 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-3-cyclopropyl-5- Methyl-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, and the feed amount was 0.2 g (0.969 irmol), and finally 0.189 g of light yellow solid was obtained, and the yield was 51.6%.
  • the preparation method is similar to step 4 in Example 66, using 4-(4-methyltriazine-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-3-isopropyl-5-methyl Base-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the feed amount was 0.2 g (0.969 nmol), and finally 0.167 g of light yellow solid was obtained, and the yield was 45.4%.
  • Step 1 1- ⁇ 4- (2, 4 -Dimethylthio-5-yl) -2-methyl-5-[5- (4-methylpiperazine-1-yl) -1 //benzene And [d Mijun-2 -yl] -1 //pyrrole-3 -yl ⁇ ethyl-1-one 0 -71)
  • Step 1 1- ⁇ 2 -Methyl-5-[5- (4-Methyl-1-yl) -1 //Benzo[4imidazol-2-yl] -4-(4-morpholine (Substituted phenyl) -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I 72)
  • Step 1 1- ⁇ 4- (1 //indino-5-yl) -2 -methyl-5-[5- (4-methylpyridox-1-yl) -1 //benzo[ d Imidazol-2-yl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I-73)
  • Step 1 1 - ⁇ 2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl) -1 //benzo[oOimidazol-2-yl]-4-[4-(piper Pyridin-1-yl)phenyl] -1 //pyrrol-3-yl ⁇ ethyl-1-one (I -74)
  • the preparation method is similar to step 3 in Example 34, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-5-methyl-3-[4 -(Piperidone-1-yl)phenyl] -1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the dosage was 0.2 g (0.97 mmol), and finally 0.108 g of light yellow solid was obtained, and the yield was 22.4% 0 ESI -MS m/z: 477.7 [M+H] + .
  • Step 1 1 - ⁇ 4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl] -2-methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl)-1 // benzene And [o(l ⁇ _
  • Step 1 1- ⁇ 2 -methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 //benzo IV]imidazol-2-yl] -4- [4- (pyrrole Alkyl-1-yl)phenyl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one a -76)
  • Step 1 1 - ⁇ 4- [1-(2-hydroxyethyl)-1//pyrazol-4-yl] -2 -methyl-5-[5- (4-methylpiperazine-1- Base) -1 //Benzo[o]imidin-2-yl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I -77)
  • the preparation method is similar to step 3 in Example 34, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-3-[1-(2-hydroxyl) Ethyl) -1 //Pyrazol-4-yl] -5 -Methyl-1 //Pyrrole-2-formaldehyde as the starting material, the dosage is 0.2g (0.97 mmol), and finally a light yellow solid 0.118 is obtained g, the yield was 27.2%.
  • Step 1 1-(4- ⁇ 1-[2-(Dimethylamino)ethyl] -1//pyrazol-4-yl ⁇ -2-methyl-5-[5- (4-methyl Pyrazin-1-yl) -1 //benzo[oOimidazol-2-yl] -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I78)
  • the preparation methods are respectively the same as those in Example 34 3 is similar to 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-3- ⁇ 1-[2-(dimethylamino)ethyl] -1 //Pyrazol-4-yl ⁇ -5-methyl-1//pyrrole-2-formaldehyde as the starting material, the dosage is 0.2g (0.97rmiol), and finally 0.124g of light yellow solid is obtained, and the yield is 27_0 %.
  • Step 1 1-[2-Methyl-4-(4-phenoxyphenyl)-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one (I79a) and Step 2, 4-acetyl- 5-Methyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1//pyrrole-2-formaldehyde (Bu79b)
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-1-(4-phenoxyphenyl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the feed amount is 1.0 g ( 4.40 mmol), 0.57 g of light yellow solid was finally obtained, and the two-step yield was 40.6%.
  • Step 3 1 - ⁇ 2 -Methyl-5-[5- (4-methylpiperazine-1-yl)-1//benzo
  • Step 1 1- ⁇ 2-methyl-4-[4-(phenylthio)phenyl] -1//pyrrol-3-yl ⁇ ethan-1-one (l-80a) and steps 2, 4- Acetyl-5-methyl-3-[4-(phenylthio)phenyl]-1//pyrrole-2-carboxaldehyde Cl-80b)
  • the preparation methods are similar to those of step 1 and step 2 in Example 34, respectively.
  • Step 3 1- ⁇ 2 -methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 // really
  • Step 1 1-[2-methyl-4 -(1-methyl-1 //injun-5-yl) -1 //pyrrole-3-yl] ethyl-1-one (81a) and Step 2, 4-Acetyl-5-methyl-3-(1-methyl-1 //indazol-5-yl) -1 //pyrrole-2-formaldehyde (81b)
  • the preparation methods are respectively Similar to step 1 and step 2 in Example 34, 2-amino-1-(1-methyl-1//injun-5-yl)ethan-1-one and acetylacetone were the starting materials, and the feed amount was 1.0 g (5.28 mmol), 0.47 g of light yellow solid was finally obtained, with a yield of 31.6% in two steps.
  • Step 3 1- ⁇ 2 -methyl-4 -(1-methyl-1 //injun-5 -yl) -5-[5-(4-methylpiperidine-1-yl) -1 / /Benzo[dimijun-2 -yl] -1 //pyrrole-3 -yl ⁇ ethyl-1-one (1-81)
  • Step 1 1-(2-Methyl-4- ⁇ 4-[(tetrahydropyran-3-yl)methoxy]phenyl ⁇ -1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one Cl -82a) and step 2, 4-acetyl-5-methyl-3- ⁇ 4-[(tetrahydrofuran-3-yl)methoxy]phenyl ⁇ -1//pyrrole-2-formaldehyde (l- 82b)
  • Step 1 1-[ 2 -Methyl- 4- (thiophen-3-yl) -1 //pyrrol-3-yl] ethyl- 1 _one (I 83a) and step 2 , 4-acetyl-5- Methyl-3-(thiophen-3 -yl) -1 //pyrrole-2-formaldehyde (I -83b)
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-1-(phen-3-yl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the charging amount is 1.0 g (7.08 mmol), 0_42 g of a light yellow solid was finally obtained, with a two-step yield of 25_4%.
  • Step 3 1 - ⁇ 2 -Methyl-5-[5- (4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[t/]imidazol-2-yl]-4-(thiophene- 3-yl) -1 //pyrrol-3-yl) ethyl-1-one (I-83)
  • Step 1 1-(2-methyl-4-(pyridin-4-yl)-1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one (1-4a) and step 2, 4-acetyl-5- Methyl-3 -(pyridine-4 -yl) -1 //pyrrole-2-formaldehyde (I -84b)
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-1-(pyraze-4-yl)ethan-1-one and acetylacetone as starting materials, and the dosage is 1.0 g (7.34 mmol), 0.42 g of light yellow solid was finally obtained, with a two-step yield of 25.1%.
  • Step 3. 1 - ⁇ 2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[oOimidazol-2-yl]-4-(pyridine-4- Base) -1 //pyrrol-3-yl ⁇ ethyl-1-one (I -84)
  • Step 1 1-(4-benzyl-2-methyl-1//pyrrol-3-yl)ethan-1-one Cl-85a) and step 2, 4-acetyl-3-benzyl-5- Methyl-1 //pyrrole-2-formaldehyde (I -85b)
  • Step 3 1 - ⁇ 4 -benzyl-2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo
  • Step 1 1-[2-Methyl-4-(tetrahydro-2//pyran-4-yl)-1 H-pyrrol-3-yl]ethan-1-one (l-86a) and step 2 , 4-Acetyl-5-methyl-3-(tetrahydro-2-//pyran-4-yl) -1 pyrrole-2-carbaldehyde (I -86b)
  • the preparation method is respectively the same as that of step 1 in Example 34
  • 2-amino-1-(tetrahydro-2//pyran-4-yl)ethan-1-one and acetylacetone are starting materials, and the dosage is 1.0 g (6.98 mmol), and the final product Pale yellow solid 0.59 g, the two-step yield is 36.1%.
  • Step 3 1- ⁇ 2-methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1//benzo[oOimidazol-2-yl]-4-(tetrahydro-2 //Pyran-4 -yl) -1 //pyrrol-3 -yl) ethyl-1-one (I -86)
  • Step 1 1-[2-Methyl-4-(phenylhelium)-1//pyrrol-3-yl]ethan-1-one (I87a) and step 2, 4-acetyl-5-methyl -3-(stupid amino) -1 //pyrrole-2-formaldehyde (I -87b)
  • the preparation method is similar to step 1 and step 2 in Example 34, with 2-amino-/V styl acetamide and acetylacetone as starting materials, and the charging amount is 2.0 g (13.32 mmol), and finally a light yellow solid 2.23 is obtained g, the two-step yield is 69.1%.
  • the preparation method is similar to step 3 in Example 34, 4-[(1-methylpyridine-4-yl)oxy]benzene-1,2-diamine and 4-acetyl-5-methyl-3 -Phenyl-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, the feed amount was 0.2 g (0.90 mmol), and finally 0.125 g of light yellow solid was obtained, with a yield of 34.9%.
  • the preparation method is similar to step 3 in Example 34, V-[2-(dimethylamino)ethyl] -V-methylbenzene-1,2,4-triamine and 4-acetyl-5 - ⁇ Pyro-3-phenyl-1//pyrrole-2-formaldehyde was used as the starting material, and the feed amount was 0.2 g (0.96 mmol), and finally 0.125 g of light yellow solid was obtained, and the yield was 31.3%.

Abstract

一种吡咯类衍生物、其制备方法与应用，该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐，以此吡咯类衍生物作为活性组分的药物组合物在制备预防和/或治疗与BRD蛋白有关疾病的产品中的应用。

Description

吡咯类衍生物及其制备方法与应用 技术领域
本发明涉及药物化学领域具体涉及吡咯类衍生物及其制备方法与应用，特别 是作为 BET蛋白抑制剂的用途。
背景技术
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有 总体治愈率低且复发率高等特点， 因此预防、 治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的 科研价值， 实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。
Bromodoma i ns (BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙醜化赖氨酸残基的保守 蛋白结构域。 BRDs存在于不同的蛋白质中， 对染色质组装和基因转录起着关键的 调控作用。 BRDs小分子抑制剂能够干扰 BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合, 从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。
BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于 BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中 也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对 BRDs蛋白及相关疾病的认 知。
近年来， BRDs已成为流行的药物靶标， 人类 BRDs家族成员的生物学功能和疾 病适应症也得到了详尽的阐述。 BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标 的 BRDs抑制剂的开发。 这些小分子抑制剂主要有两方面的应用： 首先， 这些分子 可以作为化学探针，探索 BRDs蛋白在染色质信号通路及转录激活和沉默过程的生 物学功能； 其次， 这些分子具有治疗各种人类疾病的潜力。 BRDs小分子抑制剂的 转化研究目前主要集中在昍 T家族， 其家族包含 BRD2、 BRD3、 BRD4和 BRDT， 研究 人员正致力于开发高效和高选择性的 BET抑制剂。新的昍 T抑制剂的出现将推进对 疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许 多临床疾病， 如癌症、 炎症性疾病、 自身免疫病以及心血管疾病等。
当前这里小分子抑制剂结构类型较少，进入临床研究化合物主要是以三氮峻 类、喹啉酮和吡啶酮并吡咯类三类为主。 以上几类抑制剂在结构较为单一， 同时 化合物 PK性质和体外性质并不非常理想。因此本发明希望开发一类结构母核新颖 BET抑制剂， 以预防和治疗与该蛋白通路相关的疾病。 本发明提供一类全新的母 核结构的昍 T， 发现该类化合物具有良好的活性， 并且表现出优异的成药性质。 发明内容
本发明通过研究 BET蛋白的晶体结构模型以及总结 BET的构效关系，设计并 合成了吡咯类衍生物及其制备方法与应用， 药理试验结果表明： 本发明的化合物 具有良好的 BET蛋白抑制活性， 具有良好的应用前景。
为解决现有技术问题， 本发明采取的技术方案为：
Figure imgf000003_0001
具有通式 ( I ) 0 所示的化合物： 或其互变异构体、 内 消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体中一种或多种混合物， 或其药学 上可接受的盐：
其中， R1表示氩、 素、 烷基、 卣代烷基、 杂环烷基、 环烷基；
R2和 R3各独立地选自卤素、 氰基、 芳基、 Het、 R5、 -COR5、 -C0NHR5、 -C0NR5Het、 -G0R5Het、 -G00R5、 -GOOHet、 -NHR5、 -NH (CH2) 1HDHet、 -NH (CH2)，- 10OR5 > -NH (CH2)，- 10NR5 2> -NHC00R5、 -NHCOOHet、 -NHCONHR5、 -NHCONHHet、 -OR5、 -0 (CH2)，- 10NR6 2> -0 (CH2)，- 10Het 或 -0 (CHUR5;
R4表示卤素、 氰基、 Het、 R5、 -COR5、 -C0NR5Het、 -G0R5Het、 -GONHHet、 -COOHet、 -NHR5、 -NH (CH2)，- 10Het. -NH (CH2)，- 10OR5 > -NH (CH2)，- ,oNR5 2> -NHC00R5、 -NHCOOHet、 -NHCONHR5、 -NHCONHHet、 -OR5、 -0 (CH2)，- 10NR5 2, -(KcmHdHet或 -(KCHJ HOOR5;
Y表示 S、 0、 NR5、 CH24-C0CH=;
X表示 N、 CNHR5、 GNHGOR5、 GNHHet、 CNHCOHet；
Z表示 NR5;
A表示烯基、 炔基、 联苯、 环烷基、 环杂烷基、 芳基环或 Het, 所述的联苯、 芳 基、二芳氨基或 Het可任选被以下基团取代： 卤素、 -CN、 -0H、 -GF3、 0GF3、 -OR5、 -SH、 -SR5, -NH2、 -NHR5、 -NR5 2、 -NHC0R5、 -NHS02R5、 -NRS02R5、 -COR% -C00R5、 -G0NHR5、 -CON (R5 2)、 -CONH (CH2)，- 10N (R5 2)、 -C0NR5 2、 -CON (R5 2) 0、 -CONH (CH2) ,_ioN (R5 2) 0、
-CON (R5 2) NR5、-CON (R5 2) NCOOR5、-GONH (CH2)，- 10N (R5 2) NR5或 -GONH (CH2)，-， 0N (R5 2) NC00R5；
B表示单键、 0、 S、 NH、 NR5、 NHR5、 OR5、 SR% R5, 其中， R5表示氢原子、 烷基、 卤代烷基、 杂环烷基、 环烷基；
所述芳基为含苯基、 萘基、 苊基或四氫萘基的碳环， 且苯基、 萘基、 苊基或四氫 萘基上均可任选被 1、 2或 3个取代基取代，所述各取代基独立地选自氫、烷基、 氰基、 自素、 自代烷基、 羟基、 巯基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氧基烷基、 芳烷基、 二芳基烷基、 含苯基的碳环、 含萘基的碳环、 含苊基的碳环、 含四氫萘基的碳环 或 Het ;
所述 Het均选自來咬基、 ＞＞比咯基、 比吐基、 咪哇基、 吱喃基、 吗淋基、 違吩基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咬基、嘧啶基、派噪基、取代派嗪基、 吡嗪基或哒嗪基的单环杂环； 或选自喹啉基、 喹喔啉基、 吲咮基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并吱喃基、 苯并噻 吩基、 2, 3 -二氢苯并 L&] [1， 4]二氧六环基或苯并 IV] [1， 3]二氧戊环基的双环杂环; 所述的各单环杂环或双环杂环任选被 1、 2或 3个取代基取代， 各取代基独立选 自卤素、 南代烷基、 羟基、 烷基、 烷氧基、 03-(；8的脂肪族碳环、 四氫吡咯基、 吗啉基、 烷氧基吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基或烷氨基哌啶基； 所述烷基为具有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基； 或为具有 3-6个碳原子的环状饱和烃基； 或为 连接具有 1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有 3-6个碳原子的环状饱和烃 基；所述燒氧基为具有 1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基， 或为具有 3-6个碳 原子的环状饱和烃基，或为连接具有 1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有 3-6个碳原子的环状饱和烃基， 其中各碳原子任选被氧取代； 所述烷氨基为具有 1 -6个碳原子的直链或支链饱和烃基； 或为具有 3-6个碳原子的环状饱和烃基， 或为连接具有 1 -6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有 3-6个碳原子的环状饱 和烃基， 其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、 氯或溴。
作为改进的是， 具有通式
Figure imgf000005_0001
所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体化合物中一种或 多种混合物， 或其药学上可接受的盐： 其中， Y选自 S、 0或 NR5中一种。
Figure imgf000005_0002
作为改进的是， 具有通式 （IB）
Figure imgf000005_0003
所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体化合物中一种或 多种混合物， 或其药学上可接受的盐； 其中， Y选自 S、 0或 NR5中一种； 其中， X表示 N、 GNHR5、 CNHCOR5、 CNHHet、 CNHCOHet; Y表示 S、 0、 NR5、 CH2、 -C0CH=;
Z表示 NR5;
作为改进的是， R1表示氫、 商素、烷基、 代烷基、 3~7碳原子的杂环烷基或 3~7 碳原子的环炫■基。
作为改进的是， 2-（5 -曱基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基） -1 苯并［J］咪唑（1-1）, 2-（4 - 乙基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -基）-1//苯并［o］咪唑 （1-2）、 1-（5-（苯并［o!l 噻唑 -2 -基） -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （卜 3）、 1 -（5-（1 //苯并［o!l 咪唑 -2 -基）-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（卜 4）、乙基 5-（1//苯并［o］ 咪唑 -2 -基）-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸酯 （1-5）、 5-（//~苯并|＞］咪唑-2- 基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1// 吡咯 -3 -羧酸 （ 1-6）、 5-（1// 苯并［＜/］咪唑 -2- 基） -/IH2-（二乙基氨基）乙基） -2 -甲基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -曱酰胺 a -7）、 5-（1 // 苯并 l＞］咪唑 -2 -基） -2 -曱基- A（2-（4 -甲基派嗪 -1 -基）乙基） -4 -苯基 -1 // 咯 -3 -甲酰胺 （1-8）. 5-（1//苯并［o!|咪唑 -2 -基） -/V（叔丁基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1// 吡咯 -3 -曱酰胺 （卜 9）、 5-（1//~苯并［0：|咪唑-2-基）-2-曱基- （1-曱基派啶-4- 基）-4 -苯基 -1//吡咯 -3 -甲酰胺 （卜 10）、 1 -（2 -曱基 -4-（1 -曱基 -1//吡唑 -4- 基） -5-（5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［o!l咪唑 -2 -基） -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （ M 1）、 1 -（2 -曱基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 IV］咪唑 -2 -基） -4 -（吡啶 -3 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 12）、 1 -（4-（吱喃 -3 -基）-2 -曱基 -5-（5-（4- 曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪唑 _2 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（卜13）、 1-（2- 曱基 -5-（5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［o］咪唑 -2 -基） -4 -（萘 -1 -基） -1 //峨咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 14）、 1 -（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//苯并［£/］咪唑 -2 -基）-4-（喹啉 -7 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-15）、 1 -（4-（1//吲哚 -6- 基） -2 -曱基 -5-（5-（4 -曱基哌嗪 -
Figure imgf000006_0001
乙 -1-酮 （卜 16）、 1-（5-（5 -氨基 -1//苯并 IV］咪唑 -2 -基）-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡 咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜17）、 1 -（2 -甲基 -5-（5 -吗啉基 -1//苯并［W］咪唑 -2 -基）-4- 苯基 -1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（卜 18）、 1 -（2 -甲基 -5-（5-（4 -曱基哌噪 -1-基）-1 // 苯并［o!l咪唑 -2 -基） -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮（卜 19 ñ、 /IK2-（4 -乙酰基 -5- 曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -基）-1//苯并［4咪唑 -5 -基）丙烷 -2 -磺酰胺 （卜 20）、 1-（5-（5 - （（2-（二曱基氨基）乙基）氨基）-1//苯并［a（|咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯 基 -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮（卜 21）、/!/（2-（4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2- 基）-1//笨并［4咪唑 -5 -基）乙酰胺 （卜 22）、 1-（4-（4 -氟苯基）-2 -曱基 -5-（5 -吗 啉基 -1//苯并［4咪唑 -2 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-23）、 1-（4-（4 -氯苯 基）-2 -曱基 -5-（5 -吗啉基 -1//苯并［d咪哇 _2 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 24）、 1-（4 -（4 -氟苯基） -2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基派嗪 -1 -基） -1 //苯并［ d咪唑 -2 -基） -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮（卜 25）、 1 -（4-（4 -甲氧基苯基） -2 -甲基 -5-（5-（4- 曱基味嗪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪唑 -2 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 26）、
1 -（4-（3 -曱氧基苯基） -2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪唑 -2- 基） -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （卜 27）、 ^（3-（4 -乙酰基 -5 -甲基 -2-（5-（4 -甲基哌 嗪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪唑 -2 -基）-1// 咯 -3 -基）苯基）乙酰胺 （1-28）、 1-（2 - 曱基 -5-（5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪峻 -2 -基） -4-（间曱苯基） -1 吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮（卜 29）、 1 -（4-（4 -曱氧基苯基） -2 -甲基 -5 -（5 -吗啉基 -1 //苯并［（/］ 咪唑 -2 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 30）、 1-（4-（3 -环丙氧基苯基）-2 -甲基 -5-（5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1 苯并［4咪唑 -2 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 31 ）、 1-（2 -曱基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1// 苯并［4咪唑 -2- 基）_4-（3_（苯基氨基）苯基卜彳// 1*比咯 _3_基）乙 _1_S同 （1_32）、 1_{2 -甲基 -5-［6-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//吲咮 -2 -基］ -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 0 -33）、 1 -［5 -（5 -氨基 -1 //苯并［＜/］咪唑 -2 -基） -4-（4 -甲氧基苯基） -2 -曱基 -1 // 吡咯 -3 -基］乙 -1-酮 （卜34）、 2-（5 -甲基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -基）-1//苯并［d咪 峻 -5 -胺 （卜 35）、 乙基 -5-（5 -氨基 -1//苯并［oO咪唑 -2 -基）-2 -曱基 -4 -苯基 -1//~ 吡咯 -3 -曱酸酯 Cl-36）＞ 2-（5 -甲基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基） -5-（4 -曱基哌嗪 -1 - 基）-1//苯并［o（|咪唑 （卜 37）、 乙基 -2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基氽嗪 -1-基）-1//苯并 ［od咪唑 -2 -基］ -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -甲酸酯（ I -38）、 /IM2-［4 -乙酰 -3-（4 -曱氧基 苯基）-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -基］ -1//苯并［oO咪唑 _5 -基 }丙 -2 -磺酰胺 （1-39）、
1 -（2 -曱基 -5 - {5-［（1 -曱基派啶 -4 -基）氨基］ -1 //苯并［oO咪唑 -2 -基 } -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（卜 40）、 1 -{2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基 嗪 -1-基）-1//苯并 ［d］咪吐 -2 -基］ -4-［4 -（三氟甲氧基）苯基］ -1 // 咯 -3 -基 }乙 -1 -酮（卜 41）、 1 - {2- 曱基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［d咪唑 -2 -基］ -4-［3 -（三氟曱氧基）苯 基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （卜 42）、 1 -{2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1 // 苯并［d咪唑 _2 -基］ -4-（邻甲苯基）-1// 咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜43）、 1-{4-（2 - 曱氧基笨基） -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -
Figure imgf000007_0001
咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 44）、 1 -{2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//苯并［d咪 唑 -2 -基］ -4-（对甲苯基）-1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 45）、 1-{4-（4 -异丁基苯 基） -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 //苯并［o!l咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 } 乙 -1-酮 （卜 46）、 1 -{4-［4-（二曱基氨基）苯基］ -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1- 基）-1//苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -1// 咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 47）、 1-{2 -甲基 -4 -［4-（曱基氨基）苯基］ -5-［5 -（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪峻 -2 -基］ -1 // 吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 a -48）、 1 -（2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1 -基） -1 //苯并［ d 咪唑 -2 -基］ -4 - {4-［（四氢 -2// 喃 -4 -基）曱氧基］笨基 }-1// 咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 49）、 1 - {4-（4 -乙氧基苯基） -2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌療 -1 -基） -1 //苯并 |＞］ 咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜50）、 1- {4-（4 -丁氧基苯基）-2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并［V］咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （卜 51）、 1 - {4-（3, 4 -二曱氧基苯基） -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 苯并 ［00咪哇-2-基］-1//~吡咯_3-基}乙 -1-酮（1-52）、 1 -{4-（3 -氟 -4 -曱氧基苯基）-2- 曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［£/］咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -53）、 1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［^］咪唑 -2 -基］ -4-（萘 -2 -基）-1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮（卜 54）、 1- {4-（2, 3 -二氫苯并［/＞］［1 ,4］二噁英 -6- 基） _2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -
Figure imgf000008_0001
乙 -1-酮（卜 55）、 1-{4-（苯并［＜/］［1,3］二氧杂戊烷 -5 -基）-2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基 哌嗪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮（卜 56）、 1-{2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1 -基） -1 //苯并［ od咪唑 -2 -基］ -4-［3 -（三氟甲基）苯基］ -1 // 吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 57）、 1 -{4-（3 -氟苯基）-2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1- 基）-1//苯并［oO咪唑 -2 -基］ -1// 咯 -3 -基 }乙-1-酮 （卜 58）、 1-{4-（2 -氟苯 基） -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌噪 -1 -基） -1 //苯并［o!l咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 } 乙 -1-酮 （卜 59）、 1 -{4-（4 -氯苯基）-2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1-基）-1//苯并 ［d咪唑 _2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 60）、 1- {4-（3 -氯苯基）-2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并［4咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （1-61）, 1 - {4-（3, 5 -二氯苯基） -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基呱嗪 -1 -基） -1 //苯并［ o］ 咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （卜 62）、 1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 - 基）-1//苯并［oO咪唑 _2 -基］ -4-［4-（三氟曱基）苯基］ -1// 咯 -3 -基 1乙 -1-酮 （卜 63）、 1 - {4 -（2 -氯苯基） -2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1 -基） -1 //苯并［d咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -64）、 4 - {4 -乙酰基 -5 -曱基 -2-［5-（4 -曱基哌 0秦 -1-基）-1//苯并［4咪哇 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }苯曱腈 0 -65）、 1- {4 -环己基 -2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基嗥嗪 -1 -基） -1 //苯并［c/］咪唑 -2 -基］ -1 // 咯 -3 -基 }乙 -1-酮 a -66）、 1 -{4 -环戍基 -2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1-基）-1//苯并［oil咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （卜 67）、 1 - {4 -环丁基 -2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌 嗪 -1-基）-1//苯并 1＞］咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮（卜 68）、 1-{4 -环丙基 -2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪
Figure imgf000008_0002
-1-酮（卜 69）、 1- {4 -异丙基 -2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//苯并［J］咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 70）、 1- {4-（2, 4 -二曱基噻唑 -5 -基）-2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并［V］咪唑 -2 -基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （1-71）, 1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 苯并［o］咪唑 -2 -基］ -4-（4- 吗啉代苯基）-1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 72）、 1- {4-（1 吲咮 -5 -基）-2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基呱嗪 -1-基）-1//苯并［W］咪唑 -2 -基］ -1 吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （卜 73）、 1_{2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1// 苯并［J］咪唑 -2- 基］ -4-［4-（哌啶 -1-基）苯基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 0 -74）、 1- {4-［4-（2 -羟基 乙氧基）苯基］ _2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -1 //吡 咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 75）、 1 -{2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//笨并［c/］咪 唑 -2 -基］ -4-［4-（吡咯烷 -1-基）苯基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （ 1-76）、 1-{4 -［1-（2 -羟乙基） -1 //吡唑 -4 -基］ -2 -甲基 -5 -［5-（4 -甲基派嗪 -1 -基） -1 H-笨 并［＜/］咪唑 -2 -基］ -1// 咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 77）、 1 _（4 - {1-［2-（二甲基氨基） 乙基］ -1 //吡唑 -4 -基 } -2-甲基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 //苯并 IV］咪唑 -2- 基］ -1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 78）、 1 -{2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1-基）-1 // 苯并［oO咪唑 -2 -基］ -4 -（4 -苯氧基苯基） -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 0 -79）、 1 - {2- 曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并［a（|咪唑 _2 -基］ _4-［4-（苯硫基）苯 基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 80）、 1-{2-甲基-4-（1-曱基-1//~吲唑-5_ 基） -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［o!l咪唑 -2 -基］ -1 //＜＞比咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （卜 81 ñ、 1-（2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1// 苯并［4咪唑 -2- 基］ -4 - {4-［（四氫吱喃 -3 -基）曱氧基］苯基
Figure imgf000009_0001
-基）乙 -1-酮 （卜 82）、 1-{2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并［d咪唑 _2 -基］ -4-（噻吩 -3- 基）-1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 83）、 1 -{2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1-基）-1 // 苯并［o!l咪唑 _2 -基］ -4-（吡咬 -4 -基）-1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮（卜 84）、 1-{4 -苄基 -2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基嗥嗪 -1 -基） -1 //苯并［c/］咪唑 -2 -基］ -1 // 咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （卜 85）、 1-{2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪唑 -2- 基］ -4-（四氢 -2//吡喃 -4 -基）-1//吡咯 -3 -基 }乙-1 -酮 （卜 86）、 1-{2 -曱基 -5 -［5 -（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［oO咪唑 -2 -基］ -4 -（苯氨基）
Figure imgf000009_0002
乙 -1 酮 （卜 87）、 1 -{5-［5-（2, 4 -二甲基哌噪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -2- 曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1酮（卜 88）、 1 -（2 -曱基 -5 - {5-［（1 -曱基哌啶 -4- 基）氧基］ -1//苯并 !＞］咪唑 -2 -基 } -4 -苯基 -1// 咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-89）、 1-［5-（5 -｛［2-（二曱基氨基）乙基］（甲基）氨基｝-1//苯并［oO味峻 _2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基］乙 -1-酮 （卜 90）。
具体结构见表：
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
作为改进的是， 药学上可接受的盐包括通式 (I)所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体中一种或多种混合物与盐 酸、 氫溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 柠檬酸、 酒 石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 马来酸或琥珀酸、 富马酸、 水杨酸、 苯基乙酸或杏 仁酸形成的酸加成盐， 或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子 盐的无机碱形成酸式盐。
上述具有通式 ( 丨 ) 所示的化合物或其混合物或其可接受的盐的制备方法， 以乙酰乙酸乙酯衍生物或氨基芳基乙酮衍生物为起始原料，经过连续反应制备而 成。
一种药物组合物， 活性组分为具有通式 (丨) 的化合物或其混合物或其可接 受的盐。
上述药物组合物在制备预防或治疗与 BRD蛋白相关临床病症的产品中应用。 作为改进的是， 所述与 BRD蛋白相关临床病症为类风湿关节炎、 痛风关节 炎黑色素瘤、肝癌、 肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、 ***癌、 曱状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 骨髓增 生异常综合症、 食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤。
针对上述化合物对 BRD4蛋白结合能力的实验研究
BRD4蛋白结合能力测试
A l phaScreen方法
1 )实验材料及设备： BRD4蛋白； PHERAstar FS p l ate reader (B MG Labtech, Germany) ; HEPES, NaC I , BSA, CHAPS; 384低体积白板 (Corn i ng， USA) ; 枪头
(Axygen, USA) ; DMSO (S i gma, USA)
2) 实验原理： 所得到的化合物均采取 Amp l i f i ed I um i nscent prox imi ty homogeneous assay (Al phaScreen)法来检测 BRD4蛋白的活性。 供体珠和受体珠 分别偶联了抗体针对蛋白多糖 (aggrecan)的两个不同的抗体表位。当底物蛋白多 糖结构完整的情况下， 成对的珠子距离拉近，能产生光信号。当 BRD4蛋白和小分 子化合物存在的情况下，能打断蛋白多糖的完整结构，光信号强度降低。从而来检 测小分子与 BRD4蛋白结合力， 该方法具有快速、 简单、 高效、 灵敏、 技术路线 可靠等优点。 同传统的蛋白酶活性检测技术（例如，基于 FRET的检测方法）比较， AlphaScreen优势在于能利用较大分子底物，尤是比较合适的 BRD4抑制剂活性测 试方法。
3） 实验步骤和方法： Amp I if ied I umi nscent prox imi ty homogeneous assay（AlphaScreen）法， 具体方法如下（以 BRD4 为例）： 在 PH值为 7.4的室温 条件下， 每孔中配置 50 mM HEPES、 100 mM NaCU 0.1% BSA和 0.05% CHAPS的 混合缓冲溶液。 配体从 150 |iM以 1:2的比例连续稀释得到 24个梯度的浓度， 并在每孔中加入 4 |i l HIS标记 BRD4250 nM; 孔板培养 30分钟后加入 4 |i I 生物素化肽 41（5 081^（；121^ ；1630）;再次培养 30分钟后在弱光下加入 25 |i g/ mL的链霉亲和素包被的供体株 4 |i I和 25 |ig/ mL的镍螯合物受体株 4 |i I , 然后在避光条件下培养 60分钟后使用 PHERAstar FSplate reader （B MG Labtech, Germany）设备读取光强， 激发 /发射光波长分别为 680/570 nm。 化合物实验结果如下表所示:
activity act i v i ty
BRD4 IC50 (nM) BRD4 IC50 (nM) % (2 uM)a % (2 uM)
编号 编号
BRD4-1 BD1 BD2 BRD4-1 BD1 BD2
1-1 89.12 ndb nd 1-18 -0.04 34.2 nd
I -2 65.30 nd nd 1-19 0.99 58.46 157.70
I -3 54.70 nd nd I-20 0.23 67.38 nd
I -4 12.62 585 nd 1-21 1.56 110 nd
I -5 50.23 nd nd I-22 20.46 1236 nd
I -6 40.23 1690 nd I-23 4.60 111 434.70
I -9 67.22 nd nd I-24 2.72 154.6 nd
1-12 0.11 56 nd I-25 23.55 288.3 959.50
1-14 70.29 nd nd I-26 0.45 47.97 263.50
1-16 13.33 689 nd I-27 1.67 89.51 nd
1-17 10.16 288.7 nd I-30 0.18 45.08 230.00
1-33 12.62 672 ndb I-62 17.25 nd nd
1-34 -0.24 184 nd 1-63 6.56 300 nd -35 100.55 nd nd -64 2.12 523 nd -36 92.9 nd nd -65 3.70 266 nd-37 103.03 nd nd -66 79.02 nd nd-38 94.96 nd nd -67 73.43 nd nd-39 0.05 30.7 nd -68 78.40 nd nd-40 5.15 99.1 nd -69 21.95 909 nd-41 7.25 273 nd -70 98.95 nd nd-42 2.28 384 nd -71 17.06 nd nd-43 0.19 301 nd -72 5.07 105 nd-44 13.97 1670 nd -73 12.05 nd nd-45 1.98 55.3 nd -74 4.08 120 nd -46 5.05 179 nd -75 3.08 150 nd-47 2.81 60.4 nd -76 7.08 142 nd-48 4.60 106 nd -77 8.60 230 nd-49 0.08 63.2 nd -78 4.77 180 nd-50 0.02 98 nd -79 8.37 357 nd-51 4.04 192 nd -80 9.36 427 nd-52 4.85 260 nd -81 9.32 425 nd-53 0.74 91.1 nd -82 3.52 99 nd-54 2.33 235 nd -83 4.80 185 nd-55 -0.09 72.2 nd -84 21.88 nd nd _56 -0.05 85.5 nd -85 9.25 394 nd-57 46.52 nd nd -86 48,90 nd nd-58 0.43 104 nd -87 7.82 319 nd-59 3.11 138 nd -88 1.65 107 nd-60 0.60 101 nd -89 2.46 132 nd -61 0.09 139 nd -90 3.54 160 nd 注： a在2 uM浓度下蛋白活率， b 未进行测试。
目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
用 MTT法测定对白血病细胞株 MV4-11肿瘤细胞株的抑制作用。
MTT法 利用活细胞线粒体中存在与 NADP相关的脱氫酶能使外源性的 MTT还 原成难溶性的蓝紫色结晶物 (Formazan)， 并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。 再用二甲基亚砜 (DKIS0) 或三联液 (10%SDS-5%异丁醇 -0.01mol/LHGL) 溶解细胞 中的紫色结晶物， 用酶联免疫检测仪在 570nm波长处测定其 0D值间接反应其活 细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量 接种于 96孔培养板内，培养 24h后加入所筛的样品 (悬浮细胞接板后可直接加)， 细胞在 37 °C、 5%002条件下继续培养 48小时后， 加入 MTT继续培养 4小时， 用 DMS0溶解结晶， 在酶标仪下进行检测。
目标化合物对结白血病细胞 MV4-11 的体外抗肿瘤活性结果如下:
MV4-11 细胞 MV4-11 细胞
Cpd. 细胞抑制率 Cpd. 细胞抑制率
IC50 (nM) IC50 (uM) (1 HM) (1 HM)
I -4 12.33 > 10 -22 5.46 >10 I -9 2.34 > 10 -23 67.5 0.616 -12 80.1 0.378 -24 37.2 1.327 -16 21.66 2.631 -25 44.25 0.908 -17 72.4 0.571 -26 82.4 0_ 224 -19 79.5 0.265 -27 48.4 0.68 -20 76.4 0.353 -30 88.6 0.172 -21 27.6 3.78 -53 96.7 0.215 -34 89.0 0.390 -54 92.1 0.558 -39 97.8 0.241 -55 97.2 0.155 -40 87.8 0.239 - 56 97.4 0.157 -41 68.6 nd -57 59.0 nd -42 58.0 nd -58 93.3 0.249 -43 83.2 0.622 -59 96.7 0.239 -44 25.0 nd -60 91.4 0_ 292 -45 98.8 0.174 -61 91.5 0.322 -46 21.9 nd -63 73.3 nd -47 90.3 0.193 -64 83.9 0.436 -49 97.6 0.148 -65 82.1 nd -50 97.7 0.191 -83 78.3 0.335 -51 36.7 nd JQ1 83.76 0.157 -52 83.5 0.426
注： a 在 1 uM浓度下抑制率， b 未进行测试。
生物活性测试结果表明， 本发明所提供化合物具有 BET蛋白抑制效果。 本发 明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、 ***癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 睾丸癌、 骨癌、 脑癌、 食管癌、 胃肠道癌、 软组织瘤、 血癌、 淋巴癌等， 其中可以是由 BET蛋白介导的癌症和炎症， 也可以是不依赖于上述机制的癌症。 因此， 本发明 提出， 本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
目标化合物的体外代谢稳定测定
用 HPLC-MS法测定不同种属肝微粒体的药物浓度。
HPLC-MS/MS 法： 将微粒体溶液和化合物的混合物在 37°C孵育一定的时间， 向 NGF60中加入磷酸 缓冲液和 Tolbutamide和 Labetalol （1 : 1） 的冷冻混合物 一起温育不同的时间终止反应。 离心获取上清液， 并通过 LG-MS/MS分析。 通过 一级动力学分析数据以计算 T1/2和 GL。
具体方法： MLM（小鼠肝微粒体）， RLM（大鼠肝微粒体）， DLM（狗肝微粒体）， CLM （猴肝微粒体） 和 HLM （人肝微粒体） 中的代谢稳定性按照相同的程序通过 以下方法测试： 无锡 AppTec 有限公司向所有板（T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60） 添加 10 |iL化合物丨 -18、 丨 -19和丨 -30或对照工作液 /孔， 基质空白 除外。 然后通过 Apricot向每个平板加入 80 |iL/孔， 将微粒体溶液和化合物的 混合物在 37°C下孵育约 10分钟。 向 NCF60中加入 10 n L 100 mKI磷酸钾缓冲液
/孔， 在 37°C下孵育 1 小时。 预热后， 通过 Apricot向每个平板加入 10 |i L / 孔以开始反应。 在与 Tolbutamide和 Labetalol （1 : 1） 的冷冻混合物一起温育 5, 10, 20, 30和 60分钟时终止反应。将混合物涡旋 5分钟，在 4 °C下以 4000 rpm 离心 20分钟， 并通过 LC-MS/MS分析上清液。 通过一级动力学分析数据以计算 T1/2 和 CL。
目标化合物对四种属的肝微粒体稳定性结果如下:
Figure imgf000021_0001
化
Figure imgf000021_0002
(min) (mL/m in/kg) proteins)
Human 0.0113 61.4 22.6 ~~ 2V~3
Monkey 0.0219 31.6 43.8 63.1
1-18
Dog 0.0155 44.6 31.1 44.7
Rat 0.034 20.4 68.0 122.3
Human 0.0035 199.3 7.0 6~6
Monkey 0.0082 85.4 16.5 23.8
1-19
Dog 0.0461 15.0 92.2 132.8
Rat 0.0104 66.4 20.9 37.6
Human 0.0139 50.4 27.8 ~~ 26^2
I-30
Monkey 0.0165 42.0 33.1 47.6 Dog 0.0070 249.5 14.0 20.1
Rat 0.0275 25.4 55.1 99.1
Human 0.0501 13.83 251 237
Monkey 0.206 3.37 1029 1481
Midazolam8
Dog 0.249 2.78 1247 1795
Rat 0.209 3.32 1043 1878 a 对照药物， 咪达***为快代谢镇静类药物。
生物活性测试结果表明， 本发明所提供化合物具有非常好的成药性。化合物
I -18、 I -19和 I -30都表现很强的体外代谢稳定性，在四种种属的代谢半衰期 均优于阳性对照咪达*** (Midazolam)。 其中 丨 -19在人和大鼠肝微粒体半衰期 分别高达 199.3 min 和 66.4 min, 清除率分别低至 7.0 ul/min/mg 和 20.9 ul/min/mg。 具有较好的代谢稳定性， 较长半衰期和较低清除率。 BET 蛋白体外 活性测试表明， 本发明所提供的化合物具有显著的 BET蛋白结合能力。 由于 BET 在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外蛋白抑制活性和肝微粒体稳定 性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与 BET蛋白抑制剂有关 的疾病的药物中， 尤其是肿瘤的药物中。 上述具有通式 (丨) 所示的化合物或其 混合物或其可接受的盐的制备方法，以乙酰乙酸乙酯衍生物或氨基芳基乙酮衍生 物为起始原料， 经过连续反应制备而成。
具体的步骤如下反应式所示:
Figure imgf000022_0001
中间体 1-d的制备
方法一
步骤 1: 通式乙酰乙酸乙酯衍生物 （1-a） 以冰醋酸溶剂， 加入加入亚硝酸钠、 辞粉以及乙酰基衍生物（1-b）室温搅拌 8小时后，加热反应获得化合物（1-c）。 步骤 2: 通式（1-c） 的化合物在强碱条件下， 加热脱羧得到获得化合物（1-d）, 其中强碱包括： NaOH和 K0H。
方法二
步骤 3: 通式氨基芳基乙基酮衍生物 （1-e） 和乙酰基衍生物 （1-b） 在无水乙醇 中， 加热到获得化合物 （1-d）。
目标产物 （1-x） 的制备
步骤 4: 通式 °比咯类 （1-d） 在三氯氧鱗条件下， 发生 Vi Ismeier-Haack反应得 到化合物 （1-e）。
步骤 5 :通式硝基苯衍生物（1 -f）在碱性条件下发生亲核反应获得的化合物（ 1 -g）。 步骤 6: 通式取代得硝基苯衍生物 （1-g） 铁粉和氯化铵或钯碳和氢气条件下， 发生还原反应获得化合物 （1-h）。
步骤 7: 通式化合物 （1-e） 和化合物 （1~h） 在焦亚硫酸和氮气条件下， 加热获 得目标化合物 （1-x），
或通式化合物（1_e）和化合物（1-i）在三氟乙酸的作用下，得到目标化合物（1-x）。 有益效果：
本发明属于医药化学领域， 具体涉及吡咯类衍生物及其制备方法与应用。该 类化合物在制备时， 以乙酰乙酸乙酯衍生物和氨基芳基乙酮衍生物为起始原料， 经过连续反应获得吡咯衍生物 （ 丨 ）， 其制备方法路线较短， 其路线在八步或者 八步以内较为简便， 原料较为常见易得， 并且具有较好该制备方法具有较好的适 用性。该 p比咯类衍生物是一类全新的 BET蛋白抑制剂， 具有优异蛋白活性和抗肿 瘤细胞增殖活性。 同时， 具有非常好的成药性， 肝微粒体代谢稳定， 半衰期较长 和清除率较低。在制备过程发现该类化合物具有较好水溶性具有潜在作为抗肿瘤 口服药物。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振（NMR）或 /和质谱（MS）来确定的。 NMR位移（S） 以 106 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-300或者 Bruker AVANGE-400核磁仪，测定溶剂为氖代二曱基亚砜 (DMS0-d6)，氘代氯仿 (CDG13)， 氘代甲醇 (CD30D)， 内标为四甲基硅烷 (TMS)。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo,型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
水溶性较大化合物制备采用是 Biotage 快速纯化制备液相色谱 Flash I solera one, 使用柱子采用的是常州三泰公司键合相系列快速分离柱
(SW-5222-040-SP)。
薄层层析娃肢板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254娃肢板， 薄层色谱法 (TLC)使用的娃胶板采用的规格是 0.15mm~0. 2mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0. 4mm— 0. 5圓 柱层析一般使用烟台黄海娃肢 200 ·— 300 目娃胶为载 体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购 买自 ABCR GmbH&Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化 学科技(六《306|30116[11810 ||1<3)、 上海毕得医药科技有限公司、 安耐吉化学、 达瑞 化学品等公司。
实施例中无特殊说明， 反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
氫化反应通常抽真空， 充入氩气， 反复操作 3次。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温， 为 20°C〜 30°C。
实施例中的反应进程的监测采用簿层色谱法 (TLC) , 反应所使用的展开剂， 纯化化 合物采用的柱层析的洗脱剂的体系、 薄层色谱法的展开剂体系以及快速 纯化制备液相 1BC键合相分离柱体系包括: A: 二氯甲燒 /曱醇体系， B:正己炫 /乙 酸乙酯体系， C:石油醚 /乙酸乙酯体系， D:乙酸乙酯 /二氯甲烷体系， E:乙酸乙酯 /二氯曱烷 /正己烷， F:甲醇 /水体系， G:曱醇 /水 /曱胺水溶液体系， H:乙腈 /水体 系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺 和酷酸等碱性或酸性试剂进行调节。 实施例 1
2- (5 -甲基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基 ) -1 //苯并 [ d咪唑 (卜 1 )
Figure imgf000025_0001
第一步： 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 (l-1a)
将氨基苯乙基酮 (2g, 14.80mmol， 1 equi)和乙酰基乙酸乙酯 (1.13mL, 17.76 mmol)在无水乙醇 (40 rnL)的条件下 90 °0加热搅拌 5 小时， TLC检查反应完全， 冷却至室温， 减压蒸馏浓缩后， 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯 (50mLX3) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 过滤用减压浓缩， 用硅胶柱柱色谱法以 C体系纯化获得白色固体 Ma(2.45g， 10.70 _ol )，产率 :72.3 %。 m/s (ESI) : 230.2 [M+H] o
第二步： 2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 (l-1b)
将 800 mg的 2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 (Ma) 置于 50 mL圆底 烧瓶中，加 15 mL的三氟乙酸加热到 50 °C后， TLG检查反应完全， 冷却至室温， 减压蒸馏浓缩后， 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯 (50mLX3) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 过滤用减压浓缩， 用硅胶柱柱色谱法以 C体系纯化获 得白色固体卜 1a (308 mg, 1.96 mmol), 产率： 56.2 %。 MS m/s (ESI) [M+H]+:
1862
第三步： 5 -曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -甲醛 Cl-1c)
将化合物 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 (|-1b) (300 mg, 1.91 rnnol)、 DMF 5 mL (43.74 mmol) 依次加入到 100 mL茄形瓶中， 冰浴冷却， 加入三氯氧磷 0.5 mL (2.43 mmol), 室温反应 2 h， TLC检测反应结束。 冰浴冷却， 加入醋酸种 1.19 g (12.15 mmol)的水溶液 10 mL， 105°C加热 2 h， TLC检测反应结束。 冷却， 将反 应液缓慢倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (50 mLX 3)萃取， 收集有机相， 100mL 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 娃胶柱层析分 离 (乙酸乙酯：石油醚 =1:5)，得白色固体 283|^，产率80.2%。1^111/3 (ESI) [M+H] + : 186.2。
第四步： 2- (5 -曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -基 )-1//苯并 |>]咪唑 (1-1)
将 5 -曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -甲醛 (Me) 250 mg (1.35 _o I)、 邻苯二 胺 175 mg (1.62 mmol)、 焦亚硫酸纳 24 mg (0.10 _ol)、 无水乙醇 20 mL依次 加入到 50 mL二颈瓶中， 氮气保护， 90 °C加热 5 h， TLC检测反应结束。 冷却， 将反应液倒入 100 mL水中， 用乙酸乙酯 (50 mLX3)萃取， 合并有机相， 100 mL 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸納干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 娃胶柱层析分 离 (乙酸乙酯： 石油酸 =1:1)， 得淡黄色固体 133mg， 收率 36.10%。 MSm/s (ESI) [M+H] + : 247.2。 1H NMR (300 MHz, DMS0-o0 6 11.95 (s, 1H), 10.56 (s, 1H),
7.55 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 1.86 (s, 3H)。
实施例 2
Figure imgf000026_0001
第一步： 乙基 4 -乙基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -羧酸酯 (|-2a)
将乙酰乙酸乙酯 14.40 g (75.04 mmol)、 冰醋酸 20 mL依次加入到 250 mL 茄形瓶中， 冰浴冷却， 加入亚硝酸钠 5.59 g(81.04 rnnol)的水溶液 20 mL, 室温 反应 8 h, TLG检测反应结束。 将锌粉 9.81 g (150.08 mmol)、 乙酰丙酮 7.51 g (75.04 mmol)依次加入反应液中， 60°C加热 1 h, TLC检测反应结束。 冷却， 将 反应液缓慢倒入 200 mL冰水中， 用二氯甲烷 (100mLX3)萃取， 收集有机相， 200 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 以 C体系 通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体 15.17g，产率 74.68%cMSm/s (ESI) [M+H]+: 272.2c 第二步： 1- (2 -曱基 -4 -苯基 -1 Z/11比咯 -3 -基)乙 -1 -酉同 (l-2b) 将化合物乙基 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -羧酸酯 C |-2a) 13 g (47.79 mmol)、 氢氧化鉀 13.41 g (238.95 mmo I )、 乙二醇 40 mL依次加入到 100 mL茄形瓶中， 140°C加热 1 h， TLC检测反应结束。 冷却， 将反应液缓慢倒入 200 mL冰水中，用乙酸乙酯 (200mLX2)萃取，收集有机相， 200 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 以 C体系通过硅胶柱层析分离纯 化得白色固体 8.30 g， 产率 87.3%。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 200.10
第三步： 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (l-2c)
将化合物 1 -(2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (l-2b) 2.90 g (14.58 mmol)、 DMF 20 mL 依次加入到 100 mL 茄形瓶中， 冰浴冷却， 加入三氯氧嶙 3 mL (14.58 mmol), 室温反应 2 h， TLC检测反应结束。冰浴冷却， 加入醋酸钾 7.15 g (72.90 mmol)的水溶液 10 mL， 105°C加热 2 h， TLG检测反应结束。 冷却， 将 反应液缓慢倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (50mLX3)萃取， 收集有机相， 100 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 以 C体系 通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体 2.74 g，产率 67.81 %。1^ m/s (ESI) [M+H] + : 228.3o
第四步： 1 - (5 - (苯并 |>]噁唑 -2 -基 ) -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (卜 2) 将 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (卜 2c) 200 mg (0.88 mmol)、 邻氨基苯酴 115 mg (1.05 mmol)、 焦亚硫酸纳 19 mg (0.10 mmol)、 无水乙醇 20 mL依次加入到 50 mL二颈瓶中， 氮气保护， 90 °C加热 5 h， TLC检测反应结 束。 冷却， 将反应液倒入 100 mL水中， 用乙酸乙酯 (50 mLX3)萃取， 合并有机 相， 100 mL 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 以 C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体 122 mg，收率 44.17%„MSin/s (ESI) [M+H] +： 317.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 11.85 (s， 1H)， 7.55 (d, J =
6.8 Hz, 1H)， 7.34 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 7.26 - 7.28 (m, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
实施例 3
1 -(5-(苯并 [o[|噻唑 _2 -基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (I-3)
Figure imgf000028_0001
第一步： 1 - (5 - (苯并 IV]噻唑 -2 -基 ) -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 - 酮 (I-3)
将 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (卜 2c) 140 mg (0.5 mmol)、
2 -氨基苯硫醇 68 mg (0.55 mmol)、 焦亚硫酸纳 15 mg (0.08 mmol)、 无水乙醇 20 mL依次加入到 50 mL二颈瓶中， 氮气保护， 90 °C加热 5 h， TLC检测反应结 束。 冷却至室温， 将反应液倒入 100 mL水中， 用乙酸乙酯 (50 mLX3)萃取， 合 并有机相， 100 mL 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除 溶剂， 以 C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体 84mg，收率 51.31%。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 333.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 11.25 (s, 1H), 8.05 (d, c/: 6.8 Hz， 2H), 7.44 (d,
Figure imgf000028_0002
6.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 5H), 2.51 (s,
3H), 2.16 (s, 3H)。
实施例 4
1 -(5-(1//苯并 [o[|咪唑 _2 -基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (I-4)
Figure imgf000028_0003
第一步： 1 - (5 - (苯并 [J]噻唑 -2 -基 ) -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 - 酮 (I-3)
将 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (卜 2c) 140 mg (0.5 mmol)、 邻苯二胺 60 mg (0.55 mmol)、 焦亚硫酸钠 15 mg (0.08 mmol)、 无水乙醇 20 mL 依次加入到 50 mL二颈瓶中， 氮气保护， 90 °C加热 5h， TLC检测反应结束。 冷 却， 将反应液倒入 100 mL水中， 用乙酸乙酯 (50 mLX3)萃取， 合并有机相， 100 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 以 C体系 通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体 51 mg,收率 32.75%。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 316.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.25 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.55 (d, ./= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 7.39 - 7.45 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 2.49 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H)。
实施例 5
Figure imgf000029_0001
其制备方法与实施 1 中第三步： 5 -甲基 -3 -苯基 _1 吡咯 -2 -曱醛 (l-1c) 制备类似， 以 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 (l-1a) 原料， 投料量为 3 g (13.10 mmol), 最终纯化获得白色固体 2.66 g， 产率为 79.33 %。 MS m/s (ESI) [M+H] +： 257.3。
第二步： 乙基 5-(1//苯并 [c/]咪唑 _2 -基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1 吡咯 -3 -羧酸酯 (I-5)
其制备方法与实施 1 中第四步： 2- (5 -甲基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -基 )-1//苯并 [oO咪唑 (卜 1) 制备类似， 以 2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 (1-1 a) 和 邻苯二胺原料， 投料量为 150 mg (0.58 mmol) ， 最终纯化获得白色固体 103 mg， 产率为 51.10 %。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 346.2。 1H NMR (300 MHz, Ch loroform-oO 6 11.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 - 7.45 (m, 6H), 7.16 (dd, J= 5.9, 3.1 Hz, 3H), 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例 6
5 - (//苯并 [d咪唑 -2 -基 ) -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -羧酸 (卜 6)
Figure imgf000029_0002
将乙基 5-(1//苯并 [o!l咪唑 _2 -基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸酯 ( I -5) 500 mg (1 · 45 mmol)用 10 mL的甲醇溶解， 室温挽拌， 随后加入 4 mL的 2 mmol/mL 的氢氧化钠水溶液。 TLG检测反应结束，用稀盐酸将反应液调至中性或者弱酸性。 将反应液倒入 100 mL水中， 用乙酸乙酯 (50 mLX3)萃取， 合并有机相， 100 mL 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸納干燥， 静置。 过滤， 减压蒸除溶剂， 用硅胶柱柱色 谱法以 A体系纯化获得白色固体到白色固体 372 mg, 收率 81.46%。 MSm/s (ESI) [M+H] + : 318.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.75 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.70 (d, : 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 1.36 (s, 3H)。
实施例 7
5-(1 //苯并 [o!l咪唑 -2 -基) -/1K2 - (二乙基氨基)乙基) -2 -甲基 -4 -苯基 -1 //»比咯 -3 -曱酰胺 (卜 7)
Figure imgf000030_0001
称取丨 -6的 80 mg (0.25 irmol) 置于 100 mL单口瓶中， 用 15 mL无水 DMF 溶解， 冰水浴撹拌， 分别加入 HATU 140 mg (0.375 mmol)和 DIPEA 60 |i L (0.375mmo I ) , 30 mins后加入 /V二乙基乙二胺 30 mg (0.25 mmol), 室温揽 拌 4 h， TLG检测反应完全， 反应液缓慢倾入水中 (100 mL)， 用 EA(4X100 mL) 萃取合并， 有机层用饱和食盐水洗涤， Mg2S04干燥， 过滤浓缩， 用快速纯化制备 液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系获得白色固体 58mg， 收率 55.8%。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 416.2。 1H NMR (300 MHz, DMS0-c/6) 5 12.15 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7. 21 - 7.32 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 3.40 - 3.03 (m, 2H), 2.46 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.99 - 0.89 (t, c/ = 7.2 Hz, 6H) o
实施例 8
Figure imgf000030_0002
甲基哌嗪 -1 -基)乙基) -4 -苯基 -1 // 吡咯 -3 -曱酰胺 (I-8)
Figure imgf000031_0001
其制备方法与实施 7: 5-(1//苯并［o!l咪唑 -2 -基) - (2-(二乙基氨基)乙 基 )-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -曱酰胺 (卜7) 的制备类似， 以 5-(//苯并［d咪 唑 -2 -基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸 (卜 6)和 4 -曱基 -1-哌嗪乙胺为原料， 投料量 卜 6为 80 mg (0.25 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18G键合相分离 柱以 F洗脱体系获得白色固体 46 mg，收率 42.3 %0 MS m/s (ESI) ［M+H］ + : 443.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.15 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7. 21 - 7.32 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.28 (t, J = AA Hz 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
实施例 9
5-(1 //苯并［ t/］咪唑 -2 -基) - (叔丁基 ) -2 -甲基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -甲酰胺 (卜 9 )
Figure imgf000031_0002
其制备方法与实施 7: 5-(1//苯并［0］咪唑 -2 -基) -A (2-(二乙基氨基)乙 基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -甲酰胺 (卜 7) 的制备类似， 以 5-(//苯并［d咪 唑 -2 -基 )-2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸 (I-6) 和叔丁胺为原料， 投料量 I-6 为 80 mg (0.25 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18G键合相分离柱以 F洗脱 体系获得白色固体 50 mg， 收率 53.9 %。 MS m/s (ESI) ［M+H］+: 373.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.05 (s， 1H), 11.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 4H), 7. 21 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
实施例 10 5-（1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基） -2 -甲基 - （1 -甲基哌啶 -4 -基） -4 -苯基 -1 //吡咯 -3- 曱酰胺 （卜10）
Figure imgf000032_0001
制备方法与实施 7: 5-(1//苯并［oO咪唑 _2 -基) -A (2-(二乙基氨基)乙 基 )-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -曱酰胺 (卜 7) 的制备类似， 以 5-(//苯并［c/］咪 唑 -2 -基 )-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸 (I-6) 和 1-甲基哌啶 -4 -胺为原料， 投料量卜 6为 100 mg (0.32 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18G键合相分离 柱以 F洗脱体系获得白色固体 74 mg，收率 57.2 %0 MS m/s (ESI) ［M+H］ + : 414.2。
1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.10 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.68 (d,
Figure imgf000032_0002
7.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 3.34
- 3.27 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H) , .1.61
- 1.55 (m, 2H)。
实施例 11
1 - (2 -曱基 -4 - (1 -甲基 -1 //吡唑 -4 -基 ) -5- (5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并［ d咪 唑
Figure imgf000032_0003
第一步： 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 -（1 -甲基 -1 //吡唑 -4 -基） -1 //吡咯 -2 -羧酸乙酯 （M1a）
其制备方法与实施 2第一步： 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -羧酸乙酯 （ I -2a） 的制备类似， 以 3-（1 -曱基 -1 //吡 -4 -基） -3 -氧代丙酸乙酯和乙酰丙 酮为原料，投料量为 800 mg（4.01 mmol），最终获得白色固体 900 mg，收率 82.6%。 MS m/s （ESI） _] + : 276.2c
第二步： 1 -（2 -曱基 -4 -（1 -曱基 -1 H-吡唑 -4 -基） -1 H-吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮（卜 11 b） 其制备方法与实施 2第二步： 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -羧酸乙酯 （卜 2a） 的制备类似， 以 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 -（1 -甲基 -1 //吡唑 -4 -基） -1 //吡咯 -2 -羧酸乙酯 （卜 11a） 为原料， 投料量为 850 mg （3.10 mmol）, 最终获得白色 固体 489 mg, 收率 77.8 %。 MS m/s （ESI） [M+H] + : 204.3。
第三步： 4 -乙醜基 -
Figure imgf000033_0001
-曱酿（l-11c） 其制备方法与第三步： 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -曱醛 （卜 2c） 的 制备类似， 以 1 -（2 -曱基 -4 -（1 -甲基 -1 H-吡唑 -4 -基） -1 H-吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （|-11b） 为原料， 投料量为 450 mg （2.22 mmol）, 最终获得白色固体 437 mg， 收率 85.4 %。 MS m/s （ESI） [M+H]+： 232.1。
第四步： 1-（3, 4 -二硝基苯基）-4 -甲基哌嗪 （卜 11d）
称取 3, 4 -二硝基氟苯的 800 mg （4.30 mmol） 置于 100 mL厚壁封管中， 用 15 mL 无水 DMF溶解，加入 yV曱基派噪 714mL（6.45 mmol）和碳酸鉀 1.18 g（8.60 mmol）,搅拌加热 100 °C 4 h， TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中（200 mL）， S EA （4X200 mL）, 有机层用饱和食盐水洗涤， Mg2S04干燥， 过滤浓缩， 用 75% 重结晶黄色粗品 1.08 g, 收率 94.1 %。 MS m/s （ESI） [M+H] + : 267.1。
第五步： 4-（4 -曱基嗥嗓 -1-基）苯- 1, 2 -二胺 （卜 11e）
称取 1-（3, 4 -二硝基苯基）-4 -曱基呱嗪 （卜 11d） 200 mg （4.30 rnnol） 置 于 100 mL厚壁封管中， 加入 100 mg 的 10 % Pd/C， 用 25 mL乙醇溶解， 氢气气 囊抽排 3次， 室温搅拌 5 h， TLC检测反应完全， 硅藻土过滤浓缩， 获得粗品黑 色油状体 194 mg。
第六步： 1 -（2 -曱基 -4 -（1 -甲基 -1 //吡唑 -4 -基） -5-（5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 // 苯并 |>]咪唑 -2 -基） -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （1-11） 其制备方法与第四步：
Figure imgf000034_0001
(卜 1 ) 的制备类似， 以 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 - (1 -曱基 -1 //吡唑 -4 -基 ) -1 吡咯 -2 -曱醛 (卜 11c) 和 4- (4 -曱基乘噪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料 量卜 11c为 100 mg (0.43 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱 以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 110mg,收率 61.7%。》^111/3 (ESI) ［M+H］ + : 418.3c 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.16 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.09 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 2.59 (s, 4H) , 2.42 (s, 6H), 1.75 (s, 3H)。
实施例 12
1 - (2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并［£/］咪唑 -2 -基 ) -4 - (吡啶 -3- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-12)
Figure imgf000034_0002
第一步： 1- (2 -曱基 -4- (p比 11足 -3_基) _1 11比咯 _3_基)乙 _1_酉同 (卜 12a)
将氨基 -3 -吡啶基乙基酮 (1g, 5.79 mmol)和乙酰基乙酸乙酯 (0.713 mL, 6.95 mmol)在无水乙醇 (40 mL)的条件下 90 加热搅拌 5 小时， TLG检查反应完全， 冷却至室温， 减压蒸馏浓缩后， 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯 (50mLX3) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 过滤用减压浓缩， 用硅胶柱柱色谱法以 C体系纯化获得白色固体 Ma(852 mg， 4.26 mmol )，收率 : 73.5 %。 MS m/s (ESI) : 201.2 [M+H]+ 0
第二步： 1- (2 -曱基 -4- (p比咬 -3 -基 ) -1 1■比咯 -3 -基)乙 -1-嗣 (l-12b)
其制备方法与实施例 2 第三步： 4 -乙基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (|-2c) 的制备类似， 卜 12a为原料， 投料量为 800 mg (4.00 mmol)， 最终获得 白色固体 769 mg， 收率 84.33 %。 MS m/s (ESI) : 228.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基派嗪 -
Figure imgf000035_0001
(吡啶 -3 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-12)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1 的制备类似， 以 M2b和 4-(4 -曱基哌 嗪 -1-基)苯 _1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 12b为 200 mg (0.87 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 89mg， 收率 24.7 %。 MS m/s (ESI) [M+H] +： 415.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.16 (s， 1H), 10.43 (s, 1H), 7.45 (d, c/ = 7.0 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 7.2， 3.0 Hz， 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 3.19 (t, J= 1A Hz, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.97 (s, 3H)， 1.84 (s， 3H)。
实施例 13
1-(4 - (吱喃 -3 -基 ) -2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-13)
Figure imgf000035_0002
第一步： 1 -（2 -曱基 -4-（吡咬 -3 -基）-1/^吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 13a）
其制备方法与实施例 12第一步： l-12a的制备类似， 2 -氨基 -1-（吱味 -2 -基） 乙 -1-酮和乙酰丙酮为原料， 其中投料量 2 -氨基 -1-（呋喃 -2 -基）乙 -1-酮盐酸盐 为为原料，投料量为 500 mg（3.09 mmol）,最终获得白色固体 293 mg，收率 50.2 %。 MS m/s （ESI） : 190.3 [M+H]+。
第二步： 4 -乙酰基 -3-（吱喃 -2 -基）-5 -甲基 -1H-吡咯曱醛 （卜 13b） 其制备方法与实施例 2 第三步： 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (|-2c) 的制备类似， 卜 12a为原料， 投料量为 250 mg (1.32 mmol)， 最终获得 白色固体 240mg， 收率 83.8 %。 MS m/s (ESI) : 228.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (4 - (呋喃 -3 -基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [ o!l咪唑 -2 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-13)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1的制备类似，以 I -13b和 4- (4 -曱基哌 °桊 -1- 基)苯 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量 M3b为 200 mg (0.90 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18G 键合相分离柱以 F 洗脱体系分离纯化获得白色固体 110 mg, 收率 30.1 %。 MS m/s (ESI) : 404.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 6 12.16 (s， 1H), 10.43 (s, 1H), 7.45 (d, c/ = 7.0 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 7.2， 3.0 Hz， 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 3.09 -3.01 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.48 -2.40 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
实施例 14
1 -（2 -甲基 -5-（5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基） -4 -（萘 -1 -基） -1 // 吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-14）
Figure imgf000036_0001
第一步： 1 -(2 -曱基 -4-(萘 -1-基 )-1 H-吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (l-14a)
其制备方法与实施例 12第一步： l-12a的制备类似， 2 -氨基 -1-(吱味 -2 -基) 乙 -1-酮和乙醜丙酮为原料， 其中投料量 2 -氨基 -1-(咬 -2 -基)乙 -1-酮盐酸盐 为为原料，投料量为 500 mg (2.26 mmol),最终获得白色固体 408 mg，收率 72.7 %。 MS m/s (ESI) : 250.3 [M+H]+。
第二步： 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3-(萘 -1-基 )-1 H-吡咯 -2 -曱醛 (l-14b) 其制备方法与实施例 2 第三步： 4 -乙基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 (|-2c) 的制备类似， M4a为原料， 投料量为 350 mg (1.40 mmol)， 最终获得 白色固体 260mg， 收率 66.9 %。 MS m/s (ESI) : 278.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (2 -曱基 -5- (5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [d咪 -2 -基 ) -4 - (萘 -1 - 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (卜 14)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1的制备类似， 以 l-14b和 4-(4 -曱基哌 嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 13b为 200 mg (0.72 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 61 mg， 收率 18.5 %。 MS m/s (ESI) : 464.3 [M+H]+ 0 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.14 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.84 - 8.66 (m, 2H), 8.14 - 8.06 (m, 4H), 7.45 (d, c/ = 7.0 Hz, 3H), 7.37 (dd, J= 7.2， 3.0 Hz， 1H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 -2.31 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。
实施例 15
1 - (2 -甲基 -5- (5- (4 -曱基呱嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o!l咪唑 -2 -基 ) -4 - (喹啉 -7- 基 ) -1 //' ·比咯 -3 -基)乙 -1-自同 C 1-15)
Figure imgf000037_0001
第一步： 1 - （2 -曱基 -4 - （喹淋 -7 -基） -1H-吡咯 -3 -基） 乙 -1-酮 （卜 15a）
其制备方法与实施例 12第一步：卜 12a的制备类似， 2 -氨基 -1-（吱味 -2 -基） 乙 -1-酮和乙酰丙酮为原料， 其中投料量 2 -氨基 -1-（呋喃 -2 -基）乙 -1-酮盐酸盐 为为原料,投料量为 500 mg（2.25 mmol）,最终获得白色固体 366 mg，收率 65.2 %。 MS m/s （ESI） : 251.3 [M+H]+。 第二步： 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 - (喹淋 -7 -基) -1H-吡咯 -2 -曱醛 (卜 15b) 其制备方法与实施例 2 第三步： 4 -乙基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1H-**比咯 -2 -曱酸 (l-2c) 的制备类似， 卜 15a为原料， 投料量为 350 mg (1.40 mmol)， 最终获得 白色固体 210 mg， 收率 54_ 2 %。 MS m/s (ESI) : 279.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基 ) -4 - (喹啉 -7 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-15)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1的制备类似，以 I -15b和 4- (4 -曱基哌 a桊 -1- 基)苯 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量 M5b为 200 mg (0.71 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 72 mg, 收率 21.6 %。 MS m/s (ESI) : 464.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.14 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.84 - 8.66 (m, 2H), 8.14 - 8.06 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.35 (dd, J= 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。
实施例 16
1 - (4- (1 //吲咮 -6 -基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -4-)-1 //苯并 [t/]咪唑 -2- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-16)
Figure imgf000038_0001
第一步： 1 -(4-(1//吲哚 -3 -基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (1-16a)
其制备方法与实施例 12第一步：卜 12a的制备类似， 2 -氨基 -1-(1 Z/ 味 -3- 基)乙 -1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为原料， 其中投料量 2 -氨基 -1-(呋喃 -2 -基)乙 -1- 酉同盐酸盐为为原料， 投料量为 800 mg (2.55 mmol) , 最终获得白色固体 366 mg, 收率 63.1 %。 MS m/s (ESI) : 239.3 [M+H]+。 第二步： 4 -乙醜基 -
Figure imgf000039_0001
其制备方法与实施例 2 第三步： 4 -乙基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -曱醛 (l-2c) 的制备类似， M6a为原料， 投料量为 350 mg (1.47 mmol)， 最终获得 白色固体 194 mg， 收率 49_ 8 %。 MS m/s (ESI) : 267.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (4- (1 //吲咮 -3 -基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -曱基呱嗪 -1 -基 ) -1 H-苯并 [ oO 咪唑 -2 -基 ) -1 H-吡咯吡啶 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-16)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1的制备类似，以 I -16b和 4- (4 -曱基哌 a桊 -1- 基)苯 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量 M6b为 150 mg (0.56 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 84 mg, 收率 33.2 %。 MS m/s (ESI) : 453.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.14 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.34 - 8.16 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 7.35 (dd, J= 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。 实施例 17
1-(5 - (5 -氨基 -1 //苯并 [d咪唑 -2 -基) -2 -甲基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-17)
Figure imgf000039_0002
其制备方法与实施例 1第四步： 卜 1的制备类似，以卜 3c和 1,2, 4 -三苯胺 0 -3c) 为原料， 投料量 卜 3c 为 200 mg (1.10 rrmol), 最终用快速纯化制备液相的 18G 键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 129 mg, 收率 35.7 %。 MS m/s (ESI) : 331.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.04 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 6H), 6.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
实施例 18
1 - (2 -曱基 -5 - (5 -吗啉基 -1 //苯并 [od咪唑 -2 -基) -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 - 酮 (1-18)
Figure imgf000040_0001
第一步： 1- (3, 4 -二硝基苯基 ) -4 -吗淋 ( l-18a)
称取 3, 4 -二硝基氟苯的 800 mg (4.30 mmol) 置于 100 mL厚壁封管中， 用 15 mL 无水 DMF溶解， 加入吗淋 0.428 mL (5.16 mmol)和碳酸钾 1.18 g (8.60 mmol)，搅拌加热 100 °C 4 h， TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中 (100 mL)， S EA (4X100 mL), 有机层用饱和食盐水洗涤， Mg2S04干燥， 过滤浓缩， 用 75% 重结晶黄色粗品 0.95 g， 收率 91.6 %。 MS m/s (ESI) [M+H] +： 254.1。
第二步： 4- (4 -吗淋 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 (l-18b)
称取 4- (4 -吗啉 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 (M 8b) 800 mg (3.16 mmol) 置于 100 mL厚壁封管中， 加入 100 mg 的 10 % Pd/C， 用 25 mL乙醇溶解， 氫气气囊抽排 3次， 室温撹拌 5 h， TLC检测反应完全， 硅藻土过滤浓缩， 获得粗品黑色油状 体。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 193.1。
第三步： 1 -(2 -曱基 -5- (5 -吗啉基 -1//苯并 [o(|咪唑 -2 -基 )-4 -苯基 -1//吡咯 -3- 基)乙 -1-酮 (1-18)
其制备方法与第四步： 2 - (5 -甲基 -3 -苯基 -1 // 咯 -2 -基 ) -1 //苯并 [</]咪唑 (卜 1)的制备类似， 以卜 3c和 4- (4 -吗淋 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 (M1e)为原料， 投料量 卜 3c为 150 mg (0.65 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 1BG键合相分 离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 100 mg, 收率 37.8 %。 MS m/s (ESI) [M+H] +： 401.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.15 (s, 1H), 10.88 - 10.40 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 6.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。
实施例 19 1 - (2 -甲基 -5- (5- (4 -甲基呱嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 |>]咪唑 -2 -基) -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (1-19)
Figure imgf000041_0001
其制备方法与第四步： 2 - (5 -甲基 -3 -苯基 -1 // 咯 -2 -基 ) -1 //苯并 [oO咪唑 (1-1) 的制备类似， 以 卜 3c和 4-(4-/V甲基哌嗪 -1-基)苯 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量 卜 3c 为 150 mg (0.65 rrmol), 最终用快速纯化制备液相的 18G 键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 138 mg， 收率 50.8 %。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 414.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.16 (s， 1H), 10.43 (s, 1H), 7.43 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J= 7.4， 2.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 3.09 (t,
Figure imgf000041_0002
4.8 Hz, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.75
(s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
实施例 20
^ (2- (4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基 ) -1 //苯并 [oO咪唑 -5 -基)丙烷 -2 -磺酰胺 0 -20 ñ
Figure imgf000041_0003
将 1-17 (100 mg, 0.30 mmol) 和异丙基續醜氯 (47 mg， 33 mmol) 置于 100 mL的圆底烧瓶中， 用 20 mL的二氯甲烷溶解，加 0.5 mL的吡啶， 室温撹拌过夜。 TLC检查反应完全， 减压蒸馏浓缩后， 用硅胶柱柱色谱法以 C体系纯化获得白 色固体 105 mg, 产率： 79.8%。 MS m/s (ESI) [M+H] +： 437.2。 1H NMR (300 MHz,
DMSO-oO 5 12.18 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.44 (d, J= b.6 Hz, 4H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.10 (q, c/ = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.21 (d, c/= 6.8 Hz, 6H)。 实施例 21 1_(5 - (5 _ ( (2- (二甲基氨基)乙基)氨基 ) _1 ^苯并 [oO味峻 _2 -基 ) -2 -甲基 -苯 基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (卜 21 )
Figure imgf000042_0001
第一步： V- (3, 4 -二硝基苯基)
Figure imgf000042_0002
二甲乙基 -1 , 2 -二胺 (l-21a)
称取 3, 4 -二硝基氟苯的 800 mg (4.30 mmol) 置于 100 mL厚壁封管中， 用 15 mL 无水 DMF溶解，加入 /!/，；!/-二曱乙基 -1, 2 -二胺盐酸盐 (800 mg, 6.45 mmol) 和碳酸钾 1.18 g (8.60 mmol), 搅拌加热 100 °C 4 h， TLG检测反应完全， 反 应液缓慢倾入水中 (100 mL)， 用 EA (4X100 mL) , 有机层用饱和食盐水洗涤， Mg2S04干燥，过滤浓缩，用 75%重结晶黄色粗品 0.95 g，收率 93.4 %。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 255.1。
第二步： V- (2-(二曱基氨基)乙基)苯基 -1,2, 4 -三胺 (卜 21b)
称取 /I/- (3, 4 -二硝基苯基)
Figure imgf000042_0003
二甲乙基 -1 , 2 -二胺 Cl-21a) 800 mg (3.15 mmol) 置于 100 mL厚壁封管中， 加入 100 mg 的 10 % Pd/C， 用 25mL乙醇溶解， 氫气气囊抽排 3次， 室温搅拌 5 h， TLC检测反应完全， 硅藻土过滤浓缩， 获得 粗品黑色油状体。 NIS m/s (ESI) [M+H] + : 193.1。
第三步： 1-(5- (5 - ((2-(二曱基氨基)乙基)氨基)-1//~苯并[0(|味哇-2-基)-2- 曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 0 -21 )
其制备方法与第四步： 2 - (5 -甲基 -3 -苯基 -1 // 咯 -2 -基 ) -1 //苯并 |>]咪唑 ( 1-1 )的制备类似，以 l-3c和 l~21b为原料,投料量 l-3c为 150 mg (0.66 mmol)， 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 65 mg, 收率 24_9%。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 402.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.16 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.39 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。 实施例 22
（2-（4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基） -1 苯并［d咪唑 -5 -基）乙酰胺
Figure imgf000043_0001
其制备方法与实施 7: 5-(1//苯并 [oil味峻 -2 -基 )-A (2-(二乙基氦基)乙 基 ) -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -甲酰胺 (卜 7 )的制备类似，卜 17和乙酸为原料， 投料量 卜 17为 100 mg (0.30 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18G键合相分 离柱以 F洗脱体系获得白色固体 88 mg， 收率 78.5 %。 MS m/s (ESI) [M+H] + : 373.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.04 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.43 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J= 7.4， 2.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
实施例 23
1-（4 -（4 -氟苯基） -2 -甲基 -5 -（5 -吗啉基 -1 //苯并［o［|咪唑 -2 -基） -1 //吡咯 -3 -基） 乙 -1-酮 (I-23)
Figure imgf000043_0002
第一步：
Figure imgf000043_0003
-基）乙 -1-自同 （l-23a） 第二步： 4 -乙酰基 -3-（1//吲咮 -3 -基）-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -曱醛 （l-23b） 其制备方法与实施例 2第二、三步 l-2c的制备类似， 2 -氨基 -1-(4 -氟苯基) 乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (2.64 mmol), 最终获得白色 固体 200 mg， 两步收率 31 _ 3 %。 MS m/s (ESI) : 246.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (4- (1 //吲咮 -3 -基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -甲基氽嗪 -1 -基 ) -1 H-苯并 [ o!| 咪哇 -2 -基 ) -1 H-吡咯吡啶 -3 -基)乙 -1 -酮 (I-23)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1 的制备类似，以 l-23b和 4- (4 -吗淋 -1- 基)苯 -1,2 -二胺 (卜 18b) 为原料， 投料量卜 23b为 150 mg (0.61 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 88 mg, 收率 34.6 %。 MS m/s (ESI) : 419.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.17 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.48 - 7.18 (m, 5H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 3.74 (q,
Figure imgf000044_0001
4.2 Hz, 4H), 3.18 - 2.92 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.80 (s,
3H)。
实施例 24
1-(4 - (4 -氯苯基) -2 -曱基 -5 - (5 -吗啉基 -1 //苯并 [oil咪唑 -2 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基) 乙 -1-酮 (I-24)
Figure imgf000044_0002
第一步： 1 - (4 - (4 -氯苯基) -2 -甲基 -1 11比咯 -3 -基)乙 -1 -酉同 ( I -24a) 第二步： 4 -乙酰基 -3- (4 -氯苯基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -曱醛 (|-24b)
其制备方法与实施例 2第二、三步 卜 2c的制备类似， 2 -氨基 -卜(4 -氯苯基) 乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (2.43 mmol), 最终获得白色 固体 264 mg， 两步收率 41 _ 6 %。 MS m/s (ESI) : 262.3 [M+H]+。 第三步： 1-(4 - (4 -氯苯基 ) -2 -甲基 -5 - (5 -吗啉基 -1 //苯并 |>]咪唑 -2 -基 ) -1 //吡 咯 -3 -基)乙 -1-酮 (卜 24)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1_1的制备类似， 以 l-24b和 4-(4-吗淋-1- 基)苯-1,2-二胺 (卜 18b) 为原料， 投料量卜 23b为 150 mg (0.61 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 93 mg, 收率 37.5 %。 MS m/s (ESI) : 435.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.24 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, c/ = 8.6 Hz, 2H) , 3.75 (dd, J= 6.0, 3.4 Hz, 4H) , 3.06 (q, J = 5.3, 4.8 Hz, 4H) , 2.51 (d, J= 1.9 Hz, 3H) , 1.85 (s, 3H)。
实施例 25
1-(4 - (4 -氟苯基) -2 -甲基 -5- (5- (4 -甲基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 |>]咪唑 -2- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 ( I -25)
Figure imgf000045_0001
其制备方法与实施例 1 第四步： 1_1 的制备类似， 以 l_24b和 4-(4- 派嗓-1- 基)苯-1,2-二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 24b为 150 mg (0.61 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗 脱体系分离纯化获得白色固体 85 mg, 收率 32.4 %。 MS m/s (ESI) : 432.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.25 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 5H), 7.04 - 6.77 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。 实施例 26
1 - (4- (4 -甲氧基苯基 ) -2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [4咪唑 -2- 基 ) -1 吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (I-26)
Figure imgf000046_0001
第一步： 1-(4- (4 -曱氧基苯基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (l-26a) 第二步： 4 -乙酰基 -3- (4 -曱氧基苯基 )-5 -甲基 -1H-吡咯 -2 -曱醛 (l-26b)
其制备方法与实施例 2第二、 三步 l-2c的制备类似， 2 -氨基 -1-(4 -曱氧基 苯基)乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (2.48 mmol), 最终获 得白色固体 325 mg， 两步收率 51.0 %。 MS m/s (ESI) : 258.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (4- (4 -曱氧基苯基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [ od 咪唑 -2 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 ( I -26)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1的制备类似， 以 I -26b和 4- (4 -曱基哌 嗪 -1-基)笨 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 26b为 150 mg (0.58 mmol)， 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 153mg， 收率 59.3%。 MS m/s (ESI) : 444.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.10 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.27 (d, ./ = 8.2 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (d, J= 5.8 Hz, 4H), 2.51 (d, J- 1.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。 实施例 27
1 - (4- (3 -甲氧基苯基 ) -2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [4咪唑 -2- 基 ) -1 吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (I-27)
Figure imgf000047_0001
第一步： 1-(4- (3 -曱氧基苯基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (l-27a) 第二步： 4 -乙酰基 -3- (3 -曱氧基苯基 )-5 -甲基 -1H-吡咯 -2 -曱醛 (l-27b)
其制备方法与实施例 2第二、 三步 l-2c的制备类似， 2 -氨基 -1-(4 -曱氧基 苯基)乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (2.48 mmol), 最终获 得白色固体 290 mg， 两步收率 46.8 %。 MS m/s (ESI) : 258.3 [M+H]+。
第三步： 1 - (4- (3 -曱氧基苯基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [ od 咪唑 -2 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (I-27)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1的制备类似，以 I -27b和 4- (4 -曱基哌 °桊 -1- 基)苯 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 27b为 150 mg (0.58 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18G 键合相分离柱以 F 洗脱体系分离纯化获得白色固体 153 mg, 收率 56.6 %。 MS m/s (ESI) : 444.3 [M+H]+。 ’H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.11 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.24 (d, ./ = 8.2 Hz, 3H), 7.04 (d, J 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (d, J 4.8 Hz, 4H), 2.51 (d, J 4.8 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。 实施例 28
(3- (4 -乙酰基 -5 -曱基 -2- (5- (4 -甲基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [4咪唑 -2 -基 ) -1 // 吡咯 -3 -基)苯基)乙酰胺 (I-28)
Figure imgf000048_0001
第一步： f (3- (4 -乙醜基 -5 -曱基 _1 H-0比咯 -3 -基)苯基)乙醜胺 ( I -28a) 第二步： (3- (4 -乙酰基 -2 -甲酰基 -5 -甲基 -1H-吡咯 -3 -基)苯基)乙酰胺 0 _28b)
其制备方法与实施例 2第二、 三步 l-2c的制备类似， 2 -氨基 -1-(4 -曱氧基 苯基)乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (2.19 mmol), 最终获 得白色固体 280 mg， 两步收率 45.3 %。 MS m/s (ESI) : 285.3 [M+H]+。
第三步： /!/ (3 - (4 -乙酰基 -5 -甲基 -2- (5 - (4 -甲基氽嗪 -1-基 ) -1 //苯并 [c/]咪唑 -2- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)苯基)乙酰胺 ( I -28)
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1 的制备类似， 以 I -28b和 4- (4 -甲基哌嗪 -1-基)苯 -1,2 -二胺 Cl-11e) 为原料， 投料量 卜 28b为 150 mg (0.56 mmol) , 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 69mg， 收率 26.4%。 MS m/s (ESI) : 471.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) 6 12.16 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 7.35 (dd, J- 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 3.09 (t, J- 4.8 Hz, 4H), 2.59 (s, *7=4.8, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
实施例 29
1 - (2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o!l咪唑 -2 -基 ) -4- (间曱苯 基 ) -1 吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 CI-29)
Figure imgf000049_0001
第一步： 1- (2 -曱基 -4- (间甲苯基 ) -1 咯 -3_基)乙_1 -酉同 ( I _29a) 第二步： 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3-(间甲苯基 )-1 H-吡咯 -2 -甲醛 (l-29b)
其制备方法与实施例 2第二、 三步 卜 2c的制备类似， 2 -氨基 -1-(4 -曱氧基 苯基)乙 -1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (2.69 mmol), 最终获得白色固体 349 mg， 两步收率 53.8 %。 MS m/s (ESI) : 242.3 [Nl+H]+。 第三步： 1 - (2 -曱基 -5- (5- (4 -甲基哌噪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基 ) -4- (间曱 苯基 )-1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (I-29)
其制备方法与实施例 1 第四步： 卜 1的制备类似， 以卜 29b和 4-(4 -甲基派 噪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 29b为 150 mg (0.62 mmol), 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 69mg， 收率 33.5 %。 MS m/s (ESI) : 428.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.10 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.27 (d, ^ = 8.2 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 4.3 Hz, 4H), 2.54 (t, J= 4.3 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (s, 3H。 实施例 30
1 - (4- (4 -甲氧基苯基 ) -2 -曱基 -5 - (5 -吗啉基 -1 //苯并 [o[|咪唑 -2 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (I-30)
Figure imgf000049_0002
其制备方法与实施例 1 第四步： 1-1 的制备类似，以卜 29b和 4- (4 -吗妹 -1- 基)苯 -1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 26b为 150 mg (0.62 mmol), 最终 用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固体 69 mg, 收率 33.5 %。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.12 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.87 (dt, J= 10.4, 2.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 3.74 (q, J= 4.6 Hz, 4H), 3.03 (q, J= 4.7 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (d, J= 2.4 Hz, 3H)。 实施例 31
1-(4 - (3 -环丙氧基苯基 ) -2 -甲基 -5- (5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV］咪唑 -2- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (1-31)
Figure imgf000050_0001
第一步： 1-（4-（3 -环丙氧基苯基）-2 -甲基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-31 a） 第二步： 4 -乙酰基 -3-（3 -环丙氧基苯基）-5 -曱基 -1H-吡咯 -2 -甲醛 （l-31b） 其制备方法与实施例 2第二、 三步 l-2c的制备类似， 2 -氨基 -1-（4 -甲氧基 苯基）乙 -1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg （2.20 mmol）, 最终获得白色固体 294 mg， 两步收率 47.4 %。 MS m/s （ESI） : 284.3 [M+H]+。 第三步： 1 -（4 -（3 -环丙氧基苯基） -2 -曱基 -5-（5-（4 -曱基乘噪 -1 -基） -1 //苯并 [d 咪唑 -2 -基） -1 吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 0 -31）
其制备方法与实施例 1 第四步： 卜 1的制备类似， 以卜 29b和 4-（4 -曱基派 嗪 -1-基）苯 _1,2 -二胺 （卜 11e） 为原料， 投料量卜 31b为 150 mg（0.53 mmol）, 最终用快速纯化制备液相的 18C键合相分离柱以 F洗脱体系分离纯化获得白色固 体 54 mg, 收率 21.9 %。 MS m/s (ESI) : 470.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 6 12.11 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.24 (d, u/ = 8.2 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, J= 5.8 Hz, 5H), 2.51 (d, J= 2.1 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 0.65 - 0.59 (m, J= 2.8 Hz, 2H) , 0.41 - 0.37 (m, J = 2.1 Hz, 2H)。
实施例 32
Figure imgf000051_0001
第一步： 1-(2 -曱基 -4- (3-(苯基氨基)苯基 )-1 H-吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 Cl-32a) 第二步： 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- (3-(苯基氨基)苯基 )-1 H-吡咯 -2 -甲醛 (l-32b) 其制备方法与实施例 2第二、 三步 l-2c的制备类似， 2 -氨基 (4 -甲氧基 苯基)乙 -1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 500 mg (1.90 mmol), 最终获得白色固体 225 mg， 两步收率 37.2 %。 MS m/s (ESI) : 319.3 [M+H]+。 第三步： 1- (2 -曱基 -5- (5 - (4 -曱基哌嗪 -1-基 ) -1 //苯并 |>]咪嗤 -2 -基 ) -4- (3- (苯 基氨基)
Figure imgf000051_0002
其制备方法与实施例 1 第四步： 卜 1的制备类似， 以卜 32b和 4-(4 -曱基哌 嗓 -1-基)苯 _1,2 -二胺 (卜 11e) 为原料， 投料量卜 32b为 150 mg (0.47 mmol), 硅胶柱层析分离纯化最终获得白色固体 55 mg，收率 23.4 %。 MS m/s (ESI) : 505.3 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.10 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 5H), 6.86 - 6.59 (m, 3H), 3.15 (t, c/ = 4.6 Hz, 4H), 2.53 (t, J= A.6 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。
实施例 33 1 - {2 -曱基 -5- [6- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //吲咮 -2 -基] -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1-自同 (卜33)
Figure imgf000052_0001
步骤 1， 1 -{2 -曱基 -5- [6- (4 -甲基派嗪 -1-基 )-1//吲咮 -2 -基] -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 (I-33)
冰浴条件下，将 3 -溴 _6- (4 -曱基 噪 -1_基 ) -1 // 味 0.2 g (0.68 mmol)及 1-(2 - 曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 0.271 g (1.36 _ol)溶于二氯甲烷， 控温 -5 °C -0 °C， 缓慢滴加三氟乙酸 0.039 g (0.34mnol)。 滴毕， 室温反应 2 h。 反应结束后， 用饱和碳酸納溶液调节 pH至 7-8， 向反应液中加入 10 mL水， 水 相用二氯曱烷 (10 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.103 g,收率为 36.7%。 ESI-MSm/z： 413.5 [M+H]+。 'H-NMR (500 MHz, Chloroform-o!) 6 9.86 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H) , 7.56 - 7.30 (m, 5H) , 6.83 (d, J= 1.9 Hz, 2H) , 3.26 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.63 - 2.44 (m， 7H)， 2.27 (s, 3H)。
实施例 34
1 - [5 - (5 -氨基 -1 //苯并 [oO咪唑 -2 -基 ) -4- (4 -曱氧基苯基 ) -2 -甲基 -1 //^比咯-3- 基]乙 -1-酮 (I-34)
Figure imgf000052_0002
步骤 1， 1- [4- (4 -甲氧基苯基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (卜 34a) 室温下，将 2 -氦基 -1-(4 -甲氧基苯基)乙 -1-酮 2.0 g (12.11 mmol)、 乙酸钠 5.96 g (72.64 _o I)及乙酰丙酮 1.43 g (14.29 mmol)溶于 10 mL 50 %乙醇水溶液中。 加毕， 升温至 85 °C， N2保护下反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 100 mL水， 水相用乙酸乙酯 (100mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 2.15 g, 收率为 77.5 %。 ESI -MS m/z： 230.1 [M+H]+。
步骤 2， 4 -乙酰基 -3- (4 -甲氧基苯基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛 (卜 34b) 冰浴条件下， 将卜 34a 2.0 g (8.72 rnnol)溶于
Figure imgf000053_0001
二曱基甲酰胺 20 mL中， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加三氯氧磷 2.67 g (17.45 mmol)。 滴毕， 室温反 应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加 5 M 乙酸 If 水溶液 8.7 mL (43.61 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C反应 3 h。 反应结束后， 将 反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3) 萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 1.2 g， 收率为 53.5 %。 ESI -MS m/z: 258.3 [M+H]+。
步骤 3， 1-[5-(5 -氨基 -1//苯并 [d咪唑 _2 -基 )-4-(4 -曱氧基苯基 )-2 -甲基 -1//~ 吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (I-34)
室温下， 将苯 -1,2, 4 -三胺 0.2 g (1.62 mmol)、 I -34b 0.46 g (1.79 mmol)及 焦亚硫酸钠 0.031 g (0.162 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C 反应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水 相用乙酸乙酯 (20mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸纳干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.32g， 收率为 54.7%。 ESI -MS m/z： 361.0 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMS0-o0 5 12.02 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz), 7.16 (br s, 1H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz), 6.54 (br s, 1H), 6.45 (dd, J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.89 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。 实施例 35
2- (5 -甲基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基 ) -1 //苯并 [ d咪唑 -5 -胺 (I-35)
Figure imgf000054_0001
步骤 1， 5 -曱基 -3 -苯基 -I// 比咯 -2 -甲醛 ( 丨 -35a)
冰浴条件下， 将 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 2.0 g (12.72 mmol)溶于 /V二甲基 曱酰胺 20mL中， 控温 -5 °C -0 °C， 缓慢滴加三氯氧磷 2.67 g (25.44 mmol)。 滴毕， 室温反应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴 加 5 M乙酸鉀水溶液 10.7 mL (63.61 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经 柱层析纯化，得到淡黄色固体 1.35g,收率为 57.2%oES卜 MSm/z: 186.1 [M+H]+。 步骤 2， 2 - (5 -甲基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基 ) -1 //苯并 |>]咪唑 -5 -胺 CI-35) 室温下， 将苯 -1, 2, 4 -三胺 0.2 g (1.62 mmol)、 I -35a 0.33 g (1.8 mmol)及焦 亚硫酸钠 0.034 g (0.18 rrniol)溶于无水乙醇 10 mL中。 加毕， 升温至 80 反 应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.14 g，收率为 53.8%。 ESI-MSm/z: 289.2 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 11.25 (d, 2H), 7.49 - 6.96 (m, 6H), 6.79 - 6.40 (m， 2H), 6.04 (br s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 2.25 (s,
3H）。
实施例 36
乙基 -5 - (5 -氦基 -1 //苯并 [oO咪唑 -2 -基 ) -2 -曱基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -曱酸酯 (I-36)
Figure imgf000055_0001
步骤 1， 5 -甲酰基 -2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 ( 丨 -36a)
冰浴条件下， 将 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 2.0 g (8.72 mmol)溶于 N, /V二曱基甲酰胺 20 mL 中， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加三氯氧璘 2.67 g (25.44 mmol)。 滴毕， 室温反应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C， 缓慢滴加 5 M乙酸鉀水溶液 8.7 mL (43.61 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C 反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 1.2 g， 收率为 53.6%。 ESI-MSm/z: 258.2 [M+H]+ 0
步骤 2， 乙基 -5- (5 -氨基 -1//苯并 [d咪唑 -2 -基 )-2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -甲 酸酯 (I-36)
室温下， 将苯 -1,2, 4 -三胺 0.2 g (1.62 mmol)、 I -36a 0.46 g (1.79 mmol)及 焦亚硫酸钠 0.034 g (0.18圓 ol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °0反 应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.16 g， 收率为 49.2%。 ESI-MSm/z： 361.2 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 11.99 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 7.43 - 6.93 (m, 6H), 6.76 - 6.37 (m, 2H), 4.75 (br s, 2H), 3.96 (q, J= 7. \ Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例 37
2- (5 -曱基 -3 -苯基 -1 // 咯 -2 -基 ) -5- (4 -甲基 嗪 -1-基 ) -1 //苯并 [o!l咪唑 (I-37)
Figure imgf000056_0001
1-37
步骤 1， 5 -曱基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -曱醛 ( 丨 -37a)
冰浴条件下， 将 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 2.0 g (12.72 mmol)溶于 /V二甲基 曱酰胺 20 mL中， 控温 -5 °C -0 °C， 缓慢滴加三氯氧磷 2.67 g (25.44 mmol)。 滴毕， 室温反应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴 加 5 M乙酸钾水溶液 10.7 mL (63.61 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经 柱层析纯化，得到淡黄色固体 1.37 g，收率为 58.1 %0ESI-MS m/z: 186.1 [M+H]+。 步骤 2， 2- (5 -曱基 -3 -苯基 -1 //吡咯 -2 -基 ) -5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 |>] 咪唑 (I-37)
室温下， 将 4 - (4 -曱基 噪 -1-基) 笨 -1, 2 -二胺 0.3 g (1.45 mmol)、 I -37a 0.3 g (1.62 mmol)及焦亚硫酸納 0.031 g (0.16 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL 水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸 钠干燥,抽滤，蒸干,粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.16g,收率为 53.3 %。 ESI -MS m/z： 372.5 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 11.94 (s, 0.33H) , 11.87 (s, 0.67H) , 11.57 (s, 1H), 7.60-7.10 (m, 6H), 7.10— 6.70 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
实施例 38
乙基 _2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [t/]咪唑 -2 -基] -4 -苯基 -1 N吨 咯 -3 -甲酸酯 (I-38)
Figure imgf000057_0001
步骤 1， 5 -甲酰基 -2 -甲基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 ( 丨 -38a)
冰浴条件下， 将 2 -曱基 -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -羧酸乙酯 2.0 g (8.72 mmol)溶于 N, /V二曱基甲酰胺 20 mL 中， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加三氯氧璘 2.67 g (25.44 mmol)。 滴毕， 室温反应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C， 缓慢滴加 5 M乙酸鉀水溶液 8.7 mL (43.61 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C 反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 1.25 g， 收率为 55.8%。 ESI-MSm/z: 258.2 [M+H]+ 0
步骤 2， 乙基 -2 -甲基 -5-[5-(4 -曱基旅噪 -1-基 )-1//苯并 [o]咪唑 -2 -基] -4 -苯基 -1//吡咯 -3 -曱酸酯 (卜 38)
室温下， 将 4- (4 -曱基哌嗪 -1 -基)苯 -1 , 2 -二胺 0.3 g (1.45 mmol), I -38a 0.42 g (1.62圓 o I)及焦亚硫酸钠 0.031 g (0.16 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL 水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸 钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.2 g，收率为 55.8%。 ESI-MSm/z: 444.5 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMS0_d6) 5 12.10 (s, 1H), 10.70 (s, 0.33H) , 10.48 (s, 0.67H), 7.50 - 7.10 (m， 6H), 7.05 - 6.70 (m, 2H), 3.95 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.21 (br s, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例 39
/1M2- [4 -乙酰 -3- (4 -甲氧基苯基
Figure imgf000057_0002
[od咪唑 -5 - 基｝丙-2 -續酰胺 CI-39)
Figure imgf000058_0001
合成方法， /IM2- [4 -乙酰 -3-（4 -曱氧基苯基） -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -基] -1 //苯并 [ d 咪唑 -5 -基｝丙-2 -磺酰胺 （卜 39）
将 1-34 (200 mg, 0.55 mmol ) 和异丙基續聽氯 (79 mg， 0.055 mmol ) 置于 100 mL的圆底烧瓶中， 用 20 mL的二氯曱烷溶解，加 0.5 mL的吡啶， 室温搅拌过夜。 TLC检查反应完全， 减压蒸馏浓缩后， 用硅胶柱柱色谱法以 C体系纯化获得白 色固体 130 mg, 产率： 50.2%。 MS m/s (ESI) [M+H]+： 467.6。 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 12.14 (s, 1H), 10.80 (s, 0.33H) , 10.71 (s, 0.67H) , 9.53 (d, 1H), 7.55 - 7.15 (m， 4H), 7.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.75 (br s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
实施例 40
1 - (2 -曱基 -5 - {5-[ (1 -曱基哌啶 -4 -基)氨基] -1 //苯并 |>]咪唑 -2 -基 } -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 0-40)
Figure imgf000058_0002
合成方法， 1 -（2 -曱基 -5 -｛5 - [（1 -甲基哌啶 -4 -基）氦基] -1 //苯并 |>]咪唑 -2 - 基｝ -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （I-40）
室温下， 将 N4-（1 -甲基氽啶 -4 -基）苯 -1,2, 4 -三胺 0.3 g （1.36 mmol）、 4 -乙酰 基 -3-（2 -甲氧基苯基） -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -甲醛 0.37 g （1.51 mmo I）及焦亚硫酸 钠 0.029 g （0.15麵 ol）溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 （20 mL X 3）萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经 柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.15g，收率为 41.9%0ESI-MS m/z: 442.2 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz， DMS0-d6) 6 12.07 (s, 1H), 10.40 (s, 0.33H)， 10.24 (s, 0.67H) , 7.66 - 6.96 (m, 6H), 6.79 - 6.24 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.79 - 2.65 (m， 2H), 2.50 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1 · 47 - 1 · 23 (m, 2H)。
实施例 41
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基氽嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o]咪唑 -2 -基] -4- [4 - (三氟甲氧 基)苯基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (1-41)
Figure imgf000059_0001
步骤 1， 1 -[4- (4 -三氟甲氧基苯基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (l-41a) 室温下， 将 2 -氨基 -1-(4 -三氟曱氧基苯基)乙 -1-酮 2.0 g (9.13 mmol)、 乙酸钠 4.49 g (54.75 mmol)及乙酰丙酮 1.08 g (10.77 _ol)溶于 10 mL 50 %乙醇水 溶液中。 加毕， 升温至 85 °C， N2保护下反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却 至室温， 向反应液中加入 100 mL水， 水相用乙酸乙酯 (100 mL X 3)萃取， 合 并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄 色固体 2.0 g， 收率为 77.5 %。 ESI -MS m/z: 284.2 [M+H]+。
步骤 2， 4 -乙酰基 -3- (4 -三氟甲氧基苯基 )-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -曱醛 (|-41b) 冰浴条件下， 将 1-41 a 1.5 g (5.30 rnnol)溶于
Figure imgf000059_0002
二曱基甲酰胺 20 mL中， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加三氯氧嶙 1.62 g (10.59 mmol)。 滴毕， 室温反 应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加
Figure imgf000059_0003
水溶液 8.7 mL 31.77 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C反应 3 h。 反应结束后， 将 反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3) 萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 1.2 g， 收率为 72.7 %。 ESI -MS m/z: 312.1 [M+H]+。
步骤 3， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [d咪唑 -2 -基] -4- [4- (三 氟曱氧基)苯基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (1-41)
室温下， 将 4- (4 -曱基氽嗪 -1 -基)苯 -1， 2 -二胺 0.3 g (1.45 mmol), l-41b 0.50 g (1.62 mmol)及焦亚硫酸钠 0.031 g (0.162 rnnol)溶于无水乙醇 5 mL 中。 加 毕， 升温至 80 °C反应 20h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加 入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.12 g, 收率为 35.8 %。 ESI -MS m/z： 415.0 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMS0_d6) 5 12.16 (s, 1H), 10.95 (s, 0.33H) , 10.77 (s, 0.67H) , 7.55 -7.15 (m， 5H), 7.03— 6.73 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
实施例 42
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o]咪唑 -2 -基] -4- [3 - (三氟曱氧 基)苯基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-42)
Figure imgf000060_0001
步骤 1， 1 -[4- (3 -三氟甲氧基苯基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 Cl-42a) 室温下， 将 2 -氨基 -1-(4 -三氟曱氧基笨基)乙 -1-酮 2.0 g (9.13 mmol)、 乙酸钠 4.49 g (54.75 mmol)及乙酰丙酮 1.08 g (10.77 _ol)溶于 10 mL 50 %乙醇水 溶液中。 加毕， 升温至 85 °C， N2保护下反应 3 h。 反应结束后， 将反应液冷却 至室温， 向反应液中加入 100 mL水， 水相用乙酸乙酯 (100 mL X 3)萃取， 合 并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄 色固体 2.0 g， 收率为 77_5 %。 ESI -MS m/z: 284.2 [M+H]+。
步骤 2， 4 -乙酰基 -3- (3 -三氟甲氧基苯基 )-5 -曱基 -1 吡咯 -2 -曱醛 (|-42b) 冰浴条件下， 将卜 42a 1.5 g (5.30 rnnol)溶于
Figure imgf000061_0001
二曱基曱酰胺 20 mL中， 控温- 5 °C - 0 °C， 缓慢滴加三氯氧磷 1.62 g (10.59 mmol)。 滴毕， 室温反 应 2 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加 5 M 乙酸种 水溶液 8.7 mL 31.77 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C反应 3 h。 反应结束后， 将 反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3) 萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 1.2 g， 收率为 72.7 %。 ESI -MS m/z： 312.1 [M+H]+。
步骤 3， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 |>]咪峻 -2 -基] -4- [3- (三 氟曱氧基)苯基] -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 (I-42)
室温下， 将 4- (4 -曱基哌嚓 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 0.3 g (1.45 mmol)、 I -42b 0.50 g (1.62 mmol)及焦亚硫酸钠 0.031 g (0.162 rnnol)溶于无水乙醇 5 mL 中。 加 毕， 升温至 80 °C反应 20h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加 入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.12 g, 收率为 35.8 %。 ESI -MS m/z： 415.0 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMS0_d6) 5 12.16 (s, 1H), 10.95 (s, 0.33H) , 10.77 (s, 0.67H), 7.55 -7.15 (m, 5H), 7.03- 6.73 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
实施例 43
1-{2 -甲基 -5-[5-(4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [o]咪唑 -2 -基] -4-(邻曱苯
Figure imgf000061_0002
合成方法， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [oO咪唑 -2 -基] -4- (邻 曱苯基 )-1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 (I-43) 室温下， 将 4- (4 -曱基哌嗪 -1 -基)苯 -1， 2 -二胺 0.3 g (1 · 45 mmo I )、 4 -乙酰基 -5- 曱基 -3- (邻曱苯基 ) -1 //吡咯 -2 -曱醛 0.37 g (1.62 mmol)及焦亚硫酸钠 0.031 g (0.162 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 h。 反应结束 后，将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取，合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥，抽滤， 蒸干，粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.13g， 收率为 46.8%。 ESI -MS m/z： 428.2 [M+H]+。 1HNMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 12.13 (s, 1H), 10.60 (s, 0.33H) , 10.37 (s, 0.67H) , 7.50 -7.15 (m, 5H), 7.01 - 6.74 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例 44
1 - {4- (2 -甲氧基苯基 ) -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -44)
Figure imgf000062_0001
1 - {4- (2 -甲氧基苯基 ) -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 苯并 |>]咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -44)
合成方法， 室温下， 将 4- (4 -甲基哌嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 0.3 g (1.45 _ol)、 4 -乙酰基 -3- (2 -甲氧基苯基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛 0.42 g (1.62 mmol)及焦 亚硫酸钠 0.031 g (0.162 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °0反 应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.15 g， 收率为 41.9%。 ESI -MS m/z: 444.2 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 12.08 (s, 1H)， 10.38 (s, 0.33H), 10.15 (s, 0.67H) , 7.47 - 7.09 (m, 4H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.47 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。
实施例 45 1-{2 -甲基 -5-［5-(4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1//苯并［«/］咪唑 -2 -基］ -4-(对曱苯 基 ) -1 吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -45)
Figure imgf000063_0001
1_{2 -曱基 -5-［5-(4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1//苯并［o］咪唑 -2 -基］ -4-(对曱苯 基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -45)
合成方法， 室温下， 将 4- (4 -曱基哌嗪 -1-基)笨 -1,2 -二胺 0.3 g (1.45 _ol)、 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- (对甲苯基 ) -1 //吡咯 -2 -甲醛 0.37 g (1 · 62 rnno I )及焦亚硫 酸钠 0.031 g (0.162麵 ol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 ho 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸 乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.14g， 收率为 50.4%。 ESI-MSm/z： 428.2 ［M+H］+ 0 1H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 12.11 (s, 1H), 10.57 (s, 0.33H) , 10.35 (s, 0.67H) , 7.44 - 7.14 (m, 5H), 7.05 - 6.68 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.47 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。
实施例 46
1-{4 - (4 -异丁基苯基 ) -2 -曱基 -5-［5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 |＞］咪唑 -2- 基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -46）
Figure imgf000063_0002
合成方法， 1 - {4 - (4 -异丁基苯基 ) -2 -曱基 -5-［5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并［o］ 咪哇 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -46)
室温下， 将 4- (4 -曱基哌 p秦 -1-基)苯 -1,2 -二胺 0.3 g (1.45 mmol)、 4 -乙酰基 -3- (4 -异丙基苯基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛 0.44 g (1.62 mmol)及焦亚硫酸納 0.031 g (0.162 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经 柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.14g，收率为 46.55LES卜 MSm/z: 470.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 12.13 (s, 1H), 10.60 (s, 0.33H) , 10.37 (s, 0.67H), 7.50 -7.15 (m, 5H), 7.01 - 6.74 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.50 - 2.36 (m， 7H), 2.21 (s, 3H, N-CH3) , 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.90 (d, */ = 6.5 Hz, 6H)。
实施例 47
1-{4 - [4 - (二曱基氨基)苯基] -2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基哌噪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o(|咪 唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-47)
Figure imgf000064_0001
合成方法， 1 - {4- [4- (二曱基氨基)苯基] -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 // 苯并 |>]咪唑 -2 -基] -1//吡咯 -3 -基 }乙 -1-酮 (I-47)
室温下， 将 4- (4 -曱基哌嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 0.3 g (1.45 mmol)、 4 -乙酰基 -3- (4-(二曱基氨基)苯基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -曱醛 0.44 g (1.62 mmol)及焦亚 硫酸钠 0.031 g (0.162 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 ho 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙 酸乙酯 (20mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.14 g， 收率为 46.5 %。 ESI -MS tn/z:457.2 [M+H]+。 1HNMR (400 MHz, DMS0_d6) 5 12.13 (s, 1H), 10.60 (s, 0.33H), 10.37 (s, 0.67H) , 7.50 -7.15 (m, 5H), 7.01 - 6.74 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 7H), 2.21 (s, 3H, N-CH3), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.90 (d, «/ = 6.5 Hz, 6H)。 实施例 48
1 - {2 -曱基 -4 -［4-（曱基氨基）苯基］ -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［4咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -48）
Figure imgf000065_0001
合成方法， 1 - {2 -曱基 -4 - [4- (曱基氨基)笨基] -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯 并 [od咪唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-48)
室温下， 将 4- (4 -曱基派嗪 -1 -基)苯 -1， 2 -二胺 0.3g (1.45 mmol), 4 -乙酰基 -5- 曱基 -3- (4-(曱基氨基)苯基 )-1//吡咯 -2 -甲醛 0.41 g (1.62 mmol)及焦亚硫酸 钠 0.031 g (0.162 mmol)溶于无水乙醇 5 mL中。 加毕， 升温至 80 °C反应 20 h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经 柱层析纯化，得到淡黄色固体 0.14 g，收率为 39.2 %。 ESI -MS m/z:443.2 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 9.04 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.80 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J= 4.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.93 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.61 - 2.48 (m， 6H)， 2.27 (s, 2H)。
实施例 49
1 -（2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［o］咪唑 -2 -基］ -4 - {4-［（四氢 -2 吡喃 -4 -基）曱氧基］苯基 } -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （I-49）
Figure imgf000066_0001
步骤 1， 1-(2 -甲基 -5-［5-(4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1// 苯并［J］咪唑 -2- 基］ -4 - {4-［ (四氫 -2//吡喃 -4 -基)甲氧基］苯基 }-1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (I-49) 其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 - {4-［ (四氢 -2//吡喃 -4 -基)曱氧基］苯基 }-1//吡咯 -2 -甲 醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 rrniol), 最终获得淡黄色固体 0.101 g， 收率为 19.7%。 ESI-MSm/z： 528.7［M+H］+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-oO 5 12.10 (s, 1H), 10.53 (s, 0.33H), 10.32 (s, 0.67H) , 7.43 - 7.16 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 4H) , 3.89 (tn, 4H) , 3.36 (m, 2H) , 3.04 (m, 4H) , 2.47 (m, 7H) , 2.21 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (m, 2H0 实施例 50
1-{4-(4 -乙氧基苯基 ) -2 -甲基 -5-［5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 苯并［£/］咪唑 -2-
Figure imgf000066_0002
步骤 1, 1 -{4-（4 -乙氧基苯基）-2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基派嗪 -1-基）-1//苯并 |＞］咪 唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （I-50）
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4-（4 -曱基派嗪 -1-基）苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3-（4 -乙氧基苯基） -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g（0.97 rrniol）， 最终获得淡黄色固体 0.121 g， 收率为 27.3 %。 ESI-MSm/z: 458.3 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DNISO-oQ 5 12.10 (s, 1H), 10.48 (s, 0.33H), 10.26 (s, 0.67H), 7.41 - 7.18 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 4H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.04 (m, 4H) , 2.47 (m, 7H) , 2.22 (s, 3H)， 1 · 74 (s, 3H) ,
1.37 (t, c/ = 6.9 Hz, 3H)。
实施例 51
1-{4 -（4 -丁氧基苯基） -2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 苯并［c/］咪唑 -2-
Figure imgf000067_0001
步骤 1, 1-{4-(4 -丁氧基苯基 )-2 -甲基 -5-[5-(4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1 苯并 [d咪 IT坐 _2 -基] -1 咯-3 -基 }乙 -1 -@同 ( I -51 )
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3 - (4 -丁氧基苯基) -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2g (0.97_ol)， 最终获得淡黄色固体 0.102 g， 收率为 21.7%。 ESI-MSm/z: 486.6 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.10 (s, 1H), 10.49 (s, 0.33H), 10.28 (s, 0.67H) , 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.03 - 6.78 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.21 (s, 3H),1.74 (m， 5H), 1.47 (q, J= 7.4 Hz), 0.96 (t, J = 7.4 Hz)。
实施例 52
1-{4-（3, 4 -二甲氧基苯基） -2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［oO咪唑
Figure imgf000067_0002
步骤 1， 1 -{4- (3, 4 -二甲氧基苯基 )-2 -甲基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1 苯并 [oO咪唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-52)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基旅嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3- (3, 4 -二曱氧基苯基) -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料 量为 0.2 g (0.97 mmol)， 最终获得淡黄色固体 0.089 g, 收率为 19.4%。 ESI -MS m/z： 474.6 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d) 6 12.11 (s, 1H), 10.40 (s, 0.33H), 10.19 (s, 0.67H)， 7.44 - 7.19 (m, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.47 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
实施例 53
1 - {4- (3 -氟 -4 -甲氧基苯基 ) -2 -甲基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [ od咪唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -53)
Figure imgf000068_0001
步骤 1, 1 -{4- (3 -氟 -4 -曱氧基苯基 )-2 -甲基 -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1-基 )-1//苯并 [d\咪唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-53)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基 嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3-(3 -氟 -4 -甲氧基苯基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投 料量为 0.2g (0.97 mmol),最终获得淡黄色固体 0.075 g，收率为 16.8%。 ES卜 MS m/z： 462.6 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO—oO 5 12.15 (s, 1H), 10.68 (s, 0.33H), 10.47 (s, 0.67H)， 7.44 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 6.79 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)。
实施例 54
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [(/]咪唑 -2 -基] -4 - (萘 -2 -基 ) -1 // 吡咯 -3 -基 }乙-1-酮 CI-54)
Figure imgf000069_0001
步骤 1， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基] -4 - (萘 -2- 基 ) -1 11比咯 -3 -基 }乙 -1 -嗣 ( I -54)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3-(萘 -2 -基 )-1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.055 g， 收率为 12.2%。 ESI -MS m/z: 464.6 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-oO 5 12.20 (s, 1H, pyrrole-NH), 10.76 (s, 0.33H) , 10.55 (s, 0.67H) , 8.05 - 7.85 (m, 4H), 7.60 - 7.05 (m, 4H), 7.02 - 6.65 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.74 (br s, 3H)。
实施例 55
1-{4-（2, 3 -二氫苯并 |>] [1,4]二噁英 -6 -基）-2 -甲基 -5-[5-（4 -甲基哌嗪 -1- 基） -1 //苯并 [oG味峻 _2 -基] -1 // 比咯 -3 -基 }乙 -1 -自同 （ I -55）
Figure imgf000069_0002
步骤 1, 1- {4- (2, 3 -二氢苯并 [A] [1, 4]二噁英 -6 -基 )-2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1-基)-1//_苯并[0(|味峻_2-基]-1/^'1比咯-3-基}乙 -1-酉同 ( |-55)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3- (2, 3 -二氫苯并 [A] [1,4]二噁英 -6 -基 )-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -甲醛 为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.096 g， 收 率为 21.0 %。 ESI -MS m/z： 472.6 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-oO 5 12.10 (s, 1H), 10.52 (s, 0.33H), 10.30 (s, 0.67H) , 7.44 - 7.20 (m, 1H), 7.02 - 6.80 (m, 4H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.46 (m, 7H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。
实施例 56
1 - {4- (苯并［J］［1， 3］二氧杂戊烷 -5 -基 ) -2 -曱基 -5-［5- (4 -曱基旅嗪 -1 -基 ) -1 // 苯并［4咪峻 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-56)
Figure imgf000070_0001
步骤 1， 1 -{4-(苯并［od［1,3］二氧杂戊烷 -5 -基 )-2 -甲基 -5-［5- (4 -曱基哌嗪 -1- 基 ) -1 //苯并［£/］咪 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -56)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派噪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3-(苯并 |＞］［1, 3］二氧杂戊烷 -5 -基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起 始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.126 g， 收率为 28.4 %。 ESI -MS m/z: 458.5 ［M+H］+。 1H_NMR (400 MHz, DMSO-aO 5 12.12 (s, 1H), 10.52 (s, 0.33H) , 10.31 (s, 0.67H) , 7.32 (m, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 4H), 6.77 (m, 1H), 6.10 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.47 (m, 7H), 2.22 (s, 3H, N-CH3) , 1.81 (s, 3H)。
实施例 57
1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 苯并 |＞］咪峻 -2 -基］ -4-［3 -（三氟甲基） 苯基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （I-57）
Figure imgf000070_0002
步骤 1， 1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 //笨并 |＞］咪峻 -2 -基］ -4-［3-（三 氟曱基）苯基］ -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 （I-57） 其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -甲基采嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- [3 - (三氟甲基)苯基] -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料 量为 0.2 g (0.97 mmol)， 最终获得淡黄色固体 0.142 g， 收率为 30.4 %。 ESI -MS m/z： 482.5 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-oO 5 12.20 (s, 1H), 11.14 (s, 0.33H) , 10.96 (s, 0.67H) , 7.64 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.02 - 6.73 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。 实施例 58
1-{4-(3 -氟笨基 )-2 -曱基 -5-[5-(4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 |>]咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -58)
Figure imgf000071_0001
步骤 1， 1 -{4- (3 -氟苯基 )-2 -甲基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [o!l咪哇 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -58)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3-(3 -氟苯基 )-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料，投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.102 g， 收率为 24.4 %。 ESI -MS m/z: 432.5 [M+H]+ 0 'H-NMR (400 MHz, DMSO-oO 5 12.17 (s, 1H), 10.83 (s, 0.33H) , 10.61 (s, 0.67H)， 7.52 - 7.09 (m, 5H) , 7.04 - 6.78 (m, 2H) , 3.06 (m, 4H) , 2.50 - 2.43 (m, 7H) , 2.22 (s, 3H)， 1 · 84 (s， 3H)。
实施例 59
1-{4-(2 -氟苯基 )-2 -曱基 -5-[5-(4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [d咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-59)
Figure imgf000071_0002
步骤 1， 1 -{4- (2 -氟苯基 )-2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [d咪唑
Figure imgf000072_0001
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基旅嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3- (2 -氟苯基 )-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料，投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.082 g， 收率为 19.6%。 ESI-MSm/z： 432.5 [M+H]+ 0 1H-NMR (400 MHz, DMS0-o0 5 12.20 (s, 1H), 10.98 (s, 0.33H) , 10.77 (s, 0.67H) , 7.53 - 7.11 (m, 5H) , 7.03 - 6.63 (m, 2H) , 3.05 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。
实施例 60
1-{4-（4 -氯苯基）-2 -曱基 -5-[5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//苯并 |>]咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -60）
Figure imgf000072_0002
步骤 1， 1 -[4-（4 -氯苯基）-2 -曱基 -1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 （卜 60a） 和步骤 2，
4 -乙酰基 -3 -（4 -氯苯基） -5 -甲基 -1 //吡咯 -2 -甲醛 （ I -60b）
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-（4 -氯苯基）乙 -1- 酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g （5.90 mmol）, 最终获得淡黄色 固体 0.85 g， 两步收率 55.1 %。 ESI -MS m/z: 262.6 [M+H]+。
步骤 3, 1 -{4-（4 -氯苯基）-2 -曱基 -5- [5-（4 -曱基派嗪 -1-基）-1//苯并 [o!l咪唑
Figure imgf000072_0003
其制备方法与实施例 34中步骤 3类似， 4-（4 -曱基汆嗪 -1-基）笨 -1, 2 -二胺和 4- 乙酰基 -3-（4 -氯苯基）-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2g （0.97 mmol） ， 最终获得淡黄色 固体 0.103 g , 收率为 23.7 %。 ESI -MS m/z: 448.9 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.16 (s, 1H),
10.88 (s, 0.33H) , 10.67 (s, 0.67H), 7.53 - 7.18 (m, 5H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.51 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。
实施例 61
1-{4-（3 -氯苯基）-2 -曱基 -5-[5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并 [oO咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （1-61）
Figure imgf000073_0001
步骤 1, 1- [4-（3 -氯苯基）-2 -曱基 -l//^比咯 -3 -基]乙 -1-自同 （ l_61a） 和步骤 2，
4 -乙酰基 -3 -（3 -氯苯基） -5 -甲基 -1 //吡咯 -2 -甲醛 （卜 61 b）
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步驟 2类似， 2 -氨基 -1-（4 -氯苯基）乙 -1- 酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g （5.90 mmol）, 最终获得淡黄色 固体 0.872 g， 两步收率 56.6 %。 ES卜 MS m/z: 262.1 [M+H]+。
步骤 3， 1 -{4-（3 -氯苯基）-2 -曱基 -5- [5-（4 -曱基哌嗪 -1-基）-1//苯并 [oil咪唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （卜 61）
其制备方法与实施例 34中步骤 3类似， 4-（4 -曱基哌噪 -1-基）苯- 1,2 -二胺和 4- 乙酰基 -3-（3 -氯苯基）-5 -甲基 -1/^ 吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g （0.97 mmol） , 最终获得淡黄色固体 0.127 g, 收率为 29.2 %。 ESI -MS m/z: 448.2 [M+H]+。 1H-NMR （300 MHz, DMSO-oO 5 12.17 （s, 1H）,
10.95 （s, 0.33H）, 10.74 （s, 0.67H）, 7.52 - 7.11 （m， 5H）, 7.05 - 6.75 （m, 2H）, 3.06 （m, 4H）, 2.49 - 2.42 （m, 7H）, 2.22 （s, 3H）, 1.86 （s, 3H）。 实施例 62
1-{4-（3, 5 -二氯苯基） -2 -甲基 -5- [5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 IV]咪唑 -2- 基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -62）
Figure imgf000074_0001
步骤 1， 1 -[4- (3, 5 -二氯苯基 )-2 -甲基 -1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 0_62a) 和步骤 2， 4 -乙酰基 -3- (3, 5 -二氯苯基 )-5 -曱基 -1//吡咯 -2 -曱醛 (卜 62b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-(3, 5 -二氯苯基) 乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (4.90 mmol), 最终获得淡 黄色固体 0.767 g, 两步收率 52.9 %。 ES卜 IMS m/z: 296.0 [M+H]+。
步骤 3， 1 - {4- (3, 5 -二氯苯基 ) -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基 嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [ t/]咪 唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 0-62)
其制备方法与实施例 34中步騍 3类似， 4- (4 -曱基哌嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺和 4- 乙酰基 -3- (3, 5 -二氯笨基 ) -5 -甲基 -1 //吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol) , 最终获得淡黄色固体 0.122 g, 收率为 26.1 %。
ESI -MS m/z: 482.1 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO—oO 5 12.22 (s, 1H),
10.93 (s, 0.33H) , 11.12 (s, 0.67H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 3H), 7.05 - 6.78 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
实施例 63
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌噪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o]咪吐 -2 -基] -4- [4 - (三氟甲基) 苯基] -1//吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 (I-63)
Figure imgf000075_0001
步骤 1， 1-{2 -曱基 -4-[4-(三氟曱基)苯基] -1H-吡咯 -3 -基 }乙-1_酮 (卜 63a) 和 步骤 2， 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3- [4-(三氟甲基)苯基] -1H-吡咯 -2 -甲醛 a_63b) 其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-[4-(三氟甲基) 苯基]乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (4.90 mmol) , 最终 获得淡黄色固体 0.812 g， 两步收率 55.6 %。 ES卜 MS m/z: 296.1 [M+H]+。 步骤 3， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基] -4- [4- (三 氟甲基)苯基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-63)
其制备方法与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基旅嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺和 2，
4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- [4 - (三氟曱基)苯基] -1 H-吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量 为 0.2 g (0.97 rnnol)， 最终获得淡黄色固体 0.103 g， 收率为 22.1 %。
ESI -MS m/z： 482.2 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMS0-o0 5 12.20 (s, 1H), 11.09 (s, 0.33H) , 10.92 (s, 0.67H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, c/= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
实施例 64
1-{4-(2 -氯苯基 )-2 -曱基 -5-[5-(4 -曱基嗥嗪 -1-基 )-1//苯并 |>]咪唑 -2- 基] -1 0比咯 -3 -基 }乙 -1 -S同 ( I -64)
Figure imgf000076_0001
步骤 1， 1 -[4- (2 -氯苯基 )-2 -曱基 -1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (卜 64a) 和步骤 2，
4 -乙酰基 -3 - (2 -氯苯基) -5 -甲基 -1 //吡咯 -2 -甲醛 ( I -64b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-(2 -氯苯基)乙 -1- 酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (5.90 mmol), 最终获得淡黄色 固体 0.926 g， 两步收率 60.0 %。 ES卜 MS m/z： 262.2 [M+H]+。
步骤 3, 1 -{4- (2 -氯苯基 )-2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1-基 )-1//苯并 [oil咪唑 -2 -基] -1 0比咯 -3 -基 }乙 -1 -S同 ( I -64)
其制备方法与实施例 34中步驟 3类似， 4- (4 -曱基哌嚓 -1-基)苯 -1, 2 -二胺和 4- 乙酰基 -3-(2 -氯苯基 )-5 -甲基 -1// 吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol) , 最终获得淡黄色固体 0.108 g, 收率为 24.9 %。 ESI -MS m/z： 448.2 [M+H]+。 1H-_R (300 MHz, DMSO-oO 5 12.21 (s, 1H),
10.69 (s, 0.33H), 10.45 (s, 0.67H), 7.66 - 7.16 (m, 5H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 实施例 65
1 - {4 -乙酰基 -5 -甲基 -2- [5- (4 -甲基派嗪
Figure imgf000076_0002
咯 -3 -基 }苯曱腈 (卜 65)
Figure imgf000076_0003
步骤 1， 4- (4 -乙酰基 -5 -甲基 -1//吡咯 -3 -基)苄腈 (l-65a) 和步骤 2, 4-(4 -乙 酰基 -2 -曱酰基 -5 -曱基 -1 吡咯 -3 -基)苄腈 ( I -65b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 4 -甘氨酰苄腈和乙酰丙酮 为起始原料，投料量为 1.0 g (6.24 rnnol)，最终获得淡黄色固体 0.905 g， 两步收率 57.5 %。 ES卜 MS m/z： 253.1 [M+H]+。
步骤 3， 1 -{4 -乙酰基 -5 -甲基 -2- [5- (4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [W]咪唑 -2- 基] -1//吡咯 -3 -基 }苯曱腈 (I-65)
其制备方法与实施例 34 中步骤 3 类似， 4- (4 -甲基哌療 -1-基)苯- 1,2 -二胺和 4- (4 -乙酰基 -2 -曱酰基 -5 -甲基 -1//吡咯 -3 -基)苄腈为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol) , 最终获得淡黄色固体 0.133 g， 收率为 31.3 %。 ESI -MS m/z： 439.2 [M+H]+。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 12.23 (s, 1H),
11.04 (s, 0.33H) , 10.83 (s, 0.67H) , 7.84 (d, c/ = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, c/二 8_ 2 Hz, 2H)， 7.44 - 6.74 (m, 3H)， 3.06 (m， 4H)， 2.51 (s， 3H)， 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
实施例 66
1 - {4 -环己基 -2 -甲基 -5-［5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并［4咪唑 -2 -基］ -1 H-^c 咯 -3 -基 }乙-1-S同 ( I -66)
Figure imgf000077_0001
步骤 1， 4 -乙酰基 -3 -环己基 -5 -甲基 -1//吡咯 -2 -曱酸乙酯 Cl-66a)
冰浴条件下， 将 3 -环己基 -3 -氧代丙酸乙酯 1.0 g (5.04 mmol)溶于 5 mL 冰乙 酸中， 控温 -5 °C - 0 °C, 缓慢滴加 2 M亚硝酸钠水溶液 5 mL (10.09 mmol)。 滴毕， 室温搅拌 5 h。 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢加 入辞粉 1.32 g (20.18 mmol)及乙酰丙酮 0.50 g (5.04 mmol)。 加毕， 升温至 85 °C反应 3h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸納干燥， 抽 滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色油状物 1.10 g,收率为 78.6%。 ESI -MS m/z： 278.4 [M+H]+。
步骤 2， 1 - (4 -环己基 -2 -甲基 -1 // 咯 -3 -基)乙 -1 -酮 ( I -66b)
室温下， 将卜 66a 1.10 g (3.97 mmol)及氫氧化钾 1.11 g (19.83 mmol)溶于乙 二醇 10 mL中。 加毕， 升温至 140 °C反应 3h。 反应结束后， 将反应液冷却至室 温， 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机 相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色油状 物 0.72 g, 收率为 88.4 %。 ESI -MS m/z： 206.3 [M+H]+。
步骤 3， 4 -乙酰基 -3 -环己基 -5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛 (l-66c)
冰浴条件下， 将卜 66b 0.72 g (3.51 mmol)溶于 A； /!/二甲基曱酰胺 5 mL中， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加三氯氧磷 1.08 g (7.01 mmol)。 滴毕， 室温反应 2 ho 反应结束后， 冰浴条件下， 控温- 5 °C - 0 °C, 缓慢滴加 5 M乙酸鉀水溶 液 3.5 mL (17.54 mmol)。 滴毕， 升温至 105 °C反应 3 h。 反应结束后， 将反应 液冷却至室温， 向反应液中加入 20mL水， 水相用乙酸乙酯 (20mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡 黄色固体 0.68 g， 收率为 83.1 %。 ESI -MS m/z： 234.3 [M+H]+。
步骤 4， 1 -{4 -环己基 -2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [d咪唑 -2- 基] -1 0比咯 -3 -基 }乙 -1 -S同 ( I -66)
室温下， 将 4- (4 -曱基哌嗪 -1 -基)苯 -1 , 2 -二胺 0.2 g (0.97 mmol), I -66b 0.249 g (1.07 mmol)及焦亚硫酸纳 0.018 g (0.097 mmol)溶于无水乙醇 5 mL 中。 加 毕， 升温至 80 °C反应 20h。 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 向反应液中加 入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 抽滤， 蒸干， 粗品经柱层析纯化， 得到淡黄色固体 0.29 g， 收率为 71.3 %。 ESI -MS m/z: 420.5 [M+H]+。 1H_NMR (400 MHz, DMSO—oO 5 11.90 (s, 0.33 H), 11.85 (s, 0.67 H)， 11.46 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.11 - 6.87 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.48 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 5H) , 1 · 22 (m， 3H)。
实施例 67 1 - {4 -环戊基 -2 -甲基 -5-［5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -1 //吡 咯 -3 -基 }乙 -1-酮 （卜 67）
Figure imgf000079_0001
其制备方法与实施例 66中步骤 4类似， 以 4 - (4 -甲基氽療 -1-基)苯 -1， 2 -二胺和 4 -乙酰基 -3 -环戊基 -5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.969mnol), 最终获得乳白色固体 0.193 g， 收率为 49.1 %。 ESI-MSm/z： 406.3 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-oQ 5 11.79 (br s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.52 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1 · 62 - 1 · 45 (m, 2H)。 实施例 68
1- {4 -环丁基 -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基] -1 //吡 咯 -3 -基 }乙 -1-酮 (卜 68)
Figure imgf000079_0002
其制备方法与实施例 66中步骤 4类似， 以 4 - (4 -甲基派噪 -1-基)苯 -1 , 2 -二胺和 4 -乙酰基 -3 -环丁基 -5 -甲基 -1//吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.969rrmol), 最终获得乳白色固体 0.181 g, 收率为 47.7%。 ESI-MSm/z： 392.2 [M+H]+ 。 'H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 11.95 (s, 0.33H) , 11.91 (s, 0.67H) , 11.54 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.12— 6.84 (m， 2H), 4.08 (m, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.46 (s, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 2H),
1 · 88 - 1 · 53 (m， 2H)。
实施例 69
1- {4 -环丙基 -2 -曱基 -5-［5-（4 -甲基呱嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -1 H-^l 咯 -3 -基 }乙-1_酮 （卜 69）
Figure imgf000080_0001
其制备方法与实施例 66中步騍 4类似， 以 4- (4 -甲基派嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺和 4 -乙酰基 -3 -环丙基 -5 -曱基 -1//吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.969irmol), 最终获得淡黄色固体 0.189 g， 收率为 51.6%。 ESI-MSm/z： 378.2 [M+H]+ 。 1H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 11.78 (br s, 1H), 11.72 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.10 - 6.86 (m, 2H), 3.16- 3.04 (m， 4H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.24 (m, 2H)。 实施例 70
1 - {4 -异丙基 -2 -曱基 -5- [5-（4 -甲基派嗪
Figure imgf000080_0002
咯 -3 -基 }乙-1 -酮 （卜 70）
Figure imgf000080_0003
其制备方法与实施例 66中步骤 4类似， 以 4 - (4 -甲基氽嗪 -1-基)苯 -1， 2 -二胺和 4 -乙酰基 -3 -异丙基 -5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.969nmol), 最终获得淡黄色固体 0.167 g， 收率为 45.4%。 ESI-MSm/z: 380.2 [M+H]+ 。 1H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 11.88 (s, 0.33H) , 10.83 (s, 0.67H), 11.45 (s, 1H), 7.40 (m, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 4H), 2.50 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
实施例 71
1-{4-(2, 4 -二甲基噻峻 -5 -基 ) -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌噪 -1 -基 ) -1 //苯并 [oO咪
Figure imgf000080_0004
步骤 1， 1 - {4- (2, 4 -二曱基噻 -5 -基 ) -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯 并 [d咪峻 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 0 -71 )
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基旅嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3-(2, 4 -二曱基噻唑 -5 -基 )-5 -甲基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.088 g， 收率为 20.2 %。 ESI -MS m/z： 449.6 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-oO 5 12.38 (s, 1H), 10.85 (s, 0.33H) , 10.65 (s, 0.67 H) , 7.36 (m, 1H), 7.05 - 6.85 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 4H), 2.67 (br s, 3H), 2.48 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 1.91 (s, 3H)。
实施例 72
1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 //苯并 !＞］咪唑 -2 -基］ -4 -（4 -吗啉代苯 基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -72)
Figure imgf000081_0001
步骤 1， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基旅噪 -1 -基 ) -1 //苯并 [4咪唑 -2 -基] -4 - (4 -吗 啉代苯基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (卜 72)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 - [4-(哌咬 -1-基)苯基] -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投 料量为 0.2g (0.97 mmol),最终获得淡黄色固体 0.068 g,收率为 14.2 %。 ES卜 MS m/z: 497.7 [M+H]+。 1H_NMR (500 MHz, Chloroform-a!l 5 8.91 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 6.84 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.14 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 1.77 - 1.41 (m, 6H)。
实施例 73
1 - {4- (1 //吲咮 -5 -基 ) -2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1-基 ) -1 //苯并 |>]咪唑 -2 - 基］ -1//吡咯 -3 -基｝乙-1-酮 (I-73)
Figure imgf000082_0001
步骤 1， 1 - {4- (1 //吲咮 -5 -基 ) -2 -甲基 -5-［5- (4 -甲基派噪 -1 -基 ) -1 //苯并［ d咪 唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-73)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3 - (1 //吲哚 -5 -基 ) -5 -甲基 -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2g (0.97imiol), 最终获得淡黄色固体 0.078 g, 收率为 17.8%。 ES卜 MSm/z: 453.7 ［M+H］+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-o!) 8 9.15 (s, 1H), 7.85 (t, J = 2.0 Hz， 1H), 7.58 (dd, J= 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 3.1, 2.5 Hz, 1H), 7.14- 7.08 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m， 4H), 2.75 (s, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 7H), 2.26 (s, 2H)。
实施例 74
1 -｛2 -曱基 -5-［5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并［o］咪唑 -2 -基］ -4-［4 - (哌啶 -1 -基) 苯基］ -1 //
Figure imgf000082_0002
步骤 1， 1 -｛2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［oO咪唑 -2 -基］ -4-［4-（哌 啶 -1 -基）苯基］ -1 //吡咯 -3 -基｝乙 -1 -酮 （ I -74）
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4-（4 -曱基派嗪 -1-基）苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 -［4-（哌咬 -1-基）苯基］ -1//吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投 料量为 0.2 g（0.97 mmol）,最终获得淡黄色固体 0.108 g,收率为 22.4%0 ESI -MS m/z: 477.7 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-o!) 5 8.91 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.19 - 7.01 (m， 3H), 6.84 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.16 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 1.77 - 1.46 (m, 6H)。
实施例 75
1-{4 -［4 -（2 -羟基乙氧基）苯基］ -2 -甲基 -5-［5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并［oO 咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -75）
Figure imgf000083_0001
步骤 1， 1 -{4- [4- (2 -羟基乙氧基)苯基] -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基派嗪 -1-基 )-1 // 苯并 [o(l味峻 _
Figure imgf000083_0002
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派噪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3- [4 - (2 -羟基乙氧基)苯基] -5 -甲基 -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.098 g, 收率为 21.3 %。 ESI -MS m/z: 474.5 [M+H]+。 1H_NMR (500 MHz, Ch loroform-o!) 8 9.04 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (m， 2H), 3.74 (dd, J= 7.9, 6.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 6H)， 2.26 (s， 2H)。
实施例 76
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o]咪唑 -2 -基] -4- [4 - (吡咯烷 -1 - 基)苯基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 0-76)
Figure imgf000084_0001
步骤 1， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 IV]咪唑 -2 -基] -4- [4- (吡 咯烷 -1 -基)苯基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 a -76)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 - [4 - (吡咯烷基 -1 -基)苯基] -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.148 g, 收率为 31.6 %。 ESI -MS m/z: 483.5 [M+H]+。 1H_NMR (500 MHz, Chloroform-oD 5 9.04 (s, 1H), 7.61 (d, «/ = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.20 - 7.01 (m, 3H), 6.83 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.36— 3.13 (m， 4H), 2.75 (s, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (t, J= 4.9 Hz, 4H)。 实施例 77
1 - {4- [1 - (2 -羟乙基 ) -1 //吡唑 -4 -基] -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 H-笨 并 [o(|咪哇 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (卜 77)
Figure imgf000084_0002
步骤 1, 1 -{4- [1-(2 -羟乙基 )-1//吡唑 -4 -基] -2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基派嗪 -1- 基 ) -1 //苯并 [o]咪峻 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -77)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3- [1 - (2 -羟乙基 ) -1 //吡唑 -4 -基] -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始 原料，投料量为 0.2g (0.97 mmol),最终获得淡黄色固体 0.118g，收率为 27.2%。 ESI -MS m/z： 448.6 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-o) 5 9.44 (s, 1H)， 8.13 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.7 Hz, 2H) , 3.99 - 3.91 (m, 2H) , 3.33 - 3.21 (m, 4H) , 2.67 (s, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 7H), 2.26 (s, 2H)。
实施例 78
1 -（4 - { 1 -［2-（二曱基氨基）乙基］ -1 //吡唑 -4 -基 } -2-甲基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1 - 基） -1 //苯并［£/］咪唑 -2 -基］ -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 0 -78）
Figure imgf000085_0001
步骤 1, 1-(4 - {1-[2-(二甲基氨基)乙基] -1//吡唑 -4 -基 } -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基 派嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [oO咪唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基)乙 -1 -酮 (卜 78) 其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -甲基派嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3 - {1- [2-(二曱基氨基)乙基] -1//吡唑 -4 -基 } -5 -甲基 -1//吡咯 -2- 曱醛为起始原料， 投料量为 0.2g (0.97rmiol)， 最终获得淡黄色固体 0.124 g， 收率为 27_0 %。 ESI -MS m/z: 475.6 [M+H]+。 1H_NMR (500 MHz, Ch loroform-oD 5 9.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, c/ = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, c/ = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.28 - 3.22 (m, 5H) , 2.79 - 2.70 (m, 5H) , 2.55 - 2.48 (m, 8H), 2.25 (d, J= 13.9 Hz, 8H)。
实施例 79
1 - {2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1 -基） -1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基］ -4 -（4 -苯氧基苯 基） -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （卜 79）
Figure imgf000086_0001
步骤 1， 1- [2 -曱基 -4- (4 -苯氧基苯基 )-1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (卜 79a) 和步骤 2， 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3- (4 -苯氧基苯基 )-1//吡咯 -2 -曱醛 (卜 79b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-(4 -苯氧基苯基) 乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (4.40 mmol), 最终获得淡黄 色固体 0.57 g， 两步收率 40.6 %。 ESI -MS m/z： 320.4 [M+H]+。
步骤 3， 1 -{2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基呱嗪 -1-基 )-1//苯并 |>]咪唑 -2 -基] -4- (4 -苯 氧基苯基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (卜 79)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -甲基派噪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 - (4 -苯氧基苯基 ) -1 //吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2g (0.97nmol), 最终获得淡黄色固体 0.142 g， 收率为 29.0 %。 ESI -MS m/z: 506.6 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform- £3；) 6 8.91 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H) , 6.84 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 3.38 - 3.13 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.68 - 2.43 (m, 7H)， 2.27 (s， 3H)。
实施例 80
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌療 -1 -基 ) -1 //苯并 [d咪 -2 -基] -4- [4 - (苯硫基)苯 基] -1 吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 CI-80)
Figure imgf000087_0001
步骤 1， 1 -{2 -曱基 -4- [4-(苯硫基)苯基] -1//吡咯 -3 -基 }乙-1-酮 (l-80a) 和步 骤 2, 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- [4-(苯硫基)苯基] -1//吡咯 -2 -甲醛 Cl-80b) 其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1- [4-(苯硫基)苯 基]乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (4.11 rrmol), 最终获得淡 黄色固体 0.37 g， 两步收率 26.8 %。 ESI -MS m/z: 356.4 [M+H]+。
步骤 3， 1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //笨并 |>]咪唑 -2 -基] -4- [4- (苯 硫基)笨基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 0-80)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙醜基 -5 -曱基 -3 - [4 - (苯硫基)苯基] -l//^比咯 -2 -曱兹为起始原料， 投料量 为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.109 g， 收率为 21.6 %。 ESI -MS m/z： 512.6 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-^) 5 8.91 (s, 1H), 7.73 - 7.48 (m, 5H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.07 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.62 - 2.43 (m, 7H), 2.27 (s, 3H)。
实施例 81
1 - {2 -曱基 -4 - (1 -曱基 -1 //吲唑 -5 -基 ) -5- [5- (4 -甲基呱嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [oO咪 唑 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (卜 81 )
Figure imgf000088_0001
步骤 1， 1 - [2 -曱基 -4 -（1 -甲基 -1 //吲峻 -5 -基） -1 //吡咯 -3 -基]乙 -1 -酮（卜 81 a） 和步骤 2， 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 -（1 -曱基 -1 //吲唑 -5 -基） -1 //吡咯 -2 -曱醛（卜 81 b） 其制备方法分别与实施例 34中步驟 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-（1 -甲基 -1//吲 峻 -5 -基）乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g （5.28 mmol）, 最终 获得淡黄色固体 0.47 g, 两步收率 31.6 %。 ESI -MS m/z: 282.3 [M+H]+。
步骤 3， 1 - {2 -曱基 -4 -（1 -曱基 -1 //吲峻 -5 -基） -5- [5-（4 -甲基哌噪 -1 -基） -1 //苯 并 [d咪峻 -2 -基] -1 //吡咯 -3 -基｝乙 -1 -酮 (1-81)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 - (1 -甲基 -1 //吲哇 -5 -基 ) -1 //吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.152 g, 收率为 33.5 %。 ESI -MS m/z: 468.6 [M+H]+。 1H_NMR (500 MHz, Chloroform-oD 5 9.15 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.Z Hz, 1H), 8.10 (d, */ = 8.4 Hz， 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 5H) , 2.75 (s, 3H) , 2.58 - 2.50 (m, 8H) , 2.26 (s, 3H)。
实施例 82
1 -（2 -曱基 -5- [5-（4 -曱基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 |>]咪峻 -2 -基] -4 - {4- [（四氢呋喃 -3 -基）曱氧基]苯基 } -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （I-82）
Figure imgf000089_0001
步骤 1, 1-(2 -曱基 -4- {4- [(四氫吱喃 -3 -基)甲氧基]苯基 }-1//吡咯 -3 -基)乙 -1- 酮 Cl-82a) 和步骤 2， 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- {4- [(四氫呋喃 -3 -基)甲氧基]苯 基 }-1//吡咯 -2 -曱醛 (l-82b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1- {4- [ (四氢呋喃 -3 -基)曱氧基]苯基 }乙-1_酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (4.25 mmol),最终获得淡黄色固体 0.35 g，两步收率 25.2 %D ESI -MS m/z: 328.3 [M+H]+。 步骤 3， 1-(2 -曱基 -5-[5-(4 -曱基哌嗪 -1-基 )-1// 苯并 [d咪唑 -2- 基] -4 - {4- [ (四氫吱喃 -3 -基)曱氧基]苯基 }-1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 (I-82) 其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1,2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 - {4-[ (四氫吱喃 -3 -基)甲氧基]苯基 }-1//吡咯 -2 -甲醛 (l-82b)为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.104 g, 收率为 20.9%。 ESI-MSm/z: 514.6 [M+H]+ 0 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-o!) 6 8.91 (s， 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8. A, 2.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m， 2H), 3.72 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.16 (m， 4H), 2.75 (s, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.25 _ 2.14 (m， 2H)。 实施例 83
1_{2 -曱基 -5-［5-（4 -曱基派嗪 -1-基）-1//苯并［d咪唑 _2 -基］ -4-（噻吩 -3- 基） -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 0 -83）
Figure imgf000090_0001
步骤 1, 1-[2-甲基-4-(噻吩-3-基)-1//吡咯-3-基]乙-1_酮 (卜 83a) 和步骤 2, 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 - (噻吩 -3 -基 ) -1 //吡咯 -2 -曱醛 ( I -83b )
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-(雀吩 -3 -基)乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (7.08 mmol), 最终获得淡黄色 固体 0_42 g， 两步收率 25_4 %。 ESI -MS m/z： 234.3 [M+H]+。
步骤 3， 1 -{2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [t/]咪唑 -2 -基] -4-(噻吩 -3 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 (I-83)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -甲基派噪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3-(吡咬 -4 -基 )-1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料，投料量为 0.2 g (0.97 mmol),最终获得淡黄色固体 0.128 g，收率为 31.5 %。 ES卜 MS m/z: 420.6 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-^ 6 8.97 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 9H) , 2.27 (s, 3H)。
实施例 84
1_{2 -曱基 -5-[5-(4 -曱基氽嗪 -1-基 )-1//苯并 [d咪哇 _2 -基] -4-(吡啶 -4- 基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -84)
Figure imgf000091_0001
步骤 1, 1 -（2 -曱基 -4-（吡啶 -4 -基）-1//吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （卜 84a） 和步骤 2, 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 -（吡啶 -4 -基） -1 //吡咯 -2 -曱醛 （ I -84b）
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-（吡嚏 -4 -基）乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g （7.34 mmol）, 最终获得淡黄色 固体 0.42 g, 两步收率 25.1 %。 ESI -MS m/z： 229.3 [M+H]+。
步骤 3， 1 -{2 -曱基 -5- [5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//苯并 [oO咪唑 _2 -基] -4-（ 啶 -4 -基） -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 （ I -84）
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4-（4 -曱基派嗪 -1-基）苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3-（吡咬 -4 -基）-1//吡咯 -2 -曱醛为起始原料，投料量为 0.2 g（0.97 mmol）,最终获得淡黄色固体 0.111 g，收率为 27.6 %。 ES卜 MS m/z: 415.6 [M+H]+。 1H-NMR （500 MHz, Chloroform-oil 5 9.39 （s, 1H）, 8.78 - 8.73 （m, 2H）, 7.65 - 7.60 （m, 2H）, 7.54 （d, ^= 8.5 Hz, 1H）, 7.09 （d,
Figure imgf000091_0002
2.2 Hz,
1H）, 6.78 （dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H）, 3.31 - 3.19 （m, 4H）, 2.72 （s, 2H）, 2.58 - 2.48 （m， 6H）， 2.27 （s， 2H）。 实施例 85
1 - {4 -苄基 -2 -曱基 -5- [5-（4 -甲基哌嗪 -1 -基） -1 //苯并 [«/]咪唑 -2 -基] -1 // 咯
-3 -基｝乙-1-酮 a -85)
Figure imgf000092_0001
步骤 1, 1 -(4 -苄基 -2 -曱基 -1//吡咯 -3 -基)乙 -1-酮 Cl-85a) 和步骤 2， 4 -乙酰 基 -3 -苄基 -5 -曱基 -1 //吡咯 -2 -甲醛 ( I -85b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 1-氨基 -3 -苯基丙燒 -2 -酮 和乙酰丙酮为起始原料，投料量为 1.0 g (6.70 mmol),最终获得淡黄色固体 0.72 g, 两步收率 44.5 %。 ESI -MS m/z： 242.3 [M+H]+。
步骤 3, 1 -{4 -苄基 -2 -甲基 -5- [5- (4 -甲基派嗪 -1-基 )-1//苯并 |>]咪唑 -2-
Figure imgf000092_0002
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -3 -苄基 -5 -曱基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料，投料量为 0.2 g (0.97 mmol)，最终获得淡黄色固体 0.123 g，收率为 29.7 %0 ESI -MS m/z: 428.6 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-oi) 6 8.79 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.19 - 7-08 (m, 3H), 6.79 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (dt,
Figure imgf000092_0004
1.1 Hz, 1H), 4.70 (dt,
Figure imgf000092_0003
3.9, 1.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 7H), 2.27 (s, 2H)。
实施例 86
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o]咪哇 -2 -基] -4 - (四氫 -2//吡喃 -4 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -86)
Figure imgf000093_0001
步骤 1， 1 -[2 -曱基 -4-(四氫 -2//吡喃 -4 -基 )-1 H-吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (l-86a) 和步骤 2， 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3- (四氩 -2//吡喃 -4 -基 ) -1 吡咯 -2 -甲醛 ( I -86b ) 其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -1-(四氫 -2//吡喃 -4 -基)乙 -1-酮和乙酰丙酮为起始原料， 投料量为 1.0 g (6.98 mmol), 最终获 得淡黄色固体 0.59 g， 两步收率 36.1 %。 ESI -MS m/z： 236.3 [M+H]+。
步骤 3， 1 -{2 -曱基 -5- [5- (4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [oO咪唑 _2 -基] -4-(四氫 -2//吡喃 -4 -基 ) -1 //吡咯 -3 -基 }乙 -1 -酮 ( I -86)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯 -1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3-(四氢 -2//吡喃 -4 -基 )-1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投 料量为 0.2 g (0.97 mmol),最终获得淡黄色固体 0.122 g,收率为 29.9 %0 ESI -MS m/z: 422.6 [M+H]+。 1H_NMR (500 MHz, Chloroform-oD 5 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.17 (p, 5.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m， 4H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.54 (dd, J= 5.7, 4.9 Hz, 4H), 2.45 (s, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 6H) 0 实施例 87
1 - {2 -曱基 -5- [5- (4 -曱基 嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [o]咪唑 -2 -基] -4 - (苯氨基 ) -1 // 吡咯 -3 -基 }乙 -1酮 (I-87)
Figure imgf000094_0001
步骤 1， 1-[2 -甲基 -4-(苯氦基 )-1//吡咯 -3 -基]乙 -1-酮 (卜 87a) 和步骤 2， 4- 乙酰基 -5 -曱基 -3 - (笨氨基 ) -1 //吡咯 -2 -甲醛 ( I -87b)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 1和步骤 2类似， 2 -氨基 -/V笨基乙酰胺和乙 酰丙酮为起始原料，投料量为 2.0g (13.32 mmol)，最终获得淡黄色固体 2.23 g， 两步收率 69.1 %。 ESI -MS m/z： 243.2 [M+H]+。
步骤 3， 1-{2 -曱基 -5-[5-(4 -甲基哌嗪 -1-基 )-1//苯并 [c/]咪唑 -2 -基] -4-(苯氨 基 )-1//吡咯 -3 -基 }乙-1酮 (I-87)
其制备方法分别与实施例 34中步骤 3类似， 4- (4 -曱基派嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3-(苯氨基 )-1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.97 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.126 g， 收率为 33.3 %。 ESI -MS m/z: 429.6 [M+H]+。 'H-NMR (500 MHz, Ch loroform-o!) 5 7.59 (d,
Figure imgf000094_0002
8.4 Hz, 1H), 7.31
- 7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J= 13.5, 6.8, 1.1 Hz, 3H), 6.82 (dd, *7= 8.4， 2.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H) , 2.26 (d, c/ = 2.9 Hz， 6H)。
实施例 88
1 - {5- [5- (2, 4 -二甲基哌嗪 -1 -基 ) -1 //苯并 [d咪唑 -2 -基] -2 -甲基 -4 -苯基 -1 // 吡咯 -3 -基 }乙 -1酮 (I-88)
Figure imgf000094_0003
I-88 其制备方法与实施例 34中步骤 3类似， 4- (2, 4 -二甲基哌嗪 -1-基)苯- 1, 2 -二胺 和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1 吡咯 -2 -曱醛为起始原料，投料量为 0.2 g (0.91 mmol)，最终获得淡黄色固体 0.122 g，收率为 31.4%0ESI-MS m/z： 428.7 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Ghloroform-oD 5 9.06 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 6H), 7.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 2.82 - 2.59 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (d, c/ = 6.6 Hz, 4H)。
实施例 89
1 -（2 -曱基 -5 -｛5-［（1 -曱基旅啶 -4 -基）氧基］ -1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基｝ -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基）乙 -1 -酮 （ I -89）
Figure imgf000095_0001
其制备方法与实施例 34中步骤 3类似， 4- [(1 -曱基派咬 -4 -基)氧基]苯 -1, 2 -二 胺和 4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -曱醛为起始原料， 投料量为 0.2 g (0.90 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.125 g， 收率为 34.9 %。 ESI -MS m/z: 429.7 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Ch loroform-o!) 5 9.06 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, c/ = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 7H), 2.30 (s, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 4H)。
实施例 90
1 -［5-（5 -｛［2-（二曱基氨基）乙基］（曱基）氨基｝ -1 //苯并 |＞］咪唑 -2 -基） -2 -甲基 -4 -苯基 -1 //吡咯 -3 -基］乙 -1 -酮 （I-90）
Figure imgf000095_0002
其制备方法与实施例 34 中步骤 3 类似， V- [2-(二甲基氨基)乙基] -V-甲基苯 -1,2, 4 -三胺和 4 -乙酰基 -5 -曱基 -3 -苯基 -1//吡咯 -2 -甲醛为起始原料， 投料量 为 0.2 g (0.96 mmol), 最终获得淡黄色固体 0.125 g， 收率为 31.3 %。 ESI -MS m/z： 416.4 [M+H]+。 1H-NMR (500 MHz, Chloroform-o!) 5 9.06 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8. A, 2.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J= 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H)， 2.54 (s, 2H)， 2.29 (s, 4H)。

Claims

权 利 要 求 书
1. 具有通式 ( I ) 所示的化合物
Figure imgf000097_0002
非对映异构体中一种或多种混合物， 或其药学上可接受的盐，
其中：
R1表不氨、 素、 焼基、 代焼基、 杂环焼基、 环焼基；
R2和 R3各独立地选自卤素、 氰基、 芳基、 Het、 R5、 -COR5、 -CONHR5、 -CONR5Het、 - COR5Het、 -COOR5、 -COOHet、 -NHR5、 -NH(CH2)i-i0Het ^ -Nf^CHxh.njOR5、 -NH(CH2)I_ 10NR5 2、 -NHCOOR5、 -NHCOOHet、 -NHCONHR5 , -NHCONHHet, -OR5、 -CKCHXIMONR^、 -OCCH^MoHet或 -O CHxh—wOR5;
R4表示卤素、 氰基、 Het、 R5、 -COR5、 -CONR5Het、 -COR5Het、 -CONHHet、 -COOHet、 - NHR5, -NH(CH2)i-i0Het, -NH(CH2)I.IOOR5 ^ -Nf^CHxh.njNR5 -NHCOOR5、 -NHCOOHet、 -NHCONHR5、 -NHCONHHet、 -OR5、 -CKCHxh.njNR^、 -CKCHxh.njHet或 -CKCHxh.njOR5;
X表示 N、 CNHR5、 CNHCOR5、 CNHHet或 CNHCOHet;
Y表示 S、 0、 NR5、 CH2或 -COCH=;
Z表示 NR5；
A表示烯基、 炔基、 联苯、 环烷基、 环杂烷基、 芳基环或 Het， 所述的联苯、 芳基、 二芳氨 基或 Het 可任选被以下基团取代： 卤素、 -CN、 -OH、 -CF3、 OCF3、 -OR5、 -SH、 -SR5 , - NH2、 -NHR5 , -NR5 2、 -NHCOR5、 -NHS02R5、 -NRS02R5、 -COR5、 -COOR5、 -CONHR5、 -
Figure imgf000097_0001
CON(R5 2)NR5 、 -CON(R5 2)NCOOR5 、 -CONH(CH2)I.ION(R5 2)NR5 或 -CONf^CHA. I0N(R5 2)NCOOR5；
B 表示单键、 0、 S、 NH、 NR5、 NHR5, OR5、 SR5、 R5， 其中， R5表示氢原子、 烷基、 卤 代焼基、 杂环焼基、 环焼基；
所述芳基为含苯基、 萘基、 苊基或四氢萘基的碳环， 且苯基、 萘基、 苊基或四氢萘基上均可 任选被 1、 2 或 3 个取代基取代， 所述各取代基独立地选自氢、 烷基、 氰基、 素、 代烷 基、 轻基、 疏基、 焼氧基、 焼硫基、 焼氧基焼基、 芳焼基、 二芳基焼基、 含苯基的碳环、 含 萘基的碳环、 含苊基的碳环、 含四氢萘基的碳环或 Het;
所述 Het均选自哌啶基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 呋喃基、 吗啉基、 噻吩基、 噁唑基、 异 噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哌嗪基、 取代哌嗪基、 吡嗪基或哒嗪基的单 环杂环， 或选自喹啉基、 喹喔啉基、 吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯 并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 2, 3 -二氢苯并［ ［1,4］二氧六环基或苯 并［4［1, 3］二氧戊环基的双环杂环， 所述的各单环杂环或双环杂环任选被 1、 2 或 3 个取代基 取代， 各取代基独立选自 素、 代焼基、 轻基、 焼基、 焼氧基、 C3-C8的脂肪族碳环、 四 氢吡咯基、 吗啉基、 烷氧基吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基或烷氨基哌啶基； 所述烷基为具有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基； 或为具有 3-6 个碳原子的环状饱和烃基； 或为连接具有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有 3-6个碳原子的环状饱和烃基； 所述烷氧基为具 有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基， 或为具有 3-6 个碳原子的环状饱和烃基， 或为连 接具有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有 3-6 个碳原子的环状饱和烃基， 其中各 碳原子任选被氧取代； 所述烷氨基为具有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基， 或为具有 3-6 个碳原子的环状饱和烃基， 或为连接具有 1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有 3- 6 个碳原子的环状饱和烃基， 其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为氟、 氯或溴中一种。
2. 根据权利要求 1 所述的化合物或其混合物或其可接受的盐， 其特征在于， 通式 （IA）
Figure imgf000098_0001
或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体中一种或多种混合物， 或其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自 S、 0或 NR5中一种。
3. 根据权利要求 1 所述的化合物或其混合物或其可接受的盐， 其特征在于， 通式 （IB）
Figure imgf000099_0002
m
或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体中一种或多种混合物， 或其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自 S、 0或 NR5中一种； 其中， X表示 N、 CNHR5、 CNHCOR5、 CNHHet、 CNHCOHet；
Y表示 S、 0、 NR5、 CH2、 -C0CH=； Z表示 NR5。
4. 根据权利要求 1-3 中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐， 其特征在于， R1表示氢、 素、 焼基、 代焼基、 3~7碳原子的杂环焼基或 3~7碳原子的环焼基。
5. 根据权利要求 1-4 中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐， 其特征在于， 2-（5 -甲基 - 3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -基）-1//-苯并 M咪唑（1-1）、 1-（5-（苯并 M噁唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡 咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-2）、 1-（5-（苯并 M噻唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-3）、
Figure imgf000099_0001
M咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-4）、 乙基 5-（1//-苯并 M 咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -羧酸酯 （1-5）、 5-（//-苯并 M咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 - 1H-吡咯 -3 -羧酸（1-6）、 5-（1//-苯并 M咪唑 -2 -基） -AK2-（二乙基氨基）乙基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H- 吡咯 -3 -甲酰胺 （1-7）, 5-（1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -AK2-（4 -甲基哌嗪 -1-基）乙基）-4 -苯基 - 1H-吡咯 -3 -甲酰胺 （1-8）、 5-（1//-苯并 M咪唑 -2 -基 HV-（叔丁基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -甲 酰胺（1-9）、 5-（1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -AK1-甲基哌啶 -4 -基）-4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -甲酰胺 （1-10）、 1-（2 -甲基 -4-（1 -甲基 -1H-吡唑 -4 -基）-5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基） - 1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-11）、 1-（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-4-（吡 啶 -3 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-12）、 1-（4-（呋喃 -3 -基）-2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//- 苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-13）、 1-（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 d]咪唑 -2 -基）-4-（萘 -1-基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -l-酮 （ 1-14）、 1-（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）- 1H-苯并 M咪唑 -2 -基）-4-（喹啉 -7 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-15）、 -基）-2 -甲 基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-16）、 1-（5-（5 -氨基 - 1H-苯并 M咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -l-酮 （ 1-17）、 1-（2 -甲基 -5-（5 -吗啉基- 1H-苯并 M咪唑 -2 -基）-4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-18）、 1-（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1- 基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-19）、 AK2-（4 -乙酰基 -5 -甲基 -3 -苯 基 -1H-吡咯 -2 -基）-1//-苯并 M咪唑 -5 -基）丙烷 -2 -磺酰胺（1-20）、 1-（5-（5 - （（2-（二甲基氨基）乙 基）氨基 HH-苯并 M咪唑 -2 -基）-2 -甲基 -4 -苯基 -1H-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-21）、 AK2-（4 -乙酰基- 5 -甲基 -3 -苯基 -1H-吡咯 -2 -基）-1//-苯并 M咪唑 -5 -基）乙酰胺（1-22）、 1-（4-（4 -氟苯基）-2 -甲基 -5- （5 -吗啉基 -1H-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-23）、 1-（4-（4 -氯苯基）-2 -甲基 -5-（5- 吗啉基 -1H-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-24）、 1-（4-（4 -氟苯基）-2 -甲基 -5-（5-（4- 甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-25）、 1-（4-（4 -甲氧基苯基）-2- 甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-26）、 1-（4-（3 -甲 氧基苯基）-2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-27）、 AK3-（4 -乙酰基 -5 -甲基 -2-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）苯基）乙酰 胺（1-28）、 1-（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2 -基）-4-（间甲苯基）-1//-吡咯 -3- 基）乙 -1-酮（1-29）、 1-（4-（4 -甲氧基苯基）-2 -甲基 -5-（5 -吗啉基 -1H-苯并 M咪唑 -2 -基）-1//-吡咯- 3 -基）乙 -1-酮（1-30）、 1-（4-（3 -环丙氧基苯基）-2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑- 2 -基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮 （1-31） 或 1-（2 -甲基 -5-（5-（4 -甲基哌嗪 -1-基）-1//-苯并 M咪唑 -2- 基）-4-（3-（苯基氨基）苯基）-1//-吡咯 -3 -基）乙 -1-酮（1-32）。
6.根据权利要求 1-5中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐， 其特征在于， 药学上可接 受的盐包括通式（I）化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构 体中一种或多种混合物与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺 酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 马来酸或琥珀酸、 富马酸、 水杨酸、 苯基乙酸 或杏仁酸形成的酸加成盐， 或者与含有碱性金属阳离子、 碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无 机碱形成酸式盐。
7.基于权利要求 1-6中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐的制备方法， 其特征为： 以 乙酰乙酸乙酯衍生物或氨基芳基乙酮衍生物为起始原料， 经过连续反应制备而成。
8. 一种药物组合物， 其特征在于， 活性组分为权利要求 1 中所述的具有通式 （I） 的化合物 或其混合物或其可接受的盐。
9.基于权利要求 1的药物组合物在制备预防或治疗与 BRD蛋白相关临床病症的产品中应用。
10.根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于， 所述与 BRD蛋白相关临床病症为类风湿关 节炎、 痛风关节炎黑色素瘤、 肝癌、 肾癌、 急性白血病、 多发性骨髓瘤， 淋巴癌、 非小细胞 肺癌、 ***癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 骨髓增生异 常综合症、 食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤。
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