KR20170061615A - 피마살탄의 신규 염 - Google Patents

피마살탄의 신규 염 Download PDF

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KR20170061615A
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김창모
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보령제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 우수한 용해도, 생체이용률 및 물리화학적 성질을 가지는 피마살탄의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

피마살탄의 신규 염{NEW SALT OF FIMASARTAN}
본 발명은 피마살탄의 신규 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로 피마살탄과 비교하여 우수한 용해도 및 생체 이용률뿐만 아니라 안정성 및 비흡습성 등 우수한 물리화학적 성질을 가지는 피마살탄의 신규 염에 관한 것이다.
의약품 분야에서 약물의 약리학적 활성에 더하여 약물의 물리화학적 물성 역시 약물의 효력 발휘에 중요한 영향을 미친다.
예를 들면, 약리학적 활성이 아무리 우수하더라도 약물이 난용성이면 경구 섭취 시 약물이 잘 용해되지 않아 약물이 효과를 발휘하기 어렵다. 이것은 약물의 용해가 어려워 제제화가 용이하지 않으며 제제화를 하더라도 낮은 용해도로 인해 제제들 사이의 약물 용출율의 편차가 클 수 있고 또한 용출율이 낮은 문제가 발생할 수 있기 때문이다.
또한, 약리학적 활성이 아무리 우수하여도 약물의 생체 이용률이 낮으면 경구 투여 시 혈중에서 약물의 농도가 낮아 충분한 치료 효과를 수득할 수 없으며, 충분한 치료 효과를 수득하기 위해서는 경구 투여되는 약물의 양이 증가되어 복약 편의성이 저하되거나 부작용이 수반되는 문제점이 발생할 수 있다.
따라서 우수한 약리 활성을 가지는 약물이라 하더라도 충분한 효과를 발휘하기 위해서는 약물의 용해도와 경구 투여에 따른 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 많은 방법이 시도되고 있다.
또한 약물은 우수한 용해도 및 생체 이용률과 더불어 우수한 안정성, 비흡습성 및 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적 기준을 충족해야 하며, 상기와 같은 성질을 만족시킬 수 있는 피마살탄 신규 염에 대한 연구가 꾸준히 진행되고 있다.
피마살탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제인 고혈압 약물로 카나브라는 상품명 하에 30, 60, 120mg의 세 가지 용량으로 시판되고 있으며, 주성분은 피마살탄 포타슘염이다.
상기 피마살탄은 우수한 약리학적 활성을 나타내지만 용해도가 낮기 때문에 이의 개선을 위해 피마살탄 포타슘염의 형태로 사용되어왔다.
그러나 앞서 살핀 바와 같이, 용해도와 같은 물리화학적 성질이 우수하면 생체 이용률의 상승 등 이점이 있으며, 안정성, 비흡습성 및 제형으로서의 가공성과 같은 물리화학적 성질이 우수하면 대량생산이 용이하여 경제성 등 여러 가지 이점이 있다.
따라서 피마살탄 포타슘염보다 용해도 및 생체 이용률에서 우수하며, 약물의 안정성, 비흡습성 및 제형으로서의 가공성과 같은 우수한 성질을 나타낼 수 있는 새로운 염의 개발을 위해 많은 노력이 행해지고 있다.
대한민국 특허등록번호 제100354654호 대한민국 특허등록번호 제100617953호
본 발명의 목적은 피마살탄의 신규 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 피마살탄의 신규 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 피마살탄의 신규 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 피마살탄의 새로운 신규 염을 제공한다.
본 발명의 상기 피마살탄 신규 염은 피마살탄의 유기산염일 수 있다.
본 발명은 피마살탄의 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명에 따른 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 우수한 용해도 및 생체 이용률을 나타내며, 안정성 및 비흡습성이 우수하여 제형으로서의 가공성이 뛰어나고 약효가 우수하다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄의 유기산염은 피마살탄의 메탄술폰산염, 피마살탄의 벤젠술폰산염, 피마살탄의 캄파술폰산염, 피마살탄의 톨루엔술폰산염, 피마살탄의 에탄디술폰산염, 피마살탄의 나프탈렌디술폰산염일 수 있으며, 바람직하게는 피마살탄의 캄파술폰산염 또는 벤젠술폰산염, 더 바람직하게는 캄파술폰산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄 유기산염은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서 HX는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄파술폰산, 톨루엔술폰산일 수 있으며 바람직하게는 캄파술폰산일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄 유기산염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2에서 H2X는 에탄디술폰산 또는 나프탈렌디술폰산일 수 있다. 상기 에탄디술폰산 또는 나프탈렌디술폰산은 피마살탄과 1: 2의 몰비(유기산:피마살탄 = 1: 2)로 결합하여 염을 형성할 수 있다.
피마살탄의 경우, 난용성 약물로서 용해도가 낮아 제제화가 용이하지 않고 생체 이용률이 충분히 높지 못하였다. 따라서, 경구 투여를 통해 충분한 치료 효과를 나타내기 위해서는 피마살탄이 제제에 높은 함량으로 포함되어야 하며, 그 결과, 환자의 복약 편의성이 저하되는 문제점이 있었고 이와 같은 점을 고려하여 피마살탄 포타슘염이 사용되어 왔다.
본 발명에 따른 피마살탄의 신규염인 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 용해도가 높고, 경구흡수율도 우수하여 적은 양을 복용하여도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다. 또한, 안정성, 비흡습성 및 제형으로서의 가공성 등 제제학적 물리학적 성질이 증가되어 약제학적 제형의 제조에 적합하다.
본 발명의 상기 피마살탄 유기산염은 용해도와 생체 이용률 등 약물에 요구되는 물리 화학적 및 약리학적 특성이 우수한 바, 종래의 피마살탄 포타슘염 보다 우수한 물리적 특성을 나타내며 제제화가 보다 용이하고, 환자의 복약 편의성을 개선할 수 있다. 예를 들면, 피마살탄 캄파술폰산염은 피마살탄 또는 피마살탄 포타슘염과 비교하여 용해도 또는 생체이용률이 현저히 개선된다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 비흡습성이며, 고체 상태에서 우수한 안정성을 나타내어 제제가 장기간 동안 균일한 함량을 유지할 수 있다. 예를 들면, 상기 피마살탄 캄파술폰산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 비흡습성이며 안정성 면에서 우수한 물리화학적 특성을 나타내어 보존성이 우수하므로 장기간 동안 균일한 함량을 유지할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 피마살탄 유기산염은 결정일 수 있다. 본 발명에 있어, 상기 피마살탄 유기산염은 무수 결정일 수 있다.
본 발명에 있어, 피마살탄의 유기산염은 피마살탄 유기산염, 이의 기하 이성질체, 광학이성질체 및 라세미체를 모두 지칭한다. 예를 들면, 피미살탄의 캄파술폰산염은 피마살탄의 캄파술폰산염과 함께 이의 기하이성질체, 광학이성질체 및 라세미체를 모두 지칭한다.
본 발명은 피마살탄의 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 피마살탄의 캄파술폰산 염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 에탄디술폰산염, 나프탈렌디술폰산염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 피마살탄의 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은
용매와 피마살탄 또는 이의 염을 포함하는 반응물을 제조하는 단계; 및
상기 반응물에 유기산(organic acid)을 첨가하는 단계를 포함하는 피마살탄의 유기산염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어 상기 반응물을 제조하는 단계는 용매에 상기 피마살탄 또는 이의 염을 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유기산은 공지된 산을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 상기 산은 술폰산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캄파술폰산, 에탄디술폰산, 나프탈렌디술폰산일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 산은 제조하고자 하는 피마살탄 유기산염의 종류에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 피마살탄의 캄파술폰산염을 제조하는 경우 상기 산은 캄파술폰산, 피마살탄의 벤젠술폰산염을 제조하는 경우 상기 산은 벤젠술폰산일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 캄파술폰산은 라세미체 또는 이의 입체이성질체일 수 있으며, (S)-(-)-캄파술폰산, (R)-(-)-캄파술폰산 또는 이들의 라세미체일 수 있으며, 예를 들면 (S)-(-)-캄파술폰산일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 용매는 유기 용매를 포함할 수 있다. 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세토니트릴, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 부탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유기 용매가 물과 혼화성이 있는 용매인 경우, 상기 용매는 유기 용매 외에 물을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄 유기산염의 제조에 있어 출발물질은 피마살탄 또는 피마살탄 염이며, 바람직하게는 피마살탄일 수 있다. 상기 출발물질이 피마살탄의 염인 경우, 피마살탄 포타슘염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방법은 산을 첨가한 후, 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 가열은 20℃ 내지 80℃로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 25℃ 내지 65℃에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방법은 가열하는 단계를 수행한 후, 유기 용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 유기 용매의 종류는 앞서 설명한 바와 같다. 상기 반응물에 추가되는 유기 용매는 앞서의 유기 용매와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다.
본 발명은 상기 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 피마살탄의 유기산염은 피마살탄의 메탄술폰산염, 피마살탄의 벤젠술폰산염, 피마살탄의 캄파술폰산염, 피마살탄의 톨루엔술폰산염, 피마살탄의 에탄디술폰산염, 피마살탄의 나프탈렌디술폰산염일 수 있으며, 바람직하게는 피마살탄의 캄파술폰산염 또는 벤젠술폰산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물로 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전, 염증 또는 신부전을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 조성물 제조 시 통상적으로 사용하는 것으로, Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA의 문헌을 참조할 수 있다.
상기 첨가제는 담체, 부형제, 증량제, 항산화제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제 및 방부제 등일 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 락토즈, 덱스트로즈, 규산칼슘, 옥수수전분, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 광물유, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 첨가제는 상기 열거된 물질들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단지 예시에 불과하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 경구 투여 제제 또는 비경구 투여 제제로 제조될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여 제제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제이거나 또는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 액상 제제일 수 있으며, 바람직하게는 고형 제제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 안정성이 우수하고, 다양한 용매에 대한 용해도가 뛰어나며, 비흡습성이어서, 제형으로서의 가공성 등 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질이 우수하다. 따라서, 정제 또는 캡슐과 같은 형태로 제형화 시, 분산성이 우수하여 약리 효과가 균일한 정제 또는 캡슐을 생산할 수 있으며, 제형화 공정 동안 약리 효과가 저하되는 문제가 발생하지 않는다. 따라서, 약효가 우수하면서 균일한 약리 효과를 가지는 정제 또는 캡슐과 같은 제형을 경제적으로 생산할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구 고형 제제로 제제화되는 경우, 사용되는 첨가제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 들 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 경구투여용 액상 제제로 제제화하는 경우, 상기 약학 조성물에 물, 리퀴드 파라핀과 같은 단순희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피미살탄 유기산염을 피마살탄의 함량이 약 1mg 내지 240mg이 되도록 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 5 내지 180mg이 되도록 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 10 내지 120mg이 되도록 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다. 예를 들면, 60kg 정도의 일반 성인을 기준으로 피마살탄의 투여량이 1일 약 1 내지 240mg, 바람직하게는 5 내지 180mg, 보다 바람직하게는 10 내지 120mg이 되도록 경구 투여할 수 있으며, 상기 적용은 하루에 한번 또는 수회 나누어 적용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피마살탄 유기산염, 구체적으로 피마살탄의 메탄술폰산염, 피마살탄의 벤젠술폰산염, 피마살탄의 캄파술폰산염, 피마살탄의 톨루엔술폰산염, 피마살탄의 에탄디술폰산염, 피마살탄의 나프탈렌디술폰산염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 다른 약리학적 활성물질을 더 포함할 수 있다. 상기 약리학적 활성물질은 상기 피마살탄 유기산염과 동일한 약리활성을 가질 수도 있으며, 또는 다른 약리활성을 가질 수도 있다. 상기 약제학적 조성물에 포함되는 다른 약리학적 활성물질은 암로디핀, 레르카르디핀, 니카르디핀, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴등의 고지혈증 치료제, 메트포르민, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 테넬리글립틴, 아나글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 제미글립틴등의 당뇨병 치료제, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 암로디핀, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 질병의 개선, 완화, 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 피마살탄 유기산염은 용해도 또는 생체 이용률이 우수하여 치료 효과가 뛰어나며 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 점착성, 흡습성, 흐름성 등 물리화학적 특성이 우수하여 제제화가 용이하고, 제제의 제조 시 함량 균일성이 우수하고 경제적이므로, 대량생산이 용이하고 효과적으로 수행될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 피마살탄 캄파술폰산염의 제조
25 ml 플라스크에 2.60 g의 피마살탄과 6.3 ml의 에탄올을 넣고 교반하면서 1.25g의 (S)-(-)-캄파술폰산을 가하였다. 가열하여 용해시킨 후, 25 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 침전을 생성시켰다. 실온에서 3시간 교반 후 여과하여 고체상태의 생성물을 수득하고 2ml 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 수득된 고체를 43℃에서 1일간 건조하여 3.56g의 피마살탄 캄파술폰산염을 수득하였다.
수율: 96.9%,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.67(m,2H), 7.58(m,2H), 7.13(m,2H), 7.06(d,2H), 5.34(s,2H),3.83(s,3H), 3.44(d,6H), 3.38(m,3H), 2.90(d,1H), 2.70(m,2h), 2.40(d,1H), 2.23(s,3H), 1.90(m,2H), 1.48(m,2H), 1.28(m,4H), 1.05(s,3H), 0.80(t,3H), 0.75(s,3H).
<실시예 2> 피마살탄 메탄술폰산염의 제조
25 ml 플라스크에 0.52 g의 피마살탄과 2.5 ml의 에탄올을 넣고 교반하면서 0.10 g의 메탄술폰산을 가하였다. 가열하여 용해시킨 후, 5 ml의 에틸아세테이트를 첨가하고 침전을 생성시켰다. 실온에서 3시간 교반 후 여과하여 고체상태의 생성물을 수득하고 1 ml 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 수득된 고체를 43 ℃에서 1일간 건조하여 0.56 g의 피마살탄 메탄술폰산염을 수득하였다.
수율: 93.3%,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.68-7.64(m, 2H), 7.59-7.51(m, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.76(br, 2H), 2.36(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.47-1.45(m, 2H), 1.31-1.27(m, 2H), 0.80(t, J=7.2Hz, 3H).
<실시예 3> 피마살탄 벤젠술폰산염의 제조
25 ml 플라스크에 2.60 g의 피마살탄과 11 ml의 에탄올을 넣고 교반하면서 0.90 g의 벤젠술폰산을 가하였다. 가열하여 용해시킨 후, 25 ml의 에틸아세테이트를 첨가하고 침전을 생성시켰다. 실온에서 3시간 교반 후 여과하여 고체상태의 생성물을 수득하고 2 ml 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 수득된 고체를 43 ℃에서 1일간 건조하여 3.02 g의 피마살탄 벤젠술폰산염을 수득하였다.
수율: 91.4%,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.68-7.51(m, 6H), 7.32-7.31(m, 3H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.78(br, 2H), 2.24(s, 3H), 1.48-1.42(m, 2H), 1.29-1.24(m, 2H), 0.79(t, J=7.2Hz, 3H).
<실시예 4> 피마살탄 p-톨루엔술폰산염의 제조
25 ml 플라스크에 1.05 g의 피마살탄과 5 ml의 에탄올을 넣고 교반하면서 0.40 g의 p-톨루엔술폰산을 가하였다. 가열하여 용해시킨 후, 10 ml의 에틸아세테이트를 첨가하고 침전을 생성시켰다. 실온에서 3시간 교반 후 여과하여 고체상태의 생성물을 수득하고 1 ml 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 수득된 고체를 43 ℃에서 1일간 건조하여 1.1 g의 피마살탄 톨루엔술폰산염을 수득하였다.
수율: 98.9%,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.68-7.47(m, 6H), 7.16-7.05(m, 6H), 5.35(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.45(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.81(br, 2H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.46-1.41(m, 2H), 1.28-1.25(m, 2H), 0.78(t, J=7.2Hz, 3H).
<실시예 5> 피마살탄 1/2에탄디술폰산염의 제조
25 ml 플라스크에 0.52 g의 피마살탄과 7.5 ml의 에틸아세테이트를 넣고 교반하면서 0.21 g의 1,2-에탄디술폰산을을 가하였다. 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각하여 침전을 생성시켰다. 실온에서 3시간 교반 후 여과하여 고체상태의 생성물을 수득하고 1 ml 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 수득된 고체를 43 ℃에서 1일간 건조하여 0.59 g의 피마살탄 에탄디술폰산염을 수득하였다.
수율: 98.9%,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.70-7.51(m, 4H), 7.15-7.05(m, 4H), 5.34(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.77(br, 2H), 2.69(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.47-1.42(m, 2H), 1.31-1.23(m, 2H), 0.79(t, J=7.2Hz, 3H).
<실시예 6> 피마살탄 1/2 나프탈렌디술폰산염의 제조
25 ml 플라스크에 1.05 g의 피마살탄과 5 ml의 에탄올을 넣고 교반하면서 0.40 g의 나프탈렌디술폰산을을 가하였다. 가열하여 용해시킨 후, 10ml의 에틸아세테이트를 첨가하고 침전을 생성시켰다. 실온에서 3시간 교반 후 여과하여 고체상태의 생성물을 수득하고 1 ml 에틸아세테이트로 세척하였다. 상기 수득된 고체를 43℃에서 1일간 건조하여 1.03 g의 피마살탄 나프탈렌디술폰산염을 수득하였다.
수율: 99.8%,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.86(dd, J1=8.0Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.93(dd, J1=7.2Hz, J2=1.6Hz, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.41(dd, J1=8.4Hz, J2=7.2Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 5.35(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.45(S, 3H), 3.41(s, 3H), 2.81(br, 2H), 2.23(s, 3H), 1.48-1.39(m, 2H), 1.30-1.22(m, 2H), 0.78(t, J=7.2Hz, 3H).
<실험예> 생체이용률 측정
비글견을 사용하여 실시예 1의 피마살탄 캄파술폰산염 및 실시예 3의 벤젠술폰산염과 피마살탄 포타슘염(보령제약(주))의 생체 이용률을 측정하였다.
10마리의 비글견을 5마리씩 제1군 내지 제3군으로 나누고 하루 동안 절식시켰다.
한편, 실시예 1에서 수득한 피마살탄 캄파술폰산 염 30mg을 젤라틴 캡슐에 충진한 캡슐 1, 실시예 3에서 수득한 피마살탄 벤젠술폰산염 30mg을 젤라틴 캡슐에 충진한 캡슐 2 및 피마살탄 포타슘염 30mg을 젤라틴 캡슐에 충진한 캡슐 3을 준비하였다.
제1군에는 피마살탄 캄파술폰산염 30mg 포함하는 캡슐 1을, 제2군에는 피마살탄 벤젠술폰산염 30mg 포함하는 캡슐 2를, 제3군에는 피마살탄 포타슘염 30mg을 포함하는 캡슐 3을 1캡슐/1마리 경구 복용시키고 즉시 음수 30mL/1마리의 용량으로 섭취시켰다. 이 후, 약물과 음수 복용 즉시, 10분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후 비글견의 슬와 정맥으로부터 채혈하여 혈액 중 피마살탄 염기(free base)의 농도를 측정하였으며, 이로부터 약동학적 파라미터를 구하였다.
그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00003
위 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본원발명에 따른 피마살탄 유기산염, 특히 피마살탄 캄파술폰산염 및 벤젠술폰산염은 피마살탈 포타슘염과 비교하여 더 높은 혈중 농도를 나타내었다. 특히 동일한 함량으로 투여하여도 3배 이상의 Cmax와 1.5배 이상의 AUC를 나타냄을 알 수 있었다.
따라서 본원발명에 따른 피마살탄 유기산염은 종래의 피마살탄 포타슘염과 비교하여 생체 이용률이 현저히 우수하며, 그 결과 현저히 높은 치료 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기산염은 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 캄파술폰산염, 톨루엔술폰산염, 에탄디술폰산염 또는 나프탈렌디술폰산염인 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유기산염은 캄파술폰산염 또는 벤젠술폰산염인 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피마살탄 유기산염은 무수물인 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 피마살탄 유기산염은 무수 결정형인 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  6. 용매와 피마살탄 또는 이의 염을 포함하는 반응물을 제조하는 단계; 및
    상기 반응물에 유기산을 첨가하는 단계를 포함하는 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 첨가되는 유기산은 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캄파술폰산, 에탄디술폰산 또는 나프탈렌디술폰산인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세토니트릴, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 부탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 메틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 용매는 물을 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 유기산을 첨가한 후 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 피마살탄 유기산염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 유기산염은 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 캄파술폰산염, 톨루엔술폰산염, 에탄디술폰산염 또는 나프탈렌디술폰산염인 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전, 염증 및 신부전으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피마살탄 유기산염과 상이한 약리학적 활성물질을 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약리학적 활성물질은 암로디핀, 레르카르디핀, 니카르디핀, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 메트포르민, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 리나글립틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 약제학적 조성물.
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