JP2022527925A - 芳香族アミン系化合物と、該化合物のａｒおよびｂｒｄ４二重阻害剤ならびに調節剤の製造における使用 - Google Patents

芳香族アミン系化合物と、該化合物のａｒおよびｂｒｄ４二重阻害剤ならびに調節剤の製造における使用 Download PDF

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Abstract

芳香族アミン系化合物と、該化合物のＡＲおよびＢＲＤ４二重阻害剤ならびに調節剤の製造における使用を提供する。具体的には、ＡＲおよびＢＲＤ４に対して二重の阻害作用を有する式Ｉに示す化合物を提供する。前記化合物は、アンドロゲン受容体ＡＲが過剰発現している前立腺癌細胞系ＬＮＣａＰ／ＡＲの増殖を阻害できるだけでなく、市販の前立腺癌薬（エンザルタミド）に耐性を持つ前立腺癌細胞系ＶＣａＰおよび２２ＲＶ１に対しても、良好な阻害作用を示す。前記化合物は、それ自身がＡＲとＢＲＤ４のダブルターゲットを同時に識別できる化合物であり、ＡＲ／ＢＲＤ４二重阻害剤として用いることができ、また、ＡＲ／ＢＲＤ４のダブルターゲットの分解を誘導するタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣｓ）の製造に用いることもでき、ＡＲおよびＢＲＤ４に関連する疾患の治療薬の製造において、大変有望である。TIFF2022527925000117.tif41134

Description

本発明は薬物合成の分野に属し、具体的には、芳香族アミン系化合物と、該化合物のＡＲおよびＢＲＤ４二重阻害剤ならびに調節剤の製造における使用に関するものである。
世界的な人口の増加と高齢化が進む中、前立腺癌の罹患率は高まる一方であり、現在は、アンドロゲン除去療法が前立腺癌の主な治療方法となっている。アンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＡＲ）は核内受容体ファミリーに属し、リガンド依存性の転写因子である。ＡＲシグナル伝達経路の異常調節は、前立腺癌の発生や成長に重要な作用を及ぼし、研究によって、去勢抵抗性前立腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ＣＲＰＣ）もＡＲの作用に依存することがわかっている。アンドロゲン受容体は、９１８個のアミノ酸を含み、他の核受容体に似た構造および機能を有しており、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ：ＤＢＤ）、リガンド結合ドメイン（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ：ＬＢＤ）および窒素末端結合ドメイン（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ：ＮＴＤ）の３つの重要な結合ドメインにより構成され、ＤＢＤとＬＢＤとの間はヒンジ領域（Ｈｉｎｇｅ）によって結合されている。ＡＲの炭素末端に存在するＬＢＤは、ＡＲとリガンドが結合する部位であり、リガンドとＡＲの結合の特異性を決定づけている。リガンドはＬＢＤに結合してＡＲを活性化する。現在、ＡＲにおいて、２つの転写活性化機能領域、すなわち、ＮＴＤドメインにおける活性化機能領域１（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ １：ＡＦ１）、およびＬＢＤドメインにおける高度に保存された疎水性ポケット活性化機能領域２（ＡＦ２）が確認されている。２０１０年以前は、ドセタキセルをベースとした化学療法が、転移性ＣＲＰＣ患者の生存期間を延ばす唯一の治療法であった。２０１１年以降、ＦＤＡによって、３つのＡＲシグナル伝達経路の阻害剤が相次いで認可された。３つの阻害剤とは、２０１１年および２０１２年に認可された転移性去勢抵抗性前立腺癌のためのアビラテロン酢酸エステル（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ）とエンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、および２０１８年に認可されたばかりの非転移性ＣＲＰＣに対するアパルタミド（Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ）である。
第二世代のＡＲシグナル伝達経路の阻害剤であるアビラテロンおよびエンザルタミドは、臨床治療においてある程度成功を収めているが、臨床では薬物耐性が見られるようになっている。リガンド結合ドメインのＦ８７６Ｌ突然変異は、エンザルタミドに対する耐性を生むものであり、アンタゴニストからアゴニストへ転換させるミスセンス突然変異である。また、ＡＲスプライス突然変異体、特にリガンド結合ドメインを欠くＡＲ－ｖ７突然変異は、第二世代薬物耐性の発生を媒介する重要な原因となっている。したがって、現在は、新たなＡＲシグナル伝達経路の阻害剤を開発してＣＲＰＣを治療することが、臨床において急務となっている。
ＢＥＴ（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ）は、ＢＤ１およびＢＤ２ドメインがＤＮＡ上のアセチル化ヒストンを認識することにより遺伝子発現を制御するエピジェネティック制御因子である。ＢＥＴタンパク質ファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴで構成され、ＢＲＤＴが精巣にのみ存在することを除いて、他の３つのタンパク質のサブタイプは、様々な組織細胞において広範に発現する。ＢＲＤ２／３／４がＡＲに直接結合すると、その下流遺伝子の発現を調節できるようになるが、ＡＲとＢＤ１のこのような相互作用は、ＢＥＴ阻害剤によって遮断することができ、それによりＡＲが媒介する遺伝子転写を遮断して、ＣＲＰＣ腫瘍の成長を阻害することが研究により示された。さらに、研究によって、このような相互作用は、ＡＲ－ｖ７陽性且つアンドロゲン非依存性の２２Ｒｖ１腫瘍モデルに対しても優れた阻害作用を有することが分かっている。近年、ＣＲＰＣの治療のために、ＢＲＤタンパク質の複数の阻害剤が臨床研究に入っており、これらの阻害剤には、ＯＴＸ－１０５、ＺＥＮ００３６９４およびＧＳ－５８２９などが含まれ、ＧＳ－５８２９はリンパ腫にも使用することが可能である。
さらに、研究によって、進行した前立腺癌では、ＡＲのアップレギュレーションがブロモドメイン媒介のクロマチン開放を増強し、しかもＡＲが過剰に発現した細胞はＢＥＴ阻害剤に対する感受性がより高いことが見出された。また、エンザルタミド耐性のＣＲＰＣ細胞は、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＪＱ１）に依然として感受性があることが、研究により示された。そのため、ＡＲおよびＢＥＴに対する阻害剤の組合せは、抗アンドロゲン類薬物を単独使用する場合よりも、前立腺癌腫瘍の増殖をより良好に阻害することができる。
従来の小分子阻害剤は、標的タンパク質と結合することによって標的タンパク質の機能を阻害するが、小分子薬物の長期使用によって薬剤耐性が生じることは避けられず、また、所望の効果を得るために、小分子化合物は細胞内で一定の濃度を維持する必要があるが、より高い濃度の小分子はオフターゲットによる有害反応を発生させてしまう。したがって、これらの欠点を克服できる小分子化合物の探索は、新薬の研究開発において重要な意味を持つ。
近年、タンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣｓ）が、標的タンパク質の分解を誘導することができる小分子として広く注目されている。二機能性分子であるＰＲＯＴＡＣｓには、標的タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＰＯＩ）に結合可能な小分子化合物と、適切な位置に導入されたリンカーと、Ｅ３ユビキチン化酵素に結合可能な小分子化合物が含まれる。ＰＲＯＴＡＣｓは小分子プローブとして標的タンパク質とＥ３ユビキチン化酵素に同時に結合することができ、それにより標的タンパク質のユビキチン化が促進され、且つプロテアソームにより認識され分解される。
過去１０年で、多くの腫瘍に関連する標的タンパク質（ＡＲ、ＥＲ、ＢＲＤ４、ＥＲＲａ、ＲＩＰＫ２などを含む）が、ＰＲＯＴＡＣｓに基づいて制御され分解されることが実証された。また、最新の研究では、ＰＲＯＴＡＣｓの触媒特性として、キメラ分子は単一の阻害剤で必要とされる濃度よりも低い濃度で同等の治療効果が得られることが証明された。したがって、ＰＲＯＴＡＣｓを利用してタンパク質分解を誘導する新たな癌治療の戦略は、細胞内のユビキチン－プロテアソーム分解システムによって標的タンパク質レベルを制御することで、従来の小分子阻害剤の欠点を克服するというものである。
そのため、ＡＲおよびＢＥＴに対して二重の阻害効果を有する阻害剤の製造は、ＡＲとＢＥＴという二重の標的を分解するＰＲＯＴＡＣｓの調製、ならびに悪性腫瘍（特に前立腺癌）の治療において大きな意味がある。
本発明の目的は、ＡＲおよびＢＥＴに対して二重の阻害効果を有する化合物を提供することである。
本発明は、式Ｉに示す化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態を提供し、
Figure 2022527925000002
ここで、
環Ａ、Ｂ、Ｃが、それぞれ独立して、無し、置換または未置換の不飽和ヘテロ環、置換または未置換の不飽和炭素環、置換または未置換の縮合環から選択され、好ましくは、無し、置換または未置換の単環式芳香環、置換または未置換の単環式ヘテロ芳香環、置換または未置換の縮合環であり、より好ましくは、無し、置換または未置換の３～８員単環式芳香環、置換または未置換の３～８員単環式ヘテロ芳香環、置換または未置換のヘテロ芳香環ベンゾヘテロ芳香環、置換または未置換のベンゾ芳香環、置換または未置換のベンゾヘテロ芳香環、置換または未置換のベンゾ飽和炭素環、置換または未置換のベンゾ飽和ヘテロ環であり、環Ａ、Ｂ、Ｃは、同時には無しとはならず、
前記Ａ、Ｂ、Ｃ環上の置換基がそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、
Figure 2022527925000003
、－Ｌ０－ＯＨ、－Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｌ４－ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、－Ｌ５－（Ｏ）ＣＯＲ９、－Ｌ６－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、－Ｌ８－ＣＮ、１つまたは複数のＲ１２で置換されたアルケニル基、１つまたは複数のＲ１３で置換されたアルキニル基、１つまたは複数のＲ１で置換されたアルキル基、１つまたは複数のＲ２で置換されたアルコキシ基、１つまたは複数のＲ３で置換されたアリール基またはヘテロアリール基、１つまたは複数のＲ５で置換されたシクロアルキル基、１つまたは複数のＲ６で置換されたヘテロシクリル基から選択され、前記ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３がそれぞれ独立してＨ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、ここで、Ｌ０、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８が、それぞれ独立して、無し、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４が水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、
Figure 2022527925000004
、－Ｌ０－ＯＨ、－Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｌ４－ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、－Ｌ５－（Ｏ）ＣＯＲ９、－Ｌ６－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、１つまたは複数のＲ１２で置換されたアルケニル基、１つまたは複数のＲ１３で置換されたアルキニル基、１つまたは複数のＲ１で置換されたアルキル基、１つまたは複数のＲ２で置換されたアルコキシ基、１つまたは複数のＲ３で置換されたアリール基またはヘテロアリール基、１つまたは複数のＲ５で置換されたシクロアルキル基、１つまたは複数のＲ６で置換されたヘテロシクリル基から選択され、前記ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３がそれぞれ独立してＨ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、ここで、Ｌ０、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７がそれぞれ独立して０～８個のメチレン基から選択され、
または、前記Ａ、Ｂ、Ｃ環上の置換基とＲ４のうちいずれか２つの基が、それらに接続された被置換原子と共に環を形成するように接続される。
さらに、
前記化合物が式ＩＩに示す構造を有し、
Figure 2022527925000005
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６がそれぞれ独立してＣＲ０またはＮから選択され、Ｒ０がＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、－Ｌ０－ＯＨ、
Figure 2022527925000006
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ５アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ５アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員シクロアルキル基、置換または未置換の３～６員シクロアルキル基から選択され、または、環上の隣接する２つの置換基がそれらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の３～６員ヘテロ環を形成し、ここで、前記３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルキル基上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、前記Ｌ０、Ｌ１がそれぞれ独立して０～５個のメチレン基から選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選択され、
Ｃ環、Ｒ４が上記のとおりである。
さらに、
前記化合物が式ＩＩＩ－Ａに示す構造を有し、
Figure 2022527925000007
ここで、Ｒａ４、Ｒａ６がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環から選択され、ここで、前記５員不飽和ヘテロ環上の置換基が重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、
Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
Ｂ１がＣＨ、Ｎから選択され、
Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
Ｒｂ３、Ｒｂ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
Figure 2022527925000008
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒｂ３、Ｒｂ６が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択される。
さらに、
前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂに示す構造を有し、
Figure 2022527925000009
ここで、Ｃ環が
Figure 2022527925000010
、
Figure 2022527925000011
、
Figure 2022527925000012
、
Figure 2022527925000013
から選択され、Ｃ３がＯ、ＳまたはＮＲｃ３から選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、Ｌ０が０～５個のメチレン基から選択され、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５がそれぞれ独立してＣＨ、Ｎから選択され、
Ｒｂ０が水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がそれぞれ独立してＮ、ＣＲａ０から選択され、Ａ５がＣであり、Ａ６がＮ、ＣＲａ６から選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
Figure 2022527925000014
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員シクロアルキル基、置換または未置換の５員ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員ヘテロ環、３～６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクリル基上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択され、
好ましくは、前記５員ヘテロ環が５員不飽和ヘテロ環であり、５員ヘテロシクリル基が５員不飽和ヘテロシクリル基であり、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択され、前記３～６員シクロアルキル基が３～６員飽和シクロアルキル基である。
さらに、
前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ１に示す構造を有し、
Figure 2022527925000015
ここで、Ｃ３がＯ、ＳまたはＮＲｃ３から選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ５、Ｒｃ３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、Ｌ０が０～５個のメチレン基から選択され、
Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５がそれぞれ独立してＣＨ、Ｎから選択され、
Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がそれぞれ独立してＮ、ＣＲａ０から選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
Figure 2022527925000016
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択される。
さらに、
前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ１ａに示す構造を有し、
Figure 2022527925000017
ここで、Ｃ３がＯまたはＳから選択され、
Ｒｃ２、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物から選択され、好ましくは、Ｒｃ２、Ｒｃ５がメチル基から選択され、
Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５がそれぞれ独立してＣＨ、Ｎから選択され、
Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がそれぞれ独立してＮ、ＣＲａ０から選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
Figure 2022527925000018
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択され、
または、前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ１ｂに示す構造を有し、
Figure 2022527925000019
ここで、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、好ましくは、Ｒｃ３が水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ５がメチル基から選択され、ここで、Ｌ０が０～５個のメチレン基から選択され、
Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
Ａ２がＮまたはＣＨから選択され、
Ｒａ４、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
Figure 2022527925000020
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択される。
さらに、
前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ２に示す構造を有し、
Figure 2022527925000021
ここで、Ｃ環が
Figure 2022527925000022
、
Figure 2022527925000023
から選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物から選択され、好ましくは、水素、メチル基であり、
Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
Ｒａ４、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
Figure 2022527925000024
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択される。
さらに、
前記化合物の構造が以下から選択される。
Figure 2022527925000025
Figure 2022527925000026
Figure 2022527925000027
Figure 2022527925000028
Figure 2022527925000029
Figure 2022527925000030
Figure 2022527925000031
Figure 2022527925000032
Figure 2022527925000033
Figure 2022527925000034
Figure 2022527925000035
Figure 2022527925000036
Figure 2022527925000037
Figure 2022527925000038
Figure 2022527925000039
Figure 2022527925000040
Figure 2022527925000041
Figure 2022527925000042
Figure 2022527925000043
。
実験結果から、本発明が提供する化合物は、ＡＲおよびＢＲＤ４に対して二重の阻害作用を有することが分かる。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体ＡＲが過剰発現している前立腺癌細胞系ＬＮＣａＰ／ＡＲの増殖を阻害できるだけでなく、市販の前立腺癌薬（エンザルタミド）に耐性を持つ前立腺癌細胞系ＶＣａＰおよび２２ＲＶ１に対しても、良好な阻害作用を示す。本発明の化合物は、それ自身がＡＲとＢＲＤ４のダブルターゲットを同時に識別できる化合物であり、ＡＲ／ＢＲＤ４二重阻害剤として用いることができ、また、ＡＲ／ＢＲＤ４のダブルターゲットの分解を誘導するタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣｓ）の製造に用いることもでき、ＡＲおよびＢＲＤ４に関連する疾患の治療薬の製造において、大変有望である。
本発明において、「置換」とは、分子中の１つ、２つまたはそれ以上の水素原子が他の異なる原子または分子で置き換えられていることを意味し、該分子中の同位体または異性体上の１つ、２つまたはそれ以上の置換を含む。
本発明において、前記Ｃ１～Ｃ５アルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５のアルキル基、すなわち、１～５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基などである。同様に、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３のアルコキシ基を意味する。
本発明において、「薬学的に許容可能な」とは、担体、輸送物、希釈剤、補助材料および／または形成された塩が、通常、薬物の剤型を構成する他の成分と化学的または物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
本発明において、「塩」とは、化合物またはその立体異性体を、無機および／または有機の酸および／または塩基と形成する酸性および／または塩基性塩であり、両性イオン塩（内塩）も含み、さらに第四級アンモニウム塩、例えばアルキルアンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な分離および精製において直接得てもよい。化合物またはその立体異性体を、一定量の酸または塩基と適切に（例えば、等しい当量）混合することによって得てもよい。これらの塩は、溶液中で沈殿を形成して濾過により収集するか、または溶媒の蒸発後に回収して得るか、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥させて得ることもできる。本発明に記載される塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン二酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩であってよい。
本発明において、「芳香環」とは、共役のπ電子系を有する全炭素単環または縮合多環を意味し、例えば、ベンゼンやナフタレンが挙げられる。前記芳香環は、他の環状構造（飽和および不飽和の環を含む）に縮合することができるが、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を含有できず、同時に、母体と接続する点が、共役のπ電子系を有する環における炭素原子上になければならない。「単環式芳香環」とは、共役π電子系を有する全炭素単環を意味する。
「ヘテロ芳香環」とは、１個から複数個のヘテロ原子を含む共役π電子系を有する単環または縮合多環を意味する。Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣであり、また、完全に共役したπ電子系を有する。例えば、フラン、ピロール、キノリン、チオフェン、ピリジン、ピラゾール、Ｎ－アルキルピロール、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、テトラゾール、チエノピリジルなどである。前記ヘテロ芳香環は芳香環、ヘテロ環またはアルカン環に縮合してもよい。「単環式ヘテロ芳香環」とは、１個から複数個のヘテロ原子を含む、共役π電子系を有する単環を意味する。
本発明において、前記「Ａ、Ｂ、Ｃ環上の置換基とＲ４のうちいずれか２つの基が、それらに接続された被置換原子と共に環を形成するように接続される」とは、前記Ａ、Ｂ、Ｃ環上の置換基とＲ４のうち２つの基を任意に選択し、これら２つの基が、それぞれと繋がっている被置換原子と共に別の環を形成するように接続されることを意味し、例えば、
Figure 2022527925000044
構造における２つの置換基Ｒａ４、Ｒａ６が、これら置換基にそれぞれ接続された炭素原子と共に以下の構造
Figure 2022527925000045
を形成するように接続されることを意味する。
本発明において、「Ｒａ６の隣接位置換基」とは、Ｒａ６で置換された原子に隣接する他の原子上の置換基を意味し、例えば、
Figure 2022527925000046
構造における「Ｒａ６の隣接位置換基」とは、Ａ１またはＡ４上の置換基を意味する。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
本発明に使用される原料および機器はすべて従来の製品であり、いずれも市販の製品を購入したものである。
実施例１ Ｎ－（３－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリン（化合物３１）の合成
Figure 2022527925000047
第１ステップ：
２－ブロモ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を順に５０ｍＬのＤＭＡに加え、窒素ガスの保護下で１２０℃まで加熱して一晩反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応の完了を確認した後、室温まで自然冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し（３＊５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで分離精製して（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）、３．４ｇの化合物１－（２－ブロモ－４－ヨードベンゼン）－１Ｈ－イミダゾールを得た。収率：９５％。
第２ステップ：
（１） 原料５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリン（すなわち、化合物３１－２）の合成：（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（１６．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メチルアニリン（２２．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を２４０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、８０ｍｌの水を加え、炭酸カリウム（４１．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスで保護し、８５℃で一晩反応させ、水層を分離し、有機層を濃縮して乾燥させ、３００ｍｌの水で洗浄し、３００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、水層を一度逆抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、１３．５ｇの化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリンを得た。収率：５６％。
（２） ５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリン（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、１－（２－ブロモ－４－ヨードベンゼン）－１Ｈ－イミダゾール（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスで保護し、１１０℃で一晩反応させた。濾過し、濾液を５０ｍｌの水で洗浄し、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、７９０ｍｇの化合物Ｎ－（３－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリンを得た。収率：６２％。
第３ステップ：
６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｎ－（３－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリン（２１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ブロモエタン（２７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、１８３ｍｇの化合物Ｎ－（３－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリンを得た。収率：８１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：４５１．１；ｆｏｕｎｄ ４５１．１。
実施例２ ５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－）フェニル）アニリン（化合物９７）の合成
Figure 2022527925000048
第１ステップ：
６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、３－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、３４１ｍｇの化合物３－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。収率：９３％。
第２ステップ：
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルアニリン（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、３－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスで保護し、１１０℃で一晩反応させた。濾過し、濾液を１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３０８ｍｇの５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチル－Ｎ－（４－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－）フェニル）アニリンを得た。収率：６８％。
第３ステップ：
６０％水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチル－Ｎ－（４－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－）フェニル）アニリン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ブロモエタン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、５ｍｌの水で洗浄し、５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、４３ｍｇの化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－）フェニル）アニリンを得た。収率：８４％。
第４ステップ：
化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－）フェニル）アニリン（４３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で１時間撹拌した。反応系中のジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を減圧濃縮し、５ｍｌのジクロロメタンを加え、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。濾過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、２８ｍｇの化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－）フェニル）アニリンを得た。収率：８８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：３８７．２；ｆｏｕｎｄ ３８７．２。
実施例３ ４－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－アミン（化合物９８）の合成
Figure 2022527925000049
第１ステップ：
４－（４－ブロモフェニル）チアゾール－２－アミン（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、フタル酸無水物（１４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて６時間還流撹拌し、１０ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、３６０ｍｇの化合物２－（４－（４－ブロモフェニル）チアゾール－２－）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。収率：９４％。
第２ステップ：
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルアニリン（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、２－（４－（４－ブロモフェニル）チアゾール－２－）イソインドリン－１，３－ジオン（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスで保護し、１１０℃で一晩反応させた。濾過し、濾液を１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、２６１ｍｇの２－（４－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。収率：５５％。
第３ステップ：
６０％水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、２－（４－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ブロモエタン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、５ｍｌの水で洗浄し、５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、４１ｍｇの化合物２－（４－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。収率：７７％。
第４ステップ：
化合物２－（４－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－）イソインドリン－１，３－ジオン（４１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、３９ｍｇのテトラブチルアンモニウムフルオリド（４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。反応系中のテトラヒドロフランを減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、２５ｍｇの化合物４－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－アミンを得た。収率：８０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：４０５．２；ｆｏｕｎｄ ４０５．２。
実施例４ Ｎ－（４－（１，２，３－チアゾール－４－）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリン（化合物１０８）の合成
Figure 2022527925000050
第１ステップ：
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルアニリン（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、４－（４－ブロモフェニル）１，２，３－チアゾールを加え、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスで保護し、１１０℃で一晩反応させた。濾過し、濾液を１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２６０ｍｇの化合物Ｎ－（４－（１，２，３－チアゾール－４－）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルアニリンを得た。収率：７２％。
第２ステップ：
６０％水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ－（４－（１，２，３－チアゾール－４－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルアニリン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ブロモエタン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、５ｍｌの水で洗浄し、５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、３０ｍｇの化合物Ｎ－（４－（１，２，３－チアゾール－４－）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリンを得た。収率：７７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：３９１．２；ｆｏｕｎｄ ３９１．２。
実施例５ Ｎ－１－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ１－エチルベンゼン－１，４－ジアミン（１００）の合成
Figure 2022527925000051
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－ニトロフェニル）アニリン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を３ｍｌの酢酸に溶解させ、鉄粉（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で４ｈ反応させ、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。５ｍｌの酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して乾燥させ、薄層クロマトグラフィで分離して、生成物Ｎ１－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ１－エチルベンゼン－１，４－ジアミン８ｍｇを得た。収率：２９．３％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６ ５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アニリン（１０２）の合成
Figure 2022527925000052
第１ステップ：化合物４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
ｐ－ブロモフェニルアセチレン（８１５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を秤量して封管に入れ、さらに９ｍＬのＤＭＦとメタノールの混合溶液（９：１）を加え、室温で均一に撹拌し、その後、系にトリメチルシリルアジド（７７８ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、完了後、系を真空引きしてアルゴンガスを導入する操作を５回繰り返し、系における不活性ガス雰囲気を確保した。その後、系を１００℃の油浴に移し、加熱、撹拌して反応させた。１２ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより反応の終了を確認した。室温まで冷却した後、系を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を入れた丸底フラスコに移し、激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィで分離精製し、化合物４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（６３１ｍｇ）を得た。収率：６３％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３ ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，２２４．１；ｆｏｕｎｄ，２２４．０。
第２ステップ：化合物４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらにそこにＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、清澄化するまで溶解させた。さらに、系を氷水浴に入れ、降温・冷却して撹拌し、系内の温度が約０°Ｃまで低下した時に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、完了後、系を保温し撹拌して反応させた。１５ｍｉｎ後、ヨードメタン（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を系に滴下し、滴下完了後、氷水浴を外し、系を室温で反応させた。１．５ｈ後、ＴＬＣは原料がほぼ完全に消費されたことを示し、反応を停止した。系に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣで分離精製し、化合物４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８６ｍｇ）を得た。収率：３６％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３ ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，２３８．１；ｆｏｕｎｄ，２３８．１。
第３ステップ：化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アニリンの合成
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリン（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を順に秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらに５ｍＬのジオキサンを加え、完了後、系を真空引きしてアルゴンガスを導入する操作を５回繰り返し、系における不活性ガス雰囲気を確保した。その後、系を１１０℃の油浴に移し、加熱、撹拌して反応させた。翌日、ＴＬＣモニタリングにより反応の終了を確認した。加熱を停止し、系を室温まで冷却し、系に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィで分離精製して、化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アニリン（４０ｍｇ）を得た。収率：３１％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３５９．４；ｆｏｕｎｄ，３６０．２。
第４ステップ：化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アニリンの合成
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アニリン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらにそこにＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、清澄化するまで溶解させた。さらに、系を氷水浴に入れ、降温・冷却して撹拌し、系内の温度が約０°Ｃまで低下した時に、水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、完了後、系を保温し撹拌して反応させた。１５ｍｉｎ後、ブロモエタン（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を系に滴下し、滴下完了後、氷水浴を外し、系を室温で反応させた。３０ｍｉｎ後、ＴＬＣは原料がほぼ完全に消費されたことを示し、反応を停止した。系に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣで分離精製し、化合物５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アニリン（３３ｍｇ）を得た。収率：７７％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３８７．５；ｆｏｕｎｄ，３８８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７ Ｎ－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリン（１０５）の合成
Figure 2022527925000053
第１ステップ：化合物４－（（５－（３，５－ジメチル－２，３－ジヒドロイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリルの合成
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモベンゾニトリル（４５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を順に秤量して５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらに１５ｍＬのジオキサンを加え、完了後、系を真空引きしてアルゴンガスを導入する操作を５回繰り返し、系における不活性ガス雰囲気を確保した。その後、系を１１０℃の油浴に移し、加熱、撹拌して反応させた。翌日、ＴＬＣモニタリングにより反応の終了を確認した。加熱を停止し、系を室温まで冷却し、系に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊２）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィで分離精製して、化合物４－（（５－（３，５－ジメチル－２，３－ジヒドロイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリル（６９０ｍｇ）を得た。収率：９１％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３０３．４；ｆｏｕｎｄ，３０４．１。
第２ステップ：化合物４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリルの合成
４－（（５－（３，５－ジメチル－２，３－ジヒドロイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらにそこにＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、清澄化するまで溶解させた。さらに、系を氷水浴に入れ、降温・冷却して撹拌し、系内の温度が約０°Ｃまで低下した時に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を系に加え、完了後、系を保温し撹拌して反応させた。１５ｍｉｎ後、ブロモエタン（１０８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を系に滴下し、滴下完了後、氷水浴を外し、系を室温で反応させた。１．５ｈ後、ＴＬＣは原料がほぼ完全に消費されたことを示し、反応を停止した。系に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊２）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣで分離精製し、化合物４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリル（９５ｍｇ）を得た。収率：８７％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３３１．４；ｆｏｕｎｄ，３３２．３。
第３ステップ：化合物４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシベンズアミジンの合成
４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらにそこにエタノール（１０ｍＬ）を加えて、室温で均一になるまで撹拌した。次に水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液（１ｍＬ）を系に加え、完了後、系を油浴に移して撹拌し、還流させ、反応させた。翌日、ＴＬＣモニタリングにより反応の終了を確認した。油浴を外し、系を室温に戻した。系に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１５ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣで分離精製し、化合物４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシベンズアミジン（６８ｍｇ）を得た。収率：６５％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３６４．４；ｆｏｕｎｄ，３６５．２。
第４ステップ：化合物Ｎ－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリンの合成
４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシベンズアミジン（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、さらにそこにオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を加え、室温で均一になるまで撹拌した。続いて、系にトリフルオロ酢酸を１滴加え、完了後、系を１１０度の油浴に移し、加熱、撹拌して反応させた。４時間後、サンプルを採取し、スポットプレートに滴下したところ、ＴＬＣは、原料が消失したことを示した。油浴を外し、室温に戻した。系に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて激しく撹拌した後、静置して層分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣで分離精製し、化合物Ｎ－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリン（１８ｍｇ）を得た。収率：２６％。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ ＋（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，３７４．４；ｆｏｕｎｄ，３７５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８ Ｎ－（４－（１，２，３－チアゾール－４－）フェニル）－５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－Ｎ－エチル－２－メチルアニリン（化合物１１１）の合成
Figure 2022527925000054
第１ステップ：
５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルアニリン（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスで保護し、１１０℃で一晩反応させた。濾過し、濾液を１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２７４ｍｇの化合物１－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルを得た。収率：８０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：３４４．２；ｆｏｕｎｄ ３４４．２。
第２ステップ：
６０％水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、１－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ブロモエタン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させて、５ｍｌの水で洗浄し、５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィで分離精製して、３５ｍｇの化合物１－（４－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－）－２－メチルフェニル）（エチル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルを得た。収率：９４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：３７１．２；ｆｏｕｎｄ ３７１．２。
実施例９ Ｎ－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（１１５）の合成
Figure 2022527925000055
第１ステップ：
６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（７８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で３ｈ反応させて、２０ｍｌの水を加え、２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィで分離して、生成物６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール７００ｍｇを得た。収率：５３．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２ステップ：
６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルアニリン（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させ、炭酸セシウム（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換し、１１０℃で一晩反応させて、室温まで冷却し、２０ｍｌの水を加え、２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して乾燥させ、薄層クロマトグラフィで分離して、生成物Ｎ－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン５０ｍｇを得た。収率：２２．３％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
第３ステップ：
Ｎ－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、ブロモエタン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させ、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し乾燥させて、化合物１１５－３を得た。
第４ステップ：
ステップ３で得た化合物１１５－３を３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で一晩撹拌し、減圧濃縮して乾燥させ、１０ｍｌの酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水で溶解させて１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して乾燥させ、薄層クロマトグラフィで分離して、生成物Ｎ－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン１３ｍｇを得た。収率：３７．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
上記実施例の方法を参照して、本発明における他の化合物を合成した。合成時に使用した原料はいずれも市販製品である。各化合物の構造、質量スペクトルおよび核磁気の特性のデータを表１に示す。
Figure 2022527925000056
Figure 2022527925000057
Figure 2022527925000058
Figure 2022527925000059
Figure 2022527925000060
Figure 2022527925000061
Figure 2022527925000062
Figure 2022527925000063
Figure 2022527925000064
Figure 2022527925000065
Figure 2022527925000066
Figure 2022527925000067
Figure 2022527925000068
Figure 2022527925000069
以下、本発明の化合物の有益な効果を試験例によって証明する。
試験例１ 本発明の化合物の前立腺癌細胞に対する増殖阻害活性
実験方法：
１、前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ／ＡＲに対する増殖阻害作用の生物学的測定：
（１）実験材料および機器
ＬＮＣａＰ／ＡＲ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ （四川康城生物科技有限公司より提供）
ウシ胎児血清ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
ペニシリン－ストレプトマイシンＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８キット（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
遠心管Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ、１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
細胞培養ディッシュＣｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
細胞培養プレート９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＭＫ３型）
（２）実験方法
ａ．緩衝液の調製
細胞培養液：ＲＩＰＭ１６４０培地、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ
ＰＢＳ緩衝液：ＰＢＳ粉剤を２Ｌの超純水に溶解させ、滅菌した。
ｂ．実験手順
１）ＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１０００として、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍で段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを重複して作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに、培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯ ２０μＬを加えた）を設けた。
ｃ．結果検出：
１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで１時間続けて培養を行った。
２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて解析し、ＩＣ５０値を得た。
２、他の前立腺癌細胞に対する増殖阻害作用の生物学的測定：
上記と同じ方法で、本発明の化合物の他の薬剤耐性前立腺癌細胞に対する阻害活性を測定し、そのうちＶＣａＰ、２２ＲＶ１細胞は市販のものである。
結果分析：
本発明の化合物の各前立腺癌細胞に対する増殖阻害活性の結果は、表２、表３に示す通りである。この結果から、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体ＡＲが過剰発現している前立腺癌細胞系ＬＮＣａＰ／ＡＲの増殖を阻害できるだけでなく、市販の前立腺癌薬（エンザルタミド）に耐性を持つ前立腺癌細胞系ＶＣａＰおよび２２ＲＶ１に対しても、良好な阻害作用を示すことがわかった。
Figure 2022527925000070
Figure 2022527925000071
試験例２ 本発明の化合物のアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する機能阻害活性
実験材料：
ＨＥＫ２９３ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ
ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ含有ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９６００５１）
ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ不含ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０５３０２８）
ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００８７．０３）
Ｄｉａｌｙｚｅｄ ＦＢＳ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０４－０１１－１Ａ）
Ｆｕｇｅｎｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅ２３１１）
Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１０５８０２１）
Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｌｏｎｅ（Ｏｒｉｇｅｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＣ２３５４１５）
ｐＧＬ４．３６ ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅ１３６０）
Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅ２５５０）
Ａｓｓａｙ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６５５０９８）
実験方法：
１．試薬の調製
Figure 2022527925000072
２．実験手順
１）細胞懸濁液を、１ミリリットルあたりの細胞が４．０×１０５個の濃度となるように細胞接種用培地で希釈して、後続のプレーティングおよびトランスフェクション試薬の添加に備えた。
２）希釈した細胞懸濁液を、細胞培養プレートに各ウェル１００μＬとして接種し、インキュベータに入れて一晩培養した。
３）１ウェルにつき１０μＬのトランスフェクション試薬を準備し、室温で１５分間放置した後に細胞培養プレートに添加し、インキュベータに入れて一晩培養した。
４）ＴＥＣＡＮディスペンサーを用いて、化合物を３倍で段階希釈し、８段階の濃度を得た。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であり、希釈した化合物を３７℃のインキュベータに入れて３０分間インキュベートした。
５）ＥＣ８０ディスペンサーを用いて、対照ウェルに最終濃度２ｎＭのテストステロン２５０ｎＬを加え、インキュベータに入れて一晩培養した。
６）Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏを１ウェルにつき１００μＬとして細胞培養プレートに加え、室温で１５分間放置し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
結果分析：
ＸＬ－ｆｉｔソフトウェア（Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．より提供、バージョン番号ＸＬ ｆｉｔ５．０）を用いて、式％Ｅｆｆｅｃｔ＝（Ｓａｍｐｌｅ ｖａｌｕｅ－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００に従ってデータを解析し、各化合物のアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する阻害率を算出し、さらに各化合物のアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する５０％阻害濃度ＩＣ５０を算出した。
Figure 2022527925000073
上記から、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性を効果的に阻害できることが分かる。
試験例３ 本発明の化合物のＢＲＤ４に対する阻害活性
均一性時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）を用いて、化合物のＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）タンパク質に対する結合作用を検出した。
実験材料：
ＢＲＤ４（１，２）（ＢＰＳ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０４４）、
Ｉ－ＣＢＰ１１２（ＭＣＥ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＹ－１９５４１）、
（＋）－ＪＱ１（ＢＰＳ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２７４０２）。
実験方法：
均一性時間分解蛍光測定法を用いた検出ステップは以下のとおりである。
１．検出プレートのレイアウトに従って被測定化合物をＥｃｈｏプレート上で段階希釈し、ＤＭＳＯの最終希釈濃度を０．１％とした。
２．Ｅｃｈｏオートディスペンサーを用いて、化合物またはＤＭＳＯを３８４ウェルの検出プレートに移した。
３．２倍濃度のタンパク質とポリペプチド混合物を検出プレートに加えた。
４．２倍濃度の検出混合液を測定プレートに加え、３０秒間振とうさせた。
５．室温下で２時間インキュベートした。
６．Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチマイクロプレートリーダーで蛍光信号を読み取った（励起光波長は３４０ｎｍ、放射光波長は６１５ｎｍと６６５ｍ）。
結果分析：
カーブフィッティング
１．実験データをＥｘｃｅｌに入力し、式（１）を用いて阻害率を得た。
式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ－Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００
２．得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアに入力し、式（２）を用いてＩＣ５０の値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
ここで、Ｙ軸は阻害率であり、Ｘ軸は化合物濃度である。
本発明の化合物のＢＲＤ４に対する５０％阻害濃度ＩＣ５０を表５に示す。本発明の化合物は、ＢＲＤ４の活性を効果的に阻害できることが分かる。本発明の化合物がアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性を効果的に阻害することができるという上記の結論を考え合わせると、本発明の化合物は、ＡＲとＢＲＤ４を同時に識別できるとともに、ＡＲとＢＲＤ４に対して効果的な阻害作用を発揮することができると結論付けることができる。
Figure 2022527925000074
以上のように、本発明は、ＡＲおよびＢＲＤ４に対する二重の阻害作用を有する式Ｉに示す化合物を提供する。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体ＡＲが過剰発現している前立腺癌細胞系ＬＮＣａＰ／ＡＲの増殖を阻害できるだけでなく、市販の前立腺癌薬（エンザルタミド）に耐性を持つ前立腺癌細胞系ＶＣａＰおよび２２ＲＶ１に対しても、良好な阻害作用を示した。本発明の化合物は、それ自身がＡＲとＢＲＤ４のダブルターゲットを同時に識別できる化合物であり、ＡＲ／ＢＲＤ４二重阻害剤として用いることができ、また、ＡＲ／ＢＲＤ４のダブルターゲットの分解を誘導するタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣｓ）の製造に用いることもでき、ＡＲおよびＢＲＤ４に関連する疾患の治療薬の製造において、大変有望である。

Claims (10)

  1. 式Ｉに示す化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態であって、
    Figure 2022527925000075
    ここで、
    環Ａ、Ｂ、Ｃが、それぞれ独立して、無し、置換または未置換の不飽和ヘテロ環、置換または未置換の不飽和炭素環、置換または未置換の縮合環から選択され、好ましくは、無し、置換または未置換の単環式芳香環、置換または未置換の単環式ヘテロ芳香環、置換または未置換の縮合環であり、より好ましくは、無し、置換または未置換の３～８員単環式芳香環、置換または未置換の３～８員単環式ヘテロ芳香環、置換または未置換のヘテロ芳香環ベンゾヘテロ芳香環、置換または未置換のベンゾ芳香環、置換または未置換のベンゾヘテロ芳香環、置換または未置換のベンゾ飽和炭素環、置換または未置換のベンゾ飽和ヘテロ環であり、環Ａ、Ｂ、Ｃは、同時には無しとはならず、
    前記Ａ、Ｂ、Ｃ環上の置換基がそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、
    Figure 2022527925000076
    、－Ｌ０－ＯＨ、－Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｌ４－ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、－Ｌ５－（Ｏ）ＣＯＲ９、－Ｌ６－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、－Ｌ８－ＣＮ、１つまたは複数のＲ１２で置換されたアルケニル基、１つまたは複数のＲ１３で置換されたアルキニル基、１つまたは複数のＲ１で置換されたアルキル基、１つまたは複数のＲ２で置換されたアルコキシ基、１つまたは複数のＲ３で置換されたアリール基またはヘテロアリール基、１つまたは複数のＲ５で置換されたシクロアルキル基、１つまたは複数のＲ６で置換されたヘテロシクリル基から選択され、前記ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３がそれぞれ独立してＨ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、ここで、Ｌ０、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８が、それぞれ独立して、無し、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ４が水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、
    Figure 2022527925000077
    、－Ｌ０－ＯＨ、－Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｌ４－ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、－Ｌ５－（Ｏ）ＣＯＲ９、－Ｌ６－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、１つまたは複数のＲ１２で置換されたアルケニル基、１つまたは複数のＲ１３で置換されたアルキニル基、１つまたは複数のＲ１で置換されたアルキル基、１つまたは複数のＲ２で置換されたアルコキシ基、１つまたは複数のＲ３で置換されたアリール基またはヘテロアリール基、１つまたは複数のＲ５で置換されたシクロアルキル基、１つまたは複数のＲ６で置換されたヘテロシクリル基から選択され、前記ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３がそれぞれ独立してＨ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、ここで、Ｌ０、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７がそれぞれ独立して０～８個のメチレン基から選択され、
    または、前記Ａ、Ｂ、Ｃ環上の置換基とＲ４のうちいずれか２つの基が、それらに接続された被置換原子と共に環を形成するように接続される、
    ことを特徴とする、化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  2. 前記化合物が式ＩＩに示す構造を有し、
    Figure 2022527925000078
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６がそれぞれ独立してＣＲ０またはＮから選択され、Ｒ０がＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、－Ｌ０－ＯＨ、
    Figure 2022527925000079
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ５アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ５アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員シクロアルキル基、置換または未置換の３～６員シクロアルキル基から選択され、または、環上の隣接する２つの置換基がそれらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の３～６員ヘテロ環を形成し、ここで、前記３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルキル基上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、前記Ｌ０、Ｌ１がそれぞれ独立して０～５個のメチレン基から選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選択され、
    Ｃ環、Ｒ４が請求項１に記載のとおりである、
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  3. 前記化合物が式ＩＩＩ－Ａに示す構造を有し、
    Figure 2022527925000080
    ここで、Ｒａ４、Ｒａ６がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環から選択され、ここで、前記５員不飽和ヘテロ環上の置換基が重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、
    Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ｂ１がＣＨ、Ｎから選択され、
    Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
    Ｒｂ３、Ｒｂ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
    Figure 2022527925000081
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒｂ３、Ｒｂ６が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択される、
    ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  4. 前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂに示す構造を有し、
    Figure 2022527925000082
    ここで、Ｃ環が
    Figure 2022527925000083
    、
    Figure 2022527925000084
    、
    Figure 2022527925000085
    、
    Figure 2022527925000086
    から選択され、Ｃ３がＯ、ＳまたはＮＲｃ３から選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、Ｌ０が０～５個のメチレン基から選択され、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５がそれぞれ独立してＣＨ、Ｎから選択され、
    Ｒｂ０が水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物から選択され、
    Ｒ４が水素、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がそれぞれ独立してＮ、ＣＲａ０から選択され、Ａ５がＣであり、Ａ６がＮ、ＣＲａ６から選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
    Figure 2022527925000087
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員シクロアルキル基、置換または未置換の５員ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員ヘテロ環、３～６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクリル基上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択され、
    好ましくは、前記５員ヘテロ環が５員不飽和ヘテロ環であり、５員ヘテロシクリル基が５員不飽和ヘテロシクリル基であり、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択され、前記３～６員シクロアルキル基が３～６員飽和シクロアルキル基である、
    ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  5. 前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ１に示す構造を有し、
    Figure 2022527925000088
    ここで、Ｃ３がＯ、ＳまたはＮＲｃ３から選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ５、Ｒｃ３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、Ｌ０が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５がそれぞれ独立してＣＨ、Ｎから選択され、
    Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
    Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がそれぞれ独立してＮ、ＣＲａ０から選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
    Figure 2022527925000089
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択される、
    ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  6. 前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ１ａに示す構造を有し、
    Figure 2022527925000090
    ここで、Ｃ３がＯまたはＳから選択され、
    Ｒｃ２、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物から選択され、好ましくは、Ｒｃ２、Ｒｃ５がメチル基から選択され、
    Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５がそれぞれ独立してＣＨ、Ｎから選択され、
    Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
    Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がそれぞれ独立してＮ、ＣＲａ０から選択され、ここで、Ｒａ０、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
    Figure 2022527925000091
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択され、
    または、前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ１ｂに示す構造を有し、
    Figure 2022527925000092
    ここで、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、好ましくは、Ｒｃ３が水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ０－ＯＨから選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ５がメチル基から選択され、ここで、Ｌ０が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
    Ａ２がＮまたはＣＨから選択され、
    Ｒａ４、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
    Figure 2022527925000093
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択される、
    ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  7. 前記化合物が式ＩＩＩ－Ｂ２に示す構造を有し、
    Figure 2022527925000094
    ここで、Ｃ環が
    Figure 2022527925000095
    、
    Figure 2022527925000096
    から選択され、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物から選択され、好ましくは、水素、メチル基であり、
    Ｒ４が水素、重水素化または未重水素化のＣ１～Ｃ２アルキル基、－Ｌ２－ＯＨから選択され、Ｌ２が０～５個のメチレン基から選択され、
    Ｒｂ２が、重水素化または未重水素化のメチル基から選択され、
    Ｒａ４、Ｒａ６がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、
    Figure 2022527925000097
    、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ１～Ｃ３アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基またはその重水素化またはハロゲン化物またはシアノ基置換体、置換または未置換の３～６員飽和シクロアルキル基、置換または未置換の５員不飽和ヘテロシクリル基から選択され、または、Ｒａ６、Ｒａ６の隣接位置換基が、それらに接続された被置換原子と共に置換または未置換の５員不飽和ヘテロ環を形成し、ここで、前記５員不飽和ヘテロシクリル基、５員不飽和ヘテロ環上の置換基がそれぞれ独立して－ＣＮ、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル基またはその重水素化またはハロゲン化物、－Ｌ１－ＯＨから選択され、Ｌ１が０～２個のメチレン基から選択され、前記３～６員飽和シクロアルキル基上の置換基が－ＣＮから選択され、前記Ｒｘ、Ｒ１１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル基から選択される、
    ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
  8. 前記化合物の構造が以下から選択されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態。
    Figure 2022527925000098
    Figure 2022527925000099
    Figure 2022527925000100
    Figure 2022527925000101
    Figure 2022527925000102
    Figure 2022527925000103

    Figure 2022527925000104
    Figure 2022527925000105
    Figure 2022527925000106
    Figure 2022527925000107
    Figure 2022527925000108
    Figure 2022527925000109
    Figure 2022527925000110
    Figure 2022527925000111
    Figure 2022527925000112
    Figure 2022527925000113
    Figure 2022527925000114
    Figure 2022527925000115
    Figure 2022527925000116
    。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体、またはその同位体置換形態の、ＡＲおよび／またはＢＲＤ４阻害剤、および／またはタンパク質分解誘導キメラの製造における使用であって、
    好ましくは、前記阻害剤および／またはタンパク質分解誘導キメラが、ＡＲおよび／またはＢＲＤ４に関連する疾患を治療するための薬物であり、好ましくは前記薬物が前立腺癌を治療するための薬物であり、好ましくは前記前立腺癌がエンザルタミド耐性前立腺癌であることを特徴とする使用。
  10. 前記タンパク質分解誘導キメラは、ＡＲおよび／またはＢＲＤ４を標的として分解することができ、および／または全長アンドロゲン受容体および／またはバリアントアンドロゲン受容体の発現をダウンレギュレートすることができることを特徴とする請求項９に記載の使用。
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