WO2019198940A1 - 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 - Google Patents

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WO2019198940A1
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pyrimidine
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이소하
유경호
노은주
심태보
김태영
김재호
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한국과학기술연구원
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Definitions

  • the present specification relates to pyrimidine derivative compounds having various substituents, pharmaceutically acceptable salts thereof, methods of preparing the compounds, and medical uses of the compounds.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups located at tyrosine, serine and threonine residues of proteins and play an important role in the growth factor signal transduction that causes cell growth, differentiation and proliferation.
  • the signaling system in vivo should be smoothly turned on and off.
  • mutation or overexpression of certain protein kinases disrupts normal cellular signaling systems (mainly in vivo), leading to a variety of diseases, including cancer, inflammation, metabolic diseases, and brain diseases.
  • Representative protein kinases that cause abnormal cell growth diseases include Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl (T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK / cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, FLT3, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB and the like. Therefore, research is underway to develop a target anticancer agent through the development of a compound having selective inhibitory activity against a specific kinase among various protein kinases.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2005-026130 A1
  • Patent Document 2 International Publication No. 2009-046416 A1
  • Patent Document 3 International Publication No. 2007-053452 A1
  • Non-Patent Document 1 Hai-Yan Zhang et al. Oncology Report, 2015, 34, 1193-1202
  • Non-Patent Document 2 Peng Chen et al. Experimental Lung Research, 2013, 39, 9-17
  • Non-Patent Document 3 Abdelhamid Bekri et al. Int. J. Dev. Biol. 2014, 58, 379-384
  • Non-Patent Document 4 (Non-Patent Document 4)
  • 1995 1999
  • Non-Patent Document 5 Xinyan Wu et al. Oncotarget, 2017, 8 (2), 2971-2983
  • Non-Patent Document 6 Daniella M. Schwartz 1 et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843-862
  • the present inventors completed the present invention by searching for compounds capable of inhibiting kinase activity, synthesizing pyrimidine derivative compounds having new various substituents, and confirming various kinase inhibitory activities with respect to these novel compounds. These compounds showed particularly excellent inhibitory activity in ARK5 / NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2 (V617F), JAk3 and the like.
  • one aspect of the present invention is to provide a pyrimidine derivative compound having a variety of novel substituents.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for preparing a pyrimidine derivative compound having a variety of novel substituents.
  • leukemia leukemia, ovarian cancer, breast cancer, non-small cell cancer, colorectal cancer, glioma, Alzheimer's disease (Alzheimer disease) containing a pyrimidine derivative compound having a variety of novel substituents as an active ingredient
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease
  • protein abnormalities in the brain such as progressive supranuclear palsy, frontotemporal dementia.
  • the object of the present invention is not limited to the above-mentioned object.
  • the object of the present invention will become more apparent from the following description, and will be realized by the means described in the claims and combinations thereof.
  • One aspect of the present invention provides a novel pyrimidine derivative compound represented by Formula 1 below, a stereoisomer thereof, a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, -O- (C 1 -C 6 alkyl), -O- (C 1 -C 6 haloalkyl), -C (O)-(C 1 -C 6 alkyl), -C (O) -O- (C 1 -C 6 alkyl), -OC (O)-(C 1 -C 6 alkyl
  • R 1 and R 2 combine to form a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring group, or R 1 and R 2 are hetero atoms 1 to 4 selected from nitrogen (N) and oxygen (O) atoms Including dogs to form combined five to six membered saturated or unsaturated heterocyclic groups;
  • Het is a 5 to 14 membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a C 6 -C 15 aryl group, nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms, or nitrogen (N) And a 5-6 membered heterocycle group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen (O) atom;
  • A is a carbon (C) or nitrogen (N) atom
  • B is a C 6 -C 15 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms, or nitrogen (N ) And a 5 to 6 membered heterocycle group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen (O) atom.
  • R 1 , R 2 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, CF 3 , F, Cl, Br, or R 1 and R 2 are bonded to form a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring group, or R 1 and R 2 may form a 5- to 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group bonded by including 1 to 4 selected hetero atoms of nitrogen (N) and oxygen (O) atoms;
  • Het is a tetrahydrofuran group, a furan group, a pyran group, a pyridine group or a phenyl group;
  • B provides a compound which is a pyrrolidine group, a piperidine group, a morpholin group, a piperazine group or an amino group; a stereoisomer thereof, a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound provides a compound, a stereoisomer thereof, a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is any one selected from:
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating cancer, wherein any one compound selected above is contained as an active ingredient.
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of degenerative brain diseases by containing any one compound selected above as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of immune diseases in which any one compound selected above is contained as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating an inflammatory disease in which any one compound selected above is contained as an active ingredient.
  • the cancer is any one or more of ovarian cancer, non-small cell cancer, rectal cancer, glioma, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, uterine cancer, pancreatic cancer, prostate cancer and hematologic cancer, cancer treatment, prevention or alleviation of pharmaceutical composition To provide.
  • the degenerative brain disease is any one or more of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lewy body dementia and prefrontal lobe dementia, provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of degenerative brain disease.
  • the pyrimidine derivative compound having various substituents represented by Chemical Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is excellent in various kinase inhibitory activities.
  • a novel pyrimidine derivative compound having various substituents represented by Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be ARK5 / NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2 and JAK2 ( V617F) has an inhibitory activity against at least one kinase enzyme.
  • the novel pyrimidine derivative compound having various substituents represented by Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a new target therapeutic agent for treating various cancer diseases.
  • novel pyrimidine derivative compounds having various substituents represented by Formula 1 according to one aspect of the present invention, solvates thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof are leukemia, ovarian cancer, breast cancer, non-small cell cancer, colorectal cancer ), Treatment, prevention or treatment of degenerative diseases caused by Tau deposition, protein abnormalities in the brain such as glioma, Alzheimer disease, progressive supranuclear palsy, and frontotemporal dementia It is useful for improvement.
  • the variable includes all values within the described range including the listed endpoints of the range.
  • the range “5 to 10” includes any subrange such as 6 to 10, 7 to 10, 6 to 9, 7 to 9, as well as values of 5, 6, 7, 8, 9, and 10.
  • any value between integers that are within the scope of the described range such as 5.5, 6.5, 7.5, 5.5-8.5, 6.5-9, and the like.
  • the range of “10% to 30%” ranges from 10% to 15%, 12% to 10%, 11%, 12%, 13%, etc. as well as all integers including up to 30%. It will be understood to include any subranges such as 18%, 20% to 30%, etc., and to include any value between valid integers within the range of the stated range, such as 10.5%, 15.5%, 25.5% and the like.
  • the compound synthesized in the present invention shows kinase inhibitory activity, and in particular, shows excellent effects in ARK5 / NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2 (V617F) and the like.
  • the present invention relates to the anticancer agent for the treatment of the target, the treatment of dementia and the compound having a variety of medical effects to exhibit this effect through the kinase inhibitory activity.
  • ARK5 / NUAK1 kinase which the compound of the present invention is effective, belongs to the adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) associated kinase family and is a kinase involved in cell adhesion, migration, cell metabolism, and stabilization of Tau.
  • AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
  • ARK5 / NUAK1 kinase is used for ovarian cancer (Hai-Yan Zhang et al. Oncology Report, 2015, 34, 1193-1202), non-small cell cancer (Peng Chen et al. Experimental Lung Research, 2013, 39, 9-17), rectal cancer ( colorectal cancer, glioma and breast cancer (Abdelhamid Bekri et al. Int. J.
  • ACK1 kinase another kinase that has an effect on the compound of the present invention, has been shown to be effective in breast cancer, especially in difficult to treat triple negative breast cancer (TNBC), and is also expressed in esophageal cancer, lung cancer, uterine cancer, pancreatic cancer and prostate cancer.
  • TNBC triple negative breast cancer
  • FLT3 kinase another kinase that has an effect on the compound of the present invention, is frequently expressed in acute leukemia (AML), and JAK kinase is also linked to cancers such as myeloid fibroma and immune diseases and inflammatory diseases (Daniella M. Schwartz1 et. al. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843-862.
  • the present invention provides pyrimidine derivative compounds having various substituents represented by the following formula (1), solvates thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, -O- (C 1 -C 6 alkyl), -O- (C 1 -C 6 haloalkyl), -C (O)-(C 1 -C 6 alkyl), -C (O) -O- (C 1 -C 6 alkyl), -OC (O)-(C 1 -C 6 alkyl
  • R 1 and R 2 combine to form a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring group, or R 1 and R 2 are hetero atoms 1 to 4 selected from nitrogen (N) and oxygen (O) atoms Including dogs to form combined five to six membered saturated or unsaturated heterocyclic groups;
  • Het is a 5 to 14 membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a C 6 -C 15 aryl group, nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms, or nitrogen (N) And a 5-6 membered heterocycle group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen (O) atom;
  • A is a carbon (C) or nitrogen (N) atom
  • B is a C 6 -C 15 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms, or nitrogen (N ) And a 5 to 6 membered heterocycle group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen (O) atom.
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and methyl, ethyl, CF 3 , F, Cl, Br, R 1 and R 2 are bonded together with a carbon atom, a nitrogen atom, or further selected from an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • Het is 2-tetrahydrofuranyl, 2 (S) -tetrahydrofuranyl, 2 (R) -tetrahydrofuranyl, 2-pyranyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, phenyl , 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-halogenphenyl, 3-halogenphenyl, 4-halogenphenyl;
  • A represents C or N
  • B represents 1-pyrrolidine, dimethyl amino, diethyl amino, 1-piperidine, 1-morpholine, 4-ethylpiperazine and the like;
  • the present invention also provides a method for preparing a pyrimidine derivative compound having a variety of substituents represented by the formula (1), a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts should be low toxic to the human body and not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts include pharmaceutically usable free acids and acid addition salts of base compounds of formula (I), alkali metal salts (such as sodium salts) and alkaline earth metal salts (such as calcium salts), and organic salts and carboxyl compounds of formula (I).
  • Pharmaceutically acceptable salts in the present invention may be prepared by conventional methods in the art, for example, with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, and the like.
  • Salts formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, gluconic acid, lactic acid, gustyic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid, or acetylsalicylic acid (aspirin Salts with organic acids such as), salts with amino acids such as glycine, alanine, vanillin, isoleucine, serine, cysteine, cystine, aspartic acid, glutamine, lysine, arginine, tyrosine, proline, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid Acid addition salts, including salts with sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a metal salt by reaction with an alkali metal such as sodium or potassium, or a salt with ammonium ions.
  • an alkali metal such as sodium or potassium
  • a salt with ammonium ions Particular preference is given to the pharmaceutically acceptable salts mentioned above as the acid addition salts, hydrochlorides, sulfates.
  • the compound according to the present invention also includes a hydrate or solvate of the compound represented by Chemical Formula 1.
  • the above hydrates or solvates may be prepared by conventional methods, for example, by dissolving the base compound of Formula 1 above in a solvent such as water, methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane and then free acid or It can be prepared by crystallization or recrystallization after adding free base.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may have one or more asymmetric centers, and in the case of such compounds, enantiomers or diastereomers may be present. Accordingly, the compounds of the present invention include each isomer or a mixture of these isomers. In addition, different isomers may be separated or resolved by conventional methods, or any given isomer may be obtained by conventional synthesis or by stereospecific or asymmetric synthesis.
  • the compounds of the present invention include radioactive derivatives of the compounds represented by Formula 1, and these radioactive compounds are useful in the field of biological research.
  • 'halo' or 'halogen atom' is a term that can be used interchangeably and means chloro, fluoro, bromo, and iodo.
  • 'Alkyl' in the present invention has 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and refers to a linear, pulverized or cyclic aliphatic saturated hydrocarbon group. .
  • alkyl groups include methyl group, ethyl group, normal propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, normal butyl group, isobutyl group, tert -butyl group, cyclobutyl group, normal pentyl group and iso Pentyl groups, neopentyl groups, tert -pentyl groups, cyclopentyl groups, normal hexyl groups, isohexyl groups, cyclohexyl groups, normal heptyl groups, normal octyl groups and the like can be included.
  • the "haloalkyl group” includes 1 to 13 halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo and iodo, and includes all linear and pulverized carbon chains having 1 to 10 carbon atoms.
  • haloalkyl group may include a fluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 1,1-dichloroethyl group, pentafluoroethyl group, and the like.
  • the 'alkoxy group' is -O- (C 1 -C 10 alkyl), and specifically exemplified may include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, tert -butoxy group, cyclohexyloxy group, and the like. have.
  • Heterocycle group in the present invention means a 5- or 6-membered alicyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen (N) and oxygen (O) atoms.
  • Specific examples of such a heterocycle group include tetrahydrofuranyl group, 2,3-dihydrofuranyl group, 2,5-dihydrofuranyl group, pyrrolidinyl group, 2,3-dihydropyrrolidinyl group, 2, 5-dihydropyrrolidinyl group, tetrahydro- 2H -pyranyl group, 3,4-dihydro- 2H -pyranyl group, 4H -pyranyl group, piperidinyl group, 1,2,3,4- Tetrahydropyridinyl groups, 1,4-dihydropyridinyl groups, piperazinyl groups, N -protected piperazinyls, morpholino groups, and the like.
  • heterocycle group described above may be -OH, C 1 -C 10 alkyl group,-(C 1 -C 10 hydroxyalkyl), -O- (C 1 -C 10 alkyl), -C (O)-(C 1 -C 10 alkyl), or -C (O) NH 2 may be substituted or unsubstituted.
  • 'aryl' means a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 15 carbon atoms.
  • Specific examples of such an aryl group may include a phenyl group, a naphthyl group, and the like.
  • Heteroaryl' in the present invention is a 5- to 14-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms. It means a ring group.
  • heteroaryls are thiophenyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, indolyl group, iso Indolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzisothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group and the like can be included.
  • the present invention provides a method for producing a pyrimidine derivative compound having a variety of novel substituents represented by the formula (1).
  • Step a1 4,6-dichloropyrimidine represented by the following formula (2) and an amine compound represented by the following formula (3) are reacted in the presence of a base to give a 6-chloro-substituted aminopyrimidine compound represented by the following formula Manufacturing step;
  • Step b1 A pyrimidine derivative compound having various substituents represented by the following Chemical Formula 1 is reacted by reacting the 6-chloro-4-substituted aminopyrimidine compound represented by the following Chemical Formula 4 with the aniline compound represented by the following Chemical Formula 5. Manufacturing step; It includes.
  • the amine base may be preferably mono-, di- or tri-alkyl amine base, and specifically include monomethylamine, dimethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine and the like. Can be.
  • a conventional organic solvent may be used as the reaction solvent.
  • alcohols may be used as the reaction solvent, and specifically, aliphatic alcohols including methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, and the like, and methoxymethanol, methoxyethanol, ethoxyethanol, and the like.
  • One or more selected from the alkoxyalcohols included may be used.
  • the compounds prepared by the above preparation method can be concentrated and concentrated under reduced pressure after dilution and washing with a general separation and purification process, for example, an organic solvent, and, if necessary, by column chromatography.
  • a general separation and purification process for example, an organic solvent, and, if necessary, by column chromatography.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention has excellent kinase inhibitory activity such as ARK5 / NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2 (V617F), and thus is useful as a new target therapeutic agent that can treat various human cancer diseases.
  • Cancer diseases that can be treated and prevented by the compound represented by Formula 1 may specifically include ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer.
  • the present invention can be used as an anticancer agent containing a pyrimidine derivative compound having various substituents represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a pyrimidine derivative compound, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient having various substituents represented by the formula (1), and is generally non-toxic
  • a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient it is prepared as a conventional formulation in the pharmaceutical field, such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions or the like for parenteral administration. It can be used to prevent and treat various types of tumors.
  • Excipients that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention may include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances and the like.
  • lactose dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth rubber, arginine acid, sodium Alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor and the like.
  • the dosage of the compound represented by Formula 1 according to the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, based on an adult patient weighing 70 kg In general, 0.01 mg to 5000 mg per day, and may be dividedly administered once to several times a day at regular intervals according to the judgment of a doctor or pharmacist.
  • 2,4-Dichloro-5-methylpyrimidine (1 g, 6.13 mmol) was added to a round-bottom flask and dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), followed by perfurylamine (0.57 mL, 6.13 mmol) and potassium carbonate (2.544 g). , 18.4 mmol) and stirred at 60 ° C. for 24 h.
  • NMR of the product confirmed that it is 4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) aniline. NMR results were as follows.
  • NMR of the product confirmed that it was 4- (furan-2-yl) methylamino-5-methyl-2- [4- ⁇ 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy ⁇ phenylamino] pyrimidine. NMR results were as follows.
  • 2,4,5-trichloropyrimidine (1.0 g, 5.45 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in methanol (40 mL), followed by perpurylamine (0.50 mL, 5.45 mmol) and triethylamine (2.28 mL, 16.36 mmol) and stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • 2,4-Dichloro-5-methylpyrimidine (1.0 g, 6.13 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), followed by tetrahydropulfurylamine (0.63 mL, 6.13 mmol) and potassium carbonate ( 2.54 g, 18.4 mmol) and stirred at 60 ° C. for 24 h.
  • Example 8-2 Preparation of 4- (tetrahydrofuran-2-yl) methylamino-5-methyl-2- [4- ⁇ 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy ⁇ phenylamino] pyrimidine
  • 2,4,5-trichloropyrimidine (1.0 g, 5.45 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in methanol (40 mL), followed by tetrahydropulfurylamine (0.55 g, 5.45 mmol) and triethylamine (2.28 mL). , 16.35 mmol) and stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • 2,4-Dichloro-5-methylpyrimidine (1 g, 6.13 mmol) was added to a round bottom flask, and it was dissolved in n -butanol (30 mL). Benzylamine (0.67 mL, 6.13 mmol) and triethylamine (2.57 mL , 18.4 mmol) and stirred at 110 ° C. for 2 hours.
  • 2,4,5-trichloropyrimidine (1.0 g, 5.45 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in methanol (30 mL), followed by benzylamine (0.60 mL, 5.45 mmol) and triethylamine (2.28 mL, 16.35 mmol). ) And stir at 0 ° C. for 2 hours.
  • 2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine (2.0 g, 12 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), followed by perfurylamine (1.15 mL, 12 mmol) and potassium carbonate (4.97). g, 36 mmol) and stirred at 60 ° C. for 24 h.
  • 2,4-Dichloro-5-trifluoromethylpyrimidine (1.0 g, 4.61 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in a 1: 1 mixed solution of tert-butanol and dichloroethane (40 mL), followed by zinc chloride (5.53 mL). 1 M solution dissolved in ether) and stirred at 0 ° C. After 1 hour add 4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) aniline (0.87 mL, 4.61 mmol) and triethylamine (0.71 mL, 5.07 mmol).
  • 2,4-Dichloroquinazoline (1.0 g, 5.02 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), followed by perpurylamine (0.46 mL, 5.02 mmol) and triethylamine (2.10 mL, 15.07 mmol). ) And stir at 60 ° C. for 1 hour.
  • 2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline (0.5 g, 2.46 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), followed by perpurylamine (0.23 mL, 2.46 mmol). ) And triethylamine (1.03 mL, 7.39 mmol) were stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • Example 25-2 Preparation of 4-((S) -tetrahydrofuran-2-yl) methylamino-5-methyl-2- [4- ⁇ 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy ⁇ phenylamino] pyrimidine
  • 2,4,5-trichloropyrimidine (0.35 g, 1.91 mmol) was added to a round bottom flask and dissolved in methanol (20 mL), followed by (S) -tetrahydropulfurylamine (0.19 g, 1.91 mmol) and triethyl. Add amine (0.8 mL, 5.72 mmol) and stir at 0 ° C. for 2 hours.
  • kinase screening was performed by Reaction Biology Corporation using the "HotSpot” assay platform method.
  • As the reaction buffer 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg / mL BSA, 0.1 mM Na 3 VO 4 , 2 mM DTT, 1% DMSO was used. .
  • Necessary cofactors were added following the kinase reaction. Freshly prepared buffer and cofactors were added to the selected enzyme reaction at a concentration of 20 ⁇ M. To this solution, the test compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and added at the appropriate concentration.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • test compound 339-ATP (specific activity 500 ⁇ Ci / ⁇ L) was added thereto and incubated at room temperature for 2 hours.
  • test compound was screened in 10-dose IC 50 mode starting at a concentration of 20 ⁇ M.
  • Staurosporin used as a reference drug was obtained at the concentration of 20 ⁇ M to 10-dose IC 50 mode to obtain the IC 50 value.
  • the reaction was carried out at 10 ⁇ M ATP concentration, the results are summarized in Table 1, Table 2 and Table 3 below.
  • Compound 1 is dissolved in DMSO as a 10 mM solution.
  • the reference compound is dissolved in DMSO in 1 mM solution of staurosporin.
  • MV-4-11 cells were purchased from the American Type Culture Collection (Manassas, VA), and the cell culture media was mixed with Iscove's DMEM and 10% FBS and treated with 100 ⁇ g / mL penicillin and 100 ⁇ g / mL screptomycin. Incubate at 37 o C under humid conditions in 5% CO 2 and 95% air.
  • Compound 1 is diluted in DMSO by 10-dose and 3-fold dilution method starting at 10 mM and loaded twice into 384-well plates with 25 nL of staurosporin. 25 ⁇ L culture media containing 2000 MV-4-11 cells are added and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 72 hours. Then mix for 2 minutes in an orbital shaker and incubate at room temperature for 15 minutes. Luminescence is measured using an Envision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, Calif.) And cells that survive in culture are measured according to the amount of ATP present in the culture. IC 50 values are measured using the GraphPad Prism 4 program according to the sigmoidal dose-response equation.
  • Table 1 shows the activities for various kinases of representative compounds.
  • Table 2 shows the FLT3 associated enzymes and cell activities of representative compounds.
  • Table 3 shows the FLT3 mutant enzyme activity results for Representative Compound 5.
  • Cell counting kit-8 assay is a generalized test to check cell viability using tetrazolium salt called WST-8, which is light yellow.
  • WST-8 tetrazolium salt
  • Water-soluble WST-8 is decomposed by dehydrogenase present in the cell to produce orange formazan.
  • Form Formazan dye is produced by dehydrogenase activity that is proportional to the number of living cells and can be used as an indicator of cell viability.
  • the analysis was performed using the Hill equation of Graphpad prism. In Table 4, Compound 5 can be seen that there is no cytotoxicity since the reference IC 50 in each cell is 10 ⁇ M or more.
  • Table 4 shows the cytotoxicity results of compound 5.
  • VERO African green monkey kidney cell line
  • HFL-1 human embryonic lung cell line
  • L929 NCTC clone 929
  • NIH 3T3 mouse embryonic fibroblast cell line
  • CHO-K1 Chinese hamster ovary cell line.
  • the hERG tracer and memebrane are dissolved at room temperature before use. Dilute the tracer and hERG assay buffer to 1: 62.5 and dilute the test substance to 40 ⁇ M using the assay buffer. Dispense 5 ⁇ L of test substance, positive control (astemizole or E-4031), and negative control (DMSO) into a 384-well plate, and dispense 10 ⁇ L of each membrane using Multi-pipette and 5 ⁇ l of Tracer. . After blocking the light and incubating at 25 ° C for 2 to 3 hours, the polarization is measured using a TECAN plate reader (Infinite M1000 pro).
  • the hERG K + channel binding result which is used as an indicator of toxicity to the heart, is stable to the heart.
  • Table 5 shows the hERG K + channel binding assay results.
  • Table 6 shows the inhibitory activity of Compound 5 against human CYP isozymes.
  • novel compounds represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
  • the following illustrates some formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • Injectables were prepared by containing 100 mg of the active ingredient, followed by 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 / H 2 O and 2974 mg of distilled water.

Abstract

본 발명은 신규의 피리미딘 유도체 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제 또는 퇴행성 뇌질환 치료제로 사용하는 의약용도에 관한 것이며, 구체적으로 본 발명에 따른 신규 화합물들은 ARK5/NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2 (V617F)등의 카이네이즈 엔자임에 대하여 매우 우수한 활성을 가지고 있으므로 백혈병, 난소암, 유방암, 비소세포암, 직장암 (colorectal cancer), 신경교종 (glioma) 및 유방암, 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 점진적 상핵 중풍 (progressive supranuclear palsy), 전두측엽 치매 (frontotemporal dementia) 등 뇌의 단백질 이상, 즉 Tau 침착에 의해 생기는 퇴행성 질환을 치료 및 예방하는 의약품으로 유용하다.

Description

우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
본 명세서는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 대표적인 단백질 키나아제로는 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, FLT3, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 등이 있다. 따라서 여러 단백질 키나아제 중에서도 특정 키나아제에 대한 선택적 저해활성을 가지는 화합물 개발을 통해 표적항암제를 개발하고자 하는 연구가 진행되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제공개특허 제 2005-026130 A1호
(특허문헌 2) 국제공개특허 제 2009-046416 A1호
(특허문헌 3) 국제공개특허 제 2007-053452 A1호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Hai-Yan Zhang et al. Oncology Report, 2015, 34, 1193-1202
(비특허문헌 2) Peng Chen et al. Experimental Lung Research, 2013, 39, 9-17
(비특허문헌 3) Abdelhamid Bekri et al. Int. J. Dev. Biol. 2014, 58, 379-384
(비특허문헌 4) Cristian A. Lasagna-Reeves et al, Neuron, 2016, 92, 407-418
(비특허문헌 5) Xinyan Wu et al. Oncotarget, 2017, 8(2), 2971-2983
(비특허문헌 6) Daniella M. Schwartz1 et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843 - 862
본 발명자들은 카이네이즈의 활성을 저해할 수 있는 화합물들을 검색하던 중, 새로운 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물을 합성하고, 이들 신규 화합물에 대하여 다양한 카이네이즈 저해활성을 확인함으로서 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 화합물은 특히 ARK5/NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2 (V617F), JAk3등에서 특히 우수한 저해활성을 보여주었다.
따라서, 본 발명의 일측면은 신규의 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 측면은 신규의 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 신규 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물이 유효성분으로 포함된 백혈병, 난소암, 유방암, 비소세포암, 직장암 (colorectal cancer), 신경교종 (glioma), 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 점진적 상핵 중풍 (progressive supranuclear palsy), 전두측엽 치매 (frontotemporal dementia) 등 뇌의 단백질 이상, 즉 Tau 침착에 의해 생기는 퇴행성 질환의 치료, 예방 또는 개선용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해 질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 피리미딘 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-C(O)-(C1-C6 알킬), 또는 R1과 R2가 결합하여 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 고리기를 형성하거나, 또는 R1과 R2가 질소(N) 및 산소(O)원자 중 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하여 결합한 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
Het는 C6-C15 아릴기, 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기, 또는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기이며;
A는 탄소(C) 또는 질소(N) 원자이며;
B는 C6-C15 아릴기, 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기, 또는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기이다.
본 발명의 일측면에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, CF3, F, Cl, Br, 또는 R1과 R2가 결합하여 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 고리기를 형성하거나, 또는 R1과 R2가 질소(N) 및 산소(O)원자 중 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하여 결합한 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
Het는 테트라하이드로퓨란기, 퓨란기, 피란기, 피리딘기 또는 페닐기이며;
B는 피롤리딘기, 피페리딘기, 모포린기, 피페라진기 또는 아미노기;인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된 어느 하나인, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(화합물번호 1) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 2) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 3) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 4) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[2-아미노-5-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}피리딘]피리미딘;
(화합물번호 5) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 6) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 7) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 8) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 9) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 10) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 11) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 12) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 13) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 14) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 15) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 16) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 17) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 18) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 19) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 20) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-플로로-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 21) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-트리플로로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 22) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]퀴나졸린;
(화합물번호 23) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린;
(화합물번호 24) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타[d]피리미딘;
(화합물번호 25) 4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 26) 5-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 퇴행성 뇌질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 면역질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 난소암, 비소세포암, 직장암, 신경교종, 유방암, 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 전립선암 및 혈액암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이체 치매 및 전두측두엽 치매 중 어느 하나 이상인, 퇴행성 뇌질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 카이네이즈 저해 활성이 우수하다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ARK5/NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2 및 JAK2(V617F) 중 어느 하나 이상의 카이네이즈 엔자임에 대한 억제활성이 우수하다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 각종 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 백혈병, 난소암, 유방암, 비소세포암, 직장암 (colorectal cancer), 신경교종 (glioma), 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 점진적 상핵 중풍 (progressive supranuclear palsy), 전두측엽 치매 (frontotemporal dementia) 등 뇌의 단백질 이상, 즉 Tau 침착에 의해 생기는 퇴행성 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서 합성된 화합물은 카이네이즈 저해활성을 보이며 특히, ARK5/NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2(V617F)등에서 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명은 표적 치료용 항암제, 치매 치료 및 다양한 의학적 효과가 있는 화합물에 관한 내용으로 카이네이즈 저해 활성을 통하여 이러한 효과를 나타내는 것이다.
본 발명 화합물이 효과를 보이는 ARK5/NUAK1 카이네이즈는 AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 연관 카이네이즈 계열에 속하며 세포의 접착, 이동, 세포대사 및 Tau의 안정화등에 관여하는 카이네이즈이다. ARK5/NUAK1 카이네이즈는 난소암 (Hai-Yan Zhang et al. Oncology Report, 2015, 34, 1193-1202), 비소세포암 (Peng Chen et al. Experimental Lung Research, 2013, 39, 9-17), 직장암 (colorectal cancer), 신경교종 (glioma) 및 유방암등의 발생과 연관되어져 있다 (Abdelhamid Bekri et al. Int. J. Dev. Biol. 2014, 58, 379-384). 또한 이 카이네이즈의 저해는 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 점진적 상핵 중풍 (progressive supranuclear palsy), 전두측엽 치매 (frontotemporal dementia) 등 뇌의 단백질 이상, 즉 Tau 침착에 의해 생기는 퇴행성 질환의 치료에 효과를 보이는 것으로 발표되고 있다. 쥐에서 NUAK1의 감소는 뇌에서 Tau의 량이 감소되는 것을 확인하였고 인지력이 향상될 것으로 예상되고 있다 (Cristian A. Lasagna-Reeves et al, Neuron, 2016, 92, 407-418).
본 발명 화합물에 효과를 보이는 또 다른 카이네이즈인 ACK1 카이네이즈는 유방암, 특히 치료가 어려운 TNBC (triple negative breast cancer)에 효과를 보이는 것으로 나타났으며 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암 및 전립선암등에서도 발현되는 것으로 발표되고 있다 (Xinyan Wu et al. Oncotarget, 2017, 8(2), 2971-2983).
본 발명 화합물에 효과를 보이는 또 다른 카이네이즈인 FLT3 카이네이즈는 급성백혈병 (AML)에서 많이 발현되고 있고, JAK 카이네이즈는 골수섬유종등의 암과 면역질환 및 염증질환과도 연계되어 있다 (Daniella M. Schwartz1 et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843 - 862).
한편, 본 발명과 유사한 구조의 화합물은 Novarti AG의 국제출원번호 PCT-WO 2005/026130 A1에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 kinase 억제 활성을 갖는다고 개시되어 있고, Targegen Inc는 국제출원특허 WO2009/046416 A1 및 국제출원특허 WO 2007/053452 A1에 각각 화학식 B와 화학식 C의 구조를 갖는 화합물이 카이네이즈 저해 활성을 갖는다고 보고하고 있으나 구조적으로 본 발명과는 차이를 보이고 있다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000002
[화학식 B]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000003
[화학식 C]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000004
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000005
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-C(O)-(C1-C6 알킬), 또는 R1과 R2가 결합하여 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 고리기를 형성하거나, 또는 R1과 R2가 질소(N) 및 산소(O)원자 중 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하여 결합한 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
Het는 C6-C15 아릴기, 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기, 또는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기이며;
A는 탄소(C) 또는 질소(N) 원자이며;
B는 C6-C15 아릴기, 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기, 또는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기이다.
본 발명의 일측면에서,
R1, R2는 서로 같거나 다른 것으로서 메틸, 에틸, CF3, F, Cl, Br, R1과 R2가 탄소원자, 질소원자와 함께 결합하거나 또는 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 더 포함시켜 결합하여 5각 내지 6각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
Het는 2-테트라하이드로퓨란일, 2(S)-테트라하이드로퓨란일, 2(R)-테트라하이드로퓨란일, 2-피란일, 2-피리딘일, 3-피리딘일, 4-피리딘일, 페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-할로겐페닐, 3-할로겐페닐, 4-할로겐페닐을 나타내고;
A는 C 또는 N을 나타내며;
B는 1-피로리딘, 디메틸 아미노, 디에틸 아미노, 1-피페리딘, 1-모포린,4-에틸피페라진등을 나타내고;
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 비롯한 산부가염일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 일 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어 특히 바람직하기로는 산부가염으로서 염산염, 황산염이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 또한, 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는 '할로젠원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐 원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다. 이러한 할로알킬기를 구체적으로 예시하면, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '알콕시기'는 -O-(C1-C10 알킬)로서, 구체적으로 예시하면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, tert-부톡시기, 사이클로헥실옥시기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로사이클기'는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 또는 6원의 지방족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로사이클기를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로푸란닐기, 2,3-다이하이드로푸란닐기, 2,5-다이하이드로푸란닐기, 피롤리딘닐기, 2,3-다이하이드로피롤리딘닐기, 2,5-다이하이드로피롤리딘닐기, 테트라하이드로-2H-피라닐기, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐기, 4H-피라닐기, 피페리딘닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐기, 1,4-다이하이드로피리디닐기, 피페라지닐기, N-보호된 피페라지닐, 몰포리노기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 헤테로사이클기는 -OH, C1-C10 알킬기, -(C1-C10 하이드록시알킬), -O-(C1-C10 알킬), -C(O)-(C1-C10알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에서의 '아릴'은 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 아릴기를 구체적으로 예시하면, 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴'은 질소 (N), 산소 (O) 및 황 (S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 싸이오펜닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
(화합물번호 1) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 2) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 3) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 4) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[2-아미노-5-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}피리딘]피리미딘;
(화합물번호 5) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 6) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 7) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 8) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 9) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 10) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 11) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 12) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 13) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 14) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 15) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 16) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 17) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 18) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 19) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 20) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-플로로-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 21) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-트리플로로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 22) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]퀴나졸린;
(화합물번호 23) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린;
(화합물번호 24) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타[d]피리미딘;
(화합물번호 25) 4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
(화합물번호 26) 5-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로서 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은,
(단계 a1) 염기 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 4,6-디클로로피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 6-클로로-치환된아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 및
[반응식 1]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000006
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
(상기 반응식 1에서, R1, R2 및 Het는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
(단계 b1) 하기 화학식 4로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000007
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 1]
(상기 반응식에서, Het, R1, R2, A, 및 B는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 제조방법을 수행함에 있어, 아민 염기는 모노-, 디- 또는 트리-알킬 아민염기가 바람직하게 사용될 수 있으며, 구체적으로는 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디아이소프로필에틸아민 등이 포함될 수 있다.
또한, 반응용매로는 통상의 유기용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는 반응용매로서 알콜류가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올 등을 포함하는 지방족알콜, 및 메톡시메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등을 포함하는 알콕시알콜 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
또한, 상기 제조방법을 통하여 제조된 화합물들은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 반응원료로 사용되는 상기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물에 다양한 치환그룹을 도입함으로써, 다양한 치환그룹이 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 페닐아미노피리딘 화합물을 제조할 수 있다.
하기 반응식 3은 다양한 치환그룹을 가지는 상기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조방법을 예시한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2019003173-appb-I000008
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 ARK5/NUAK1, ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2(V617F)등 카이네이즈 저해 활성이 탁월하므로 각종 인간 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 의해 치료 및 예방될 수 있는 암 질환은 구체적으로 난소암, 전립선암, 유방암이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
하기의 실시예는 단지 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 화합물번호 1의 제조
4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
실시예 1-1. 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000009
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1 g, 6.13 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (0.57 mL, 6.13 mmol)과 탄산칼륨 (2.544 g, 18.4 mmol)을 넣고 24시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.99 g, 72 %)을 얻었다.
생성물의 NMR 확인 결과 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘임을 확인하였다. NMR 결과는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.81 (m, 4H), 2.60-2.63 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz ,2H), 4.09 (t, J = 6.04 Hz ,2H), 4.64 (d, J = 5.64 Hz ,2H), 5.54 (t, J = 5.44 Hz ,1H), 6.23 (d, J = 3.0 Hz ,1H), 6.32-6.33 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.96 Hz ,1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.04 Hz ,1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.93, 38.07, 108.16, 110.57, 112.12, 142.42, 150.82, 155.06, 158.61, 161.80.
실시예 1-2. 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000010
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 (2 g, 11.76 mmol)와 4-아미노페놀 (1.28 g, 11.76 mmol) 그리고 수산화나트륨 (1.176 g, 29.4 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (15 mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃ 교반시킨다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 거른다. 거른 용액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (디클로로메테인 : 메탄올, 1:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.95 g, 39 %)을 얻었다.
생성물의 NMR 확인 결과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 임을 확인하였다. NMR 결과는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.96 Hz ,2H), 6.42 (d, J = 8.76 Hz ,2H), 6.60 (d, J = 8.72 Hz ,2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.43, 54.50, 55.12, 67.57, 115.58, 116.06, 140.52, 140.55, 151.57.
실시예 1-3. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000011
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.447 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.085 mL, 0.447 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.056 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.140 g, 80 %)을 얻었다.
생성물의 NMR 확인 결과 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 임을 확인하였다. NMR 결과는 하기와 같았다.
; mp 171-175 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.88 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.32 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.89 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94, 23.50, 38.0, 54.71, 55.21, 67.49, 104.24, 107.29, 110.46, 114.86, 120.98, 133.83, 142.07, 152.20, 154.06, 154.65, 159.09, 160.91.
실시예 2. 화합물번호 2의 제조
4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조.
실시예 2-1. 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000012
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드 (6 g, 32.6 mmol)와 4-아미노페놀 (3.56 g, 32.6 mmol) 그리고 수산화나트륨 (3.26 g, 81.5 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (40 mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 거른다. 거른 용액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (디클로로메테인 : 메탄올, 1:3, v/v)로 분리하여 화합물 (4.91 g, 68 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.42 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.67 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.20, 25.89, 54.92, 58.04, 66.45, 115.61, 116.09, 140.49, 151.58.
실시예 2-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000013
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.447 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (98 mg, 0.447 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.056 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.19 g, 65 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.45 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.74 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94, 24.26, 26.00, 37.96, 55.05, 58.07, 66.35, 104.13, 107.26, 110.47, 114.80, 121.02, 134.00, 142.02, 152.28, 153.95, 154.59, 159.17, 160.91.
실시예 3. 화합물번호 3의 제조
4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
실시예 3-1. 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000014
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-디메틸아민 하이드로클로라이드 (6 g, 41.6 mmol)와 4-아미노페놀 (4.54 g, 41.6 mmol) 그리고 수산화나트륨 (4.16 g, 104.1 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (40mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 거른다. 거른 용액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (디클로로메테인 : 메탄올, 1:3, v/v)로 분리하여 화합물 (3.2 g, 46 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 6H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.48 Hz, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 45.90, 58.45, 66.63, 115.75, 116.32, 140.13, 151.98.
실시예 3-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000015
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.45 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (0.08 g, 0.447 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.056 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.125 g, 76 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.89 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.44 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94, 37.94, 45.93, 58.41, 66.36, 104.10, 107.24, 110.47, 114.75, 121.01, 134.11, 141.97, 152.31, 153.90, 154.53, 159.19, 160.91.
실시예 4. 화합물번호 4의 제조
4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[2-아미노-5-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}피리딘]피리미딘의 제조
실시예 4-1. 2-아미노-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000016
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.464 g, 2.73 mmol)와 6-아미노피리딘-3-알 (0.4 g, 2.73 mmol) 그리고 수산화나트륨 (0.44 g, 10.92 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (6 mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 거른다. 거른 용액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (디클로로메테인 : 메탄올, 1:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.268 g, 47 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.82 (m, 4H), 2.48 (s, 1H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.96 Hz, 8.84 Hz ,1H), 7.79 (d, J = 2.84 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.46, 54.66, 55.17, 68.44, 109.32, 126.57, 134.31, 148.81, 153.05.
실시예 4-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[2-아미노-5-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}피리딘]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000017
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.447 mmol)과 2-아미노-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘 (46 mg, 0.22 mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (41 mg, 0.045 mmol)과 산트포스 (78 mg, 0.13 mmol), 인산삼칼륨 (0.19 g, 0.89 mmol), 1,4-다이옥세인 (6 mL)에 녹인 후 6시간 동안 160 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.03 g, 34 %)을 얻었다; mp 171-175 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.83 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.12 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.96, 23.51, 38.10, 54.73, 55.16, 68.17, 105.29, 107.40, 110.50, 112.76, 124.62, 134.83, 142.13, 147.54, 150.31, 152.00, 154.51, 157.72, 160.85.
실시예 5. 화합물번호 5의 제조
5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
실시예 5-1. 2,5-디클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000018
둥근바닥플라스크에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 g, 5.45 mmol)을 넣고 메탄올 (40 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (0.50 mL, 5.45 mmol)과 트리에틸아민 (2.28 mL, 16.36 mmol)을 넣고 2시간 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1)로 분리하여 화합물 (0.82 g, 61 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.34-6.36 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.08, 108.46, 110.59, 113.32, 142.66, 150.00, 153.82, 158.41.
실시예 5-2. 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000019
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.41 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (78 μL, 0.41 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.125 g, 74 %)을 얻었다; mp 171-175 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.81 (m, 4H), 2.60-2.63 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.32-6.33 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.51, 37.90, 54.72, 55.18, 67.47, 104.30, 107.52, 110.47, 114.85, 121.57, 132.99, 142.27, 151.42, 153.38, 154.63, 157.47, 158.43.
실시예 6. 화합물번호 6의 제조
5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000020
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.41 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.09 g, 0.41 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.11 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.37 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.41 (s, 4H), 2.67 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.48 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 0.52, 3.16 Hz, 1H), 6.22-6.24 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.24, 25.98, 37.89, 55.07, 58.04, 66.31, 104.18, 107.52, 110.48, 114.80, 121.62, 133.06, 142.26, 151.44, 153.34, 154.55, 157.46, 158.46.
실시예 7. 화합물번호 7의 제조
5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000021
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.41 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (73 mg, 0.41 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.04 g, 25 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 0.56, 3.16 Hz, 1H), 6.32-6.34 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 0.72, 1.76 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 37.89, 45.95, 58.40, 66.35, 104.33, 107.53, 110.47, 114.82, 121.55, 133.00, 142.28, 151.41, 153.39, 154.59, 157.46, 158.41.
실시예 8. 화합물번호 8의 제조
4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
실시예 8-1. 2-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000022
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.0 g, 6.13 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 후 테트라하이드로펄퓨릴아민 (0.63 mL, 6.13 mmol)과 탄산칼륨 (2.54 g, 18.4 mmol)을 넣고 24시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.87 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.65 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.76-3.92 (m, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.95, 25.87, 28.77, 44.79, 68.14, 77.40, 112.05, 154.70, 158.59, 162.30.
실시예 8-2. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000023
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.44 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.09 g, 0.44 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (62 mg, 37 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.65 (m, 1H), 1.80 (t, J = 3.12 Hz, 4H), 1.87-1.93 (m, 5H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.88 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.00, 23.50, 25.92, 28.80, 44.67, 54.71, 55.21, 67.49, 68.13, 77.81, 104.25, 114.80, 120.78, 134.10, 153.88, 154.28, 159.13, 161.44.
실시예 9. 화합물번호 9의 제조
4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000024
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.44 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (97 mg, 0.44 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (85 mg, 47 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.47 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 5H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.50 (s, 4H), 2.76 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 3H), 4.87 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.01, 24.24, 25.94, 25.99, 28.81, 44.66, 55.06, 58.06, 66.36, 68.15, 77.81, 104.30, 114.81, 120.78, 134.03, 153.86, 154.27, 159.09, 161.44.
실시예 10. 화합물번호 10의 제조
4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000025
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.44 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (79 mg, 0.44 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 55 μL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.11 g, 70 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.64 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 5H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.70 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 5.00 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.00, 25.91, 28.80, 44.69, 45.92, 58.41, 66.38, 68.11, 77.81, 104.20, 114.75, 120.76, 134.20, 153.79, 154.22, 159.14, 161.43.
실시예 11. 화합물번호 11의 제조
5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
실시예 11-1. 2,5-디클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000026
둥근바닥플라스크에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 g, 5.45 mmol)을 넣고 메탄올 (40 mL)에 녹인 후 테트라하이드로펄퓨릴아민 (0.55 g, 5.45 mmol)과 트리에틸아민 (2.28 mL, 16.35 mmol)을 넣고 2시간 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.83 g, 62 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.64 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 25.90, 28.76, 44.84, 68.28, 76.96, 113.31, 153.53, 158.40, 158.88.
실시예 11-2. 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000027
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 아미노피리미딘 (0.1 g, 0.4 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (83 mg, 0.4 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.11 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.63 (m, 1H), 1.80 (s, 4H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.62 (s, 4H), 2.88 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.69-6.80 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.04 Hz, 3H), 5.64 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.50, 25.91, 28.77, 44.59, 54.71, 55.17, 67.44, 68.23, 77.46, 104.31, 114.78, 121.39, 133.25, 153.05, 154.44, 157.95, 158.47.
실시예 12. 화합물번호 12의 제조
5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000028
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 아미노피리미딘 (0.1 g, 0.4 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (89 mg, 0.4 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.13 g, 72 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.47 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 5H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.50 (s, 4H), 2.76 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 3H), 5.58 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.23, 25.93, 25.99, 28.78, 44.57, 55.08, 58.04, 66.35, 68.27, 77.46, 104.51, 114.83, 121.36, 133.11, 153.11, 154.47, 157.97, 158.41.
실시예 13. 화합물번호 13의 제조
5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000029
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 아미노피리미딘 (0.1 g, 0.4 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (73 mg, 0.4 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (95 mg, 60 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.63 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.71 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 5.65 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 25.91, 28.77, 44.59, 45.93, 58.39, 66.34, 68.23, 77.46, 104.31, 114.75, 121.38, 133.28, 153.05, 154.40, 157.95, 158.46.
실시예 14. 화합물 번호 14의 제조
실시예 14-1. 2-클로로-4-벤질메틸아미노-5-메틸피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000030
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1 g, 6.13 mmol)을 넣고 n-부탄올 (30 mL)에 녹인 후 벤질아민 (0.67 mL, 6.13 mmol)과 트리에틸아민 (2.57 mL, 18.4 mmol)을 넣고 2시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (1.15 g, 80 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 (s, 3H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.00, 45.29, 111.85, 127.87, 128.11, 128.87, 137.89, 155.01, 158.80, 162.06.
실시예 14-2. 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000031
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-벤질메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.428 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (88 mg, 0.43 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 53 μL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.14 g, 82 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.79 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 4H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.07, 23.54, 44.87, 54.72, 55.23, 67.45, 103.91, 114.79, 120.89, 127.30, 127.57, 128.65, 134.08, 139.26, 153.86, 154.47, 159.30, 161.23.
실시예 15. 화합물번호 15의 제조
4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노] 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000032
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-벤질메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.43 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (94 mg, 0.42 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 53 μL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (99 mg, 55 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.36 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.64 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (s. 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.07, 24.28, 26.01, 44.89, 55.06, 58.08, 66.33, 103.93, 114.80, 120.91, 127.32, 127.58, 128.66, 134.04, 139.24, 153.85, 154.47, 159.28, 161.23.
실시예 16. 화합물번호 16의 제조
4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노] 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000033
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-벤질메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.428 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (77 mg, 0.43 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 53 μL)을 넣고 24 시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.09 g, 56 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.60 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 4H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.62 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.07, 44.88, 45.95, 58.43, 66.37, 103.94, 114.78, 120.87, 127.32, 127.57, 128.66, 134.06, 139.23, 153.85, 154.47, 159.27, 161.23.
실시예 17. 화합물번호 17의 제조
실시예 17-1. 2,5-디클로로-4-벤질메틸아미노피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000034
둥근바닥플라스크에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 g, 5.45 mmol)을 넣고 메탄올 (30 mL)에 녹인 후 벤질아민 (0.60 mL, 5.45 mmol)과 트리에틸아민 (2.28 mL, 16.35 mmol)을 넣고 2시간 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.67 g, 48 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 8.04 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 45.28, 113.20, 128.01, 128.05, 128.94, 137.05, 153.72, 158.55, 158.64.
실시예 17-2. 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노] 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000035
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-벤질메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.39 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (81 mg, 0.39 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.12 g, 68 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70 (s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.78 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.50 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 7H), 7.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.54, 44.83, 54.74, 55.20, 67.43, 104.08, 114.81, 121.49, 127.49, 127.50, 128.72, 133.11, 138.37, 153.25, 154.50, 157.74, 158.57.
실시예 18. 화합물 번호 18의 제조
5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노] 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000036
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-벤질메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.39 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (86 mg, 0.39 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.142 g, 83 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.46 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 5.61 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 7H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.14, 25.83, 44.82, 55.00, 57.95, 66.13, 104.05, 114.80, 121.48, 127.48, 127.50, 128.72, 133.18, 138.37, 153.17, 154.35, 157.74, 158.54.
실시예 19. 화합물 번호 19의 제조
5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노] 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000037
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-벤질메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.39 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (71 mg, 0.39 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.079 g, 51 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 6H), 2.70 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 5.58 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 7H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 44.84, 45.96, 58.41, 66.35, 104.16, 114.80, 121.45, 127.50, 127.52, 128.73, 133.09, 138.35, 153.27, 154.48, 157.75, 158.54.
실시예 20. 화합물 번호 20의 제조
실시예 20-1. 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-플로로피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000038
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-플로로피리미딘 (2.0 g, 12 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (1.15 mL, 12 mmol)과 탄산칼륨 (4.97 g, 36 mmol)을 넣고 24시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (2.17 g, 80 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.34-6.36 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.68 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 37.62, 108.47, 110.61, 139.90, 140.10, 142.68, 143.99, 146.54, 149.99, 153.15, 153.27, 154.61.
실시예 20-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-플로로-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000039
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-플로로피리미딘 (0.1 g, 0.44 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (83 μL, 0.44 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.056 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.11 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.82 (m, 4H), 2.60-2.63 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.25 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 6.33-6.34 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.96 Hz, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 3.24 Hz, 1H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.50, 37.45, 54.72, 55.19, 67.48, 107.59, 110.48, 114.89, 121.15, 133.39, 139.25, 139.44, 140.06, 142.30, 142.48, 151.37, 152.07, 152.19, 154.43, 156.17, 156.20.
실시예 21. 화합물번호 21의 제조
실시예 21-1. 4-클로로-5-트리플로로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000040
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-트리플로로메틸피리미딘 (1.0 g, 4.61 mmol)을 넣고 삼차부탄올과 디클로로에테인의 1:1 혼합용액 (40 mL)에 녹인 후 염화아연 (5.53 mL, 에테르에 용해되어있는 1 M 용액)을 넣고 0 ℃에서 교반시킨다. 1시간 후 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.87 mL, 4.61 mmol)과 트리에틸아민 (0.71 mL, 5.07 mmol)을 넣는다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (35 mg, 2 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (s, 5H), 2.65 (s, 5H), 2.92 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.48, 54.72, 55.07, 67.34, 114.57, 114.83, 115.04, 121.34, 122.93, 124.54, 130.30, 156.18, 157.35, 160.91.
실시예 21-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-트리플로로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000041
둥근바닥플라스크에 4-클로로-5-트리플로로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (35 mg, 0.09 mmol)을 넣고 1-부탄올 (5 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (8 μL, 0.09 mmol)과 트리에틸아민 (38 μL, 0.27 mmol)을 넣고 16시간 동안 80 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (12 mg, 29 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.82 (m, 4H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.90 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 6.33-6.34 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.51, 38.01, 54.74, 55.16, 67.47, 107.45, 110.45, 114.85, 122.32, 123.62, 124.56, 126.30, 131.91, 142.33, 151.15, 155.11, 155.16, 155.26, 158.59, 161.17.
실시예 22. 화합물번호 22의 제조
실시예 22-1. 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노퀴나졸린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000042
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.0 g, 5.02 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (0.46 mL, 5.02 mmol)과 트리에틸아민 (2.10 mL, 15.07 mmol)을 넣고 1시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (1.15 g, 88 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.86 (d, J = 5.16 Hz ,2H), 6.23 (s, 1H), 6.36-6.39 (m, 2H), 7.40-7.40 (d, J = 0.96 Hz ,1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.49, 108.64, 110.68, 113.17, 120.80, 126.30, 127.91, 133.62, 142.62, 150.24, 150.93, 157.54, 160.48.
실시예 22-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]퀴나졸린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000043
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노퀴나졸린 (0.1 g, 0.39 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.08 g, 0.39 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (97 mg, 59 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.12 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.20-6.22 (m, 2H), 6.28-6.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.55 (d, J = 8.92 Hz, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.51, 38.17, 54.71, 55.21, 67.44, 107.69, 110.55, 111.48, 114.83, 121.05, 121.35, 121.73, 126.05, 132.78, 133.70, 142.16, 151.63, 151.76, 154.24, 157.20, 159.92.
실시예 23. 화합물번호 23의 제조
실시예 23-1. 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로 퀴나졸린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000044
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (0.5 g, 2.46 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (0.23 mL, 2.46 mmol)과 트리에틸아민 (1.03 mL, 7.39 mmol)을 넣고 1시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.22 g, 34 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.32 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 21.82, 21.86, 21.91, 31.63, 38.20, 108.01, 110.53, 110.55, 142.37, 151.08, 157.37, 161.42, 164.43.
실시예 23-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000045
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (0.1 g, 0.38 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (78 mg, 0.379 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.06 g, 37 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.81 (m, 8H), 2.24 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 2.56-2.62 (m, 6H), 2.87 (t, J = 12.08 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.08 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.96 Hz, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 21.81, 22.41, 22.59, 23.51, 31.92, 38.15, 54.71, 55.22, 67.51, 103.29, 107.15, 110.43, 114.80, 120.41, 134.22, 141.95, 152.48, 153.74, 157.65, 160.62, 162.66.
실시예 24. 화합물번호 24의 제조
실시예 24-1. 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타 [d]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000046
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타[d] 피리미딘 (0.5 g, 2.64 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (0.24 mL, 2.64 mmol)과 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.93 mmol)을 넣고 1시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.32 g, 48 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.15 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.36 Hz ,2H), 2.84 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.29 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 6.32-6.33 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 21.60, 26.19, 33.85, 37.79, 107.98, 110.51, 114.89, 142.30, 151.07, 159.01, 159.51, 173.43.
실시예 24-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000047
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타[d]피리미딘 (0.1 g, 0.4 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (83 mg, 0.4 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인 용액의 0.05 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.1 g, 60 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 4H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.75 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 21.75, 23.49, 26.23, 34.06, 37.81, 54.69, 55.18, 67.44, 107.02, 107.21, 110.44, 114.78, 120.74, 134.04, 142.00, 152.37, 153.90, 158.86, 159.73, 171.83.
실시예 25. 화합물번호 25의 제조
실시예 25-1. 2-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000048
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (0.35 g, 2.15 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 녹인 후 (S)-테트라하이드로펄퓨릴아민 (0.22 g, 2.15 mmol)과 탄산칼륨 (0.9 g, 6.44 mmol)을 넣고 24시간 동안 60 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.36 g, 73 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.64 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.89, 25.77, 28.74, 44.78, 68.02, 77.14, 112.13, 154.50, 158.38, 162.25.
실시예 25-2. 4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000049
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일) 메틸아미노-5-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.44 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.09 g, 0.44 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 mL)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.05 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.11 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.63 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 4H), 1.86-1.93 (m, 5H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 5.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.00, 23.48, 25.90, 28.80, 44.70, 54.68, 55.19, 67.44, 68.09, 77.81, 104.16, 114.74, 120.77, 134.20, 153.79, 154.21, 159.15, 161.41.
실시예 26. 화합물번호 26의 제조
실시예 26-1. 2,5-디클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노 피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000050
둥근바닥플라스크에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.35 g, 1.91 mmol)을 넣고 메탄올 (20 mL)에 녹인 후 (S)-테트라하이드로펄퓨릴아민 (0.19 g, 1.91 mmol)과 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.72 mmol)을 넣고 2시간 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:1, v/v)로 분리하여 화합물 (0.38 g, 80 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.64 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.82-3.93 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 25.76, 28.71, 44.81, 68.09, 76.83, 113.19, 153.36, 158.20, 158.76.
실시예 26-2. 5-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2019003173-appb-I000051
둥근바닥플라스크에 2,5-디클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 아미노피리미딘 (0.1 g, 0.4 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (83 mg, 0.4 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 ml)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.05 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃ 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 2:3, v/v)로 분리하여 화합물 (0.11 g, 65 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.54 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.96 Hz, 3H), 5.58 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.49, 25.90, 28.77, 44.59, 54.70, 55.16, 67.41, 68.22, 77.47, 104.25, 114.75, 121.39, 133.28, 153.03, 154.40, 157.94, 158.46.
[실험예]
상기 실시예의 대표적인 화합물을 대상으로 하기 실험을 진행하였다.
실험예 1. 카이네이즈 저해 활성 측정
(1) 카이네이즈 엔자임 스크리닝 방법
카이네이즈 스크리닝은 Reaction Biology Corporation에 의해 "HotSpot" assay platform 방법을 사용하여 수행하였다. 반응 버퍼 (buffer)로는 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO를 사용하였다. 필요한 보조인자는 카이네이즈 반응에 따라 넣었다. 신선하게 만들어진 완충용액과 보조인자가 20 μM의 농도로 선택된 엔자임 반응에 첨가되었다. 이 용액에, 실험화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해하여 적당한 농도로 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여 339-ATP (specific activity 500 μCi/μL)를 넣고 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 그리고, 실험화합물을 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 스크리닝하였다. 대조약물로 사용된 스타우로스포린은 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 하여 IC50 값을 구하였다. 반응은 10 μM ATP 농도에서 수행하였고, 그 결과는 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 정리하여 나타내었다.
(2) MV-4-11 세포 스크리닝 방법
상기 화합물 1을 10 mM 용액으로서 DMSO에 용해된다. 참고화합물은 스타우로스포린 1 mM 용액으로 DMSO에 용해된다. MV-4-11세포는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)에서 구입하였으며 세포 컬처 미디어는 Iscove's DMEM와 10% FBS을 혼합하여 100 μg/mL의 페니실린, 100 μg/mL의 스크렙토마이신과 처리하여 37 oC에서 5% CO2와 95% 공기에서 습기 조건 하에서 배양된다.
화합물 1을 10 mM에서 시작하여 10-dose 및 3배 묽힘 방법으로 DMSO에 묽혀지고 스타우로스포린 25 nL로 384-well 플레이트에 2번씩 로딩한다. MV-4-11세포 2000개를 포함하는 25 μL 배양 미디어가 더해지고 72 시간 동안 37 oC와, 5% CO2 하에서 배양된다. 그 후 2분 동안 오비탈 세이커에서 믹스하고 15분간 실온에서 배양된다. 발광은 Envision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, CA)을 사용하여 측정하고 배양액 속에 생존하는 세포는 배양액에 존재하는 ATP의 양에 따라 측정된다. IC50 값은 sigmoidal dose-response equation에 따라서 the GraphPad Prism 4 program을 사용하여 측정한다.
표 1은 대표적인 화합물의 다양한 카이네이즈에 대한 활성이다.
카이네이즈 화합물 1 (IC50, nM) 화합물 5(IC50, nM) 화합물 20(IC50, nM) 비고
ACK1 38.8 51.3 101
ARK5/NUAK1 5.9 2.4 52.3
AXL 443 - -
AXL(R499C) 207 - -
c-MER 14300 - -
FLT3 10.3 2.87 22.0
JAK1 50.0 16.1 177
JAK2 50.1 8.85 99.1
JAK2(V617F) 95.2 25.6 238
JAK3 207 - -
LRRK2 113 - -
mLK1/MAP3K9 148 - -
PKCmu/PRKD1 167 - -
RET 488 - -
SIK2 105 - -
TYRO3/SKY 10700 - -
-: 결과를 측정하지 않음
표 2는 대표적인 화합물의 FLT3 연관 엔자임 및 세포 활성이다.
실험화합물 FLT3 (IC50, nM) MV-4-11 cell line(IC50, nM) K-562 cell line(IC50, μM) Ba/F3 GI50
FLT3-ITD(nM) parental(μM)
화합물 1 10.3 65.9 5.1 92 1.79
화합물 5 2.87 - - 42 1.82
화합물 20 22.0 - - 178 6.67
화합물 21 - - - 558 8.06
스타우로스포린 1.2 0.087 - - -
-: 결과를 측정하지 않음
표 3은 대표적인 화합물 5에 대한 FLT3 돌연변이 엔자임 활성 결과이다.
실험화합물 FLT3 (D835Y) (IC50, nM) FLT3 (ITD)(IC50, nM) FLT3 (ITD)-NPOS (IC50, nM)
화합물 5 < 1 1.5 4.5
실험예 2. 화합물 5에 대한 추가 스크리닝 결과
(1) 세포독성 테스트
Cell counting kit-8 assay는 연노랑색을 띄는 WST-8이라는 tetrazolium salt를 이용하여 세포의 생존률을 확인하는 일반화된 시험법으로 수용성인 WST-8 은 세포에 존재하는 dehydrogenase에 의해 분해되어 오렌지색의 formazan 을 형성한다. Formazan dye 는 살아있는 세포의 수에 비례하는 dehydrogenase 활성에 의해 생성되므로 세포의 생존률을 확인하는 지표로 이용될 수 있다. 분석은 Graphpad prism의 Hill equation을 이용하였다. 표 4에서 화합물 5는 각 세포들에서 기준인 IC50이 10 μM 이상이어서 세포독성이 없음을 알 수 있다.
표 4는 화합물 5의 세포독성 결과이다.
화합물 IC50 (μM)
VERO HFL-1 L929 NIH3T3 CHO-K1
화합물 5 19.7 35.6 40.3 > 100 > 100
VERO : African green monkey kidney cell line, HFL-1 : human embryonic lung cell line, L929 : NCTC clone 929, mouse fibroblast cell line, NIH 3T3 : mouse embryonic fibroblast cell line, CHO-K1 : Chinese hamster ovary cell line.
(2) hERG K+ 채널 바인딩 어세이
hERG tracer, memebrane은 사용 전 실온에서 녹이고 Tracer와 hERG assay buffer를 1:62.5로 희석하고 시험물질을 assay buffer를 이용해 40 μM로 희석한다. 시험물질, positive control (astemizole 또는 E-4031), negative control (DMSO)를 5 μL씩 384-well plate에 분주한 후 Multi-pipette을 이용해 membrane을 각각 10 μL씩 분주하고 Tracer를 5 μl씩 분주한다. 빛을 차단하고 25°C에서 2∼3시간 배양한 후 TECAN plate reader (Infinite M1000 pro)를 이용해 편광을 측정한다.
심장에 독성을 나타내는 지표로 사용하는 hERG K+ 채널 바인딩 결과는 표 5에서 알 수 있듯이 심장에는 안정한 것을 알 수 있다.
표 5는 hERG K+ 채널 바인딩 어세이 결과이다.
화합물 농도(μM) IC50(μM)
화합물 5 0.01, 0.1, 1, 2, 5, 10, 20, 50 15.2
(3) CYP450 어세이
화합물 5와 Positive control stock solution을 물로 희석하여 40 μM working solution을 제조하고 엔자임과 기질이 포함된 혼합용액을 물과 buffer를 이용해서 제조한다. 화합물 5 / Control / Positive control과 혼합용액을 각각 96-well에 분주한 후 10분간 37 oC에서 preincubation 시킨다. NADPH를 넣어 20분간 37 oC에서 반응시키고 탐지시약을 넣어 반응을 종결 시킨다. 20분간 상온에서 안정화 시킨 후 luminescence 시그널을 측정한다.
표 6은 화합물 5의 인간 CYP isozymes에 대한 저해 활성이다.
화합물(10μM) 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
화합물 5 1.93 < 1 15.9 14.4 22.1
비교화합물* 97.7 93.8 88.0 96.4 98.7
* 1A2: αα-naphthoflavone (10 μM), 2C9: sulfaphenazole (10 μM), 2C19: amitriptyline (100 μM), 2D6: quinidine (10 μM), 3A4: ketoconazole (10 μM).표 6의 결과에서 CYP 엔자임의 활성을 50% 이상 저해하는 경우 주의를 요하는 물질로 예측되나 화합물 5의 결과로 볼 때 안정함을 알 수 있다.
이러한 결과로 볼 때 다양한 피리미딘 화합물은 5-6개의 카이네이즈에 대해서 매우 우수한 활성을 보여주었는데, ARK5/NUAK1 카이네이즈에 대해서는 세계에서 최고의 엔자임 활성을 보여주었고 (화합물 5: IC50 = 2.4 nM, 비교 화합물 WZ4003: IC50 = 20 nM, HTH-01-015: IC50 = 100 nM), ACK1, FLT3, JAK1, JAK2, JAK2 (V617F), JAK3에 대해서는 Fedratinib, Quizartinib등의 경쟁 화합물들과 비슷하거나 보다 우수한 활성을 보여 주었다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4/H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규 피리미딘 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019003173-appb-I000052
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-C(O)-(C1-C6 알킬), 또는 R1과 R2가 결합하여 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 고리기를 형성하거나, 또는 R1과 R2가 질소(N) 및 산소(O)원자 중 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하여 결합한 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
    Het는 C6-C15 아릴기, 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기, 또는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기이며;
    A는 탄소(C) 또는 질소(N) 원자이며;
    B는 C6-C15 아릴기, 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기, 또는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, CF3, F, Cl, Br, 또는 R1과 R2가 결합하여 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 고리기를 형성하거나, 또는 R1과 R2가 질소(N) 및 산소(O)원자 중 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하여 결합한 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
    Het는 테트라하이드로퓨란기, 퓨란기, 피란기, 피리딘기 또는 페닐기이며;
    B는 피롤리딘기, 피페리딘기, 모포린기, 피페라진기 또는 아미노기;인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, CF3, F, Cl, 또는 R1과 R2가 결합된 6원의 불포화 고리기, R1과 R2가 결합된 6원의 포화 고리기, 또는 R1과 R2가 결합된 5원의 포화 고리기;
    Het는 테트라하이드로퓨란기, 퓨란기, 또는 페닐기이며;
    B는 피롤리딘기, 피페리딘기, 또는 디메틸 아미노기;인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 중에서 선택된 어느 하나인, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (화합물번호 1) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 2) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 3) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 4) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[2-아미노-5-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}피리딘]피리미딘;
    (화합물번호 5) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 6) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 7) 5-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 8) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 9) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 10) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 11) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 12) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 13) 5-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 14) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 15) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 16) 4-벤질메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 17) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 18) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 19) 5-클로로-4-벤질메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노) 에톡시} 페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 20) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-플로로-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 21) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-5-트리플로로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
    (화합물번호 22) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]퀴나졸린;
    (화합물번호 23) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린;
    (화합물번호 24) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시} 페닐아미노]-6,7-디하이드로-5H-싸이클로펜타[d]피리미딘;
    (화합물번호 25) 4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘; 및
    (화합물번호 26) 5-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 퇴행성 뇌질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 면역질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  9. 제 5항에 있어서,
    상기 암은 난소암, 비소세포암, 직장암, 신경교종, 유방암, 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 전립선암 및 혈액암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이체 치매 및 전두측두엽 치매 중 어느 하나 이상인, 퇴행성 뇌질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
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