WO2019110837A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide Download PDF

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hydrophobic
radicals
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You-Ping Chan
Alexandre Geissler
Romain Noel
Richard Charvet
Nicolas Laurent
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Adocia
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Definitions

  • Human glucagon is a short-acting hyperglycemic hormone which makes it possible to increase blood glucose, thereby correcting a hypoglycemic level that may result from an excess of insulin. It allows the release of glucose by stimulating hepatic glycogenolysis, and has insulin antagonistic properties (hypoglycemic). Human glucagon is normally secreted by alpha cells from Langerhans islets in the pancreas when hypoglycemia is detected.
  • Human glucagon is used for therapeutic purposes, such as the emergency treatment of severe hypoglycaemia, also called “rescue”, but also in a diagnostic context when performing medical examinations, for example to inhibit the gastrointestinal motility.
  • Other applications are also contemplated for human glucagon, in particular its use in a bi-hormonal regulation system of glycemia also called artificial pancreas and in congenital hyperinsulinism which is a rare disease characterized by very high levels of 'insulin.
  • human glucagon has been limited because of some of its properties that are unfavorable for developing a stable pharmaceutical product for therapeutic purposes. Indeed, human glucagon has a very low solubility at physiological pH, a high physical instability, because of its propensity to form fibrils over a wide range of pH. It is for this reason that the only commercial products based on human glucagon (Glucagen ® , NOVO NORDISK and Glucagon for injection, ELI LILLY) are lyophilized forms to be reconstituted extemporaneously.
  • human glucagon In addition to its physical instability, human glucagon undergoes various types of chemical degradation. In aqueous solution, it degrades rapidly to form more degradation products. At least 16 human glucagon degradation products have been identified by Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). The chemical degradation of this human glucagon is therefore fast and complex.
  • the formulation to be reconstituted is also not ideal, because it involves a long preparation. and complicated, for example the leaflet GlucaGen ® describes a process in 5 steps to proceed to the injection of the recommended dose. Moreover, a study by the company LOCEMIA shows that very few people (about 10% of the participants) to perform emergency reconstitution were able to deliver the correct dose. Finally, the acidic pH of human glucagon solutions can cause injection pain in the patient.
  • the company LOCEMIA has developed a freeze-dried human glucagon spray, currently tested in phase 3 clinical study, which is intended to be administered intranasally.
  • This spray is suitable for use called “rescue”, that is to say in the case of severe hypoglycemia, because it is ready for use and therefore easy to use, unlike the solutions to be reconstituted.
  • this product is not suitable for pump use or use requiring precise control of the amount of human glucagon delivered.
  • XERIS has developed a liquid formulation of human glucagon based on a polar aprotic solvent, such as DMSO, currently tested in clinical studies.
  • a polar aprotic solvent such as DMSO
  • the compositions comprising an association with other peptides are contemplated including amylin or GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist).
  • analogues of human glucagon are being developed by major pharmaceutical companies, such as NOVO NORDISK, SANOFI or ELI LILLY, to obtain formulations having a stability compatible with pharmaceutical use.
  • major pharmaceutical companies such as NOVO NORDISK, SANOFI or ELI LILLY
  • these peptides whose primary sequence has been modified with respect to the peptide of human origin may present a safety risk for patients.
  • US2015291680 teaches the solubilization of human glucagon at 1 mg / ml at a pH between 8.8 and 9.4 and using ferulic acid or tetrahydrocurcumin.
  • this solution has the disadvantage of leading to a stability of human glucagon quite limited in time.
  • the article by Jackson et al (Curr Diab, Rep., 2012, 12, 705-710) proposes to formulate human glucagon at basic pH (approximately 10) in order to limit the formation of fibrils.
  • this solution does not prevent rapid chemical disruption of human glucagon.
  • the application W02014096440 intends instead to place a slightly acidic pH (about 5.5) in the presence of albumin and polysorbate, to improve stability by reducing the rate of fibrillation.
  • this solution has a limited improvement in stability.
  • Most of the solutions described in the prior art making it possible to obtain a clear solution of human glucagon and to prevent the aggregation, gelling or precipitation of human glucagon involve the use of known surfactants, detergents or solubilizing agents. .
  • hydrophilic surfactants GB1202607 (NOVO NORDISK) describes the use of anionic or cationic detergents
  • WO2015095389 (AEGIS) describes nonionic surfactants, such as dodecyl maltoside, for improving the bioavailability of therapeutic agents, in the case of delivery by application to the mucous membranes or the epidermis, and in particular in the case of ocular delivery , nasal, oral, or nasolacrimal.
  • AEGIS nonionic surfactants
  • dodecyl maltoside for improving the bioavailability of therapeutic agents, in the case of delivery by application to the mucous membranes or the epidermis, and in particular in the case of ocular delivery , nasal, oral, or nasolacrimal.
  • This document describes that the presence of alkyl glycosides leads to an improvement in the absorption of human glucagon at the ocular level;
  • WO2012059764 describes cationic surfactants, and more specifically aromatic ammonium chlorides.
  • the surfactants indicated in the above documents may be too toxic or irritating for chronic use by the subcutaneous route.
  • lysophospholipids or lysolecithins
  • lysophospholipids are known to lyse red blood cells because of their hemolytic properties.
  • this can cause local tissue damage and pain at the injection site.
  • this can lead to pain and / or irritation at the site of insertion of the needle.
  • Jaci .2015.10.0344 disclose that a clinical study of pegnivacogin coupled with methoxypolyethylene glycol (m PEG) of 40 kDa resulted in inflammatory responses from the first dose of pegnivacogin on 3 of 640 patients. Of these three patients, two met the criteria for anaphylaxis and one had an isolated dermal reaction, each event was considered serious, and one was even considered to be life-threatening. These adverse events caused the discontinuation of the clinical trial and raised the problem of adverse effects of pegylated compounds.
  • m PEG methoxypolyethylene glycol
  • WO2013101749 (LATITUDE) describes nano-emulsions of human glucagon. However, it claims quite modest performances in terms of chemical stability, i.e., the composition comprises at least 75% of the initial concentration after 3-7 days at 37 ° C.
  • Tan et al. (Diabetes, 2013, 62, 1131 - 138) shows that combining human glucagon with a GLP-1 RA is an attractive proposition for the treatment of obesity and diabetes.
  • being able to formulate human glucagon stably in aqueous solution at a pH close to physiological pH of between 6.0 and 8.0 makes it possible to be in more favorable conditions in order to be able to improve the stability of the GLP-1 RAs which are sensitive to acidic or basic conditions.
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have excellent resistance to hydrolysis. This can in particular be viewed under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • a ' is selected from radicals of formula HIV', HIV 'or VIII' "
  • GpC is a radical of formula IX:
  • a ' is an integer of 1, 2 or 3;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s);
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • the hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being bonded to PLG: via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor Hy of the hydrophobic radical -Hy, and
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of alkali metal salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • the invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • solution a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure according to EP 8.0 pharmacopoeia, 2.9.20, and US ⁇ 790>.
  • compositions which after a certain storage period at a certain temperature satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain visible particles, but also colorless.
  • compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, have a minimum recovery of the active ingredients and are in accordance with the specifications applicable to pharmaceutical products.
  • a conventional method for measuring the stabilities of proteins or peptides is to measure the formation of fibrils using Thioflavin T, also called ThT.
  • ThT Thioflavin T
  • This method makes it possible to measure, under temperature and agitation conditions that allow an acceleration of the phenomenon, the latency time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a lag time before formation of fibrils significantly higher than that of glucagon at the pH of interest.
  • aqueous injectable solution water-based solutions that meet the requirements of EP and US pharmacopoeia, and which are sufficiently liquid to be injected.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units linear non-cyclic sequences of glutamic acid units or aspartic acid bonded together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C-terminal portion, to the carboxylic acid of one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine of the other end of the sequence.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid or block.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • the radicals Hy, GpR, GpA, GpL, GpG and GpC, and D are each independently identical or different from one monomeric unit to another.
  • co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can (s) undergo structural rearrangements.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined below:
  • At least one of the g, h or I is different from 0.
  • the GpR group bonded to PLG is chosen from GpR of formula VII.
  • the GpR group bonded to PLG is chosen from GpR of formula VII and the second GpR is chosen from GpR of formula VII ".
  • a 0
  • g is greater than or equal to 2 (g 3 2).
  • h is greater than or equal to 2 (h> 2).
  • g or h is greater than or equal to 2 (g> 2) and b is equal to 0.
  • At least one of the g, h or I is different from 0. In one embodiment, at most one of the g, h or I is different from 0.
  • At least one of g or h is equal to 1.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and I' have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII 'or VU ":
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG * - NH- G- NH- *
  • a ' is an integer equal to 1 or 2 and
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4, 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1
  • 4, 5 or 6 is an integer of 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • Ai is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s);
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250; the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG: Formula XI * - NH-G-NH - Form XI
  • GpA is chosen from the radicals of formulas, City or VlIId
  • GpC is a radical of formula IX:
  • a ' is an integer equal to 2 or 3 and
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 1;
  • Al, Al or Al, which are identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • hydrophobic radical -Hy When the hydrophobic radical -Hy bears 4 -GpC, then 7 ⁇ x ⁇ 11; When the hydrophobic radical -Hy bears at least 5 -GpC then, 6 ⁇ x ⁇ 11.
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15).
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC Ai, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, a ', r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • Formula Xb in which GpA is a radical of formula VIII and A is selected from the radicals of formula HIV '' with s' 1, and GpA is a radical of formula VUId
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, A 2 , A3, a ', r, g, h, I and I' have the definitions given above.
  • GpG, GpA, GpL, GpFI, GpC, R, a, g, h, I, a 'and I' have the definitions given above.
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a 'and G have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below: Formula Xd. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below: Formula Xd
  • GpR, GpG, GpA, GpFI, GpC, r, g and h have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r, a and g have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r and g have the definitions given above.
  • a 0,
  • r 0, and GpA is chosen from the radicals of formula Villa and VUIb.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent linear alkyl radical having 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in wherein R is a divalent alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in wherein R is a divalent linear alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in wherein R is a divalent alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent linear alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent linear alkyl radical having from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent alkyl radical having 2 to 5 carbon atoms and having one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent linear alkyl radical having 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a radical selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function borne by the carbon in the delta or epsilon position (or position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is an unsubstituted linear ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a linear polyether radical of 6 to 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a polyether radical selected from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • R is a polyether radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • the radical GpG and / or GpH is of formula C in which G is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2 -CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • the GpG and / or GpH radical is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical.
  • the GpG and / or GpH radical is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 3 carbon atoms represented by -CH2-CH- (COOH).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH (CH2) COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ' ; Xe, Xf, Xg, Xh and X1 is a radical in which the GpA radical is of formula VIII and wherein A is selected from the group consisting of radicals represented by the formulas below;
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg in which b is equal to 0, respectively corresponding to the formulas IXh, IXi, and IXj hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 19 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the radicals shown in formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the radicals represented
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh and wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals wherein Cx is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • r 0 and the hydrophobic radical of formula X is bonded to PLG via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the precursor of the PLG and an acid function carried by the precursor Hg 'of the hydrophobic radical.
  • r 1 or 2 and the hydrophobic radical of formula X is attached to PLG:
  • r 1 or 2
  • the GpCs are directly or indirectly related to N ai and l ⁇ l and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to Npi, or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N "i and Npi, and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to N", or
  • GpCs are directly or indirectly related to l ⁇ l and Npi, and PLG is linked directly or indirectly via GpR to Nai.
  • _ GpC are directly or indirectly related to N "i and and the PLG is directly or indirectly related to Npi; or
  • GpC are directly or indirectly related to N ai and Npi, and PLG is directly or indirectly related to N; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N t and Npi, and the PLG is directly or indirectly related to N a i.
  • the GpCs are directly or indirectly related to N a i, N and Npi and the PLG is directly or indirectly linked via GpR to Np:; or
  • N - GpC are directly or indirectly related to N "i, Nca and Np and the PLG is directly or indirectly linked via GpR to Npi;
  • the GpCs are directly or indirectly linked to N "i , Npi and Np: and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to N a :; or
  • GpCs are directly or indirectly related to N ", Npi and Np: and the PLG is linked directly or indirectly via GpR to N ai.
  • GpC are directly or indirectly related to N a i, N and Npi and the PLG is directly or indirectly related to Np:; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N a i, N a : and Np and the PLG is directly or indirectly related to Npi; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N "i, Npi and Np: and the PLG is directly or indirectly linked to N ⁇ ; or
  • the GpCs are directly or indirectly related to N a , Npi and Np: and the PLG is directly or indirectly linked to N "i .
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to the PLG or between the different groups GpR, GpG, GpA, GpL and GpC to form amide functions.
  • the radicals Hy are attached to the PLG via amide functions.
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpL and GpC radicals are each independently the same or different from one residue to another.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX below:
  • D is, independently, either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH2- group (glutamic unit),
  • X represents an H or a cationic entity selected from the group comprising metal cations
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X may also be called "co-polyamino acid" in the present description.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which R 1 is a hydrophobic radical of formula X and R2 is a radical -NR'R ", R 'and R" being as defined above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, in which R 1 is a hydrophobic radical.
  • R 1 is a hydrophobic radical.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which R2 is a hydrophobic radical of formula X and R 1 is a radical radical -NR'R ", R 'and R" being as defined above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which R2 is a hydrophobic radical of formula X and R 1 is a radical radical -NR'R ",
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which R 1 and R 2 are radicals. hydrophobic compound of formula X.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which R 1 and R 2 are radicals. hydrophobic compound of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which R 1 and R 2 are radicals.
  • a "random co-polyamino acid” is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXa.
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 3 -C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate,
  • R'2 is a radical -NR'R ", R 'and R" identical or different being selected from the group consisting of H, linear or branched or cyclic alkyls C2 to C10, benzyl and R' and R " alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or which may contain heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, in which Hy is a radical of formula X.
  • a "co-polyamino acid defined” is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXb.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which at least one of the R 1 or R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which R 1 is a hydrophobic radical of In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrier carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which Rz is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb in which R2 and Hy are radicals.
  • composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX below:
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • At least one of R 1 or R 2 is a hydrophobic radical as defined above,
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • N> 1 and n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula I may also be called “co-polyamino acid” in the present description.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which n> 1 and at least one of R 1 or R 2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which n> 1 and Ri is a hydrophobic radical of formula X. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX in which n> 1 and R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which R2 is a hydrophobic radical of Formula X and R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 3 -C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which at least one of R 1 or R 2 is a hydrophobic radical, in particular with n> 1, or XXXb in which the group D is a group -CH 2 - (aspartic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX in which at least one of the at least one of R 1 or R 2 is a hydrophobic radical, in particular with n> 1, or XXXb in which the group D is a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX, XXXa and XXb in which group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula XXX, XXXa and XXb in which group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 100.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 50.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150. [000234] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the invention also relates to said co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula X are soluble in distilled water at a pH of between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 60 mg / ml. ml.
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula X.
  • the invention also relates to the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy, chosen from radicals of formula X as defined below: Formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII or VII ": ;
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ':
  • a ' is selected from radicals of formula VIII', VIII "or HIV '"
  • GpC is a radical of formula IX
  • a ' is an integer of 1, 2 or 3;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • r is an integer of 0, 1 or 2;
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s);
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5; when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of alkali metal salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • the invention also relates to the precursor Hy 'of the hydrophobic radical - Hy of formula Formula X 'in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII or VII ":
  • GpG and GpH are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH- G- NH- *
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • a ' is selected from radicals of formula VIII', VIII "or VIII" '
  • Formula VIII 'Formula VIII' Formula VIII '" - -GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
  • GpC is a radical of formula IX:
  • a ' is an integer of 1, 2 or 3;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and: * When the hydrophobic radical -Hy carries 1 -GpC, then 9 ⁇ x ⁇ 25,
  • hydrophobic radical -Hy bears at least 5 -GpC then, 6 ⁇ x ⁇ 11;
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s);
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring-opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl glutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxyanhydride glutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl N-carboxyanhydride glutamate
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is methyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) and references cited therein.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator hexamethyldisilazane as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H. et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. et al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for synthesizing the polyamino acid obtained by polymerizing a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a N-derivative.
  • the aspartic acid carboxyanhydride from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this hydrolysis step of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of sodium polyglutamate and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using amide bond forming processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described. in FR 2,840,614 (Chan, YP et al.).
  • the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 30 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 1 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 0.5 mg / ml.
  • Human glucagon is a highly conserved polypeptide comprising a single chain of 29 amino acid residues having the following sequence H-His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser- Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn-Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
  • Human glucagon is available via many sources. For example, it may be human glucagon produced by Bachem via peptide synthesis, in particular under the reference 407473. [000280] Human glucagon is used at dosages that vary according to the applications.
  • the recommended dosage is 1 mg intramuscularly or intravenously (0.5 mg if the body weight is less than 25 kg). This administration is carried out with a solution of human glucagon at a concentration of 1 mg / ml.
  • the envisaged daily dose is approximately 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the solutions may comprise from 0.5 mg / ml to 3 mg / ml of human glucagon.
  • the envisaged daily dose is approximately 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the concentration of human glucagon is between 0.25 and 5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.5 and 4 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 3 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2.5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2 mg / mL.
  • the concentration of human glucagon is between 1 and 2 mg / ml.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 20.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 15.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 5.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 1.5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 20.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 15.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 1.5.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals glucagon is between 1.5 and 25.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 20.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2.5 and 15.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 10.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate chains and hydrophobic radicals glucagon is between 2 and 7.
  • the composition further comprises a nicotinic compound or a derivative thereof.
  • the composition comprises nicotinamide.
  • the nicotinamide concentration is between 10 and 160 mM.
  • the concentration of nicotinamide is between 20 and 150 mM.
  • the nicotinamide concentration is between 40 and 120 mM.
  • the nicotinamide concentration is between 60 and 100 mM.
  • the invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the stability of the compositions.
  • the invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or as a mixture and preferably in a mixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
  • the cations are chosen from cations of mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn 2+ and alkali metals, in particular Na + and K + ,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of praline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
  • the aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore a zero overall charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
  • the cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulphate, and the like.
  • anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 m.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 m.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
  • its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM or between 0.25 and 5 mM.
  • the ionic species present is NaCl.
  • the NaCl concentration is between the two NaCl concentration.
  • the NaCl concentration is between the two NaCl concentration.
  • the NaCl concentration is between 20 and 100 mM
  • the ionic species present is citric acid and / or its salts
  • the concentration of citric acid is between 5 and 40 mM.
  • the concentration of citric acid is between 7 and 30 mM.
  • the concentration of citric acid is between 8 and 20 mM. In one embodiment, the concentration of citric acid is between 0.5 and 15 mM.
  • the composition further comprises a polyanionic compound.
  • the polyanionic compound is selected from the group consisting of polycarboxylic acids and their salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the polycarboxylic acid is selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, and their salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the polyanionic compound is selected from the group consisting of polyphosphoric acids and their salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the polyphosphoric acid is triphosphate and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the polyanionic compound is tartaric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the polyanionic compound is triphosphoric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the concentration of polyanionic compound is between 1 and 20 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 15 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 3 and 12 mM
  • the polyanionic compound concentration is 10 mM.
  • the polyanionic compound concentration is 5 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml. In one embodiment, the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. In one embodiment, the concentration of citric acid and its Ca 2+ or Mg 2+ salts is between 1 and 20 mM.
  • the concentration of citric acid and its Ca 2+ or Mg 2+ salts is between 2 and 15 mM.
  • the concentration of citric acid and its Ca 2+ or Mg 2+ salts is between 3 and 12 mM.
  • the concentration of citric acid and its Ca 2+ or Mg 2+ salts is 10 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml. mg / ml. In one embodiment, the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. ml.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one absorption promoter selected from absorption promoters, diffusion promoters or vasodilator agents, alone or as a mixture.
  • Absorption promoters include, but are not limited to, surfactants, e.g., bile salts, fatty acid salts, or phospholipids; nicotinic agents, such as nicotinamides, nicotinic acids, niacin, niacinamide, vitamin B3 and their salts; inhibitors of pancreatic trypsin; magnesium salts; polyunsaturated fatty acids; phosphatidylcholine didecanoyl; aminopolycarboxylates; tolmetin; sodium caprate; salicylic acid; oleic acid; linoleic acid; eicosapentaenoic acid (EPA); docosahexaenoic acid (DHA); benzyl acid; Nitric oxide donors, for example, 3- (2-Hydroxy-1- (1-methylethyl) -2-nitrosohydrazino) -1-propanamine, N-ethyl
  • S-nitroso-N-acetylpenicillamine bile acids, glycine in its form conjugated to a bile acid; sodium ascorbate, potassium ascorbate; sodium salicylate, potassium salicylate, acetylsalicylic acid, salicylosalicylic acid, aluminum acetylsalicylate, choline salicylate, salicylamide, lysine acetylsalicylate; exalamide; the diflunisal; ethenzamide; EDTA; alone or in mixture.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one diffusion promoter.
  • diffusion promoters include, but are not limited to, glycosaminoglycanases, e.g., hyaluronidase.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilating agent.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilator causing hyperpolarization by blocking the ion channels of calcium.
  • the vasodilator causing a hyperpolarization by blocking calcium ion channels is adenosine, a hyperpolarizing agent derived from the endothelium, a phosphodiesterase type inhibitor. 5 (PDE5), a potassium channel opening agent or any combination of these agents.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one cAMP-mediated vasodilator agent.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one cGMP-mediated vasodilator agent.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilating agent selected from the group consisting of vasodilator agents that act by causing hyperpolarization by blocking calcium ion channels, cAMP-mediated vasodilator agents, and cGMP-mediated vasodilator agents.
  • the at least one vasodilator is selected from the group consisting of nitrogen monoxide donors, for example, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrate, and the like.
  • prostacyclin and its analogues for example, epoprostenol sodium, iloprost, epoprostenol, treprostinil or selexipag; histamine, 2-methylhistamine, 4-methylhistamine; 2- (2-pyridyl) ethylamine, 2- (2-thiazolyl) ethylamine; papaverine, papaverine hydrochloride; minoxidil; dipyridamole; hydralazine; adenosine, adenosine triphosphate; uridine trisphosphate; the GPLC; L-carnitine; arginine; prostaglandin D2; potassium salts; and in some cases, ⁇ 1 and ⁇ 2 receptor antagonists, e.g., prazosin, phenoxybenzamine, phentolamine, dibenamine, moxisylyte hydro
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 receptor antagonists e.g., prazos
  • the vasodilator agent is treprostinil.
  • the composition comprises in combination a polyanionic compound and an absorption promoter.
  • the composition comprises in combination citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ and an absorption promoter.
  • the polyanionic compound is citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the composition comprises in combination a polyanionic compound, an absorption promoter and optionally NaCl.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and optionally NaCl.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and NaCl, and is intended to be administered intramuscularly.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide, optionally NaCl, and is intended to to be administered not intra-muscular way.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , treprostinil and optionally NaCl, and is intended to be administered intramuscularly.
  • the composition comprises, in combination, citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and optionally NaCl, and is intended to be administered subcutaneously.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide and optionally NaCl, and is intended to to be administered not subcutaneously.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , treprostinil and optionally NaCl and is intended to be not administered subcutaneously.
  • the compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA for agonists of human Glucagon receptor-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) Glucagon like) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), roxyntomodulin (a derivative of human proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogues or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA for agonists of human Glucagon receptor-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) Glucagon like) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), roxyntomodulin (a derivative of human proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic
  • the gastrointestinal hormones are analogues or derivatives of GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (ASTRA-ZENECA ), liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK), the lixisenatide or Lyxumia ® (Sanofi), or the albiglutide Tanzeum® (GSK) or Dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogs or derivatives and their salts pharmaceutically acceptable.
  • GLP-1 RA Glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • the gastrointestinal hormone is pramlintide or Syml in ® (ASTRA-ZENECA).
  • gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta ® analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • gastrointestinal hormone is liraglutide Victoza ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia® its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is albiglutide Tanzeum ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide or Trulicity® its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues of amino acid and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or an analogue chemically modified by a a substituent that is not present in the peptide or protein or reference analog, i.e., a peptide or protein that has been modified by covalent bonding, to introduce substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 10 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL.
  • the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 1 to 10 mg / mL.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
  • the concentration of pramlintide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • compositions according to the invention are produced by mixing human glucagon solutions obtained by reconstituting lyophilisate and GLP-1 RA solutions (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP-1 RA. of GLP-1 RA analog or derivative, said GLP-1 RA solutions being commercial or reconstituted from lyophilizate.
  • GLP-1 RA solutions Glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) or sodium citrate.
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris
  • the buffer is sodium citrate.
  • the composition further comprises a zinc salt, in particular zinc chloride.
  • the concentration of zinc salt is between 50 and 5000 .mu.M.
  • the concentration of zinc salt is between 100 and 2000 ⁇ M.
  • the concentration of zinc salt is between 200 and 1500 .mu.M.
  • the concentration of zinc salt is between 200 and 1000 .mu.M.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0, 1 and 2.5.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0.2 and 2.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0.5 and 1.5.
  • the zinc concentration is such that the [zinc] / [glucagon] molar ratio is 1.
  • compositions according to the invention also comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol alone or as a mixture.
  • compositions according to the invention further comprise antioxidants.
  • the antioxidants are chosen from methionine.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention also comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol or polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • tonicity agents are selected from the group consisting of sodium chloride, mannitol, sucrose, sorbitol and glycerol.
  • compositions according to the invention may further comprise all excipients compatible with pharmacopoeia and compatible with human glucagon and gastrointestinal hormones, including GLP-1 RA, used at the concentrations of use.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.8 comprising human glucagon.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising human glucagon and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise a substituted co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • GLP-1 RA, analog or GLP-1 derivative of RA is selected from the group comprising exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza ®), lixisenatide (Lyxumia ®), albiglutide (Tanzeum®) dulaglutide (Trulicity®) or a derivative thereof.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
  • the Applicant has been able to verify that human glucagon in the presence of a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention retains its action. either alone or in combination with a gastrointestinal hormone.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of a solution of human glucagon, a solution of GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in the form of lyophilized. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH 7.
  • the mixture of human glucagon and substituted co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration before mixing with GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA in aqueous solution or under freeze-dried form.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to 7.
  • Molecule 2 Product obtained by the reaction between the molecule 1 and an 80:20 DMF / piperiame mixture.
  • Molecule 31 Product obtained by the reaction between molecule 2 and Fmoc-Glu (OtBu) -OH.
  • Molecule 4 Product obtained by the reaction between molecule 3 and a DMF / morpholine mixture 50:50.
  • the molecule 5 is treated with a mixture of dichloromethane / 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20 (60 mL). After stirring for 20 minutes at room temperature ambient, the resin is filtered and washed with dichloromethane (2 x 60 m L). The solvents are evaporated under reduced pressure. Two coevaporations are then carried out on the residue with dichloromethane (60 ml) and then diisopropyl ether (60 ml). The product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane, methanol). A white solid of molecule 6 is obtained.
  • HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
  • Molecule 7 i Product obtained by the reaction between molecule 6 and ⁇ -Boc ethylenediamine.
  • the organic phase is diluted with dichloromethane (30 mL) and washed with a saturated aqueous solution of NH4Cl (2 x 20 mL), a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 x 20 mL), and a saturated aqueous solution of NaCl ( 2 x 20 mL).
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a white solid of the molecule 7 is obtained after recrystallization in acetonitrile.
  • This solid is solubilized in water (100 m L) and the pH is adjusted to 7 by adding a aqueous solution of 1N NaOH. The solution is lyophilized and then the lyophilizate is dried by co-evaporation with toluene. A white solid of Al molecule is obtained.
  • Molecule 8 Product obtained by the coupling between myristic acid and methyl L-glutamate.
  • the medium is stirred for 48 h while raising the temperature to ambient temperature, filtered on sintered and then added to a solution of methyl L-glutamate (24.95 g, 154.79 mmol) and N, N-diisopropylethylamine ( DIPEA, 99.0 g, 766.28 mmol) in water (30 mL).
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 h and then concentrated under reduced pressure. Water (200 mL) is added and the resulting mixture is treated by successive addition of ethyl acetate (AcOEt, 100 mL) and then a 5% aqueous solution of Na 2 CO 3 (50 mL).
  • aqueous phase is then washed once again with AcOEt (100 mL), acidified by adding 10% aqueous HCl solution and the product is extracted with dichloromethane (DCM, 3 x 150 mL).
  • DCM dichloromethane
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of molecule 8 is obtained.
  • Molecule. 9 I Product obtained by the coupling between molecule 8 and methyl L-glutamate.
  • Molecule 10 Product obtained by the coupling between the molecule 9 and N-Boc ethylenediamine.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 (2 x 300 mL), an aqueous solution of 1N HCl (2 x 300 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (500 mL). Methanol (40 mL) is added, the organic phase is dried over a2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of the molecule 10 is obtained after recrystallization from racetonitrile.
  • Molecule 11 Product obtained by the reaction between myristoyl chloride and L-proline.
  • the organic phase is separated, washed with an aqueous solution of 10% HCl (3 ⁇ 430 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (430 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered on cotton and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is solubilized in heptane (1.31 L) at 50 ° C, then the solution is gradually brought back to room temperature.
  • the medium is again heated at 40 ° C for 30 min and then brought to room temperature for 4 h.
  • a white solid is obtained after sintering, washing with heptane (2 x 350 mL) and drying under reduced pressure.
  • Molecule 12 Product obtained by the coupling between molecule 11 and methyl L-glutamate.
  • Molecule 13 Product obtained by the coupling between molecule 12 and N-Boc ethylenediamine.
  • Molecule 15 Product obtained by the coupling between molecule 14 and methyl L-glutamate.
  • Molecule 16 Product obtained by the coupling between the molecule 15 and N-Boc ethylenediamine.
  • Molecule 17 Product obtained by the reaction between 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine and ter-butyl phenylcarbonate.
  • Molecule 18 1 Product obtained by the coupling between molecule 12 and molecule 17.
  • M-Lysed product obtained by coupling between molecule 11 and L-lysine.
  • Molecule 22 Product obtained by coupling between the molecule 21 and methyl ⁇ -Boc-L-lysinate.
  • a solution of molecule 22 (55.80 g, 55.61 mmol) in THF / water 1: 1 (370 mL) at 0 ° C is treated by slow addition of a solution of LiOH (2, 00 g, 83.41 mmol) in water (185 mL). After stirring for 16 h at 0 ° C., the medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in water (500 mL). DCM (500 mL) is added, the heterogeneous mixture is cooled to 10 ° C and acidified by adding 10% aqueous HCl solution to pH 1.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is solubilized in a mixture of DCM (120 mL) and 2N NaOH (60 mL). After separation of the phases, the organic phase is washed with a 2N NaOH solution (60 ml), dried over NazSC and concentrated under reduced pressure.
  • Example A5a molecule A5a
  • Molecule 3a Product obtained by the reaction between Fmoc-Lys (Fmoc) -OH and 2-CI-trityl chloride resin.
  • the molecule 3a previously washed with DMF, is treated with a 80:20 DMF / piperidine mixture (60 mL). After 30 minutes stirring at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and DCM (3 x 60 mL).
  • Molecule 5a Product obtained by reaction between the molecule 4a and 8- (9-fluorenylmethyloxycarbonylamino) -3,6-dioxaoctanoic acid (Fmoc-O20c-OH).
  • Molecule 7a Product obtained by reaction between the molecule 6a and lauric acid.
  • Molecule 8a Product obtained by reaction between the molecule 7a and a mixture of dichloromethane / 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20.
  • the molecule 7a is treated with a mixture of dichloromethane / 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20 (60 mL). After stirring for 20 minutes at room temperature, the resin is filtered and washed with dichloromethane (2 ⁇ 60 mL). The solvents are evaporated under reduced pressure. Two coevaporations are then carried out on the residue with dichloromethane (60 ml) and then diisopropyl ether (60 ml). A white solid of molecule 8a is obtained after recrystallization in acetonitrile.
  • HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
  • A5a is obtained after recrystallization from acetonitrile.
  • Molecule 10a Product obtained by hydrogenation of retinoic acid.
  • Molecule IIa Product obtained by coupling between Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecan amine (BocTOTA) and molecule 10a.

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Abstract

L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) du glucagon humain et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.

Description

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DU GLUCAGON HUMAIN ET UN CO-
POLYAMINOACIDE
[0001] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l'insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des ilôts de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.
[0002] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pou r le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.
[0003] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solu bilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément.
[0004] Les travaux d'Onoue et al . (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fibrillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.
[0005] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieu rs produits de dégradation . Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al . (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115- 125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.
[0006] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH< 3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produ it reconstitué celui-ci doit être utilisé rapidement car il subit une dég radation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans les 24 heures suivant la reconstitution , et/ou une gélification de la composition . Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car elle oblige à une utilisation très rapide de la formulation. Cette instabilité rend non seulement l'utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans l'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.
[0007] Enfin, même dans l 'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10% des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'i njection chez le patient.
[0008] Il y a donc u n besoin d'une solution de glucagon humain prête à l'emploi . Aujourd'hui, les solutions les plus avancées d'un point de vue clinique pour permettre la délivrance de glucagon humain contournent le problème de stabilité du glucagon humain en solution aqueuse de différentes manières.
[0009] La société LOCEMIA a mis au point un spray de glucagon humain lyophilisé, actuellement testé en étude clinique de phase 3, qui est destiné à être administré par voie intranasale. Ce spray est adapté à une utilisation dite « rescue », c'est-à-dire dans le cas d'une hypoglycémie sévère, car il est prêt à l'emploi et donc d'utilisation facile, contrairement aux solutions à reconstituer. Cependant, ce produit n'est pas adapté à une utilisation en pompe ou à une utilisation nécessitant un contrôle précis de la quantité de glucagon humain délivrée.
[00010] Pour sa part, XERIS a mis au point une formu lation liquide du glucagon humain basée sur un solvant aprotique polaire, comme le DMSO, actuellement testée en études cliniques. Cependant, si l'injection de solution de solvants organiques pour une utilisation de type « rescue » est envisageable, il est largement préférable d'avoir une solution aqueuse de gl ucagon hu main pour une utilisation chronique. Des compositions comprenant une association avec d'autres peptides sont envisagées notamment l'amyline ou un GLP- 1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist).
[00011 ] Enfin, face aux difficultés de formulation du glucagon humain, des analogues du glucagon humain sont en cours de développement par des grandes sociétés pharmaceutiques, comme NOVO NORDISK, SANOFI OU ELI LILLY, afin d'obtenir des formulations ayant une stabilité compatible avec une utilisation pharmaceutique. Cependant, ces peptides dont la séquence primaire a été modifiée par rapport au peptide d'origine humaine peuvent présenter un risque de sécurité pour les patients.
[00012] Il y a donc un intérêt majeur pour une solution permettant d'améliorer la solubilisation et la stabilité, à la fois chimique et physique, du glucagon humain en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique, c'est-à-dire compris entre 6,0 et 8,0. Ceci pourrait permettre d'obtenir un produit pharmaceutique plus facilement utilisable par le patient en cas d'urgence, mais également d'ouvrir le champ à de nouvelles applications thérapeutiques du glucagon humain, comme par exemple son utilisation dans un pancréas artificiel bihormonal .
[00013] L'art antérieur propose des solutions pour tenter de résoudre ce problème.
[00014] Certains documents proposent de se placer à pH basique. Par exemple
US2015291680 enseigne la solubilisation de glucagon humain à 1 mg/ml en se plaçant à un pH compris entre 8,8 et 9,4 et en utilisant de l'acide férulique ou le tétrahydrocurcumin. Cependant, outre le fait de se placer à pH basique, cette solution présente l'inconvénient de condu ire à une stabilité du glucagon humain assez limitée dans le temps. L'article de Jackson et al (Curr. Diab. Rep., 2012, 12, 705-710) propose de formuler le glucagon humain à pH basique (environ 10) afin de limiter la formation de fibrilles. Cependant cette solution n'empêche pas une dég radation chi mique rapide du glucagon humain .
[00015] La demande W02014096440 (NOVOZYME) envisage au contraire de se placer à pH légèrement acide (environ 5,5) en présence d'albumine et de polysorbate, afin d'améliorer la stabilité en réduisant la vitesse de fibrillation . Cependant, cette solution présente une amélioration limitée de la stabilité. La plupart des solutions décrites dans l'art antérieur permettant d'obtenir une solution limpide de glucagon humain et de prévenir l'agrégation, la gélification ou la précipitation du glucagon humain impliquent l'utilisation de tensioactifs, de détergents ou d'agents solubilisant connus.
[00016] Par exemple, Matilainen et al (J . Pharm. Sci, 2008, 97, 2720-2729 et Eur. J. Pharm . Sci ., 2009, 36, 412-420) a décrit l 'utilisation de la cyclodextrine afin de limiter la vitesse de formation des fibrilles de glucagon hu main . Cependant, l'amélioration apportée paraît insuffisante pour envisager une utilisation en pompe.
[00017] Parmi les solutions proposées figurent les tensioactifs hydrophiles : - GB1202607 (NOVO NORDISK) décrit l'utilisation de détergents anioniques ou cationiques ;
- US6384016 (NOVO NORDISK) et US20U097386 (BIODEL) utilisent des lysophospholipides (ou lysolécithines) ;
- WO2015095389 (AEGIS) décrit des tensioactifs non-ioniques, comme le dodécyl maltoside, pour améliorer la biodisponibilité d'agents thérapeutiques, dans le cas de délivrance par application sur les muqueuses ou l'épiderme, et en particulier dans le cas de délivrance oculaire, nasale, ora le ou nasolacrymale. Ce document décrit que la présence d'alkyles glycosides conduit à une amélioration de l'absorption du glucagon humain au niveau oculaire ;
- la demande WO2012059764 (ARECOR) décrit des tensioactifs cationiques, et plus précisément des chlorures d'ammonium aromatiques.
[00018] Les tensioactifs indiqués dans les documents ci-dessus peuvent être trop toxiques ou irritants pour une utilisation chron ique par voie sous cutanée. Par exemple les lysophospholipides (ou lysolécithines) sont connus pour lyser les globules rouges du fait de leur propriétés hémolytiques. Lors d'une injection sous cutanée, cela peut provoquer des dommages locaux aux tissus et des douleurs au site d'injection. Dans le cas d'une injection en continue par une pompe, cela peut conduire à des douleurs et/ou à de l'i rritation au niveau du site d'i nsertion de l'aiguille. La demande internationale W02011138802 (Sun Pharma) décrit une solution prête à l'emploi de glucagon humain en solution aqueuse micellaire à un pH compris entre 5 et 7,5 en présence d 'un li pide pegylé (pegylated distearoyl-phosphotidylethanolamine) . Cependant, Garay et al . (Expert Opin Drug Deliv (2012) 9, 1319- 1323) enseignent que le Poly Ethylène Glycol est à la fois immunogénique et antigénique. Ceci peut être préjudiciable aux patients présentant des anticorps anti-PEG. D'ailleurs, Ganson et al . (J . Allergy Clin . Immunol. (2015) doi : 10.1016/j. jaci .2015.10.034) décrivent qu'une étude clinique portant sur de la pegnivacogin couplée à du méthoxypolyéthylène glycol (m PEG) de 40 kDa a conduit à des réponses inflammatoires dès la première dose de pegnivacogin sur 3 des 640 patients. Parmi ces trois patients deux remplissaient les critères d'anaphylaxie et un présentait u ne réaction dermale isolée, chaque évènement a été estimé sérieux, et l'un a même été estimé mettre la vie du patient en danger. Ces événements adverses ont causé l 'arrêt de l'essai clinique et posent le problème des effets indésirables de composés pegylés.
[00019] Le document W02013101749 (LATITUDE) décrit des nano-émulsions de glucagon humain . Cependant il revendique des performances assez modestes en termes de stabilité chimique, c'est-à-dire que la composition comprend au moins 75% de la concentration initiale après 3-7 jou rs à 37°C.
[00020] En outre, il est à noter, qu'à ce jour, à la connaissance de la demanderesse, aucune formulation pharmaceutique comprenant du glucagon humain sous forme de solution aqueuse n'est testée en étude clinique.
[00021] Il subsiste donc un besoin pour une formulation aqueuse liquide à un pH proche du pH physiologique com pris entre 6,0 et 8,0 permettant de solubiliser et d'obtenir une bonne stabilité du glucagon humain, tant en termes de stabilité physique que de stabilité chimique. Plus particulièrement il existe un besoin pour une tell e formulation qui puisse être utilisée dans u ne pompe bihormonale (insuline/glucagon humain).
[00022] Ce besoi n est d'autant plus clai r que Tan et al. (Diabètes, 2013, 62, 1131 - 138) montre que combiner le glucagon humain avec un GLP-1 RA est une proposition attractive de traitement de l'obésité et du diabète. Or, pouvoir formuler le glucagon humain de manière stable en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permet d'être dans des conditions plus favorables pour pouvoir améliorer la stabilité des GLP-1 RA sensibles aux conditions acides ou basiques.
[00023] Les co-polyaminoacides porteu r de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être regardé en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12).
[00024] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation .
[00025] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon hu main et
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant choisis parmi les radicaux de formule X tel le que définie ci-dessous :
Figure imgf000006_0001
Formule X dans laquelle - GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000007_0006
; - GpG et GpFI identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules
XI ou XI':
*— NH— G— NH— *
Figure imgf000007_0001
Formule XI Formule C
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000007_0002
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH', VIH" ou VIII'"
Figure imgf000007_0003
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000007_0004
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000007_0005
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
Figure imgf000008_0001
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
» Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
6 < x < 11 ;
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG : o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe
-Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ;
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00026] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables. On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 60 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.
[00027] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US < 790> .
[00028] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[00029] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[00030] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du glucagon au pH d'intérêt.
[00031] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[00032] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[00033] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00034] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.
[00035] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00036] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA, GpL, GpG et GpC sont des fonctions amides.
[00037] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpL, GpG et GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l 'autre.
[00038] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.
[00039] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00040] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00041] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00043] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone. [00045] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone
[00046] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000011_0001
’ Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0 et GpC est un radical de formule IXa :
Figure imgf000011_0002
Formule IXa
[00047] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000011_0003
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = l, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd :
Figure imgf000011_0004
Formule IXd
[00048] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000011_0005
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=l et GpC est un radical de formule IXb :
Figure imgf000012_0001
[00049] Dans un mode de réalisation, au moins un des g, h ou I est différent de 0.
[00050] Dans un mode de réalisation, lorsque r= 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII.
[00051] Dans un mode de réalisation, lorsque r= 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VU".
[00052] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU".
[00053] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII.
[00054] Dans un mode de réalisation, a =0
[00055] Dans un mode de réalisation g+h>2.
[00056] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g ³2).
[00057] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h >2).
[00058] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et a et I sont égaux à 0 (a=l = 0) .
[00059] Dans un mode de réalisation, g+h > 2 et b est égal à 0 (b=0) .
[00060] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g >2) et b est égal à 0.
[00061] Dans un mode de réalisation, g+h>2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).
[00062] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g> 2) b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).
[00063]
[00064] Dans un mode de réal isation, au moins un des g, h ou I est différent de 0, [00065] Dans un mode de réalisation, au plus un des g, h ou I est différent de 0.
[00066] Dans un mode de réalisation, au moins un des g ou h est égal à 1.
[00067] Dans un mode de réalisation, a = 1 et I = 1.
[00068] Dans un mode de réalisation, si I = 0, au moins un des g ou h est égal à 0, [00069] Dans un mode de réalisation, si I = 1, au moins un des g ou h est égal à 0. [00070] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dess
Figure imgf000013_0001
Formule Xc'
dans laquelle GpRi est un radical de formule VII.
Figure imgf000013_0002
Formule VII
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00071] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000013_0003
Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VU".
Figure imgf000013_0004
Formule VU"
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[00073] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
- 1 = 0,
de formule Xb' telle que définie ci-dessous
Figure imgf000013_0005
Formule Xb' dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU" :
O
Figure imgf000013_0006
; - GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG
Figure imgf000014_0001
*— NH— G— NH— *
Formule XI Formule CG
- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VlIIb :
9 HN— *
-A /,
HN * Formule Villa
Figure imgf000014_0002
Formule VlIIb GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000014_0003
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 ou a' = 2 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1 ou 2 et
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule VlIIb et,
o si a' est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule Villa ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à, 4, à 5 ou à 6 ;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3, à 4, à 5 ou à 6, r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g ou h est différent de 0 ; Ai est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25 ;
■ lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15 ;
* lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13 ;
* lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11 ;
* lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11 ;
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés au PLG :
* via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et
* via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ; les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00074] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous dans laquelle I = 0, - GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 et A' choisi parmi les radicaux de formule VIII" ou VIH'", :
Figure imgf000016_0001
Formule Xd' dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000016_0004
; - GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG:
Figure imgf000016_0002
Formule XI *— NH— G— NH - Formule XI
GpA est choisi parmi les radicaux de formules, Ville ou VlIId
Figure imgf000016_0003
ormu e e Formule VlIId ; GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000017_0001
Formule IX ; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 2 ou à 3 et
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 et,
o si a' est égal à 2 ou 3 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule
Ville ou VUId ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g ou h est différent de 0 ;
Ai, Ai, A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25 ;
* lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15 ;
■ lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13 ;
■ lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11 ; » lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11.
- le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe , et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'u ne fonction amine du précurseu r Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00075] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[00076] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).
[00077] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000019_0001
Formule Xa dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s'=0 et GpA est un radical de Formule VUIb
O
* _ U _ L - N _ *
Formule VlIIb
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC Ai, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00078] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 de formule Xb telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000019_0002
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s' = 1 et GpA est un radical de Formule Villa
Figure imgf000019_0003
Formule Villa
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, a', r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00079] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci- dessous :
Figure imgf000019_0004
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s'= l et GpA est un radical de Formule Ville
Figure imgf000019_0005
Formule Ville
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, r, g, h, a', I et G ont les définitions données précédemment. [00080] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci- dessous :
Figure imgf000020_0001
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s'= l, et GpA est un radical de formule VUId
Figure imgf000020_0002
Formule VUId ;
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, A3, a', r, g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[00081] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r=l de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000020_0003
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII :
Figure imgf000020_0004
Formule VII
Et GpG, GpA, GpL, GpFI, GpC, R, a, g, h, I, a' et I' ont les définitions données précédemment.
[00082] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc telle que définie ci-dess
Figure imgf000020_0005
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formu le VU' :
Figure imgf000021_0001
Formule VU'
Et GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et G ont les définitions données précédemment.
[00083] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000021_0002
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VU" :
Figure imgf000021_0003
Formule VII"
Et GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et I' ont les définitions données précédemment. [00084] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000021_0004
Formule Xd. [00085] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000021_0005
Formule Xd
dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0, b= 0 et GpC est un radical de formule IXe :
Figure imgf000021_0006
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VUIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante :
Figure imgf000022_0001
Formule Xe GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante :
Figure imgf000022_0002
Formule Xf
GpR, GpG, GpA, GpFI, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante :
Figure imgf000022_0003
c . v
Formule Xg
GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a'= 1 représentée par la formule Xh suivante :
Figure imgf000022_0004
Formule Xh
GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante :
Figure imgf000023_0001
Formule Xi
GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.
[00091] Dans un mode de réalisation, a =0,
[00092] Dans un mode de réalisation h= 1 et g = 0,
[00093] Dans un mode de réalisation h= 0 et g = l,
[00094] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = l et h = 0.
[00095] Dans un mode de réalisation, r= l et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VII" et h = 0.
[00096] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et GpR est un radical de formule
VII' et h = 0.
[00097] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 1.
[00098] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0.
[00099] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 1.
[000100] Dans un mode de réalisation, r= l , g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 0.
[000101] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, GpR est un radical de formule VU',
GpA est un radical de formule Villa et h = 1.
[000102] Dans un mode de réalisation, r= l, g =0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VUIb et h = 0.
[000103] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VUIb et h = 1.
[000104] Dans un mode de réalisation, r= 0, et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.
[000105] Dans un mode de réalisation, r=0, g=0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb
[000106] Dans un mode de réalisation, r=0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb et h =0
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est u n radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000025_0002
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule XI .
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est u n radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un
Figure imgf000025_0001
radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule [000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000026_0001
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0003
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule C dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
Figure imgf000027_0001
Formule Z
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
Figure imgf000027_0002
Formule Z'
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est u n radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH-(COOH).
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)COOH)-.
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xd'; Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Aiest choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
Figure imgf000028_0001
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :
Figure imgf000029_0001
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :
Figure imgf000029_0002
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh . [000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 19 et 14 atomes de carbone.
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés îa r les formules ci-dessous :
Figure imgf000030_0001
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000030_0003
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés
Figure imgf000030_0002
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0002
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh et dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0003
[000158] Dans un mode de réalisation, r=0 et le radical hydrophobe de formule X est lié au PLG via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur du PLG et une fonction acide portée par le précu rseur Hg' du radical hydrophobe.
[000159] Dans un mode de réalisation, r = 1 ou 2 et le radical hydrophobe de formule X est lié à au PLG :
* via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG ou,
« via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction amine du PLG.
[000160] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1 ou 2, alors :
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai et l\l et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Npi , ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à N« , ou
- les GpC sont liés directement ou indirectement à l\l et Npi , et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Nai.
[000161] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 0, alors :
_ les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i et
Figure imgf000032_0001
et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement à N ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nt et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement à Nai.
[000162] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r = 1 ou 2, alors - les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai, N et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Np: ; ou
- les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, Nca et Np et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Npi ; ou
- les GpC sont liés di rectement ou indirectement à N«i, Npi et Np: et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Na: ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à N« , Npi et Np: et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Nai. [000163] Dans u n mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r = 0, alors
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai, N et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement à Np: ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à Nai, Na: et Np et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, Npi et Np: et le PLG est lié directement ou indirectement à N^ ; ou
les GpC sont liés directement ou indirectement à Na , Npi et Np: et le PLG est lié directement ou indirectement à N«i.
[000164] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents g roupes GpR, GpG, GpA, GpL et GpC pour former des fonctions amides.
[000165] Les radicaux Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.
[000166] Dans les formules VII, VU' et VU", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au PLG et
à GpR si r = 2 ou à GpG si g = 1 ou à GpA si g = 0.
[000167] Dans les formules Villa, VUIb, Ville et VUId, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :
Figure imgf000033_0001
[000168] Dans la formule IX, le * indique le site de rattachement de GpC :
Figure imgf000033_0002
[000169] Les radicaux Hy, GpR, GpG, GpA, GpH, GpL et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le ratio entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000034_0001
formule XXX dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un g roupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
· Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r= l et GpR est un radical de Formule VU', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000175] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X et R2 est un radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1 , et pour GpC, b = 0.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est u n radical hydrophobe de formule X et Ri est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X et Ri est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est u n radical hydrophobe de formule X et Ri est un radical radical -NR'R",
R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1, et pour GpC, b = 0.
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000185] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule X, et Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1.
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule X, et Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1, et pour GpC, b = 0.
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule VII.
[000189] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 1 et GpR est de Formule VII.
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 1, GpR est de Formule VII et GpC est de formule IX dans laquelle b = 0, c = 0 et d = 1.
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 1, GpR est de Formule VII et GpC est de formule IX dans laquelle b = 0, c = 0, d = 1 et x = 13.
[000192] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXa .
[000193] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule XXXa suivante :
Figure imgf000038_0001
Formule XXXa dans laquelle,
m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X.
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X, dans laquelle r = 1, et pour GpC, b = 0. [000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X et dans laquelle GpC est un radical de formule IX.
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X et dans laquelle GpC est un radical de formule IX et r = 1.
[000199] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXb.
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb suivante :
Figure imgf000039_0001
Formule XXXb
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000201] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000202] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule X.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 0 et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000205] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R2 et Hy sont des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle r = 0, et pour GpC, b = 0 et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacide comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacide peut en outre comprendre des unités monomériques de formule
Figure imgf000040_0001
Formule XXXI Formule CCCG
[000207] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000041_0001
formule XXX dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule VU', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un Fl, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par Fl, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe tel que ci-dessus défini,
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
• n > 1 et n + m représente le degré de polymérisation DP du co- polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ; [000208] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 1 et l'= 1 et GpC est un radical de formule IXe.
[000209] Dans un mode de réalisation , le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 1 et G= 1 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e=0.
[000210] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IXe.
[000211] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 2 et l'= 2 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e= 0.
[000212] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 1 et G= 1 et GpC est un radical de formule IXe.
[000213] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IXe.
[000214] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description .
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n > 1 et au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n > 1 et Ri est un radical hydrophobe de formule X. [000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n > 1 et R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n > 1, Ri est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 0.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 1.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r = 1, et pour GpC, b = 0 et R2 est un radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci -dessus.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000221 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe, notam ment avec n > 1, ou XXXb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). [000222] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle au moins un des au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe, notamment avec n > 1, ou XXXb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX, XXXa et XXb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX, XXXa et XXb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,3.
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 100.
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 50.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150. [000234] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000235] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000239] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000240] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000241] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule X sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25°C et à une concentration inférieure à 60 mg/ml .
[000242] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule X.
[000243] L'invention concerne également le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000045_0001
Formule X dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
Figure imgf000045_0002
;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000046_0005
Figure imgf000046_0001
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIH'"
Figure imgf000046_0002
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000046_0003
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX
Figure imgf000046_0004
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3, à 4, à 5 ou à 6 ;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3, à 4, à 5 ou à 6 ; I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et G = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à O, 1 ou à 2 ;
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de O alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical al kyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
» Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
6 < x < 11 ;
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction ami ne portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ;
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ; lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000244] L'invention concerne également le précurseur Hy' du radical hydrophobe - Hy de formule
Figure imgf000048_0001
Formule X' dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
O
Figure imgf000048_0004
;
- GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000048_0002
*— NH— G— NH— *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
* - NH -†’ - [NH - ]*,
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'
Figure imgf000048_0003
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'" - -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000049_0001
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000049_0002
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
Figure imgf000049_0003
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : * Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 £ x < 15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11 ;
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ;
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000246] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1 -18 (Deming, TJ.).
[000248] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000249] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhyd ride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le N- carboxyanhydride glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA) .
[000250] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA) .
[000251] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA).
[000252] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J.).
[000253] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al .) et les références citées par ce brevet.
[000254] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dands la publication J. Am . Chem. Soc. 2007, 129, 14114- 14115 (Lu H . ; et al .) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2008, 130, 12562- 12563 (Lu H . ; et al. ) .
[000255] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procède de synthèse du polyaminoacide obtenu pa r polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend u ne étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000256] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation .
[000257] Dans un mode de réal isation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000258] Dans u n mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000259] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000260] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000261] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000262] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000263] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'u n polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium .
[000264] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000265] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000266] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un acide poly-L-glutamique ou acide poly-L-aspartique en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l 'art.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un acide poly-L-glutamique ou acide poly-L-aspartique en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un acide poly-L-glutamique ou acide poly-L-aspartique comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al . ) .
[000269] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
[000270] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/mL.
[000271] Dans u n mode de réalisation , la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.
[000272] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000273] Dans u n mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/mL.
[000274] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/mL.
[000275] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/mL.
[000276] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/mL. [000277] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante H- His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn- Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000278] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique ou par recombinaison.
[000279] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473. [000280] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.
[000281] En traitement d'urgence des hypoglycémies, la posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 mg si la masse corporelle est inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml .
[000282] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000283] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain.
[000284] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprend re de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000285] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
[000286] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.
[000287] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 3 mg/mL.
[000288] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.
[000289] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.
[000290] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 1 et 2 mg/mL.
[000291] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [ radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000292] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000293] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000294] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [ radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 5. [000295] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000296] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000297] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000298] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000299] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000300] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 5.
[000301] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000302] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000303] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1,5 et 25.
[000304] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 20.
[000305] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2,5 et 15.
[000306] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 10.
[000307] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de cha rges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 7. [000308] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé nicotinique ou un de ses dérivés.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de la nicotinamide.
[000310] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 10 et 160 mM .
[000311 ] Dans u n mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 20 et 150 mM .
[000312] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 40 et 120 mM .
[000313] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 60 et 100 mM .
[000314] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.
[000315] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
[000316] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000317] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou des zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000318] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000319] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000320] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000321 ] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000322] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000323] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.
[000324] Dans u n mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques. [000325] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000326] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l 'amine est sous forme d'ammonium.
[000327] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000328] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+,
[000329] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000330] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000331] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000332] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la praline.
[000333] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000334] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000335] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000336] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000337] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000338] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels. [000339] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques » .
[000340] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000341] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000342] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000343] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.
[000344] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000345] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000346] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000347] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .
[000348] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .
[000349] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000350] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .
[000351] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM .
[000352] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM .
[000353] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .
[000354] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM . [000355] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .
[000356] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM .
[000357] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .
[000358] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM .
[000359] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000360] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM .
[000361] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000362] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000363] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM .
[000364] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.
[000365] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.
[000366] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.
[000367] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM .
[000368] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.
[000369] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM .
[000370] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000371] Dans u n mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieu re ou égale à 100 mM.
[000372] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM . [000373] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM .
[000374] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM .
[000375] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM .
[000376] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM .
[000377] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM .
[000378] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM .
[000379] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM .
[000380] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM .
[000381] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM .
[000382] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM .
[000383] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM .
[000384] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM .
[000385] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM .
[000386] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM .
[000387] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM .
[000388] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM .
[000389] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM .
[000390] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM .
[000391] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM . [000392] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .
[000393] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .
[000394] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM .
[000395] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM .
[000396] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM.
[000397] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.
[000398] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM.
[000399] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM.
[000400] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .
[000401] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM.
[000402] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM .
[000403] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM .
[000404] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .
[000405] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM .
[000406] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM .
[000407] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.
[000408] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 m M.
[000409] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM .
[000410] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM . [000411] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .
[000412] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .
[000413] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM .
[000414] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .
[000415] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM .
[000416] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.
[000417] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 m M .
[000418] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM .
[000419] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM .
[000420] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM .
[000421] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM .
[000422] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM .
[000423] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM .
[000424] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM .
[000425] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM .
[000426] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.
[000427] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM.
[000428] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM.
[000429] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM. [000430] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM .
[000431] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM .
[000432] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM .
[000433] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM .
[000434] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM .
[000435] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM .
[000436] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM .
[000437] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM .
[000438] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000439] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM .
[000440] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM .
[000441] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM .
[000442] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM .
[000443] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM .
[000444] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.
[000445] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 m M.
[000446] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM .
[000447] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM.
[000448] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM . [000449] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .
[000450] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM .
[000451] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000452] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM .
[000453] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM .
[000454] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM .
[000455] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM .
[000456] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.
[000457] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM.
[000458] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM .
[000459] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.
[000460] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000461] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM .
[000462] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.
[000463] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM.
[000464] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM.
[000465] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000466] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.
[000467] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM. [000468] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM .
[000469] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM .
[000470] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM .
[000471 ] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM .
[000472] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM .
[000473] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM .
[000474] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM .
[000475] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM .
[000476] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM .
[000477] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM.
[000478] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM.
[000479] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM.
[000480] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM.
[000481] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM .
[000482] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM .
[000483] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM.
[000484] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM .
[000485] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM . [000486] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM.
[000487] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM.
[000488] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .
[000489] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM .
[000490] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .
[000491] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.
[000492] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM .
[000493] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM.
[000494] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM .
[000495] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM.
[000496] Dans un mode de réalisation l'espèce ionique présente est le NaCI.
[000497] Dans un mode de réalisation, la concentration en NaCI est comprise entre
5 et 250 mM.
[000498] Dans un mode de réalisation, la concentration en NaCI est comprise entre
10 et 150 mM Dans un mode de réalisation, la concentration en NaCI est comprise entre 20 et 100 mM
[000499] Dans un mode de réalisation l'espèce ionique présente est l'acide citrique et/ou ses sels
[000500] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique est comprise entre 5 et 40 mM .
[000501] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique est comprise entre 7 et 30 mM .
[000502] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique est comprise entre 8 et 20 mM . Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique est comprise entrel05 et 15 mM
[000503] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé polyanionique.
[000504] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000505] Dans un mode de réalisation, le polyacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000506] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides phosphoriques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000507] Dans un mode de réalisation, le polyacide phosphorique est le triphosphate et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000508] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000509] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide tartrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000510] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide triphosphorique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000511] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 20 mM.
[000512] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 15 mM.
[000513] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 3 et 12 mM,
[000514] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM .
[000515] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM.
[000516] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml .
[000517] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml . [000518] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml .
[000519] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml .
[000520] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml .
[000521] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml. Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 1 et 20 mM .
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 2 et 15 mM.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 3 et 12 mM .
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM .
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels
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Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM .
[000527] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000528] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000529] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000530] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml. [000531 ] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml .
[000532] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000533] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteu r d'absorption choisi parmi les promoteurs d 'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
[000534] Les promoteurs d'absorption incluent, sans se limiter, les surfactants, par exemple, les sels biliaires, les sels d'acides gras ou les phospholipides ; les agents nicotiniques, comme les nicotinamides, les acides nicotiniques, la niacine, la niacinamide, la vitamine B3 et leurs sels ; les inhibiteurs de la trypsine pancréatique ; les sels de magnésium ; les acides gras polyinsaturés ; le phosphatidylcholine didécanoyl ; les aminopolycarboxylates ; la tolmétine ; le caprate de sodium ; l 'acide salicylique ; l'acide oléique ; l'acide linoléique ; l'acide eicosapentaénoïque (EPA) ; l'acide docosahexaénoïque (DHA) ; l'acide benzylique ; les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la 3-(2-Hydroxy-l-( l-méthyléthyl)-2-nitrosohyd razino)- l- propanamine, la N-éthyl-2-( l-éthyl-hydroxy-2- l-nitrosohydrazino)-éthanamine, ou la
S-nitroso-N-acétylpenicillamine ; les acides biliaires, la glycine sous sa forme conjuguée à un acide biliaire ; l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de potassium ; le salicylate de sodium, le salicylate de potassium, l'acide acétyl-salicylique, l'acide salicylosalicylique, l'acétylsalicylate d'aluminum, le salicylate de choline, le salicylamide, l'acétylsalicylate de lysine ; l'exalamide ; le diflunisal ; l'éthenzamide ; l’EDTA ; seul ou en mélange.
[000535] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moi ns un promoteur de diffusion. Des exemples de promoteur de diffusion incluent, sans se limiter, les glycosaminoglycanases, par exemple la hyaluronidase.
[000536] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur.
[000537] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium .
[000538] Dans un mode de réalisation, l'agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium est l'adénosine, un agent hyperpolarisant dérivé de l'endothélium, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), un agent d'ouverture des canaux potassiques ou toute combinaison de ces agents.
[000539] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par AMPc.
[000540] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par GMPc.
[000541] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant les agents vasodilatateurs qui agissent en provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium, les agents vasodilatateurs à médiation par AMPc, et les agents vasodilatateurs à médiation par GMPc. [000542] Le au moins un agent vasodilatateur est chosi dans le groupe comprenant, les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la nitroglycérine, le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le nitrate d'amyl, l'érythrityle, le tétranitrate, et le nitroprussiate) ; la prostacycline et ses analogues, par exemple l'époprosténol sodique, l'iloprost, l'époprosténol, le tréprostinil ou le selexipag ; l'histamine, la 2- méthylhistamine, la 4-méthylhistamine; la 2-(2-pyridyl)éthylamine, la 2-(2- thiazolyl)éthylamine ; la papavérine, le chlorhydrate de papavérine ; le minoxidil ; la dipyridamole ; l'hydralazine ; l'adénosine, l'adénosine triphosphate; l'uridine trisphosphate ; le GPLC ; la L-carnitine ; l'arginine ; la prostaglandine D2 ; les sels de potassium ; et dans certains cas, les antagonistes des récepteurs al et a2 ,par exemple, le prazosine, la phénoxybenzamine, la phentolamine, la dibénamine, le chlorhydrate de moxisylyte et la tolazoline), le bétazole, le dimaprit ; les agonistes des récepteurs b2, par exemple, l'isoprotérénol, la dobutamine, l'albutérol, la terbutaline, l'aminophylline, la théophylline, la caféine ; l'alprostadil, l'ambrisentan ; la cabergoline ; la diazoxide ; le mesilate de dihydralazine ; le chlorhydrate de diltiazem ; l'énoximone ; le chlorhydrate de flunarizine ; l'extrait de Ginkgo biloba ; le lévosimendan ; la molsidomine ; l'oxalate acide de naftidrofuryl ; le nicorandil ; la pentoxifylline ; le chlorure de phenoxybenzamine ; le piribédil base ; le mesilate de piribédil ; le regadenoson monohydrate ; le riociguat ; le sildenafil citrate, le tadalafil, le chlorhydrate trihydraté de vardenafil ; le chlorhydrate de trimetazidine ; la trinitrine ; le chlorhydrate de vérapamil ; les antagonistes des récepteur à l'endothéline, par exemple l'avanafil et le bosentran monohydrate ; et les inhibiteurs des canaux calciques, par exemple, l'amlodipine, l'aranidipine, l'azelnidipine, la barnidipine, la benidipine, la cilnidipine, la clévidipine, l'isradipine, l'efonidipine, la felodipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifedipine, la nilvadipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la prandipine ; seul ou en mélange.
[000543] Selon un mode de réalisation l'agent vasodilatateur est le tréprostinil . [000544] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique et un promoteur d'absorption.
[000545] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ et un promoteur d'absorption.
[000546] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000547] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique, un promoteur d'absorption et optionnellement du NaCI.
[000548] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et optionnellement du NaCI .
[000549] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000550] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide, optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000551] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, du tréprostinil et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000552] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie sous- cutanée.
[000553] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie sous-cutanée.
[000554] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, du tréprostinil et optionnellement du NaCI et est destinée à être administrée pas voie sous-cutanée. [000555] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.
[000556] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon humain-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist)Glucagon like) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), roxyntomoduline (un dérivé du proglucagon humain), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l 'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000557] Dans u n mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA (Glucagon li ke peptide-1 receptor agonist) choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta® (ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000558] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastroi ntestinale est le pramlintide ou Syml in® (ASTRA-ZENECA).
[000559] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000560] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000561] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000562] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000563] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000564] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000565] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50% .
[000566] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000567] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000568] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000569] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0, 5 mg/mL.
[000570] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000571 ] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000572] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0, 1 à 5 mg/mL.
[000573] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions de glucagon humain obtenues par reconstitution de lyophilisât et de solutions de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP- 1 RA , d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA lesdites solutions de GLP-1 RA étant commerciales ou reconstituées à partir de lyophilisât.
[000574] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000575] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000576] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.
[000577] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) ou le citrate de sodium.
[000578] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000579] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane).
[000580] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium. [000581] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un sel de zinc, en particulier du chlorure de zinc.
[000582] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 50 et 5000 pM.
[000583] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 100 et 2000 pM .
[000584] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1500 pM .
[000585] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1000 pM .
[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0, 1 et 2,5.
[000587] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,2 et 2.
[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,5 et 1,5.
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est 1.
[000590] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000591] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000592] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des antioxydants.
[000593] Dans un mode de réalisation, les antioxydants sont choisis parmi la méthionine.
[000594] Dans un mode de réa lisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000596] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000597] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate.
[000598] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000599] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par le chlorure de sodium, le mannitol, du sucrose, du sorbitol et le glycérol .
[000600] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec le glucagon humain et les hormones gastro-intestinales, notamment les GLP-1 RA, utilisés aux concentrations d'usage.
[000601] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000602] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000603] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonai re sont également envisagées.
[000604] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain .
[000605] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000606] Dans u n mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide substitué tel que défini précédemment.
[000607] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000608] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000609] Dans un mode de réalisation, l 'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000610] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000611] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide.
[000612] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000613] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier que le glucagon humain en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action que ce soit seul ou en combinaison avec une hormone gastrointestinale.
[000614] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution de glucagon humain, d'une solution de GLP-1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co- polyaminoacide porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7.
[000615] Dans un mode de réalisation le mélange de glucagon humain et de co- polyaminoacide substitué est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec de GLP- 1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000616] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérol, m-crésol, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à 7.
[000617] Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois présenter un caractère limitatif.
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hv aem Sanl ^'obtenir les radicaux -Hv.
Figure imgf000077_0001
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80
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Exemple Al : molécule Al
Molécule. 1 1 Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2- Cl-trityl chloride.
[000618] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du dichlorométhane (60 ml_) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane (100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol), dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du dichlorométhane (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et un mélange DMF/piperiame 80 : 20.
[000619] La molécule 1, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 :20 (60 mL) . Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 31 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 2 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .
[000620] À u ne suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) et de 1-
[bis(dimethylamino)methyèlene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol ). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 2. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/morpholine 50 : 50.
[000621] La molécule 3, préalablement lavée au DM F, est traitée avec un mélange
DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL) . Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) . Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la molécule 11.
[000622] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 3 appliqué à la molécule 4 et à la molécule 11 (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 5 est obtenue. Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et un mélange dichlorométhane/l, l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20.
[000623] La molécule 5 est traitée avec un mélange dichlorométhane/1, 1, 1, 3,3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL) . Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 m L). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (d ichlorométhane, méthanol). Un solide blanc de molécule 6 est obtenu .
Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)
RMN H (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,47 (88H) ; 3,13-3,25 (2H) ; 3,45-3,76 (4H) ; 4,24-4,55 (5H) .
LC/MS (ESI+) : 1131,9 (calculé ([M + H]+) : 1131,8) .
Molécule 7 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et la /V-Boc éthylènediamine.
[000624] À une solution de la molécule 6 (2,82 g, 2,49 mmol) dans le Me-THF (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du /V-hydroxybenzotriazole (HOBt, 496 mg, 3,24 mmol) et de la N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 440 mg, 2,74 mmol ). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyl)- L/'-éthylcarbodiimide (EDC, 621 mg, 3,24 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est diluée avec du dichlorométhane (30 mL) et lavée pa r une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 20 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 20 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 20 mL) . La phase organique est séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 7 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 2,47 g (78 %)
RMN ^ (CDC , ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,77 (77H) ; 1,84-2,49 (20H) ; 2,99-3,83
(10H) ; 4,16-4,25 (1H) ; 4,27-4,47 (4H) ; 5,68 (0, 1H) ; 5,95-6,08 (0,9H) ; 6,91-7,14
(2H) ; 7,43-7,57 (1H) ; 7,68-7,78 ( 1H) ; 8,22-8,35 (1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 1273,9 (calculé ([M + H]+) : 1273,9). Molécule Al
[000625] À une solution de la molécule 7 (2,47 g, 1,94 mmol) dans le dichlorométhane (20 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (7,27 mL) puis le milieu est agité pendant 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, co-évaporation et lavage au diisopropyléther, un solide blanc de la molécule Al sous forme sel de HCl est obtenu .
Ce solide est solubilisé dans de l'eau (100 m L) puis le pH est ajusté à 7 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N . La solution est lyophilisée puis le lyophilisât est séché par co-évaporation au toluène. Un solide blanc de molécule Al est obtenu.
Rendement : 1,64 g (80 %)
Figure imgf000085_0001
ppm) : 0,90 (6H) ; 1,15-2,59 (70H) ; 3,06-3,86 (10H) ; 4,19-4,43 (5H). LC/MS (ESI+) : 1061,8 (calculé ([M+H]+) : 1061,8).
Exemple A2 : molécule A2
Molécule 8 : Produit obtenu par le couplage entre l'acide myristique et le L-glutamate de méthyle.
[000626] À une solution d'acide myristique (35,0 g, 153,26 mmol) dans le tétrahydrofurane (THF, 315 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du N- hydroxysuccinimide (NHS, 17,81 g, 154,79 mmol) et du N,N- dicyclohexylcarboxydiimide (DCC, 31,94 g, 154,79 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h tout en remontant la température à l'ambiante, filtré sur fritté puis ajouté à une solution de L-glutamate de méthyle (24,95 g, 154,79 mmol) et de N,N- diisopropyléthylamine (DIPEA, 99,0 g, 766,28 mmol) dans l'eau (30 mL). Le mélange réactionnel est agité à 20 °C pendant 48 h puis concentré sous pression réduite. De l'eau (200 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traitée par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 100 mL) puis d'une solution aqueuse de Na2C03 à 5 % (50 mL). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l'AcOEt ( 100 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCl 10 % et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 150 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 8 est obtenu.
Rendement : 47, 11 g (84 %)
RMN *H (CDCIa, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,66 (22H) ; 2,02-2, 11 ( 1H) ; 2, 18-2,36 (3H) ; 2,39-2,47 (1H) ; 2,50-2,58 ( 1H) ; 3,69 (3H) ; 4,54-4,59 (1H) ; 6,62 (1H) ; 8,26 ( 1H). LC/MS (ESI+ ) : 372,2 (calculé ([M + H]+) : 372,3) .
Molécule..9 I Produit obtenu par le couplage entre la molécule 8 et le L-glutamate de méthyle.
[000627] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 8 (35,0 g, 94,21 mmol) et au L-glutamate de méthyle (15,33 g, 95, 15 mmol), un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 24,0 g (49 %) RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,51 (22H) ; 1,70-1,94 (3H) ; 1,96-2, 15
(3H) ; 2,29-2,40 (4H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4, 16-4,22 (1 H) ; 4,25-4,32 ( 1 H) ; 7,93
( 1H) ; 8, 16 ( 1H) ; 12,66 ( 1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 515,3 (calculé ([M+ H]+) : 515,3) .
Molécule 10 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 9 et la N- Boc éthylènediamine.
[000628] À une suspension de la molécule 9 (24,0 g, 46,63 mmol) dans le DCM (285 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du HOBt (714 mg, 46,66 mmol), de la BocEDA (8,97 g, 55,96 mmol) en solution dans le DCM (25 mL) puis du EDC (9,83 g , 51,30 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (2 x 300 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI ( 500 mL). Du méthanol (40 mL) est ajouté, la phase organique est séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 10 est obtenu après recristallisation dans racétonitrile.
Rendement : 27,15 g (89 %)
RMN !H (CDCIs, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07- 1,68 (22H) ; 1,42 (9H) ; 1,97-2,18 (4H) ; 2,22-2,31 (2H) ; 2,35-2,55 (4H) ; 3,19-3,29 (2H) ; 3,30-3,38 (2H) ; 3,66 (3H) ; 3,68 (3H) ; 4,34-4,41 (1H) ; 4,42-4,48 ( 1H) ; 5,54 ( 1H) ; 6,99-7, 18 (2H) ; 7,56 (1H) .
LC/MS (ESI+) : 657,4 (calculé ([M + H]+) : 657,4).
Molécule A2
[000629] À une solution de la molécule 10 (27,15 g, 41,33 mmol) dans un mélange DCM/méthanol (410 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (51,7 mL) et le milieu est agité pendant 2 h à 0 °C puis 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite et co-évaporation au méthanol (2 x 150 mL), un solide blanc de la molécule A2 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 23,2 g (95 %)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1 ,52 (22H) ; 1 ,71-1,85 (2H) ; 1,87-2,03 (2H) ; 2,07-2, 18 (2H) ; 2,24-2,37 (4H) ; 2,84 (2H) ; 3,24-3,38 (2H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4, 17-4,24 (2H) ; 7,95-8,08 (5H) ; 8, 14 (1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 557,3 (calculé ([M+H]+) : 557,4) . Exemple A3 : molécule A3
Molécule 11 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline.
[000630] A une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1 ,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min . Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur Na2S04, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane ( 1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410 g (97 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1 ,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H ) ; 2,36 (2H) ; 2, 51 ( 1H) ; 3,47 (1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,61 (1 H) .
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ( [M + H]+) : 326,3 ; ([2M + H]+) : 651,6) .
Molécule 12 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 11 et le L-glutamate de méthyle.
[000631] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 11 (30,0 g, 92, 17 mmol) et au L-glutamate de méthyle ( 15,60 g, 96,78 mmol), un solide blanc de la molécule 12 est obtenu après solubilisation dans l'acétone au reflux, refroidissement à température ambiante et filtration sur fritté. Le filtrat est évaporé et le résidu est précipité dans l'acétone comme précédemment, cette opération étant répétée 3 fois.
Rendement : 15,5 g (36 %)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,37 (20H) ; 1,40-1, 50 (2H) ; 1,71-2,27 (8H) ; 2,30-2,40 (2H) ; 3,28-3,54 (2H) ; 3,58 ( 1,3H) ; 3,59 ( 1,7H) ; 4, 14-4,28 (1H) ; 4,28-4,37 ( 1H) ; 8,06 (0,55H) ; 8,33 (0,45H) ; 12,64 ( 1H) .
LC/MS (ESI+) : 469,2 (calculé ([M + H]+) : 469,3). Molécule 13 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la N- Boc éthylènediamine.
[000632] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
10 et appliqué à la molécule 12 (15,5 g, 33,05 mmol) et à la BocEDA (5,83 g, 36,36 mmol), un solide blanc de la molécule 13 est obtenu après recristallisation dans l 'acéton itrile.
Rendement : 19,8 g (83 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,55 (22H) ; 1,37 (9H) ; 1,69-2, 19 (7H) ; 2,22-2,36 (3H) ; 2,91-3, 17 (4H) ; 3,28-3,60 (5H) ; 4, 11-4, 18 (0,7H) ; 4,20-4,28 (1 H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,74 (1H) ; 7,64 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,22 (0,3H) .
LC/MS (ESI+ ) : 611,4 (calculé ([M + H]+) : 611,4) .
Molécule A3
[000633] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 13 (16,8 g, 27,50 mmol), un solide blanc de la molécule A3 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 13,5 g (90 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,52 (22H) ; 1,70-2,37 ( 10H) ; 2,80-2,90 (2H) ; 3,22-3,62 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4, 15-4,28 ( 1,75H) ; 4,41-4,44 (0,25H) ; 7,81-8,13
(4,5H ) ; 8,24-8,29 ( 0,25H ) ; 8,33-8,39 (0,25H) .
LC/MS (ESI+ ) : 511,3 (calculé ([M + H]+) : 511,4).
Exemple A4 : Molécule A4 Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline [000634] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
11 et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 14 est obtenu .
Rendement : 78,35 g (96 %)
Figure imgf000088_0001
ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 ( 16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 ( 1H) ; 3,48 ( 1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI+) : 298,1 (calculé ([M+H]+) : 298,2).
Molécule 15 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 14 et le L-glutamate de méthyle.
[000635] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14 (34,64 g, 116,46 mmol) et au L-glutamate de méthyle ( 19,14 g, 118,79 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu après recristallisation dans racétonitrile.
Rendement : 37,28 g (73 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,42 (16H) ; 1,54-1,06 (2H) ; 1,80-2,47 ( 10H) ; 3,42-3,80 (2H) ; 3,65 (2,55H) ; 3,67 (0,45H) ; 4,37-4,40 (0, 15H) ; 4,51-4,58
(0,85H) ; 4,58-4,67 ( 1H) ; 7,26 (0,15H) ; 7,65 (0,85H) ; 8,06 ( 1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 441, 1 (calculé ([M + H]+) : 441,3).
Molécule 16 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 15 et la N- Boc éthylènediamine.
[000636] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 15 (37,30 g, 84,66 mmol) et à la BocEDA ( 14,92 g, 93, 13 mmol ), un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 43, 10 g (87 %)
(DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08- 1,53 (18H) ; 1,37 (9H) ; 1,70-2,36 ( 10H) ; 2,91-3,60 (9H) ; 4, 11-4, 18 (0,7H) ; 4,21-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,38 (0, 1H) ; 6,74 (0,914) ; 7,65 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,99 (0,3H) ; 8,22 (0,3H).
LC/MS (ESI+) : 583,4 (calculé ([M + H]+) : 583,4).
Molécule A4
[000637] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 16 (43, 10 g, 73,96 mmol), un solide blanc de la molécule A4 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 31,90 g (83 %)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1 ,37 ( 16H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,70-2,37 ( 10H) ; 2,29-2,91 (2H) ; 3,20-3,62 (7H) ; 4, 16-4,29 ( 1,7H) ; 4,42-4,46 (0,3H) ; 7,86- 8, 18 (4,6H) ; 8,32 (0,3H) ; 8,40 (0,3H).
LC/MS (ESI+ ) : 483,2 (calculé ([M+H]+) : 483,3).
Exemple A5 : molécule A5
Molécule 17 : Produit obtenu par la réaction entre la l -amino-4,7,10-trioxa- 13- tridécane amine et le terü-butyl phénylcarbonate.
[000638] À une solution de l-amino-4,7,10-trioxa-13-tridécane amine (112,29 g,
509,71 mmol) dans l'éthanol (510 mL) à 80 °C est ajouté au goutte à goutte du tert- butyl phénylcarbonate (49,50 g, 254,86 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 80 °C pendant 3 h 30 puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'eau (250 mL), le pH est ajusté à 2,3 avec une solution de HCl 37 % et le mélange est extrait au méthyl tert-butyléther (MTBE, 2 x 150 mL). La phase aqueuse est basifiée à pH 12,6 par addition d'une solution de NaOH 2 N et extraite au DCM (3 x 250 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 100 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 17 est obtenue.
Rendement : 54,4 g (67 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 1,40-1,58 ( 11H) ; 1,73- 1,81 (4H) ; 2,80-2,84 (2H) ; 3,20-3,70 (14H) ; 5,11 (1H) .
LC/MS (ESI+) : 321,2 (calculé ([M+H]+) : 321,2).
Molécule 18 1 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la molécule 17.
[000639] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 12 (20,46 g, 43,66 mmol) et à la molécule 17 (16,79 g,
52,39 mmol), une cire blanche de la molécule 18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol), solubilisation du résidu dans le DCM (300 mL), lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de NaHCCb (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCl 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), séchage sur Na2S04 et concentration sous pression réduite. Rendement : 30, 15 g (90 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,52 (31H) ; 1 ,55-1,67 (4H) ; 1,69-2,36 ( 10H) ; 2,91-2,98 (2H) ; 3,02-3, 17 (2H) ; 3,28-3,61 (17H) ; 4, 12-4, 17 (0,7H) ; 4,20- 4,28 ( 1H) ; 4,39-4,42 (0,3H) ; 6,37 (0, 1 H) ; 6,71 (0,9H) ; 7,59 (0,7H ) ; 7,85 (0,7H) ; 7,94 (0,3H) ; 8,21 (0,3H).
LC/MS (ESI+) : 771,4 (calculé ([M + H]+) : 771,5) .
Molécule A5
[000640] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 18 (30,0 g, 38,91 mmol), un solide blanc de la molécule A5 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation du résidu dans l'eau (500 mL) et lyophilisation.
Rendement : 25,2 g (91 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06- 1 ,37 (20H) ; 1 ,39-1,52 (2H) ; 1,58-1,66 (2H) ; 1,70-2,37 (12H) ; 2,78-2,85 (2H) ; 3,01-3, 15 (2H) ; 3,31-3,62 (17H) ; 4, 11- 4,17 (0,7H) ; 4,19-4,27 ( 1H) ; 4,41-4,44 (0,3H) ; 7,63-7,71 (0,7H) ; 7,90-8,24 (4H) ; 8,28-8,35 (0,3H) . LC/MS (ESI+) : 671,4 (calculé ([M + H]+) : 671,5).
Exemple A7 : molécule A7
MûiÉSU -L Produit obtenu par couplage entre la molécule 11 et la L-lysine.
[000641] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à la molécule 11 (133,00 g, 408,61 mmol) et à la L-lysine (31,36 g, 214,52 mmol), un solide blanc de molécule 21 est obtenu après cristallisation 2 fois dans l'acétone.
Rendement : 106,50 g (68 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm ) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1 ,35- 1,50 (6H) ; 1,50-2, 10 (10H) ; 2, 10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31 -3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 ( 1H) ; 8,27 (0,414) ; 12,50 ( 1H) .
LC/MS (ESI) : 761 ,8 ; (calculé ([M + H]+) : 762, 1) . Molécule 22 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 21 et la /V-Boc-L-lysinate de méthyle.
[000642] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 appliqué à la molécule 21 (43,00 g, 56,50 mmol ) en solution dans le THF et au chlorhydrate de /V-Boc-L-lysinate de méthyle (20,12 g, 67,79 mmol), un solide transparent de molécule 22 est obtenu et utilisé sans purification complémentaire. Rendement : 55,80 g (98 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-2,03 (64H) ; 1,37 (9H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,84-3,09 (4H) ; 3,29-3,57 (4H) ; 3,58-3,65 (3H) ; 4, 14-4,43 (4H) ; 6,40 (0, 1H) ; 6,74 (0,9H) ; 7,69 (0,6H) ; 7,82 (0,6H) ; 7,95-8,06 ( 1H) ; 8, 11-8,20 (0,4H) ; 8,26 (0,4H) . LC/MS (ESI) : 1003,8 (calculé ( [M + H]+) : 1003,8) .
Molécule 23 j. Produit obtenu par saponification de la molécule 23.
[000643] Une solution de molécule 22 (55,80 g, 55,61 mmol) dans un mélange THF/eau 1 : 1 (370 mL) à 0 °C est traitée par addition lente d'une solution de LiOH (2,00 g, 83,41 mmol) dans l'eau ( 185 mL). Après 16 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau (500 mL). Du DCM (500 mL) est ajouté, le mélange hétérogène est refroidi à 10 °C et acidifié par ajout d'une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 300 mL), les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 300 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 23 est obtenu après cristallisation dans l'acétone. Rendement : 46,10 g (84 %)
RMN (pyridine-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-2,03 (67H) ; 2,07-2,61 ( 10H) ; 3, 12- 3,93 (8H) ; 4,54-4,93 (2H) ; 4,98-5, 16 (2H) ; 7,35-7,45 ( 1H) ; 8,34-8,63 ( 1H) ; 8,94- 9,41 (2H) .
LC/MS (ESI) : 989,8 (calculé ([M + H]+) : 989,8).
Molécule A7
[000644] À une solution de la molécule 23 ( 12,00 g, 12, 13 mmol) dans le dichlorométhane (40 ml_) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (15,20 ml_) puis le milieu est agité pendant 15 h à 0 °C et 5 h température ambiante.
Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans un mélange de DCM ( 120 mL) et de NaOH 2 N (60 mL) . Après séparation des phases, la phase organique est lavée par une solution de NaOH 2 N (60 mL), séchée sur NazSC et concentrée sous pression réduite.
Rendement : 10,90 g (98 %)
RMN :H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,05-2,27 (70H) ; 2,45-2,52 (2H) ; 2,90-3,58 (6H) ; 3,67-3,76 (1H) ; 4,02-4, 10 (0,6H) ; 4, 11-4, 17 (0,4H) ; 4,20-4,26 (0,6H) ; 4,30- 4,39 ( 1H) ; 4,42-4,46 (0,4H) ; 7,29-7,42 (1H) ; 7,71-7,80 (0,6H) ; 7,97-8,05 (0,6H) ; 8,10-8,24 (0,4H) ; 8,33-8,45 (0,4H).
LC/MS (ESI) : 887,7 (calculé ([M-H] ) : 887,7) .
Exemple A5a : molécule A5a
Molécule 3a : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-CI-trityl chloride.
[000645] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du
DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride ( 100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL) . Molécule 4a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3a et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20.
La molécule 3a, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 5a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 4a et l'acide 8-(9- Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-O20c-OH) .
[000646] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1-
[bis(diméthylamino)methylene] -lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (FIATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4a. Après 2 h d 'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
MQl cyli-êaj. Produit obtenu par réaction entre la molécule 5a et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20.
[000647] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4a appliqué à la molécule 5a, la molécule 6a est obtenue.
Molécule 7a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 6a et l'acide laurique.
[000648] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5a appliqué à la molécule 6a et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7a est obtenue.
Molécule 8a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 7a et un mélange dichlorométhane/l, l, l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20.
[000649] La molécule 7a est traitée avec un mélange dichlorométhane/1, 1, 1, 3,3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL) . Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule 8a est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes) (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09- 1,66 (40H) ; 1 ,77- 1 ,98 (2H) ; 2, 13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 ( 18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 ( 1 H) ; 6,39-6,62 ( 1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7, 54 (1H) .
LC/MS (ESI) : 801 ,6 (calculé ([M + H]+) : 801,6).
MQléçute. 9a ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8a et la N- Boc éthylènediamine.
[000650] À une solution de la molécule 8a (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme
(20 ml_) à température ambiante sont ajoutés successivement du HOBt (654 mg, 4,27 mmol) et de la BocEDA (580 mg, 3,62 mmol) . Le mélange est refroidi à 0 °C puis du
EDC (819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à
0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NHÆI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCC>3 (2 x
10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9a est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 2,37 g (76 %)
RMN ^ (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H ) ; 1,43 (9H) ; 1,48-1,70 (7H) ; 1,78-1,87 ( 1H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 3,16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 ( 1H) ; 5,33 ( 1H) ; 6, 10 ( 1H) ; 6,65-7,01 (1H) ; 7, 11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 ( 1 H).
Molécule A5a
[000651] À une solution de la molécule 9a (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante.
Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule
A5a est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 1,57 g (74 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08- 1,43 (34H) ; 1,48- 1,71 (7H) ; 1,74- 1,93 (3H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 ( 1H) ; 6,84-7,01 ( 1H) ; 7, 15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1 H).
LC/MS (ESI) : 843,6 (calculé ( [M + H]+) : 843,7) . Exemple A6a : molécule A6a
Molécule 10a . Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque.
[000652] Une solution d'acide rétinoïque ( 19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol
(450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène ( 1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10a est obtenue.
Rendement : 19,50 g (99 %)
RMN (CDCI3, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2, 10-2, 17 ( 1H) ; 2,33-2,38 (1H) ; 11, 14 (1H) .
LC/MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ([M-H] ) : 309,3) .
Molécule lia : Produit obtenu par couplage entre la Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa- 13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10a.
[000653] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
9a appliqué à la molécule 10a ( 19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule l ia est obtenue.
Rendement : 37,05 g (97 %)
RMN !H (CDCI3, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2, 17 (1H) ; 3,17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0, 1 H) ; 4,94 (0,9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (0, 1H).
LC/MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Molécule A6a
[000654] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule l ia (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule
A6a est obtenue.
Rendement : 28,5 g (97 %)
RMN H (CDCb, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2, 13 ( 1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 (1H) .
LC/MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ([M+H]+) : 513,5).
Exemple A8 : Molécule A8
Molécule 15a : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine.
[000655] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15a est obtenu .
Rendement : 9,17 g (66 %) RMN Ή (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1, 18-1,65 ( 17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4, 19- 4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M + H]+) : 286,2) . Molécule 16a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15a et l'ester méthylique de la L-lysine.
[000656] À une solution de molécule 15a (9, 16 g, 32, 11 mmol) dans le THF ( 160 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8,12 g, 80,27 mmol) et du 2-( lH- benzotriazol-l-yl)-l, l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le dichlorhydrate d'ester méthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N puis à l'eau, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16a est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile.
Rendement : 7,33 g (66 %)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 ( 1 , 15H) ; 3,61 (1,85H) ; 4, 13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 ( 1 H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8, 13-8,26 ( 1H).
LC/MS (ESI) 695,7 (calculé ( [M + H]+) : 695,6).
Ma m .17a : Produit obtenu par la saponification de la molécule 16a.
[000657] À une solution de molécule 16a (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange
THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17a.
Rendement : 7,09 g (99 %)
RMN !H (DMSO-d6, ppm ) : 0,80-0,89 (18H) ; 1, 18-1,73 (40H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,05 (2H) ; 4,03-4, 13 (1H) ; 4,21-4,27 ( 1H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-8,02 (4H).
LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M + H]+) : 681,6). Molécuj,e_18a,i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17a et la N- Boc éthylènediamine.
[000658] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16a appliqué à la molécule 17a (7,09 g, 10,41 mmol) et à la N- Boc éthylènediamine (1,83 g, 11 ,45 mmol), un solide blanc de molécule 18a est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.
Rendement : 6,64 g (77 %)
RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1, 15-1,73 (49H ) ; 2,03-2, 18 (4H) ; 2,92- 3, 13 (6H ) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 ( 1H) ; 7,69-8,23 (5H).
LC/MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M + HJ+) : 823,7).
Molécule A8
[000659] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5a appliqué à la molécule 18a (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol .
Rendement : 2,66 g (96 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1, 15-1,76 (40H) ; 2,03-2, 19 (4H) ; 1,78- 2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4, 14 (1H) ; 4, 17-4,28 (2H) ; 7,81-
8,36 (8H).
LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M+H]+) : 723,6).
Exemple A9 : Molécule A9
Mqlécule 19a : Acide 13-méthyltétradécanoïque.
[000660] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol ) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (25 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction . Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h.
[000661] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL) . À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane ( 100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL) . Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N ( 100 mL), de l'eau ( 100 mL) et séchage sur Na2S04, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle) , un solide blanc est obtenu .
Rendement : 18,1 g (79 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1, 11-1,18 (2H) ; 1 ,20- 1,38 ( 16H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H) .
Malgfiyie û . Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19a et la L-leucine.
[000662] À une solution de molécule 19a ( 18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC ( 14,63 g, 70,92 mmol ) et du NHS (8, 16 g, 70,92 mmol) . Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g,
74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau ( 150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après
20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (200 mL) . La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu 'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l 'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, soniqué puis filtré pour donner un solide blanc.
Rendement : 18,8 g (75 %)
RMN JH (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1, 18 (2H) ; 1,20-1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 ( 1H) ; 5,89 (1H).
LC/MS (ESI) : 356,2 ; (calculé ([M + H]+) : 356,6) .
Molécule 21a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20 et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.
[000663] À une solution de molécule 20 ( 16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 23,5 g (85 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1, 10-1, 17 (2H) ; 1, 19-1,08 (31 H) ; 2, 18 (2H) ; 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 ( 1 H) ; 5, 12-5,47 ( 1H) ; 5,99-6, 11 (0,75H) ; 6,48- 6,65 ( 1H) ; 7,30-7,40 (0,25H). Molécule A9
[000664] Par u n procédé similaire à celui utilisé pour la prépa ration de la molécule
A5a appliqué à la molécule 21a (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone ( 150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l 'acétone puis séché sous vide.
Rendement : 13,0 g (64 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,79-0,90 ( 12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2,17 (2H) ; 2,92- 2,98 (2H) ; 3, 15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H ) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 ( 1H)
; 7,88-8, 14 (5H).
LC/MS (ESI) : 486,4 ; (calculé ([M-CI]+) : 486,8).
Exemple AlO : Molécule AlO
Molécule 22a : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L- proline.
[000665] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol ) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22a est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 300 mL), une solution aqueuse satu rée en NaCI (300 m L), séchage sur Na2S04, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH)
Rendement : 134 g (60 %)
RMN T-H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 10- 1,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H)
; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 242, 1 ; (calculé ([M + H]+) : 242,2).
Molécule 23a 1 Produit obtenu par couplage entre la molécule 22a et la L-lysine.
[000666] À une solution de la molécule 22a ( 132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66, 1 g, 0,574 mol) et du DCC (118, 5 g, 0,574 mol). Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L- lysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau ( 1,3 L) . La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N ( 120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L) . Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI
(0,6 L), séchées sur a2S04 puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1 : 1 de pentane et d'acétone
( 150mL) puis séché sous vide.
Rendement : 83,9 g (52 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06- 1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 (6H) ; 4,30-4,39 (0, 15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 (1 H) ; 7,93 (1H) .
LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M + H]+) : 593,4) .
Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23a et l'ester méthylique de la L-lysine.
[000667] Sur la molécule 23a (76,26 g, 0, 129 mol) sont successivement ajoutés du
HOPO (3,57 g, 32, 1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mmol) et du
EDC (34,53 g, 0,18 mol) puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylami ne (43,9 mL, 0,315 mol) est ajouté goutte- à-goutte en maintenant la température inférieu re à 5 °C pendant encore 2 h après la fin de l'addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L) . Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na2S04, concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatog raphie flash (éluant : DCM, MeOH). Rendement : 56,7 g (67 %)
RMN ^ (CDCI3, ppm) : 0,87 (12H) ; 1 , 10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 (17H) ; 4,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H).
Molécule A10
[000668] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol ) dans de l'éthylènediamine (30 mL) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du méthyl-tétrahydrofurane puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d'être séchée sur Na2S04 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitrile au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide. Rendement : 3,0 g (74 %)
RMN ^ (CDCIs, ppm) : 0,87 ( 12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00 (7H).
LC/MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H]+) : 1338,0) .
Exemple Ai l : Molécule Ai l
[000669] La molécule Ai l est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (40,0 g, 1, 16 mmol/g).
Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1,5 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V), en présence de DIPEA (3,0 équivalents) . Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 équivalents), Fmoc- Pro-OH (2, 5 équivalents) et de l'acide myristique (2,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10V), en présence de HATU (2,5 équivalents) et de DIPEA (3,7 équivalents) . Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V) .
Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 (10 V) .
Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 56,5 g (65 %)
RM N !H (CDSOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,53 (140H) ; 3, 12-3,25 (2H) ; 3,43-3,80 (4H) ; 4, 17-4,54 (9H).
LC/MS (ESI+ ) : 1894,5 (calculé ([M + Na]+) : 1894,2).
Exemple A12 : Molécule A12
Molécule 25 : Produit obtenu par hydrogénation du farnésol.
[000670] À une solution de farnésol (60,00 g, 269,82 mmol) dans le THF ( 1200 mL) sous argon est ajouté de l 'oxyde de platine (Pt02, 613 mg, 2,70 mmol ) et le milieu est placé sous 1 atm de dihydrogène puis agité pendant 6 jours à température ambiante.
Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule 25 est obtenue après concentration sous pression réduite. Ce composé est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement : 61,60 g ( 100%)
RMN ^ (CDCb, ppm) : 0,85 (3H) ; 0,87 (6H) ; 0,90 (3H) ; 1,01-1,43 ( 15H) ; 1,47- 1,66 (3H) ; 3,62-3,76 (2H). Molécule 26 . Produit obtenu par oxydation de la molécule 25
[000671] À une solution de molécule 25 (61,60 g, 269,68 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (1350 mL/1080 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium (46,95 g, 145,63 mmol), de l'acide acétique (416 mL, 7,28 mol) puis du KMn04 ( 127,85 g, 809,04 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 11 et 13 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 0 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 37 % (50 mL) . Du Na2SC>3 ( 186,94 g) est ajouté progressivement en maintenant la température entre 0 et 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. Le milieu est acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 37 % puis de l'eau (500 mL) et du DCM (500 mL) sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x
500 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de
HCl à 10 % (400 mL), de l'eau (2 x 400 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (400 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 26 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt).
Rendement : 54,79 g (84 %)
RMN ^ (CDCb, ppm) : 0,85 (3H) ; 0,87 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,03-1,43 ( 13H) ; 1,52 ( 1H) ; 1,91-2,01 ( 1H) ; 2, 11-2, 18 (1 H) ; 2,32-2,39 (1H) .
LC/MS (ESI-) : 241,3 (calculé ([M-H] ) : 241,2).
MQlécuieJZ , Produit obtenu par couplage entre la molécule 26 et la L-prol inate de méthyle.
[000672] À une solution de molécule 26 (54,70 g, 225,66 mmol) dans du DCM ( 1500 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du HOBt (3,46 g, 22,57 mmol), de la DIPEA
( 117,92 mL, 676,97 mmol), le chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (56,06 g, 338,49 mmol) puis du EDC (64,89 g, 338,49 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 18 h . Le milieu est ensuite dilué avec du DCM (1000 mL) puis lavé par une solution aqueuse satu rée en NaHCCb (2 x 1 L), une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 1000 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI
(2 x 1000 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune de molécule 27 qui est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement : 77, 15 g (97 %)
RMN !H ( DMSO-de, ppm) : 0,79-0,89 ( 12H) ; 0,98-1,43 ( 13H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,70-2,32 (7H) ; 3,33-3,42 (0,4H) ; 3,46-3,57 ( 1,6H) ; 3,59 (2,4H) ; 3,67 (0,6H) ; 4,23-4,32 (0,8H) ; 4,53-4,62 (0,2H).
LC/MS (ESI+) : 354,2 (calculé ([M + H]+) : 354,3). MflÎsails-28.1 Produit obtenu par la saponification de la molécule 27.
[000673] À une solution de molécule 27 (77,15 g, 218,22 mmol) dans un mélange
THF/MeOH 1 : 1 (1454 mL) à 0 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution de LiOH (7,84 g, 327,33 mmol) dans de l'eau (727 mL). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 18 h puis à température ambiante pendant 5 h. Les solvants organiques sont évaporés sous pression réduite. De l'eau (500 mL), une solution aqueuse de HCl à 10
% (200 mL) et du DCM (800 mL) sont ajoutés et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par du DCM (2 x 1 L). Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (500 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (500 mL), séchées sur
Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune de molécule 28 qui est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement : 71,72 g (97 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,73-0,95 ( 12H ) ; 0,95-1,42 ( 13H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,65-2,32 (7H) ; 3,24-3,64 (2H) ; 4, 13-4,28 (0,8H) ; 4,37-4,50 (0,2H) ; 12,44 (1 H) .
LC/MS (ESI+) : 340,2 (calculé ([M + H]+) : 340,3).
Molécule A12
[000674] La molécule A12 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (34,5 g, 1 ,16 mmol/g) .
[000675] Le greffage de l 'éthylène diamine ( 10,0 équivalents) est effectué dans le
DCM (10V), en présence de DIPEA (10,0 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction .
Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH ( 1,5 équivalents),
Fmoc-Glu(OMe)-OH (3,0 équivalents) et de la molécule 28 (3,0 équivalents) sont effectués dans un mélange DCM/DMF 1 : 1 ( 10V), en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide).
Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 ( 10 V) (après couplage de la lysine) ou une solution de morpholine à 50 % dans le DMF (après couplage des acides glutamiques).
Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 ( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans du MeTHF (450 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCC (3 x 450 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL). Après séchage sur Na2SC>4, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH).
Rendement : 13,95 g (31 % global sur 7 étapes) . MSO-de, ppm) : 0,73-0,91 (24H) ; 0,96-2,41 (56H) ; 2,72 (2H) ; 2,89-3, 10 -3,26 (2H) ; 3,26-3,51 (4H) ; 3,57 (3H) ; 3,58 (3H) ; 3,99-4,50 (5H) ; 6,07 9-8,39 (5H).
Figure imgf000104_0001
I+) : 1118,2 (calculé ([M + H]+) : 1117,8).
Exemple A13 : Molécule A13
Molécule 29 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-ethylènediamine.
[000676] Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (39,44 g, 149,82 mmol) est solubilisé dans du DMF (81 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à - 10 °C, puis une solution de BocEDA (6,00 g,
37,45 mmol) dans le DMF (7 mL) est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis une solution de HCl dans le 1,4-dioxane (3,33 M, 11,8 mL, 39,29 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante puis coulé sur une solution MeOH/IPE ( 125 mL/495 mL) refroidie par un bain de glace.
Après 65 h d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 90 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
Rendement : 21,71 g (54 %)
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 4,9
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 29 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1270,9 g/mol.
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 1,35 (9H) ; 1,72-2,09 (9,8H) ; 2,23-2,60 (9,8H) ; 2,86-3,19 (4H) ; 3,85 ( 1 H) ; 4, 14-4,52 (3,9H) ; 4,86-5,23 (9,8H) ; 6,33-6,85 ( 1 H) ; 7,09-7,55 (24, 5H) ; 7,88-8,42 (6,9H) ; 8,67 ( 1 H).
Molécule 30 : Produit obtenu entre le couplage du chlorure de myristoyle et la molécule 29.
[000677] Après solubilisation de la molécule 29 sous forme de sel de chlorhydrate
( 12,46 g, 9,80 mmol) dans du DCM ( 115 mL), la solution est refroidie à 0 °C. Puis sont ajoutés successivement de la triéthylamine (2,35 g, 23,24 mmol) et une solution de chlorure de myristoyle (3, 16 g, 12,79 mmol) dans le DCM (16 mL). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 h puis à température pendant 2 h avant d'être coulé sur de l'IPE (920 mL). Après 14 h d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré, lavé par de l'EtOH (2 x 145 mL puis 100 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Rendement : 9,77 g (69 %)
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5, 1
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 30 est de 1488,7 g/mol . RMN Ή (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,51 (29H) ; 1,51- 1,64 (2H) ; 1,80-2,75 (22, 4H) ; 2,98-3,73 (4H) ; 3,84-4,50 (5,1 H) ; 4,86-5,32 ( 10, 2H) ; 5,71-6,47 (1H) ; 6,72-8,38 (31, 6H). Molécule A13
[000678] À une solution de la molécule 30 (4,70 g, 3, 16 mmol) dans du DCM (31 mL) à 0 °C est ajouté du TFA (31 mL). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 2 h puis concentré sous pression réduite et à température ambiante. Le résidu est repris dans du DCM (100 mL) puis concentré à sec sous pression réduite et à température am biante. Le résidu est solubilisé dans du DCM ( 100 mL) et lavé par une solution aqueuse de tampon carbonate à pH = 10,4 (326 mL puis 2 x 200 mL) puis par une solution aqueuse de HCl (0,1 N, 2 x 200 mL) . La solution organique est séchée sur
Na2S04, filtrée puis concentrée à sec à 40 °C sous pression réduite.
Rendement : 3,96 g (88 %)
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,2
La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1446,9 g/mol .
RMN ^ (TFA-d, ppm) : 0,91 (3H) ; 1, 17-1,47 (20H) ; 1,60-1,74 (2H) ; 1,99-2,78 (22, 8H) ; 3,41-4,05 (4H) ; 4,62-4,83 (5,2H) ; 5,05-5,35 (10, 4H) ; 6,99-8,02 (26H).
Exemple A15 : Molécule A15
[000679] La molécule A15 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (16,0 g, 1,16 mmol/g).
[000680] Le greffage de l'éthylène diamine (20,0 équivalents) est effectué dans le
DCM (10V) . Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
[000681] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (3,0 équivalents), Fmoc-Glu(OBn)-OH (4,0 équivalents) et de la molécule 11 (3,0 équivalents) sont effectués dans le DMF (10V) (couplages Lys et molécule 11) ou un mélange DCM/DMF 1 : 1 (10V) (couplage Glu), en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA ( 1 ,5 équivalents par rapport à l'acide).
[000682] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V) (après couplage de la lysine) ou une solution de DBU à 1 % dans le DMF (après couplage des acides glutamiques)
[000683] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 ( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (400 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de tampon carbonate à pH 10
(1 M) (2 x 400 ml_) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (400 mL) . Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, m éthanol, NH4OH), puis par une recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 16,20 g (70 % global sur 7 étapes).
RMN iH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 11-2,57 (72H) ; 2,50-5,57 (2H) ; 2,90-3,08 (4H) ; 3,36-3,61 (4H) ; 4,06-4,43 (5H) ; 5,08 (4H) ; 7,27-7,40 ( 10H) ; 7,51-8,31 (5H). LC/MS (ESI+) : 1242,0 (calculé ([M + H]+) : 1241,9).
Exemple A16 : Molécule A16
Molécule 32 : Produit obtenu par SPPS
[000684] La molécule 32 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (50,0 g, 1 , 14 mmol/g) .
[000685] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 1,3 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V), en présence de DIPEA (2,6 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 1,3 équivalents) et de la molécule 11 (3,0 équivalents) sont effectués dans le DMF (10V), en présence de HATU
(1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA ( 1,5 équivalents par rapport à l'acide) .
Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l 'aide d'une solution de DMF/pipéridine
80 : 20 ( 10 V) .
[000686] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 :20 ( 10 V).
[000687] Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 35,78 g (90 %)
RMN H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19- 1,35 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,44 (9H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,90-2,46 (14H) ; 3,46-3,54 (1H) ; 3,63-3,71 (1H) ; 4,33-4,40 (1H) ; 4,43-4,52
(2H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,40 (0,05H) ; 7,63 (0,95H) ; 7,94 (0,95H) .
LC/MS (ESI+) : 696,4 (calculé ([M+ H]+) : 696,5). Molécule 33 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 32 et la N- CBz éthylènediamine.
[000688] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 7 et appliqué à la molécule 32 (30,0 g, 43,11 mmol) et au chlorhydrate de N- CBz éthylènediamine (CBzEDA»HCI, 11,93 g, 51,73 mmol), et en présence de DIPEA (15,0 mL, 86,22 mmol ), un solide beige de la molécule 33 est obtenu. Il est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement : 37,6 g ( 100 %)
RMN ^ (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,34 (20H) ; 1,42 (9H) ; 1,44 (9H) ; 1,52-2,54
(16H) ; 3,16-3,70 (6H) ; 4,08-4, 15 ( 1H) ; 4, 19-4,25 ( 1H) ; 4,43-4,53 (1H) ; 5,00 (1H) ; 5,08 (1H) ; 6,56 (1H) ; 7,00 (1H) ; 7,24-7,37 (5H) ; 7,59 (1H) ; 8,41 (1H).
LC/MS (ESI+) : 872,5 (calculé ([M + H]+) : 872,6). Molécule A16
[000689] À une solution de molécule 33 (37,6 g, 43,11 mmol) dans du méthanol
(376 mL) est ajouté du Pd/A Cb (3,76 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (7 bar) et agité à température ambiante pendant
72 h. Après filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur une membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner la molécule
A16 sous forme d'une huile collante.
Rendement : 31,06 g (98 %)
RMN ^ (CDCIa, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19- 1,35 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,46 (9H) ; 1,56-1,67 (2H) ; 1,92-2, 12 (6H) ; 2,24-2,54 (8H) ; 2,71 (2H) ; 2,90 (2H) ; 3,22-3,32 (1H) ; 3,42- 3,51 (1H) ; 3,55-3,64 ( 1H) ; 3,73-3,81 (1 H) ; 4,13-4,21 ( 1H) ; 4,26-4,33 (1 H) ; 4,39-
4,48 ( 1H) ; 7, 10 (1H) ; 7,71 ( 1H) ; 8,45 (1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 738,5 (calculé ([M+ H]+) : 738,5).
Molécule A17
[000690] La molécule A17 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (64,66 g, 1,16 mmol/g).
Le greffage de l'éthylène diamine (10,0 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V), en présence de DIPEA (10,0 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction .
[000691] Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu(OMe)-OH (1,5 équivalents) et de la molécule 28 (1,5 équivalents) sont effectués dans un mélange DCM/DMF 1 : 1 ( 10V) pour le couplage de l'acide glutamique ou dans du DMF (10V) pour le couplage de la molécule 28, en présence de FIATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide).
Les g roupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/morpholine 50 : 50 ( 10 V).
[000692] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50
( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans du MeTHF (500 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de Na2C03 à 5 % (3 x 250 mL) puis les phases aqueuses sont extraites au MeTHF ( 1 x 150 mL) . Les phases organiques réunies sont séchées sur [\la2SO4 et filtrées. Une solution de HCl dans MeOH ( 1,25 M) est ajoutée puis le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol) pour donner le sel de chlorhydrate de la molécule A17 sous la forme d'un solide brun clair.
Rendement : 12,48 g (30 % global sur 5 étapes) .
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,76-0,90 ( 12H) ; 0,97-1,41 ( 13H) ; 1,45-1,55 ( 1H) ; 1,68-
2,40 (11H) ; 2,77-2,92 (2H) ; 3,20-3,64 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4,15-4,49 (2H) ; 7,90-8,48
(5H).
LC/MS (ESI+ ) : 525,5 (calculé ([M + H]+) : 525,4). Exemple A18 : Molécule A18
Molécule 34 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol .
[000693] À une solution de phytol (260,00 g, 878,78 mmol) dans l'éthanol (1,25 L) sous argon est ajouté du Nickel de Raney à 50 % dans l'eau (30,75 g, 175,36 mmol) .
Le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 8 jours à température ambiante. Après filtration sur un pad de célite/silice/célite en rinçant à l'éthanol, une huile incolore de molécule 34 est obtenue après concentration sous pression réduite. Rendement : 261,40 g (quant.)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1 ,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H).
Molécule 35 : Produit obtenu par oxydation de la molécule 34.
[000694] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la prépa ration de la molécule 26 appliqué à la molécule 34 (29,00 g, 97, 13 mmol), une huile jaune de la molécule 35 est obtenue.
Rendement : 28,70 g (94 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 (1H) ; 1,96 ( 1H) ; 2, 14 ( 1 H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H] ) : 311,3). Molécule 36 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 35 et la L-prolinate de méthyle.
[000695] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 27 appliqué à la molécule 35 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle ( 14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de la molécule 36 est obtenue. Rendement : 23,20 g (95 %)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1 ,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H) .
LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M + H]+) : 424,4).
Molécule 37 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 36.
[000696] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 28 appliqué à la molécule 36 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de la molécule 37 est obtenue.
Rendement : 20,40 g (99 %)
Figure imgf000109_0001
-de, ppm) : 0,77-0,91 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 ( 1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H) .
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M+H]+) : 410,4) .
Molécule A18
[000697] La molécule A18 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (26,72 g, 1,16 mmol/g).
[000698] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
A17 appliqué au 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridecanediamine (TOTA, 68,30 g, 310,0 mmol ), au
Fmoc-Glu(OMe)-OH (23,77 mmol, 62,00 mmol) et à la molécule 37 ( 19,04 g, 46,50 mmol), une huile jaune de molécule A18 sous forme de chlorhydrate est obtenue. Rendement : 5,53 g (23 % global sur 5 étapes).
Figure imgf000109_0002
-de, ppm) : 0,76-0,89 (15H) ; 0,97-2,38 (36H) ; 2,77-2,87 (2H) ; 3,00-
3,17 (3H) ; 3,32-3,54 ( 13H) ; 3,57 (3H) ; 4,09-4, 18 (0,75H) ; 4,20-4,29 ( 1H) ; 4,39-
4,47 (0,25H) ; 7,63-8,36 (5H).
LC/MS (ESI+) : 755,7 (calculé ([M+ H]+) : 755,6). Molécule A19
[000699] La molécule A19 est synthétisée de la même manière que la molécule A16 en utilisant la molécule 14 à la place de la molécule 11 lors de l'étape de SPPS.
Rendement global (3 étapes) : 32,6 g (81 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H ) ; 1,20-1,35 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,46 (9H) ; 1,56-1,68 (2H) ; 1,93-2, 11 (6H) ; 2,24-2,55 (10H) ; 2,85 (2H) ; 3, 19-3,29 ( 1H) ; 3,38-3,48 ( 1H) ; 3,55-3,64 ( 1 H) ; 3,74-3,82 (1H) ; 4,14-4,21 ( 1 H) ; 4,25-4,32 (1 H) ; 4,41-4,50 ( 1H) ; 7,03 ( 1H) ; 7,69 (1H) ; 8,42 (1H).
LC/MS (ESI) : 710,4 (calculé ([M + H] +) : 710,5) .
Exemple A20 : Molécule A20
[000700] La molécule A20 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (40,00 g, 1,16 mmol/g).
Le greffage de l'éthylène diamine (20,0 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V) . Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction. Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1,5 équivalents), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) et de la molécule 11 (2,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V), en présence de FIATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA ( 1,5 équivalents par rapport à l'acide).
[000701] Les g roupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/piperidine 80 : 20 (10 V).
[000702] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 (10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans de l'eau (600 mL), le pH de la solution est ajusté à 7 par ajout d'une solution de NaOFI 5 N, puis le produit est lyophilisé. Le lyophilisât est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NFUOH) pour donner la molécule A20 sous la forme d'un solide blanc.
Rendement : 24,6 g (50 % global sur 7 étapes).
RMN 1H (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (6H) ; 1, 18-2,45 (68H) ; 2,45-2,60 (2H) ; 3,05-3, 11 (2H) ; 3, 11-3, 19 (1H) ; 3,23-3,33 ( 1H) ; 3,43-3,66 (4H) ; 3,82-3,94 (2H) ; 4, 10-4,51 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1061,9 (calculé ([M+H]+) : 1061,8). Partie B - Synthèse des co-polvaminoacides hydrophobes i) Co-polyaminoacides de formule XXX, XXXb et XXXa
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Co-polyaminoacide B1 : poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[000703] Dans un ballon préalablement séché à l 'étuve, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (8,95 g, 34 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (34 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al ( 1,64 g, 1, 55 mmol) dans le chloroforme (6,6 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 68 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. La moitié du solvant est distillé sous pression réduite puis le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (300 mL) sous agitation . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide (7,9 g) est dilué dans du TFA (30 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (21 m L, 120 mmol) est alors ajoutée au goutte à goutte à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau sous agitation (360 mL) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec de GIRE (2 x 30 m L) puis avec de l'eau (2 x 30 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (200 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. De l'eau (65 mL) est ajoutée. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique, le pH est ajusté à 7 et la solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm. Cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une sol ution à 12 g/L contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP) . L'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar) et la solution est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 17,8 mg/g
DP (estimé d' MN CH ) : 26
D'après la RM
Figure imgf000120_0001
0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4994 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol Co-polyaminoacide B2 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 dont les esters sont saponifiés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol
Co-polvaminoacide B2-1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[000704] Dans un réacteur à double enveloppe, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DM F anhydre (1100 ml_). Le mélange est alors agité jusqu 'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 mL, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mL) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par fi ltration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[000705] A une solution de PBLG (180 g) dans du /V,W-diméthylacétamide (DMAc, 450 m L) est ajouté du Pd/A C (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur su r fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 mL) est coulée goutte à goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 225 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C Co-polyaminoacide B2
[000706] Le co-polyaminoacide B2-1 ( 15,0 g) est solubilisé dans du DMF (230 mL) à 40 °C puis de la /V-méthylmorpholine (NMM, 11,57 g, 114,4 mmol) est ajoutée. En parallèle, la molécule A2 sous forme de sel de chlorhydrate ( 10, 17 g, 17,2 mmol) est mise en suspension dans du DMF (250 mL) et de la triéthylamine (2,39 mL, 17,2 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide, refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A2, de la N- oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 3,81 g, 34,3 mmol) puis du EDC (6,58 g, 34,3 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 2,6 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 2 x 100 mL d'eau . Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 1,2 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm . De l'éthanol (30 % massique) est ajouté puis la solution est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). Une solution de NaOH 10 N est lentement ajoutée sous agitation jusqu'à pH 13 puis le mélange est laissé sous agitation pendant 2 h . Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCl 37 %, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 22,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 9301 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol .
Co-polyaminoacide B3 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A3 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000707] Le co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g) est solubilisé dans du DMF (92 mL) à 40 °C puis de la /V-méthylmorpholine (NMM, 9,25 g, 91,5 mmol) est ajoutée. En parallèle, une solution de la molécule A3 sous forme de sel de chlorhydrate (7,51 g, 13,7 mmol) et de /V,/V-diisopropylethylamine (DIPEA, 2,39 mL, 13,7 mmol) dans du DMF (27 mL) est préparée. À la solution de co-polyaminoacide refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A3 et de la N- oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 3,05 g, 27,4 mmol) . Le mélange est refroidi à 0 °C puis du EDC (5,26 g, 27,4 mmol) est ajouté. Après 5 min à 0 °C, le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 950 mL d'eau contenant du NaCI à 15 % massiq ue et du HCl (pH 2) sous agitation . A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 3 x 100 mL d'eau . Le solide obtenu est solubilisé dans 1 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à pH 12 pendant 2 h puis à pH 13 pendant 1 h par ajout d'une solution de NaOH 10 N . Après neutralisation à pH 7 par ajout d'u ne solution de HCl 37 %, cette solution est diluée avec de l 'eau et de l'éthanol afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'éthanol, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 20,6 mg/g
DP (estimé MN
Figure imgf000123_0001
: 40
D'après la
Figure imgf000123_0002
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 8977 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Co-polyaminoacide B4 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[000708] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A4 (7, 12 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 ( 12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié est obtenu.
Extrait sec : 19,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 8809 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol.
Co-polyaminoacide B5 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5400 g/mol
[000709] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A5 (9,71 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 dont l 'ester est saponifié est obtenu.
Extrait sec : 20,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 9939 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5400 g/mol. Co-polyaminoacide B7 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol
[000710] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A7 (2,50 g, 2,74 mmol) et à du y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride ( 15,89 g, 60,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 est obtenu .
Extrait sec : 20,3 mg/g
DP (estimé d' MN 'Ή) : 26
D'après la RM
Figure imgf000124_0001
0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7 est de 3893 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol
Co-polyaminoacide B13 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 3000 g/ mol
[000711] Dans un réacteur à double enveloppe, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (24,50 g, 93,05 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (55 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (0,56 m L, 4,23 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0
°C pendant 48 h puis sont successivement ajoutés une solution de molécule Ai l (9,51 g, 5,08 mmol) dans le DMF (50 mL), FIOPO (564 mg, 5,08 mmol) et EDC (973 mg, 5,08 mmol) . Le milieu réactionnel est agité à 0 °C penda nt 1 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 2 h, puis à 20 °C pendant 16 h. Cette solution est ensuite coulée dans un mélange FhO/MeOH 1 : 1 ( 10 V) à tem pérature ambiante et sous agitation. Après 4 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyl éther (2 x 100 mL), de l'eau (2 x 100 m L) et un mélange FhO/MeOH 1 : 1 (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite.
[000712] Le solide obtenu est solubilisé dans du TFA (220 mL) et agité à température ambiante pendant 2 h 30. Cette solution est ensuite coulée dans de l'eau ( 10 V) à température ambiante et sous agitation. Après 2 h 30 sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (2 x 200 mL) puis séché sous pression réduite.
[000713] Le solide obtenu est solubilisé dans du /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 210 mL) puis du Pd/AhCh (2, 1 g) est ajouté sous atmosphère d'argon . Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (6 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h . Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hyd rophile, une solution d'eau à pH 2 contenant 15 % de NaCI (6 V) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (600 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 23,5 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 5377 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol.
Co-polyaminoacide B14 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 3300 g/mol
Co-polvaminoacide B14-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A12.
[000714] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (50,00 g, 189,39 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (65 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A12 (9,65 g, 8,63 mmol) dans le DMF (50 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à températu re ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther ( 1,8 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide B14
[000715] Le co-polyaminoacide B14-1 est solubilisé dans du DMAc (250 mL) puis du Pd/AlzCb (5,0 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h . Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (6 V) est coulée goutte- à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation . Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau ( 1,25 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 13 et la solution est maintenue sous agitation pendant 3 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 25,7 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 4720 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Co-polyaminoacide B15 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 4400 g/mol
[000716] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A13 (3,39 g, 2,34 mmol) et au co-polyaminoacide B2- 1 (2,04 g), avec une étape de saponification à pH 13 pendant 5 h dans un mélange d'eau contenant 30 % massique d'éthanol, un poly-L- glutamate de sodium modifié par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 15,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 12207 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4400 g/mol .
Co-polyaminoacide B17 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A15 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1000 g/mol
[000717] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B14 appliqué à la molécule A15 (10,85 g, 8,74 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate N-carboxyanhydride (23,00 g, 87,37 mmol), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 2 h, un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A15 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 10
D'après la RMN 1H : i = 0, 1
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B17 est de 2576 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1000 g/mol.
Co-polyaminoacide B18 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A16 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre
(Mn) de 5000 g/mol
[000718] Par un procédé de couplage similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B3 appliqué à la molécule A16 (31,06 g, 42,08 mmol) et au co- polyaminoacide B2-1 (36,80 g), un solide beige est obtenu après l'étape de précipitation acide. Ce solide est dilué dans du TFA (100 g/L) et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h . La solution est ensuite coulée goutte à goutte sur de l'eau (3 V) sous agitation . Après 16 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration puis lavé avec de l'eau. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N . Une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à pH 12 pendant 1 h par ajout d'une solution de NaOH 1 N. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCl 1 N, le produit est purifié par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B3 (carbofiltration et ultrafiltration). Un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A16 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé MN 1H) : 40
D'après la
Figure imgf000127_0001
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B18 est de 9884 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5000 g/mol.
Co-polyaminoacide B19 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000719] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A17 (7,35 g, 13,09 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 (11,45 g), avec une étape de saponification à pH 13 pendant 3 h dans un mélange d'eau contenant 30 % massique d'éthanol, un poly-L- glutamate de sodium modifié par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 25,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RM N 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B19 est de 9062 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol .
Co-polyaminoacide B20 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A18 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre
(Mn) de 5800 g/mol
[000720] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A18 (5,43 g, 6,86 mmol) et au co-polyaminoacide B2- 1 (6,00 g), avec une étape de saponification à pH 13 pendant 3 h dans un mélange d'eau contenant 30 % massique d'éthanol, un poly-L- glutamate de sodium modifié par la molécule A18 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Extrait sec : 22,0 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 40
D'après la RM
Figure imgf000128_0001
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B20 est de 10444 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5800 g/mol.
Co-polyaminoacide B21 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A19 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre
(Mn) de 5000 g/mol
[000721] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B18 appliqué à la molécule A19 (32,64 g, 45,97 mmol) et au co- polyaminoacide B2- 1 (40,20 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A19 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Extrait sec : 26,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 9716 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5000 g/mol. Co-polyaminoacide B22 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A20 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1900 g/mol
[000722] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B14 appliqué à la molécule A20 (13,28 g, 12,51 mmol) dans du CHCh (53 ml_) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (72,46 g, 275,2 mmol) dans du DMF (270 mL), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h 30, un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A20 est obtenu. Extrait sec : 27,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 20
D'après la RMN 1H : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B22 est de 4087 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1900 g/mol.
Co-polyaminoacides de formule XXXb
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Co-polyaminoacide B7' : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
Co-polyaminoaclde B7'-l : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a .
[000723] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (10,1 g, 38,4 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre ( 19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A5a (1,47 g, 1,74 mmol) dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide B7'
[000724] Le co-polyaminoacide B7'-l (8,33 g, 33,0 mmol) est dilué dans de l'acide trifuloroacétique (TFA, 132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de
HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0, 528 mol) est alors ajoutée goutte-à- goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte- à-goutte su r un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L) .
Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récu péré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 66 mL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL) . Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 17,3 mg/g
DP (estimé MN 1H ) : 24
D'après la
Figure imgf000132_0001
0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7' est de 4430 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol .
Exemple B8 : co-polyaminoacide B8 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol
Co-polvaminoacide B8-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6.
[000725] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 19,0 g, 72,2 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL) . Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A6a (1,68 g, 3,28 mmol) dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide B8
[000726] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B8-1 ( 14,6 g, 61,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6a est obtenu. Extrait sec : 21,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000133_0001
: 23
D'après la RMN 1H : i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B8 est de 3948 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol.
Co-polyaminoacide BIO : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3100 g/mol
Co-polvaminoa_dde S10-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8.
[000727] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A8 (2,308 g, 3,04 mmol), du chloroforme ( 120 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g) . Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000728] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL) . Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A8, préalablement préparée, dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide B10
[000729] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B10-1 ( 15,2 g, 60,8 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8 est obtenu . Extrait sec : 34,1 mg/g
DP (estimé d'après la
Figure imgf000134_0001
D'après la RMN 1H : i = 0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B10 est de 5367 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3100 g/mol .
Exemple Bl l : co-polyaminoacide Bll - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol
Co-polvamlnoaclde Bl l-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9.
[000730] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A9 (2,023 g, 3,87 mmol), du chloroforme ( 120 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g) . Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000731] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B8-1 appliqué à la solution de la molécule A9 préalablement préparée et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (25,5 g, 96,8 mmol), le co- polyaminoacide Bl l-1 est obtenu.
Co-polyaminoacide Bll
[000732] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide Bl l-1 ( 18,4 g, 77,3 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 est obtenu. Extrait sec : 28,0 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 29
D'après la RMN 1H : i = 0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Bl l est de 4828 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3000 g/mol. Co-polyaminoacide B12 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
Co-oolvaminoaclde B12-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10.
[000733] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B10-1 appliqué à la molécule A10 (3,0 g, 2,24 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 12,99 g, 49,3 mmol), le co-polyaminoacide B12-1 est obtenu .
Co-polyaminoacide B12
[000734] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B12- 1 ( 13,2 g, 48,0 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10 est obtenu . Extrait sec : 13,2 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 24
D'après la RM
Figure imgf000135_0001
0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B12 est de 4924 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol.
PARTIE C : COMPOSITIONS
[000735] Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 4074733).
Exemple Cl : Solution de Glucagon à 2 mq/mL
[000736] Dans un tube Falcon de 50 mL est introduit 94,7 mg de glucagon DS en poudre suivi de 45 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C2 : Solution de Glucagon à 4 mq/ml
[000737] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml puis 40 mL de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple CAO : Préparation d'une solution de olucagon à 1 mg/ml et contenant différents
CO-PQJ vami noacides de l'Invention, un tampon phosphate (2 mm) et de la glycérine à PH 72,
[000738] Dans un flacon contenant des solutions concentrées d'excipients
(phosphate, glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale)) et potentiellement des additifs (m-crésol, citrate), est ajoutée une solution de co- polyaminoacide. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co- polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
Le mélange équivolumique de cette solution avec la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl, conduit aux compositions finales CAI à CA32 et CA15' et CA26' contenant 1 mg/mL de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans les tableaux ci-dessous.
[000739] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide (Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL). L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
[000740] Les résultats sont présentés dans les Tableaux 1 et la : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant 2 mM de tampon phosphate et 1 mg/mL de L- méthionine.
3
O
O
O
n H t¾ bo o o
Figure imgf000137_0001
4
o o
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Tableau 1 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant 2 mM de tampon phosphate et 1 mg/mL de L-méthionine.
Figure imgf000139_0001
Tableau la : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant du tampon phosphate (2 mM) et 1 mg/mL de L-méthionine.
Les compositions formulées ci-dessus sont limpides, alors que le glucagon formulé dans ces conditions, sans co-polvamlnoacide, n'est pas soluble.
Exemple CBO : Préparation d'une solution de co-polvaminoacide et de glucagon a 2 lîio/ml à PH 7.2
[000741] De manière analogue à l'exemple CAO, des compositions de glucagon à 2 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides, du glycérol (pour obtenir 300 mOsmol/kg dans la formulation finale), un tampon phosphate (2 mM ) et des additifs sont préparées. Elles sont présentées dans le tableau lb suivant :
Figure imgf000139_0002
Tableau lb : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant 2 mM de tampon phosphate et 1 mg/mL de L-méthionine. Stabilité physique des compositions
[000742] Les compositions précédemment préparées ont été transférées dans des cartouches (easy-to-fill de OMPI de 3 ml - Ref P40B4100.3250) à raison de 1 mL par cartouche et placées en conditions statiques à 37 °C. [000743] L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques à 37 °C est effectuée à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 semaines à 37 °C afin de détecter l'apparition de particules visibles, de fibrilles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir pour respecter les recommandations de la pharmacopée Européenne. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de l'inspection au moins la moitié des échantillons étaient dépourvus de particules, de fibrilles ou d'une turbidité.
[000744] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau suivant.
L'étude des stabilités physiques des compositions décrites dans le tableau ci -dessous a été menée sur des volumes de 1 mL de composition dans des cartouches de contenance de 3 mL (OMPI - ref : P40B4100.3250) . Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37 °C.
Figure imgf000140_0001
Tableau 2 : Stabilité physique à 37 °C de compositions comprenant Bl, B2 ou B3 en cartouche [000745] La composition CA11 a été transféré dans un vial de 3 mL (Adelphi - réf
:VCDIN2RDLS1) à raison de 1 mL par vial et placées en conditions statiques à 37 °C. Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau suivant.
Figure imgf000141_0001
Tableau 3 : Stabilité physique à 37 °C de la composition B1 en vial .
[000746] Les solutions selon l'invention présentent une stabilité physique à 37 °C en conditions statiques en cartouche supérieure à deux semaines à 37 °C. L'addition de co- polyaminoacide B1 permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre alors que le glucagon en solution a pH acide n'est stable que quelques jours à 37 °C (2 jours). RESULTATS DES OBSERVATIONS VISUELLES AU MELANGE ET DES MESURES DE FIBRILLATION PAR THT
[000747] Les compositions précédemment préparées ont été aliquoté dans une plaque 96 puits en triplicat (3* 150pL) et placées en conditions statiques à 37 °C.
Principe
[000748] La mauvaise stabi lité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon.
[000749] L'essai de suivi de la fluorescence de la Thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al . ( 1989) Anal . BioChem. 177, 244-249 ; LeVine ( 1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284) .
[000750] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales
[000751] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l 'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition . La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 mM. [000752] Un volume de 150 mI_ de la composition a été introduit au sein d'un puit d'une plaque 96 puits puis 2,7 pL de solution concentrée de ThT a été introduite. Chaque composition a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition. Cette plaque a ensuite été placée dans l’enceinte d'un lecteur de plaques (Xenius XC, SAFAS). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000753] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[000754] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000755] Le lag time est déterminé graphiquement, en prenant le temps où la tangente à la phase linéaire de croissance coupe l'axe des abscisses.
La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[000756] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[000757] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence ou « lag time » (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
[000758] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous. Par comparaison, le glucagon seul est insoluble en solution à pH physiologique et la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0,5 h environ.
Figure imgf000143_0001
*Les essais ont été arrêtés avant qu'il y est fibrillation
Tableau 4 : Mesure du temps de latence des compositions CA11D à CA32. [000759] Les compositions contenant des co-polyaminoacides permettent d'augmenter considérablement le temps de latence par rapport à la solution de glucagon seul à pH acide qui n'est stable que quelques minutes dans ces conditions de mesures.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain ;
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule X suivante :
Figure imgf000144_0001
Formule X dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
Figure imgf000144_0004
;
- GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou CG:
*— NH— G— NH— *
Figure imgf000144_0002
Formule XI Formule C
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000144_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'
Figure imgf000145_0001
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII
- -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000145_0002
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000145_0003
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
Figure imgf000145_0004
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant u n noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11 ;
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ;
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX suivante :
formule XXX
dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r= l et GpR est un radical de Formule VU', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le g roupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ; • n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb suivante
Figure imgf000148_0001
Formule XXXb
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule VU'.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CFI2-CH2- (unité glutamique).
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé polyanionique.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un sel de zinc.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, l'albiglutide et le dulaglutide, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000760] Co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci -dessous :
Figure imgf000149_0001
Formule X dans laquelle - GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000150_0005
;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
*— NH— G— NH— *
Figure imgf000150_0001
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
* - NH -†’ - [NH - ]*,
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIH" ou VIII'"
Figure imgf000150_0002
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'"
- GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000150_0003
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000150_0004
Formule IX; - les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
Figure imgf000151_0001
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
B Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11 ;
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG : o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ;
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
15. Précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy de formule X' :
Figure imgf000152_0001
Formule X' dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU" :
O ;
-GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000152_0002
*— NH— G— NH— *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000153_0001
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'
Figure imgf000153_0002
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIH'"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000153_0003
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000153_0004
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
- a' est un entier égal à 1 , à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
Figure imgf000153_0005
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ; A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11 ;
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre ;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction ami ne portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ;
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ; les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
16. Utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
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