FR3083087A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide Download PDF

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Abstract

L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) du glucagon humain et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.

Description

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE
INJECTABLE COMPRENANT DU GLUCAGON HUMAIN ET UN COPOLYAMINOACIDE [0001] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l'insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha 10 des ilôts de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.
[0002] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également 15 envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.
[0003] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines 20 de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon 25 pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément.
[0004] Les travaux d'Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fi brillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.
[0005] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de 30 dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.
[0006] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH<3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produit reconstitué celui-ci doit être utilisé rapidement car il subit une dégradation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans les 24 heures suivant la reconstitution, et/ou une gélification de la composition. Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car elle oblige à une utilisation très rapide de la formulation. Cette instabilité rend non seulement l'utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans l'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.
[0007] Enfin, même dans l'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10% des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'injection chez le patient.
[0008] Il y a donc un besoin d'une solution de glucagon humain prête à l'emploi. Aujourd'hui, les solutions les plus avancées d'un point de vue clinique pour permettre la délivrance de glucagon humain contournent le problème de stabilité du glucagon humain en solution aqueuse de différentes manières.
[0009] La société LOCEMIA a mis au point un spray de glucagon humain lyophilisé, actuellement testé en étude clinique de phase 3, qui est destiné à être administré par voie intranasale. Ce spray est adapté à une utilisation dite « rescue », c'est-à-dire dans le cas d'une hypoglycémie sévère, car il est prêt à l'emploi et donc d'utilisation facile, contrairement aux solutions à reconstituer. Cependant, ce produit n'est pas adapté à une utilisation en pompe ou à une utilisation nécessitant un contrôle précis de la quantité de glucagon humain délivrée.
[00010] Pour sa part, XERIS a mis au point une formulation liquide du glucagon humain basée sur un solvant aprotique polaire, comme le DMSO, actuellement testée en études cliniques. Cependant, si l'injection de solution de solvants organiques pour une utilisation de type « rescue » est envisageable, il est largement préférable d'avoir une solution aqueuse de glucagon humain pour une utilisation chronique. Des compositions comprenant une association avec d'autres peptides sont envisagées notamment l'amyline ou un GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist).
[00011] Enfin, face aux difficultés de formulation du glucagon humain, des analogues du glucagon humain sont en cours de développement par des grandes sociétés pharmaceutiques, comme NOVO NORDISK, SANOFI OU ELI LILLY, afin d'obtenir des formulations ayant une stabilité compatible avec une utilisation pharmaceutique. Cependant, ces peptides dont la séquence primaire a été modifiée par rapport au peptide d'origine humaine peuvent présenter un risque de sécurité pour les patients.
[00012] Il y a donc un intérêt majeur pour une solution permettant d'améliorer la solubilisation et la stabilité, à la fois chimique et physique, du glucagon humain en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique, c'est-à-dire compris entre 6,0 et 8,0. Ceci pourrait permettre d'obtenir un produit pharmaceutique plus facilement utilisable par le patient en cas d'urgence, mais également d'ouvrir le champ à de nouvelles applications thérapeutiques du glucagon humain, comme par exemple son utilisation dans un pancréas artificiel bihormonal.
[00013] L'art antérieur propose des solutions pour tenter de résoudre ce problème.
[00014] Certains documents proposent de se placer à pH basique. Par exemple
US2015291680 enseigne la solubilisation de glucagon humain à 1 mg/ml en se plaçant à un pH compris entre 8,8 et 9,4 et en utilisant de l'acide férulique ou le tétrahydrocurcumin. Cependant, outre le fait de se placer à pH basique, cette solution présente l'inconvénient de conduire à une stabilité du glucagon humain assez limitée dans le temps. L'article de Jackson et al (Curr. Diab. Rep., 2012, 12, 705-710) propose de formuler le glucagon humain à pH basique (environ 10) afin de limiter la formation de fibrilles. Cependant cette solution n'empêche pas une dégradation chimique rapide du glucagon humain.
[00015] La demande W02014096440 (NOVOZYME) envisage au contraire de se placer à pH légèrement acide (environ 5,5) en présence d'albumine et de polysorbate, afin d'améliorer la stabilité en réduisant la vitesse de fibrillation. Cependant, cette solution présente une amélioration limitée de la stabilité. La plupart des solutions décrites dans l'art antérieur permettant d'obtenir une solution limpide de glucagon humain et de prévenir l'agrégation, la gélification ou la précipitation du glucagon humain impliquent l'utilisation de tensioactifs, de détergents ou d'agents solubilisant connus.
[00016] Par exemple, Matilainen et al (J. Pharm. Sci, 2008, 97, 2720-2729 et Eur. J. Pharm. Sci., 2009, 36, 412-420) a décrit I 'utilisation de la cyclodextrine afin de limiter la vitesse de formation des fibrilles de glucagon humain. Cependant, l'amélioration apportée paraît insuffisante pour envisager une utilisation en pompe.
[00017] Parmi les solutions proposées figurent les tensioactifs hydrophiles :
- GB1202607 (NOVO NORDISK) décrit l'utilisation de détergents anioniques ou cationiques.
- US6384016 (NOVO NORDISK) et US2011097386 (BIODEL) utilisent des lysophospholipides (ou lysolécithines).
- WO2015095389 (AEGIS) décrit des tensioactifs non-ioniques, comme le dodécyl maltoside, pour améliorer la biodisponibilité d'agents thérapeutiques, dans le cas de délivrance par application sur les muqueuses ou l'épiderme, et en particulier dans le cas de délivrance oculaire, nasale, orale ou nasolacrymale. Ce document décrit que la présence d'alkyles glycosides conduit à une amélioration de l'absorption du glucagon humain au niveau oculaire,
- la demande WO2012059764 (ARECOR) décrit des tensioactifs cationiques, et plus précisément des chlorures d'ammonium aromatiques.
[00018] Les tensioactifs indiqués dans les documents ci-dessus peuvent être trop toxiques ou irritants pour une utilisation chronique par voie sous cutanée. Par exemple les lysophospholipides (ou lysolécithines) sont connus pour lyser les globules rouges du fait de leur propriétés hémolytiques. Lors d'une injection sous cutanée, cela peut provoquer des dommages locaux aux tissus et des douleurs au site d'injection. Dans le cas d'une injection en continue par une pompe, cela peut conduire à des douleurs et/ou à de l'irritation au niveau du site d'insertion de l'aiguille. La demande internationale W02011138802 (Sun Pharma) décrit une solution prête à l'emploi de glucagon humain en solution aqueuse micellaire à un pH compris entre 5 et 7,5 en présence d'un lipide pegylé (pegylated distearoyl-phosphotidylethanolamine). Cependant, Garay et al. (Expert Opin Drug Deliv (2012) 9, 1319-1323) enseignent que le Poly Ethylène Glycol est à la fois immunogénique et antigénique. Ceci peut être préjudiciable aux patients présentant des anticorps anti-PEG. D'ailleurs, Ganson et al. (J. Allergy Clin. Immunol. (2015) doi:10.1016/j.jaci.2015.10.034) décrivent qu'une étude clinique portant sur de la pegnivacogin couplée à du méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) de 40 kDa a conduit à des réponses inflammatoires dès la première dose de pegnivacogin sur 3 des 640 patients. Parmi ces trois patients deux remplissaient les critères d'anaphylaxie et un présentait une réaction dermale isolée, chaque évènement a été estimé sérieux, et l'un a même été estimé mettre la vie du patient en danger. Ces événements adverses ont causé l'arrêt de l'essai clinique et posent le problème des effets indésirables de composés pegylés.
[00019] Le document W02013101749 (LATITUDE) décrit des nano-émulsions de glucagon humain. Cependant il revendique des performances assez modestes en termes de stabilité chimique, c'est-à-dire que la composition comprend au moins 75% de la concentration initiale après 3-7 jours à 37°C.
[00020] En outre, il est à noter, qu'à ce jour, à la connaissance de la demanderesse, aucune formulation pharmaceutique comprenant du glucagon humain sous forme de solution aqueuse n'est testée en étude clinique.
[00021] Il subsiste donc un besoin pour une formulation aqueuse liquide à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permettant de solubiliser et d'obtenir une bonne stabilité du glucagon humain, tant en termes de stabilité physique que de stabilité chimique. Plus particulièrement il existe un besoin pour une telle formulation qui puisse être utilisée dans une pompe bihormonale (insuline/glucagon humain).
[00022] Ce besoin est d'autant plus clair que Tan et al. (Diabetes, 2013, 62, 1131138) montre que combiner le glucagon humain avec un GLP-1 RA est une proposition attractive de traitement de l'obésité et du diabète. Or, pouvoir formuler le glucagon humain de manière stable en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permet d'être dans des conditions plus favorables pour pouvoir améliorer la stabilité des GLP-1 RA sensibles aux conditions acides ou basiques.
[00023] Les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être regardé en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12).
[00024] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation.
[00025] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain et
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
*—^GpR j-^-GpA j—Gpcj r a P Formule I dans laquelle
GpR est un radical de formules II , ΙΓ ou II:
Η
R-N-‘n'ou
- GpA est un radical de formules III ou ΙΙΓ :
O HN—* •JL/o ' IlH
HN™* mouni';
GpC est un radical de formule IV :
Figure FR3083087A1_D0001
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
- a est un entier égal à 0 ou à1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à1;
p est un entier égal à 1 ou à2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule ΙΙΓ et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formuleIII;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide :
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou • via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule ΙΓ de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule Π de 1 à 10 atomes de carbone ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule ΙΓ de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule Π de 1 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25) :
o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités 10 glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00026] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00027] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00028] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone [00030] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00031] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule II.
[00032] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG 30 est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[00033] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule Π.
[00034] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le 35 groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[00035] Dans un mode de réalisation, GpR est un radical de formule II:
H H *—N—R—N—* ÏL [00036] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
*—GpR—-GpR--(GpA)---(GpC) a p Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule II.
H H N—-R —N Formule II dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données précédemment.
[00037] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
* GpR—GpR--(GpA)—(GpC) a P Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule Π.
O O Formu|e ir, dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données précédemment.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00041] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00043] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[00045] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent 15 comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
XX x * Formule XI
* Ά XA * Formule X2
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
il [00051] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R de GpR si r = 1 ou de GpRl si r = 2 est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (CONH2).
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou poiyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical poiyéther.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical linéaire poiyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical poiyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous :
* Formule X3
o
Λ Formule X4
* Z\/ 0 Formule X5
Formule Χ6 [00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
* /0. Formule X5
: ^X >^X. O Formule X6
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est inférieur ou égal à 14 ( x < 14) alors r = 0 ou r = 1.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 (15 < x < 16), alors r = 1.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est supérieur à 17 (17 < x ) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est compris entre 17 et 25 (17 < x < 25).
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0).
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous y ___________________
★ *
Formule Yl ch3 ; ch3
Formule Y2 Formule Y3
* *
ch3 |^^CH3
Formule Y4
h3ct < ch3
Formule Y5 Formule Y6
* * * * • « .
H3cr H.C^CHg
Formule Y7 Formule Y8 Formule Y9
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Yl.
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y2.
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y3.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y4.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y5.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y6.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y7.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y8.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y9.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
Figure FR3083087A1_D0002
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC est de 5 formule IVa.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après 10 représentées :
O o /-c, -N Formule IVd
0 O vy :........-r* / -N Formule IVe
0 O Formule IVf
^N^Cx
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule
IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés
Figure FR3083087A1_D0003
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule
IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux
Figure FR3083087A1_D0004
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
' ' ' ' · ’ 'OH. x=ll
x=13
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
Figure FR3083087A1_D0005
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
ch3 x= 16
* 1
^Ch3
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous ;
Figure FR3083087A1_D0006
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
x=19
«. H;. x = 21
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :
*—^GpR j—^GpA^— GpC r a formule V
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle : r est égal à 1 (r= 1) et a est égal à 0 (a = 0).
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r est égal à 1 (r= 1) et a est égal à 1 (a = l).
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONHz).
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
] o^nh2 Formule XI
* * ( o^nh2 Formule X2
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est lié au copolyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule * [000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous :
* Formule X3
* Formule X4
0 Formule X5
* Formule X6
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
* s •k Formule X5
* O Formule X6
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 15 formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 20 atomes de carbone.
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 30 formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes 35 de carbone.
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule Π dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de •formule II,ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
★ Formule XI
0^' xnh2
★ * Formule X2
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical de formule XI.
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical de formule X2.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R de GpRi est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical éther.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π dans zX XX laquelle R est un radical éther représenté par la formule [000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical polyéther.
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
ÿr ο. Formule X3
* X* X* . Formule X4
* zv O . Z\/°xz JS. * Formule X5
* X XX X „x Q Formule X6
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou 30 II, dans laquelle R est un radical de formule X3.
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical de formule X4.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical de formule X5.
[000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical de formule X6.
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
* z°\ . *.......... Formule X5
& O * Formule X6
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther de formule X5.
[000164] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther de formule X6.
[000165] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0).
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
* *
Formule Yl ch3 M
Formule Y2 Formule Y3
* * ★ *
ch3 :pX'CH3
Formule Y4
H<CZ ch3
Formule Y5 Formule Y6
* * ★ *
h3ct h3c^ Kch3
Formule Y7 Formule Y8 Formule Y9
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Yl.
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y2.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y3.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y4.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y5.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y6.
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y7.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y8.
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est un radical de formule Y9.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
V-J o Formule IVa
0 Formule IVb
Formule IVc
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées :
Figure FR3083087A1_D0007
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formu es ci-dessous ·
* * *
* ★
Formule Y1
ch3 ch3
Formule Y2 Formule Y3
* * * * T
ch3 Formule Y4 5
H/T Formule Y5 CH3 : Formule Y6
•k ★ * * h *
h3ct
Formule Y7 Formule Y8
Formule Y9
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux
Figure FR3083087A1_D0008
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [000185] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
' ' ' ''CH- x=ll
' ·- ch3 x=13
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous · çh3 x= 16 [000189] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. [000190] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule 15 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 20 groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
x=17 [000192] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. 25 [000193] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous r x=19 x = 21 [000194] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :
-^GpR —GpA—GpC^ r 2 Formule VI dans laquelle
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000197] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000201] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000202] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000205] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R de GpR si r = 1 ou GpRl si r = 2 est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure FR3083087A1_D0009
[000207] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000209] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R de GpR si r = 1 ou de GpRl si r = 2 est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (CONH2).
[000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000211] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000212] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000214] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule * *.
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther. [000216] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous >
Q ''A A- * Formule X3
* Ά ΧθΑΧ^ΑΧ^ Formule X4
* X - /θχ/Α Z\ /0AZ' * Formule X5
* O * Formule X6
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
* \ζ/\ΑΟΑΖχθ^/ΟχχζΖΧ/ * Formule X5
/A AA O. AA XA AA AA AA AA Formule X6
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IL [000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000228] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule Π.
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000235] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
i O^NHj Formule XI
* * o^\h2 Formule X2
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle la fonction amine du radical GpR engagée dans la formation de la fonction amide qui lie ledit radical GpR au co-polyaminoacide est portée par un carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000239] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000240] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule Π, ΙΓ ou Π dans laquelle R est un radical éther.
[000241] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000242] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en en ce ce que que le le radical éther est * [000243] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical polyéther.
[000244] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
* Formule X3
Formule X4
* * (X -χθχ Formule X5
* o * Formule X6
[000246] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X3.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X4.
[000248] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X5.
[000249] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X6.
[000250] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule 10 III est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules Ilia, Illb et IIIc ci-après représentée s : ________________
O :|| * HN Formule Ilia
0 * HN S Formule Illb
JL /X * n 1 H zNH ★ Formule IIIc
[000251] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule 15 III est un radical de formule Illb ci-après représentée :
Figure FR3083087A1_D0010
[000252] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule IIIc.
[000253] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après représentées : _____________________________________________
Formule IVa
0 Formule IVb
Formule IVc
[000254] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000255] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans 15 lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées ;· __________________________________
O O c, IC Ί Formule IVd
O 0 * f J— N ; Formule IVe
O o Formule IVf
^N^Cx
[000256] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[000257] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000258] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans ie groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000259] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.
[000260] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone. [000261] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone. [000262] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
x = 9
x = 11
V ^CH3
x = 13
[000263] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyies comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. [000264] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par la formule ci-dessous :
Figure FR3083087A1_D0011
[000265] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
O
Figure FR3083087A1_D0012
Hy formule VII dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CHz- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), • Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, • Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un
H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R, R' et R'' identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à Cio, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, • X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m < 250.
[000266] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante
Figure FR3083087A1_D0013
formule VII dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), • Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, • Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • Rz est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou 2 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à Cio, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, • au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe tel que ci-dessus défini, • X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m < 250.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=0.
[000270] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l.
[000271] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou Rz est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=2.
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, dans laquelle r=l, et pour GpC, b=0.
[000273] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, dans laquelle r=2, et pour GpC, b = 0.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus.
[000276] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R.2 est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et Rz est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l, et pour GpC, b=0.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et Rz est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=2.
[000279] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et Rz est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=2, et pour GpC, b=0.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000281] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule VI.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus.
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical radical -NR'R, R’ et R étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l.
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l, et pour GpC, b=0.
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et Rz est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et Rz est un radical hydrophobe de formule VI.
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et Rz est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l.
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et Rz est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=l, et pour GpC, b=0.
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule IL [000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 et GpR est de Formule II.
[000291] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV dans laquelle b=0, c=0 et d = l.
[000292] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV dans laquelle b=0, c=0, d = l et x=13.
[000293] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' :
Figure FR3083087A1_D0014
Figure FR3083087A1_D0015
Formule VIII
Figure FR3083087A1_D0016
[000294] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure FR3083087A1_D0017
formule VII dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), • Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, • Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en Cz à Cio, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• au moins un des Ri ou Rz est un radical hydrophobe tel que ci-dessus défini, • X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
• n > 1 et n + m représente le degré de polymérisation DP du copolyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000295] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description.
[000296] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1 et au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000297] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1 et Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1 et R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 0.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou 2 et GpR est de Formule II.
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2 et GpR est de Formule II.
[000301] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV.
[000302] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV dans laquelle b = 0, c=0 et d = l.
[000303] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2, GpR est de Formule II et GpA est de formule IV dans laquelle b=0, c=0, d = l et x=13.
[000304] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0.
[000305] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formuie Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0, et GpC est de formule IV.
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0, et GpC est de formule IV avec b=0, c=0 et d = 1.
[000307] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0, et GpC est de formule IV avec b=0, c=0, d=l et x=13.
[000308] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vllb.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
R.
Formule Vllb dans laquelle m, X, D, Ri et Rz ont les définitions données précédemment et au moins
Ri ou Rz est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que ie co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r=l ou 2, et pour GpC, b=0 et R2 est un radical -NR'R, R' et R étant tels que définis ci-dessus.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r=0 et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000320] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 et Hy sont des radicaux hydrophobes de formule VI dans laquelle r=0, et pour GpC, b=0 et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000321] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes de formule I, V ou VI.
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes de formule VL [000323] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes de formule VI, dans laquelle r = 1 ou 2 et GpR de formule II pour R2 et r = 0 pour Ri.
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et
R2 sont des radicaux hydrophobes de formule VI, GpA = 0 et b = 0, et dans laquelle r=l ou 2 et GpR de formule II pour R2 et r = 0 pour Ri.
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlïb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 0 ou r = 1 ou r=2 et GpR est de Formule ΙΓ ou Π.
iO [000326] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlïb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou II et GpR est de Formule II. [000327] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe, notamment avec n > 1, ou Vlïb dans lesquelles Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cw, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un 20 pyroglutamate.
[000328] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe, notamment avec n > 1, ou Vlïb dans lesquelles Ri est un radical choisi 25 dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio ou un groupe acyle ramifié en C3 à Cio.
[000329] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 30 choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou
Rzest un radical hydrophobe, notamment avec n > 1, ou Vlïb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des au moins un des Ri ou R?est un radical hydrophobe, notamment avec n > 1, ou Vlïb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,3.
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,3. Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,2.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15.
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000339] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3.
[000341] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 5 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15.
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le iO nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,2.
[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,2.
[000344] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.
[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 25 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15.
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 30 nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radicai hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000351] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,3.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,3.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2.
[000356] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,2.
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,06 et 0,2.
[000358] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.
[000359] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000360] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,15.
[000361] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.
[000362] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000363] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000364] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05.
[000365] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000366] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000367] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 100.
[000368] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 50.
[000369] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000373] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000374] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000375] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000376] L'invention concerne également iesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000377] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25°C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml.
[000378] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule Γ, V' et VI' :
h^gprUgpa)-(gpc) r a p
H-(GpR)-(GpA)-Gpc formu,eV.
r a ~^GpR j—GpA—Gpcj formule VI'
GpR, GpA, GpC, r, a, p ont les définitions données précédemment.
[000379] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[000380] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25°C.
[000381] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US <790>.
[000382] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[000383] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[000384] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du glucagon au pH d'intérêt.
[000385] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[000386] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[000387] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[000388] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.
[000389] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[000390] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[000391] Dans les formules I, V et VI, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. Les radicaux Hy sont rattachés au copolyaminoacide via des fonctions amides.
[000392] Dans les formules II et ΙΓ, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au co-polyaminoacide et à GpR si r = 2 ou à GpA si a = 1 ou à GPC si a = 0.
[000393] Dans les formules III et HT, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :
- à GpR si r = 1 ou 2 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et à GpC.
[000394] Dans la formule IV, le * indique le site de rattachement de GpC :
à GpA si a = 1, GpR si r = 1 ou 2 et a = 0 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et a = 0.
[000395] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA et GpC sont des fonctions amides.
[000396] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre.
[000397] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.
[000398] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les co-polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' :
Figure FR3083087A1_D0018
Figure FR3083087A1_D0019
Formule VIII' [000399] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000400] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd
ÇH3 dans laquelle x = 16 et Cx est ^H3.
[000401] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p - 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est *, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000402] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est * .O.
, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est Ύ [000403] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
Figure FR3083087A1_D0020
radical hydrophobe de [000404] Dans un mode de réalisation, le au moins un formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est o répond à la formule IVd dans laquelle x = [000405] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = laquelle v , GpC et Cx est
GpR répond à la formule II dans * Y. X hydrophobe de
1, a = 0, p = 1,
R est laquelle , GpC répond et à la formule IVd dans
Cx est ch3 [000406] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa hydrophobe de
1, a = 0, p = 1,
Figure FR3083087A1_D0021
et Cx est [000407] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, iO
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa
Figure FR3083087A1_D0022
[000408] Dans un mode de réalisation, le au formule I est choisi parmi les radicaux de formule GpR répond à la formule II * ,0. /O. x\^* laquelle et Cx est moins un radical hydrophobe de dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, dans laquelle R est
GpC répond et à la formule IVf dans ch3
Cx est [000409] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et /CH3 hydrophobe de
1, a = 0, p = 1,
Cx est hydrophobe de
1, a = 1, p = 2, [000410] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est /K x\ /K /CH3 [000411] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de 25 formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a = 1, p = 2,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, et Cx est
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x
Figure FR3083087A1_D0023
[000412] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb,
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est [000413] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est o , GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est ^CH3 [000414] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000415] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Ilia, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est [000416] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p ~ 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -(CH2)e-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000417] Les valeurs de degré de polymérisation DP et de ratio i sont estimées par RMN 1H dans D2O en comparant l'intégration des signaux provenant des groupes hydrophobes à celle des signaux provenant de la chaîne principale du copolyaminoacide.
[000418] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 < i < 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000419] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP - 30 +/- 5, 0,028 < i < 0,04 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est o *; gp£ répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est [000420] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 45 +/- 10, 0,018 < i < 0,028 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est *, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est [000421] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP - 60 +/- 10, 0,014 < i < 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a - 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC r£pOnc| £ |a formule ivd dans laquelle x = 17 et Cx est XXxXXXX^XXX^XXXX^CHa^
Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 < i < 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est X^ o , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x - 19 et
Cx est [000422] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,025 < i < 0,07 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est o ζ GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est [000423] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 27 +/- 5, 0,031 < i < 0,045 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
Figure FR3083087A1_D0024
[000424] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 < i < 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure FR3083087A1_D0025
[000425] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 < i < 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
O ; GpA répond à la formule Illb , GpC et Cx est répond à la formule IVd dans laquelle x = 13
Figure FR3083087A1_D0026
CH [000426] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VH ou Vlïb, dans laquelle DP - 60 +/- 10, 0,014 < i < 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Hlb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure FR3083087A1_D0027
[000427] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlïb, dans laquelle DP = 40 +/- 5, 0,022 < i < 0,029 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Hlb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure FR3083087A1_D0028
[000428] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlïb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,02 < i < 0,06 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la IHb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et xx x^x xx x~x /CH3 formule
Cx est [000429] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlïb, dans laquelle DP = 17 +/- 4, 0,04 < i < 0,1 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la Hlb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et x-^ x^x x^x XX X^X ^CH3 charges formule
Cx est charges [000430] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlïb, dans laquelle DP = 9 +/- 2, 0,09 < i < 0,2 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule nib , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
ZK /X XX XX XX XX /ch3 [000431] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p =
2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule
Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
XX XX XX XX XX XX zffl3 [000432] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP = 23 +/- 5, 0,035 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p =
2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule
Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x et Cx est [000433] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la IIIc , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et
XX XX XX XX XX XX ^ch3 formule
Cx est charges [000434] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et Hy, ainsi que Ri et/ou R2 est un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
XX XX XX XX XX ZX /ch3 [000435] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP - 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 0, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule
Ilïb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est /K ^CH3 [000436] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,08 < i < 0,20 et Ri est un radical hydrophobe de formule I choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 0, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est /'CH3 et r2 un racjica| hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Ilïb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure FR3083087A1_D0029
[000437] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,035 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -(CH2)e-, GpA répond à la formule Ilïb et Cx est
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 14
Figure FR3083087A1_D0030
[000438] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000439] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000440] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
[000441] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000442] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le Ncarboxyanhydride glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).
[000443] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000444] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA).
[000445] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J.).
[000446] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.) et les références citées par ce brevet.
[000447] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dands la publication J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H. ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. ; étal.).
[000448] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procède de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000449] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000450] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000451] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000452] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000453] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000454] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000455] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000456] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000457] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000458] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000459] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000460] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000461] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y.P. ; et al.).
[000462] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL. [000463] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/mL. [000464] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. [000465] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. [000466] Dans un mode de réalisation, ia concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/mL.
[000467] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/mL. [000468] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/mL.
[000469] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/mL.
[000470] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1,5 et 25.
[000471] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 20.
[000472] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2,5 et 15.
[000473] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 10.
[000474] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 7.
[000475] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.
[000476] En traitement d'urgence des hypoglycémies la posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 mg si la masse corporelle est inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml.
[000477] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000478] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain.
[000479] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000480] Dans un mode de réalisation, comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
[000481] Dans un mode de réalisation, comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.
[000482] Dans un mode de réalisation, comprise entre 0,75 et 3 mg/mL.
[000483] Dans un mode de réalisation, comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.
[000484] Dans un mode de réalisation, comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.
[000485] Dans un mode de réalisation, la la la la la la concentration concentration concentration concentration concentration concentration en en en en en en glucagon glucagon glucagon glucagon glucagon glucagon humain humain humain humain humain humain est est est est est est comprise entre 1 et 2 mg/mL.
[000486] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical
hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000487] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15. le ratio molaire [radical
[000488] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 10. le ratio molaire [radical
[000489] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 5. le ratio molaire [radical
[000490] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5. le ratio molaire [radical
[000491] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5. le ratio molaire [radical
[000492] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000493] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000494] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000495] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 5.
[000496] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000497] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000498] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante HHis-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GInAsp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000499] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison.
[000500] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473.
[000501] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé nicotinique ou un de ses dérivés.
[000502] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du nicotinamide.
[000503] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 10 à
160 mM.
[000504] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 20 à 150 mM.
[000505] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 40 à 120 mM.
[000506] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 60 à
100 mM.
[000507] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé polyanionique.
[000508] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000509] Dans un mode de réalisation, le polyaclde carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000510] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides phosphoriques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000511] Dans un mode de réalisation, le polyaclde phosphorique est le triphosphate et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000512] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000513] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide tartrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000514] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide triphosphorique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000515] Dans un mode de réalisation, est comprise entre 1 et 20 mM.
[000516] Dans un mode de réalisation, est comprise entre 2 et 15 mM.
[000517] Dans un mode de réalisation, est comprise entre 3 et 12 mM.
[000518] est de 10
Dans mM.
[000519] I est de 5 mM.
Dans la la la un un mode de mode de concentration concentration concentration en en en réalisation, réalisation, la la concentration concentration en en composé polyanionique composé polyanionique composé polyanionique composé polyanionique composé polyanionique [000520] est de 10
Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000521] est de 10
Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000522] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000523] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000524] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000525] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000526] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 1 et 20 mM.
[000527] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 2 et 15 mM.
[000528] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 3 et 12 mM.
[000529] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM.
[000530] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM.
[000531] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000532] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000533] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000534] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000535] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000536] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000537] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur d'absorption choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
[000538] Les promoteurs d'absorption incluent, sans se limiter, les surfactants, par exemple, les sels biliaires, les sels d'acides gras ou les phospholipides ; les agents nicotiniques, comme les nicotinamides, les acides nicotiniques, la niacine, la niacinamide, la vitamine B3 et leurs sels ; les inhibiteurs de la trypsine pancréatique ; les sels de magnésium ; les acides gras polyinsaturés ; ie phosphatidylcholine didécanoyl ; les aminopolycarboxylates ; la tolmétine ; le caprate de sodium ; l'acide salicylique ; l'acide oléique ; l'acide linoléique ; l'acide eicosapentaénoïque (EPA) ; l'acide docosahexaénoïque (DHA) ; l'acide benzylique ; les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la 3-(2-Hydroxy-l-(l-méthyléthyl)-2-nitrosohydrazino)-lpropanamine, la N-éthyl-2-(l-éthyl-hydroxy-2-l-nitrosohydrazino)-éthanamine, ou la S-nitroso-N-acétylpenicillamine ; les acides biliaires, la glycine sous sa forme conjuguée à un acide biliaire ; l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de potassium ; le salicylate de sodium, le salicylate de potassium, l'acide acétyl-salicylique, l'acide salicylosalicylique, l'acétylsalicylate d'aluminum, le salicylate de choline, le salicylamide, l'acétylsalicylate de lysine ; l'exalamide ; le diflunisal ; l'éthenzamide ; l'EDTA ; seul ou en mélange.
[000539] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur de diffusion. Des exemples de promoteur de diffusion incluent, sans se limiter, les glycosaminoglycanases, par exemple la hyaluronidase.
[000540] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur.
[000541] Dans un mode de réalisation, ia composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium.
[000542] Dans un mode de réalisation, l'agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium est l’adénosine, un agent hyperpolarisant dérivé de l'endothélium, un inhibiteur de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5), un agent d'ouverture des canaux potassiques ou toute combinaison de ces agents.
[000543] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par AMPc.
[000544] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par GMPc.
[000545] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant les agents vasodilatateurs qui agissent en provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium, les agents vasodilatateurs à médiation par AMPc, et les agents vasodilatateurs à médiation par GMPc.
[000546] Le au moins un agent vasodilatateur est chosi dans le groupe comprenant, les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la nitroglycérine, le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le nitrate d'amyl, l'érythrityle, le tétranitrate, et le nitroprussiate) ; la prostacycline et ses analogues, par exemple l'époprosténol sodique, l'iloprost, l'époprosténol, le tréprostinil ou le selexipag ; l'histamine, la 2méthylhistamine, la 4-méthylhistamine; la 2-(2-pyridyl)éthylamine, la 2-(2thiazolyl)éthylamine ; la papavérine, le chlorhydrate de papavérine ; le minoxidil ; la dipyridamole ; l'hydralazine ; l'adénosine, l'adénosine triphosphate; l'uridine trisphosphate ; le GPLC ; la L-carnitine ; l'arginine ; la prostaglandine D2 ; les sels de potassium ; et dans certains cas, les antagonistes des récepteurs al et a2 ,par exemple, le prazosine, la phénoxybenzamine, la phentolamine, la dibénamine, le chlorhydrate de moxisylyte et la tolazoline), le bétazole, le dimaprit ; les agonistes des récepteurs β2, par exemple, î'isoprotérénol, la dobutamine, l'albutérol, la terbutaline, l'aminophylline, la theophylline, la caféine ; l'alprostadil, l'ambrisentan ; la cabergoline ; la diazoxide ; le mesilate de dihydralazine ; le chlorhydrate de diltiazem ; l'énoximone ; le chlorhydrate de flunarizine ; l'extrait de Ginkgo biloba ; le lévosimendan ;la molsidomine ; l'oxalate acide de naftidrofuryl ;le nicorandil ;la pentoxifylline ;le chlorure de phenoxybenzamine ; le piribédil base ; le mesilate de piribédil ;le regadenoson monohydrate ; le riociguat ; le sildenafil citrate, le tadalafil, le chlorhydrate trihydraté de vardenafil ; le chlorhydrate de trimetazidine ; la trinitrine ; le chlorhydrate de vérapamil ; les antagonistes des récepteur à l'endothéline, par exemple l'avanafil et le bosentran monohydrate ; et les inhibiteurs des canaux calciques,par exemple, l'amlodipine, l'aranidipine, l'azelnidipine, la barnidipine, la benidipine, la cilnidipine, la clévidipine, l'isradipine, l'efonidipine, la felodipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifedipine, la nilvadipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la prandipine ; seul ou en mélange.
[000547] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique et un promoteur d'absorption.
[000548] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ et un promoteur d'absorption.
[000549] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000550] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.
[000551] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon humain-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist)Glucagon like) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon humain), le peptide YY, I'amyiine, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000552] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) choisis dans le groupe constitué par l'exenatlde ou Byetta® (ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Truiicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000553] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est ie pramlintide ou Symlin® (ASTRA-ZENECA).
[000554] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatlde ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000555] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000556] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000557] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000558] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000559] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000560] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%.
[000561] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000562] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000563] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000564] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000565] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000566] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000567] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL.
[000568] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions de glucagon humain obtenues par reconstitution de lyophilisât et de solutions de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA lesdites solutions de GLP-1 RA étant commerciales ou reconstituées à partir de lyophilisât.
[000569] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000570] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000571] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.
[000572] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate ou le Tris (trishydroxyméthylaminométhane)..
[000573] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000574] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).
[000575] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.
[000576] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000577] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000578] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000579] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000580] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000581] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate [000582] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000583] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.
[000584] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000585] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000586] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2-(hydroxyméthyl) propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000587] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000588] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+.
[000589] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000590] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000591] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000592] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000593] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000594] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phenylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000595] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000596] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000597] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000598] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000599] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000600] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000601] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point 5 isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000602] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000603] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.
[000604] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000605] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.
[000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM.
[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM.
[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 25 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM.
[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM.
[000611] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM.
[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM.
[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égaie à 300 mM.
[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 35 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM.
[000615] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égaie à 600 mM.
[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM.
[000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égaie à 800 mM.
[000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM.
[000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieur ou égale à 1000 mM.
[000620] [000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.
[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.
[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.
[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.
[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.
[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.
[000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.
[000630] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.
[000631] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[0'00632] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000633] [000634] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM.
[000635] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM.
[000636] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM.
[000637] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM.
[000638] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM.
[000639] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM, [000640] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM.
[000641] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM.
[000642] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM.
[000643] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.
[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM.
[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.
[000646] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM.
[000647] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM.
[000648] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.
[000649] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM.
[000650] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM.
[000651] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM.
[000652] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM.
[000653] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM.
[000654] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM.
[000655] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM.
[000656] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM.
[000657] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM.
[000658] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM.
[000659] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.
[000660] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM.
[000661] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM.
[000662] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM.
[000663] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM.
[000664] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM.
[000665] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM.
[000666] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM.
[000667] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.
[000668] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM.
[000669] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.
[000670] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM.
[000671] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM.
[000672] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM.
[000673] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM.
[000674] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM.
[000675] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM.
[000676] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM.
[000677] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM.
[000678] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.
[000679] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM.
[000680] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.
[000681] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM.
[000682] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM.
[000683] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM.
[000684] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM.
[000685] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM.
[000686] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM.
[000687] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM.
[000688] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.
[000689] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM.
[000690] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM.
[000691] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM.
[000692] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM.
[000693] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM.
[000694] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM.
[000695] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM.
[000696] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM.
[000697] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.
[000698] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM.
[000699] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.
[000700] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000701] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.
[000702] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.
[000703] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM.
[000704] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM.
[000705] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM.
[000706] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.
[000707] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.
[000708] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM.
[000709] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM.
[000710] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM.
[000711] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM.
[000712] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM.
[000713] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000714] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.
[000715] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM.
[000716] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM.
[000717] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.
[000718] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.
[000719] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM.
[000720] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM.
[000721] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.
[000722] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000723] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.
[000724] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans ia composition est comprise entre 20 et 75 mM.
[000725] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM.
[000726] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM.
[000727] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000728] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.
[000729] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM.
[000730] Dans une concentration [000731] Dans une concentration un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques allant de 5 à 400 mM.
un mode de réalisation, allant de 5 à 300 mM.
lesdites espèces ioniques sont sont présentes présentes en en [000732] Dans une concentration [000733] Dans une concentration [000734] Dans une concentration [000735] Dans un mode de réalisation, allant de 5 à 200 mM.
un mode de réalisation, allant de 5 à 100 mM.
un mode de réalisation, allant de 5 à 75 mM.
un mode de réalisation, une concentration allant de lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques sont sont sont sont présentes présentes présentes présentes en en en en [000736] Dans une concentration un mode allant de [000737] Dans une concentration un mode lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques à 50 mM. de réalisation, à 25 mM. de réalisation, allant de 5 à 20 mM. un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques [000738] Dans une concentration allant de 5 à 10 mM.
[000739] Dans un mode une concentration allant de [000740] Dans une concentration un mode allant de sont sont sont présentes présentes présentes en en en [000741] Dans une concentration un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques 10 à 400 mM.
de réalisation, lesdites espèces ioniques 10 à 300 mM.
de réalisation, lesdites espèces ioniques 10 à 200 mM.
sont sont sont présentes présentes présentes en en en [000742] Dans allant de un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM.
[000743] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM.
[000744] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM.
[000745] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM.
[000746] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM.
[000747] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM.
[000748] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM.
[000749] Dans une concentration un mode de réalisation, allant de 20 à 100 mM. un mode de réalisation, [000750] Dans une concentration allant de 20 à 75 mM.
[000751] Dans un mode de réalisation, une concentration allant de 20 à 50 mM.
un mode de réalisation, allant de 20 à 25 mM.
un mode de réalisation, [000752] Dans une concentration lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques lesdites espèces ioniques [000753] Dans une concentration allant de 50 à 300 mM.
un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques allant de 50 à 200 mM.
lesdites espèces ioniques sont sont sont sont sont présentes présentes présentes présentes présentes en en en en en [000754] Dans une concentration sont présentes en [000755] Dans une concentration [000756] Dans une concentration sont sont présentes présentes en en un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques allant de 50 à 100 mM.
un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques allant de 50 à 75 mM.
[000757] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM.
[000758] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un sel de zinc, en particulier du chlorure de zinc.
[000759] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 50 et 5000 μΜ.
[000760] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 100 et 2000 μΜ.
[000761] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1500 μΜ.
[000762] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1000 μΜ.
[000763] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,1 et 2,5.
[000764] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,2 et 2.
[000765] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,5 et 1,5.
[000766] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est 1.
[000767] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000768] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000769] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des antioxydants.
[000770] Dans un mode de réalisation, les antioxydants sont choisis parmi la méthionine.
[000771] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000772] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000773] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000774] Dans un mode de réalisation, ie tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate.
[000775] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000776] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par ie chlorure de sodium, le mannitol, du sucrose, du sobitol et le glycérol, [000777] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec le glucagon humain et les hormones gastro-intestinales, notamment les GLP-1 RA, utilisés aux concentrations d'usage.
[000778] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000779] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000780] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000781] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain.
[000782] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000783] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide substitué tel que défini précédemment.
[000784] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000785] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000786] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000787] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. [000788] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide. [000789] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000790] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier que le glucagon humain en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action que ce soit seul ou en combinaison avec une hormone gastrointestinale.
[000791] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution de glucagon humain, d'une solution de GLP-1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un copolyaminoacide porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7.
[000792] Dans un mode de réalisation le mélange de glucagon humain et de copolyaminoacide substitué est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec de GLP1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000793] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérol, m-crésol, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à 7.
Description de la Figure 1 :
[000794] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de ia fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
[000795] Les exemples suivants illustrent la présente demande.
AA : Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hy permettant d'obtenir les r^^jux^JjxdanLsj.esa.ue1jes, p 1 [000796] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co10 polyaminoacide.
Figure FR3083087A1_D0031
Figure FR3083087A1_D0032
N° AA14- 1 COMPOSES INTERMEDIAIRES^HYDROPHOBES *' ri 1 U N«‘ , . ,, ... , h , , ' < < i 1
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Tableau ΙΑ : liste et structures des composés intermédiaires hydrophobes synthétisées selon l'invention.
Exemple AAI : molécule AAI
Molécule Al : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyie et la Lproline.
[000797] A une solution de L-proline (10,6 g, 92,1 mmol) dans de la soude aqueuse 1 N (230 mL ; 230 mmol) est ajoutée goutte à goutte pendant 90 minutes une solution de chlorure de palmitoyie (23,0 g, 83,7 mmol) dans l'acétone (167 mL). Après 14 h d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est refroidi à 0°C, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc qui est lavé avec de l'eau (2 x 100 mL) puis du diisopropyléther (100 mL). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissous à reflux dans 200 mL d'eau puis 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% sont ajoutés pour obtenir un pH = 1. Le milieu réactionnel opalescent est alors refroidi à 0°C. Le précipité obtenu est filtré sur fritté puis lavé avec de l'eau (5 x 50 mL) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50°C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans le diisopropyléther. Un solide blanc est obtenu.
Rendement : 22,7 g (77%).
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,lH) ; 4,61 (0,9H) ; 6,60-8,60 (1H).
Molécule A2 : produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la Bocéthylènediamine.
[000798] A une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 mL de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,Ndiisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532,3 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du /V-(3-dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimide (EDC) (53,1 g, 277,0 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de Boc-ethylènediamine (Boc-éthylènediamine) (37,6 g, 234,7 mmol) dans 35 mL de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une solution de HCl 0,1 N (2,1 L), puis une solution saturée de NaCi (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCl 0,1 N / NaCi saturée (2,1 L/l L), une solution de NaCi saturée (2 L), une solution de NaHCCh saturée (2 L), puis une solution de NaCi saturée (2 L). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropyléther (3 x 400 mL), pour donner un solide après séchage sous vide à 40°C.
Rendement : 90,4 g (86%).
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (O,1H) ; 5,02 (0,9H) ;
6,84 (O,1H) ; 7,22 (0,9H).
Molécule AA1 [000799] A une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 mmol) dans 330 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte et à 0°C une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane (100 mL, 400 mmol). Après 3h30 d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de 10 molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 16,3 g (93%).
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,lH) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H).
LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M + H]+) : 396,4).
Exemple AA2 : molécule AA2
Molécule A3 i 15-méthylhexadécan-l-ol.
[000800] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) 20 en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-3-méthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte à goutte en 90 min alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60°C. Le milieu réactionnel 25 est ensuite chauffé à 70°C pendant 2 h.
[000801] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissous dans la NMP (62 mL) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de 12bromo-l-dodécanol (43 g, 162,1 mmol) dans le THF (60 mL). A cette solution est ensuite ajoutée au goutte à goutte la solution de l'organomagnésien chaude fraîchement 30 préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20°C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0°C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HCI IN jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur Na2SÜ4, la solution est filtrée et concentrée 35 sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue.
Rendement : 32,8 g (74%)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H).
Molécule A4 : acide 15-méthylhexadécanoïque.
[000802] A une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium (14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique/dichloréthane/eau (124/400/320 mL) à température ambiante est ajouté par petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCl 5N. NaiSOa (44,6 g, 354,3 mmol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur NazSCh, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 19,1 g (quantitatif)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (IH) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H).
Molécule A5 : produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline. [000803] A une solution de molécule A4 (10 g, 37 mmol) dans le THF (360 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyie carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du /V-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HCI IN jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCl IN (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL). Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique)
Rendement : 9,2 g (72%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (IH) ; 1,67 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (IH) ; 3,47 (IH) ; 3,56 (IH) ; 4,61 (IH). LC/MS (ESI) : 368,3 ; (calculé ([M + H]+) : 368,6).
Molécule A6 : produit obtenu par réaction entre la molécule A5 et la Bocéthylènediamine.
[000804] A une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange THF/DMF (200/50 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 mL) et du 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 mL) à 0°C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCOa, séchées sur NazSCU, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 6,9 g (54%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H).
LC/MS (ESI) : 510,6 ; (calculé ([M + H]+) : 510,8).
Molécule AA2 [000805] A une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à 0°C est ajoutée une solution de HCl 4N dans le dioxane (13 mL). Après 5 h d'agitation à 0°C, le milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,6 g (99%)
RMN XH (D2O, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1H).
LC/MS (ESI) : 410,4 ; (calculé ([M+H]+) : 410,7).
Exemple AA3 : molécule AA3
Molécule A7 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boctri(éthylèneglycol)d lamine.
[000806] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, toluène).
Rendement : 5,5 g (84%).
RMN Ψ (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H).
Molécule AA3 [000807] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 4,3 g (92%).
RMN Ψ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H).
LC/MS (ESI) : 484,6 ; (calculé ([M + H]+ ) : 484,4).
Exemple AA4 : molécule AA4
Molécule A8 : produit obtenu par ia réaction entre la molécule Al et la Boc-l-amino-
4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000808] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 7,7 g (92%).
RMN !H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 25 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,695,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H).
Molécule AA4 [000809] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 30 AAI appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50°C.
Rendement : 5,4 g (76%).
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H).
LC/MS (ESI) : 556,7 ; (calculé ([M + H]+) : 556,5).
100
Exemple AA5 : molécule AA5 [000810] Molécule A9 : produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylîque de la A/-Boc-L-lysine.
[000811] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylîque de la /V-Boc-Llysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 4,9 g (73%).
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 (0,lH) ; 7,36 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 596,7 ; (calculé ([M + H]+) : 596,5).
Molécule A10 : produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. [000812] A une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 mL supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50°C.
Rendement : 4,1 g (85%).
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H).
Molécule AA5 [000813] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 292 mg (85%).
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,738,04 (3,7H) ; 8,16 (0,3H).
LC/MS (ESI): 481,6 ; (calculé ([M+H]+) : 481,4).
101
Exemple AA6 : molécule AA6
Molécule Ail : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la Lproline.
[000814] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 5,37 g (36%)
RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ;
2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H).
LC/MS (ESI) : 382,6 ; (calculé ([M + H]+) : 382,3).
Moléoj]Î_jM2_j. produit obtenu par réaction entre la molécule Ail et la Boctri(éthylèneglycol)diamine.
[000815] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule Ail (33,81 g, 88,6 mmol) et à la Boctri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 43,3 g (80%)
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H).
LC/MS (ESI) : 612,6 ; (calculé ([M + H]+): 612,9).
Molécule AA6 [000816] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A12 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu.
Rendement : 31,2 g (81%)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 (1H) ; 7,85-8,25 (4H).
LC/MS (ESI) : 512,4 ; (calculé ([M + H]+) : 512,8).
102
Exemple AA7 : molécule AA7
Molécule Al3 : produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline.
[000817] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à ia place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique).
Rendement : 12,9 g (63%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI) : 410,4 ; (calculé ([M+H]+) : 410,6).
Molécule A14 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-l-amino-
4,7,10-trioxa-13-tridécane.
[000818] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A12 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7,10trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32,11 mmol), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 14,2 g (75%)
RMN Ψ (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,57-2,00 (8H); 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H).
LC/MS (ESI) : 712,8 ; (calculé ([M + H]+) : 713,1).
Molécule AA7 [000819] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 12,7 g (98%)
RMN JH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (14H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H).
LC/MS (ESI) : 612,7 ; (calculé ([M + H]+) : 612,9).
103
Exemple AA8 : molécule AA8
Molécule Al5 : produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palmitoyle.
[000820] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 13,0 g (31%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H).
Molécule A16 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A15 et l'ester méthylique de la L-proline [000821] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthylique de la Lproline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 5,8 g (74%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99 (0,18H) ; 6,08-6,21 (0,82).
LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M + H]+) : 481,4).
Molécule A17 : produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16.
[000822] A une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 mL de méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 mL, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 0°C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur NazSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. [000823] Rendement : 4,5 g (80%)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; 4,52-4,56 (0,6H) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H).
LC/MS (ESI) : 467,6 ; (calculé ([M + H]+) : 467,4).
104
Molécule Al8 : produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A17.
[000824] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 2,0 g (34%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,83-0,99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H).
LC/MS (ESI) : 609,7 ; (calculé ([M + H]+) : 609,5).
Molécule AA8 [000825] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 1,5 g (90%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H).
LC/MS (ESI) : 509,6 ; (calculé ([M + H]+) : 509,4).
Exemple AA9 : molécule AA9
Molécule A19 : produit obtenu par la réaction entre l'acide Iaurique et la L-phénylalanine. [000826] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide Iaurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 12,7 g (98%)
RMN M (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,42 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 348,2 ; (calculé ([M+H]+) : 348,5).
Molécule A20 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel chlorhydrate de l'ester méthyiique de la L-proline.
[000827] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester méthyiique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle).
105
Rendement : 5,75 g (44%)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ;
2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (IH) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (IH) ; 3,75 (3H) ;
4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (O,1H) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (IH) ; 7,15-7,30 5 (5H).
LC/MS (ESI) : 459,2 ; (calculé ([M + H]+) : 459,6).
Molécule A21 : produit obtenu par saponification de la molécule A20.
[000828] A une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange 10 THF/méthanol/eau (40/40/40 mL) à 0°C est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (LiOH) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant
h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCl 1 N jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une 15 solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore.
Rendement : 5,7 g (quantitatif)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ;
2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; 4,35 20 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 (IH) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H).
LC/MS (ESI) : 445,2 ; (calculé ([M+H]+) : 445,6).
Molécule A22 : produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A21.
[000829] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (2,25 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 5,7 g (76%)
RMN ΧΗ (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (IH) ; 4,44 (IH) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (IH) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). LC/MS (ESI) : 587,4 ; (calculé ([M + H]+) : 587,8).
Molécule AA9 [000830] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après
106 concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,9 g (97%)
RMN !H (DMSO-de, 120°C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ; 7,55-8,20 (4H).
LC/MS (ESI) : 487,4 ; (calculé ([M + H]+) : 487,7).
Exemple AA10 : molécule AA10
Molécule.. A23 : produit obtenu par la réaction entre l'acide nipécotique et l'acide arachidique.
[000831] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (2,30 g, 7,37 mmol) et à l'acide nipécotique (1,00 g, 7,74 mmol), un solide blanc est obtenu après filtration de la phase aqueuse acidifiée jusqu'à pH 1 et lavage du solide à l'eau puis au dichlorométhane.
Rendement : 1,65 g (53%)
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,88 (37H) ; 2,10 (1H) ; 2,28-2,45 (2H) ; 2,52 (1H) ; 2,91-3,17 (1,5H) ; 3,42 (0,5H) ; 3,72 (0,5H) ; 3,84 (0,5H) ; 4,08 (0,5H) ; 4,56 (0,5H).
LC/MS (ESI) : 424,4 ; 848,0 ; (calculé ([M + H]+) : 424,4 ; ([2M + H]+) : 847,8).
Molécule A24 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A23 et la Boc-l-amino-
4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000832] A une suspension de molécule A23 (1,65 g, 3,89 mmol) dans 20 mL de THF sont ajoutés successivement et à température ambiante de la DIPEA (1,01 g, 7,79 mmol) et du TBTU (1,31 g, 4,09 mmol). Après 30 minutes d'agitation, de la Boc-1amino-4,7,10-trioxa-13-tridécane amine (1,37 g, 4,28 mmol) est ajoutée et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 mL), la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée en NaHCOa, une solution aqueuse de HCl 1 N, une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur Na2SÛ4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 1,97 g (70%)
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,15-2,70 (54H) ; 3,10-3,46 (6H) ; 3,46-3,71 (12,6H) ; 3,92 (0,4H) ; 4,17 (0,6H) ; 4,49 (0,4H) ; 4,80-5,16 (1H) ; 6,35-6,76 (1H).
107
LC/MS (ESI) : 726,8 ; (calculé ([M + H]+) : 726,6).
Molécule AA10 [000833] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A24 (1,97 g, 2,71 mmol), un solide blanc de molécule AA10 est obtenu après évaporation du solvant, trituration dans l'acétone, filtration et lavage à l'acétone puis séchage sous pression réduite à 50°C.
Rendement : 1,66 g (92%)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,09-1,90 (42H) ; 2,05-2,68 (5H) ; 2,45-2,68 (1H) ; 2,78-3,19 (6H) ; 3,36-3,44 (2H) ; 3,44-3,60 (10H) ; 3,69-3,87 (1H) ; 4,20 (0,4H) ; 4,35 (0,6H).
LC/MS (ESI) : 626,7 ; (calculé ([M + H]+) : 626,5).
Exemple AA12 : molécule AA12
Molécule A26 : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la Lproline (1646-22-CNI) [000834] A une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0°C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20°C en 2 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution de HCl à 37% (215 mL) est ajoutée en 15 minutes. Le milieu réactionnel est agité 10 min à 0°C puis 1 h entre 0°C et 20°C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de HCl 10% (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur NazSCh, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (315 mL), puis du pentane (1,6 L) est ajouté sous agitation mécanique. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410,6 g (97%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M+H]+) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6).
Molécule A27 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A26 et la Bocéthylènediamine [000835] A une solution de molécule A26 (3,00 g, 9,21 mmol) à température ambiante dans le méthyl-THF (50 mL) sont ajoutés successivement du HOBt (1,83 g, 11,98 mmol) puis de la Boc-éthylènediamine (1,62 g, 10,14 mmol) et le milieu est
108 refroidi à 0°C. De l'EDC (2,29 g, 11,98 mmol) est ajouté puis le mélange est agité 17 h entre 0°C et température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse saturée en NHÆI (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (50 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCi (50 mL), séché sur NazSO4, filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans le méthanol.
Rendement : 2,34 g (49%).
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,16-1,38 (20H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; 1,78-2,45 (6H) ; 3,11-3,72 (6H) ; 4,30 (0,lH) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0,lH) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0,lH) ; 7,23 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 468,0 ; (calculé ([M+H]+) : 468,4).
Molécule AA12 [000836] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A27 (2,34 g, 5,00 mmol), un solide blanc de molécule AA12 est obtenu après évaporation du solvant et triturations dans le diisopropyléther. Rendement : 1,5 g (74%)
RMN Ψ (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (20H) ; 1,54-1,66 (2H) ; 1,85-2,28 (4H) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3,17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,71 (3H) ; 4,29 (0,94H) ;
4,48 (0,06H).
LC/MS (ESI) : 368,2 ; (calculé ([M+H]+) : 368,3).
Exemple AA14 : molécule AA14
Résine AA14-1 : Produit obtenu par la réaction entre le 4,7,10-trioxa-l,13tridecanediamine et la résine 2-CI-trityl chloride.
[000837] A une solution de 4,7,10-trioxa-l,13-tridecanediamine (10,87 mL, 49,60 mmol) dans du dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Cette solution est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 minutes. La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 50 mL), du DMF (2 x 50 mL), du dichlorométhane (2 x 50 mL), de l'isopropanol (1 x 50 mL) et du dichlorométhane (3 x 50 mL).
109
Résine.....AA14-2 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-1 et la Fmoc-glycine.
[000838] A une suspension de Fmoc-glycine (4,42 g, 14,88 mmol) et de 1[bis(dimethylamino)methylene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 5,66 g, 14,88 mmol) dans un mélange 5 DMF/dichlorométhane 1:1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (5,18 mL, 29,76 mmol).
Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la résine AA14-1. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
[000839] Résine. AA 14-3 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-2 et un mélange DMF/pipéridine 80:20. La résine AA14-2 est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80:20 (50 mL). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 50 mL), de l'isopropanol (1 x 50 mL) et du dichlorométhane (3 x 50 mL).
Résine AA14-4 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-3 et la Fmoc-proline.
[000840] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la résine AA14-2 appliqué à la résine AA14-3 et à la Fmoc-proline (5,02 g, 14,88 mmol) dans du DMF (50 mL), la résine AA14-4 est obtenue.
Résine. AA 14-5 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-4 et un mélange DMF/pipéridine 80:20.
[000841] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la résine AA14-3 appliqué à la résine AA14-4 et un mélange DMF/pipéridine 80:20 (50 mL), la résine AA14-5 est 25 obtenue.
Résine AA14-6 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-5 et l'acide palmitique.
[000842] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la résine AA14-4 appliqué à la résine AA14-5 et à l'acide palmitique (3,82 g, 14,88 mmol), la 30 résine AA14-6 est obtenue.
Molécule AA14 [000843] La résine AA14-6 est traitée avec un mélange TFA/dichlorométhane 1:1 (50 mL). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée 35 avec du dichlorométhane (3 x 50 mL). Les solvants sont évaporés sous vide. Deux coévaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (50 mL) puis de l'éther diisopropylique (50 mL). Le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane
110 (50 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 50 mL) puis une solution saturée de NaCI (2 x 50 mL). Après séchage sur NazSCU, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH)
Rendement : 1,65 g (54% global sur 7 étapes)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,18-2,39 (38H) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2H) ; 3,47-3,69 (14H) ; 3,76 (0,92H) ; 3,82 (0,08H) ; 3,98 (0,08H) ; 4,03 (0,92H) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H).
LC/MS (ESI) : 613,7 ; (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Exemple AA14-1 : molécule AA14-1
Molécule A27-1 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol.
[000844] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtOz, 1,15 g, 6,61 mmol) et le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule A27-1 est obtenue après concentration sous pression réduite.
Rendement : 29,00 g (96 %)
RMN !H (CDCI3, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H).
Molécule A28 : Produit obtenu par oxydation de la molécule A27-1 [000845] À une solution de molécule A27-1 (29,0 g, 97,13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 mL/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium (16,90 g, 52,45 mmol), de l'acétide acétique (150 mL, 2,62 mol) puis du KMnÛ4 (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une soluition de HCl 6 N (20 mL). Du NazSCh (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur NazSCU, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule
111
A28 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt).
Rendement : 28,70 g (94 %)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,14 (1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H] ) : 311,3).
Molécule A29 : Produit obtenu par couplage entre la molécule A28 et la L-prolinate de méthyle.
[000846] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A28 (18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de molécule A29 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCI à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), puis séchage sur NazSCM, filtration et concentration sous pression réduite.
Rendement : 23,20 g (95 %)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,701,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M + H]+) : 424,4).
Molêc.ylg_A30„. 1 Produit obtenu par la saponification de la molécule A29.
[000847] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A21 appliqué à la molécule A29 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de molécule A30 est obtenue.
Rendement : 20,40 g (99 %)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,671,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M + H]+): 410,4).
Molécule A31: Produit obtenu par le couplage entre la molécule A30 et le Boc-l-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000848] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule A30 (8,95 g, 21,85 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa13-tridécane amine (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule A31 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol).
Rendement : 10,08 g (65 %)
112
RMN JH (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,551,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3,19 (2H) ; 3,34-3,58 (14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 ( 1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M+H]+): 712,6).
Molécule AA14-1 [000849] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A31 (10,08 g, 14,16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 mL), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur NazSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule AA14-1 sous forme d'amine neutre est obtenue.
Rendement : 8,23 g (95 %)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,692,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3,19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,15-4,29 (1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ([M + H]+): 612,5).
Exemple AA15 : molécule AA15 [000850] La molécule AA15 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.
À une solution de 4,7,10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA, 10,87 mL, 49,60 mmol) dans du DCM (50 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Cette solution est ensuite versée sur de la résine 2-chlorotrityle (4,00 g, 1,24 mmol/g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 mL/g, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 50 mL), du DMF (2 x 50 mL), du DCM (2 x 50 mL), de l'isopropanol (1 x 50 mL) et du DCM (3 x 50 mL). Les acides aminés protégés /V-Fmoc-L-glycine et N-Fmoc-L-proline puis l'acide palmitique (3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1[bis(diméthylamino)methylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (6 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : 1. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé
113 dans du DCM (50 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 50 mL) puis une solution saturée de NaCI (2 x 50 mL). Après séchage sur NazSO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH).
Rendement : 1,65 g (54 % global sur 7 étapes).
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,18-2,39 (38H) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2H) ; 3,47-3,69 (14H) ; 3,76 (0,92H) ; 3,82 (0,08H) ; 3,98 (0,08H) ; 4,03 (0,92H) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H).
LC/MS (ESI) : 613,7 ; (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Exemple AA16 : molécule AA16 [000851] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA15 et en utilisant de la /V-Fmoc-L-phénylalanine (3 équivalents) à la place de la N-Fmoc-L-glycine, la molécule AA16 est obtenue sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 14,07 g (69 %)
RMN !H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,34 (24H) ; 1,41-1,61 (2H) ; 1,68-2,28 (12H) ; 2,84 (2H) ; 3,14 (2H) ; 3,23-3,67 (16H) ; 4,19-4,25 (0,lH) ; 4,38-4,45 (0,9H) ; 4,59-4,69 (1H) ; 6,86 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,12-7,30 (5H).
LC/MS (ESI) : 703,5 ; (calculé ([M + H]+) : 703,5).
Exemple AA17 : molécule AA17 [000852] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA15 et en utilisant du EDA (30.48 mL, 0.456 mol) à la place du TOTA, la molécule AA17 est obtenue sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 9,19 g (89 %)
RMN XH (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,22-1,43 (24H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,91-2,04 (2H) ; 2,04-2,15 (1H) ; 2,17-2,29 (1H) ; 2,39 (2H) ; 2,69-2,82 (2H) ; 3,25-3,36 (2H) ; 3,58-3,70 (2H) ; 3,70-3,97 (2H) ; 4,25-4,34 (0,9H) ; 4,44-4,50 (0,lH).
LC/MS (ESI) : 453,3 ; (calculé ([M + H]+) : 453,4).
114 /X B · Co- p ο I v a m ι η o a ci d es definis de formule VU ou Vllb
N°
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES
ET DE RADICAUX HYDROPHOBES
AB14
Figure FR3083087A1_D0033
Figure FR3083087A1_D0034
Figure FR3083087A1_D0035
AB15 i = 0,04, DP (m) = 25
Ri = H ou pyroglutamate
ONa
Figure FR3083087A1_D0036
AB16 i = 0,033, DP (m) = 30
Figure FR3083087A1_D0037
AB17 i = 0,021, DP (m) = 48 Ri = H ou pyroglutamate
Figure FR3083087A1_D0038
If i = 0,038, DP (m) = 26 Ri = H ou pyroglutamate
115
N°
AB18
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES
ET DE RADICAUX HYDROPHOBES______________
Figure FR3083087A1_D0039
i = 0,045, DP (m) = 22 Ri = H ou pyroglutamate
AB19
AB20
ΑΒ2Γ
ONa
R,
Figure FR3083087A1_D0040
i = 0,015, DP (m) = 65 Ri = H ou pyroglutamate
...î
Figure FR3083087A1_D0041
i = 0,017, DP (m) = 60 R1-CH3-CO-, H ou pyroglutamate
Figure FR3083087A1_D0042
i = 0,04, DP (m) = 25
Ri = H ou pyroglutamate
116
AB23 0. ,0Na Ύ χ Ο ΥΜιι rT Xlx/XY 'χ- X χχ·\ Ρ κ 0 Ü L > 0 --—2 i = 0,045, DP (m) = 22 Ri = Η ou pyroglutamate
AB33 ON4 η’<. L'^ s'''' Z\ X X'· -X -'X ZX Γν' χ χ^ ''o' X/ X' ''ν'' ^χ XX Y'' \ . h l[j Π H T ) O O N___/ V i = 0,045 , DP (m) = 22 Ri = H ou pyroglutamate
AB34 • ON.l 1 ih [|L H \ ο ο Λ— 1 i = 0,043, DP (m) = 23 Ri = H ou pyroglutamate
AB35 1 - a .... ·- i = 0,045, DP (m) = 22 Ri = H ou pyroglutamate
117
Figure FR3083087A1_D0043
Tableau le : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention.
Partie AB : synthèse des co-polyaminoacides
Exemple AB14 : Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000853] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AAI (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 mL), du tamis moléculaire 4Â (1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000854] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (25,59 g, 97,2 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (140 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule AAI préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans
118 du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (140 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (160 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol) est alors 5 ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (280 mL) puis 10 avec de l'eau (140 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 800 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 15 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
Extrait sec : 24,1 mg/g
DP (estimé par RMN = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple AB15 : Co-polyaminoacide AB15 - poly-L-glutamate de sodium 25 modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol [000855] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mmol) et à 25,58 g (97,2 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly30 L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 45,5 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 30 donc i = 0,033
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB15 est de 5005 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol.
119
Exemple AB16 : Co-polyaminoacide AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol [000856] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 mmol) et à 50,0 g (189,9 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 28,5 mg/g
DP (estimé par RMN = 48 donc i = 0,021
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6500 g/mol.
Exemple AB17 : Co-polyaminoacide AB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 g/mol [000857] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,9 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 25,2 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 26 donc i = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB17 est de 4500 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3500 g/mol.
Exemple AB18 : Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000858] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu par polymérisation du γ-méthyl /V-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
Extrait sec : 44,3 mg/g
DP (estimé par RMN = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol.
120
Exemple AB19 : Co-polyaminoacide AB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol [000859] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co5 polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 mmol) et au y-benzyl-L-giutamate /V-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé par RMN = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB19 est de 10293 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol.
Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB2O - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses 15 extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol [000860] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 g, 1,00 mmol), du chloroforme (10 mL), du tamis moléculaire 4 Â (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IR.N 150 20 (3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000861] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate N25 carboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L).
Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (40 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 80 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 mL, 9,8 mmol) puis de l'anhydride acétique (0,9 mL, 9,5 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 mL) sur une 35 durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, ie précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement
121 acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc.
[000862] Le solide est dilué dans du TFA (65 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (45 mL, 257,0 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 4°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (780 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (300 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C. Extrait sec : 21,5 mg/g
DP (estimé par RMN = 60 donc i = 0,017
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB20 est de 9619 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10400 g/mol.
Exemple AB21' :
Co-polyaminoacide AB21' - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3478 g/mol [000863] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (0,916 g, 1,38 mmol) et au γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (7,19 g, 27,3 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA10 est obtenu.
Extrait sec : 14,8 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21' est de 4364 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3478 g/mol.
122
Exemple AB23 :
Co-polyaminoacide AB23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol [000864] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué à la molécule AA14 sous forme d'amine libre (0,820 g, 1,34 mmol) et au γ-benzyl-L-glutamate W-carboxyanhydride (7,75 g, 29,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 est obtenu.
Extrait sec : 16,8 mg/g
DP (estimé par RMN = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB23 est de 3897 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple AB33 : Co-polyaminoacide AB33 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol [000865] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué à la molécule AA15 (0,82 g, 1,34 mmol) et à 7,75 g (29,4 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 est obtenu. Extrait sec : 16,8 mg/g
DP (estimé par RMN JH) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB33 est de 3897 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol.
Exemple AB34 : Co-polyaminoacide AB34 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000866] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (70,9 g, 269,3 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (125 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule AA4 sous forme d'amine neutre (6,80 g, 12,23 mmol) dans le DMF (35 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 125 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est solubilisé dans du
123 /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 150 mL) puis du Pd/AbCh (6 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (900 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (1,25 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R.53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 38,1 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB34 est de 3991 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple AB35 : Co-polyaminoacide AB35 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14-1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000867] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA14-1 (0,4 g, 0,65 mmol) en solution dans le chloroforme (6,5 mL) et à 3,79 g (14,4 mmol) de y-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride en solution dans le DMF (6,5 mL), et en omettant l'étape de filtration sur charbon actif, une solution de poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14-1 est obtenu.Extrait sec : 21,0 mg/g
DP (estimé par RMN ’-H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB35 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
124
Exemple AB36 : Co-polyaminoacide AB36 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000868] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA16 (3,28 g, 4,67 mmol) et à 27,02 g (102,6 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 est obtenu. Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB36 est de 3987 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 2800 g/mol.
Exemple AB37 : Co-polyaminoacide AB37 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000869] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA17 (4,50 g, 9,73 mmol) et à 56,33 g (214,0 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 est obtenu. Extrait sec : 26,8 mg/g
DP (estimé par RMN = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB37 est de 4049 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Partie B:
BB : synthèse des des composés intermédiaires hydrophobes Hy permettant d'obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p - 2 [000870] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le copolyaminoacide.
125
Figure FR3083087A1_D0044
126
Figure FR3083087A1_D0045
Tableau Id : Liste des composés intermédiaires hydrophobes synthétisées selon l'invention.
127
Part BA : Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes dans lesquelles p = 2
Exemple BAI : molécule BAI
Molécule B1 : produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-proline.
[000871] A une solution d'acide décanoïque (14,28 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du /V-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré 10 sur fritté. De la L-proline (10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH ~1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL). Les phases organiques 15 combinées sont séchées sur NazSCTt, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle).
Rendement : 14,6 g (69%)
RMN Ψ (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 (1H).
LC/MS (ESI) : 270,2 ; (calculé ([M + H]+) : 270,4).
Molécule 62 : produit obtenu par la réaction entre la molécule B1 et la L-lysine.
[000872] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B1 (14,57 g, 54,07 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 25 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 16,4 g (93%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (12H) ;
2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3H) ; 7,82 (1H). LC/MS (ESI) : 649,6 ; (calculé ([M + H]+) : 649,9).
Molécule B3 : produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la Bocéthylènediamine.
[000873] A une solution de molécule B2 (16,4 g, 25,27 mmol) dans le THF (170 mL) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,335 tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,45 g, 27,8 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase
128 organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCCh (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCl (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCi (250 mL) et est séchée sur NaaSCh. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 12,8 g (64%)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2,15-2,45 (9H) ; 3,10-3,75 (10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6,15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 (1H).
LC/MS (ESI) : 791,8 ; (calculé ([M+H]+) : 792,1).
Molécule BAI [000874] A une solution de la molécule B3 (12,78 g, 16,15 mmol) dans le dichlorométhane (110 mL) à 5°C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (20,2 mL). Après 20 h d'agitation à 5°C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BAI sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 11,4 g (97%)
RMN Ψ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H).
LC/MS (ESI) : 691,6 ; (calculé ([M + H]+) : 692,0).
Exemple BA2 : molécule BA2
Molécule B4 ; Produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-proline.
[000875] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide laurique (31,83 g, 157,9 mmol) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 34,3 g (73%)
RMN iH (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (EST) : 298,2 ; (calculé ([M+H]+) : 298,4).
Molécule B5 : Produit obtenu par la réaction entre ia molécule B4 et la L-lysine.
[000876] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B4 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 26,2 g (66%)
129
RMN !Η (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H).
LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M + H]+) : 706,0).
Molécule B6 : Produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B5.
[000877] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B5 (25,74 g, 36,51 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (6,43 g, 40,16 mmol), une huile incolore est obtenue.
Rendement : 30,9 g (quantitatif)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 (13H) ; 3,05-3,75 (10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,2H) ; 6,16 (0,2H) ; 7,08 (1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,2H)
LC/MS (ESI) : 847,8 ; (calculé ([M + H]+) : 848,2).
Molécule BA2 [000878] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B6 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA2 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 27,65 g (97%)
RMN *Η (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H).
LC/MS (ESI) : 747,6 ; (calculé ([M + H]+) : 748,1).
Exemple BA3 : molécule BA3
Molécule B7 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline. [000879] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide myristique (18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline (10 g, 86,86 mmol), une huile jaunâtre est obtenue.
Rendement : 20 g (78%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,2 ; (calculé ([M + H]+) : 326,6).
130
Molécule......B8 2 Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la L-lysine [000880] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 12,3 g (53%)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).
LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H]+) : 762,1).
Molécule B9 : Produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B8.
[000881] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (12 g, 15,77 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (3,03 g, 18,92 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 12,5 g (88%)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H).
LC/MS (ESI) : 904,1 ; (calculé ([M + H]+) : 904,3).
Molécule BA3 [000882] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B9 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 9,2 g (79%)
RMN ΧΗ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ;
3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H).
LC/MS (ESI) : 803,9 ; (calculé ([M + H]+) : 804,2).
Exemple BA4 : molécule BA4
Molécule BIP : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B8 et le Boc-l-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane.
[000883] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (29,80 g, 39,15 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa13-tridécane (15,05 g, 46,96 mmol), une huile épaisse incolore est obtenue.
131
Rendement : 25,3 g (61%)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 6,38 (O,1H) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H).
LC/MS (ESI) : 1064,2 ; (calculé ([M + H]+) : 1064,5).
Molécule BA4 [000884] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 20,02 g (84%)
RMN Ή (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H).
LC/MS (ESI) : 964,9 ; (calculé ([M+HJ+) : 964,6).
Exemple BA5 : molécule BA5
Molécule Bli Produit obtenu par réaction entre le chlorure de palmitoyle et la L-proline [000885] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A26 appliqué au chlorure de palmitoyle (15,39 g, 55,99 mmol) et à la L-proline (12,89 g, 111,98 mmol), un solide blanc de molécule Bli est obtenu.
Rendement : 19,10 g (96%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,lH) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). LC/MS (ESI) : 354,4 ; 707,8 ; (calculé ([M + H]+) : 354,3 ; ([2M + H]+) : 707,6).
MalesdeBia.....r Produit obtenu par réaction entre la molécule Bli et la L-Lysine [000886] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule Bli (19,10 g, 54,02 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,36 mmol), un résidu huileux est obtenu après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite. Ce résidu est dilué dans de l'eau (150 mL), lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL) puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 1 par addition lente de HCl 6 N. Le produit est extrait 3 fois au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur NazSCU puis filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 11,2 g de résidu huileux jaune. Parallèlement, la phase organique d'acétate d'éthyle précédente est lavée avec une solution aqueuse de HCl 2 N (2 x 75 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (75 mL), séchée sur NazSCh, filtrée et concentrée pour donner 10,2 g de résidu
132 huileux jaune. Un solide blanc est obtenu après recristallisation de chacun de ces résidus dans l'acétone.
Rendement : 11,83 g (54%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-2,44 (70H) ; 2,78-2,96 (1H) ; 3,35-3,75 (5H) ; 4,28-4,43 (O,1H) ; 4,43-4,52 (0,2H) ; 4,52-4,61 (1,8H) ; 4,61-4,75 (0,9H) ; 7,748,02 (2H).
LC/MS (ESI) : 818,0 ; (calculé ([M + H]+) : 818,7).
Molécule B13 : Produit obtenu par couplage entre la molécule B12 et la Bocéthylènediamine [000887] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B12 (18,00 g, 22,02 mmol) en solution dans le THF et à la Boc-éthylènediamine (4,23 g, 26,43 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation deux fois dans l'acétonitrile
Rendement : 17,5 g (83%)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,29 (79H) ; 2,92-3,12 (6H) ; 3,30-3,59 (4H) ; 4,06-4,13 (0,65H) ; 4,16-4,29 (2H) ; 4,38-4,42 (0,35H) ; 6,71-6,76 (1H) ; 7,607,69 (1,3H) ; 7,76-7,81 (0,65H) ; 7,93-7,97 (0,35H) ; 8,00-8,04 (0,35H) ; 8,10-8,17 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 960,4 ; (calculé ([M + H]+) : 960,8).
Molécule BA5 [000888] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B13 (24,4 g, 25,43 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est solubilisé dans du dichlorométhane (150 mL), la phase organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse de soude 2 M (90 mL). De l'acétonitrile (120 mL) est ajouté et le dichlorométhane est éliminé par concentration sous pression réduite. Le milieu est ensuite laissé au repos pendant 72 h et un solide blanc est obtenu après filtration et rinçage à l'acétonitrile puis séchage sous pression réduite. Cette opération est répétée 4 fois.
Rendement : 14,28 g (65%)
RMN iH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,06-2,32 (70H) ; 2,53-2,63 (2H) ; 2,89-3,61 (10H) ; 4,04-4,43 (3H) ; 7,55-7,62 (0,65H) ; 7,65-7,72 (0,65H) ; 7,80 (0,65H) ; 7,91 (0,35H) ; 8,03 (0,35H) ; 8,14-8,23 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 860,0 ; (calculé ([M + H]+) : 860,8).
133
Exemple BA6 : molécule BA6
Molécule B14 : produit obtenu par couplage entre la molécule A26 et l'acide 2,3diaminopropionique [000889] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule A26 (80,00 g, 245,78 mmol) et au dichlorhydrate de l'acide 2,3-diaminopropionique (22,84 g, 129,04 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 69 g (78%)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-1,38 (40H) ; 1,40-1,55 (4H) ; 1,68-2,30 (12H) ; 3,16-3,66 (6H) ; 4,20-4,39 (3H) ; 7,67-8,31 (2H) ; 12,70 (1H).
LC/MS (ESI) : 719,4 ; 741,5 ; (calculé ([M+H]+) : 719,6 ; ([M+Na]+) : 741,6).
Molécule B15 : produit obtenu par couplage entre la molécule B14 et la Bocéthylènediamine [000890] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B14 (32,00 g, 44,50 mmol) en solution dans le dichlorométhane et à la Boc-éthylènediamine (8,56 g, 53,40 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 24,5 g (64%)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,16-2,42 (65H) ; 2,89-3,14 (4H) ; 3,17-3,66 (6H) ; 4,11-4,43 (3H) ; 6,77 (1H) ; 7,38-8,23 (3H).
LC/MS (ESI) : 861,7 ; (calculé ([M+H]+) : 861,7).
Molécule BA6 [000891] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA5 appliqué à la molécule B15 (24,50 g, 28,45 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 19,7 g (91%)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (58H) ; 2,51-2,62 (2H) ; 2,90-3,16 (2H) ; 3,16-3,67 (6H) ; 4,04-4,47 (3H) ; 7,33-8,27 (3H).
LC/MS (ESI) : 761,5 ; (calculé ([M + H]+) : 761,6).
Exemple BA7 : molécule BA7
Molécule B16 ; produit obtenu par la réaction entre le A/-(tert-butoxycarbonyl)-l,6diaminohexane et la molécule B8 [000892] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B8 (10 g, 13,14 mmol) et au /V-(tert-butoxycarbonyl)-l,6134 diaminohexane (3,41 g, 15,77 mmol) dans le dichlorométhane, un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 10,7 g (85%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,17-2,40 (79H) ; 3,00-3,71 (10H) ; 4,26-4,58 (3H) ; 4,67 (1H) ; 6,74 (1H) ; 7,34-7,49 (2H).
LC/MS (ESI) : 959,9 ; (calculé ([M-t-H]+) : 959,8).
Molécule BA7 [000893] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B16 (10,5 g, 10,94 mmol), une solution aqueuse de NaOH 2 N est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel refroidi à 0°C. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée 3 fois avec une solution aqueuse de NaCI 5%. Après séchage sur NazSO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
Rendement : 5,4 g (58%)
RMN iH (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,19-2,40 (72H) ; 2,67 (2H) ; 3,03-3,70 (8H) ; 4,26-4,57 (3H) ; 6,71 (1H) ; 7,39-7,49 (2H).
LC/MS (ESI) : 859,8 ; (calculé ([M+H]+) : 859,7).
fiBj_Synthèse des_cojBOjh£aminoaçides
Co-polyaminoacides définis de formules VII ou Vllb
N° CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES
BB14 ONa r γΆ i r.j .n. / T I » TI *· rm II v © ΝγΟ 0 i xr i i = 0,034, DP (m) = 29 Ri = H ou pyroglutamate
135
N°
BB15
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET
DE RADICAUX HYDROPHOBES_________________________
Figure FR3083087A1_D0046
BB16 i = 0,042, DP (m) = 24 Ri = H ou pyroglutamate
Figure FR3083087A1_D0047
i = 0,043, DP (m) = 23 Ri = H ou pyroglutamate
136
Figure FR3083087A1_D0048
Figure FR3083087A1_D0049
i = 0,015, DP (m) = 65 Ri = H ou pyroglutamate
Figure FR3083087A1_D0050
i = 0,025, DP (m) = 40 Ri = H ou pyroqlutamate
137
N°
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET
DE RADICAUX HYDROPHOBES
BB19 or η
Μ
ChHe 'W
ΒΒ20 i = 0,04, DP (m) = 25 Ri = H ou pyroglutamate
ONa
Figure FR3083087A1_D0051
Ri - Η ou pyroglutamate
138
N°
BB21
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET
DE RADICAUX HYDROPHOBES
Figure FR3083087A1_D0052
i = 0,11, DP (m) = 9
BB22
Ri = Hou pyroglutamate
Figure FR3083087A1_D0053
i = 0,048, DP (m) = 21
Ri = H ou pyroglutamate
139
N° CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET
DE RADICAUX HYDROPHOBES
Figure FR3083087A1_D0054
i = 0,048, DP (m) = 21
Ri = H ou pyroglutamate
BB24 ~
Figure FR3083087A1_D0055
Figure FR3083087A1_D0056
N
M3H27
O i = 0,040, DP (m) = 25
Ri = H ou pyroglutamate
140
N° CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET ____ DE RADICAUX HYDROPHOBES
BB25
Figure FR3083087A1_D0057
i = 0,043 , DP (m) = 23
Ri = H ou pyroglutamate
Figure FR3083087A1_D0058
C13H27 i = 0,048, DP (m) = 21 Ri=H ou pyroglutamate
141
Figure FR3083087A1_D0059
142
BB42
Figure FR3083087A1_D0060
143
Figure FR3083087A1_D0061
144
BB43 » l ® Γ \ H 1 H / / J. χΝ XX XX. X^X. / ' X^ 'Xf X^ XNX 'X'^ ''N h 1 h 1 \ ' II 'm A ®- Z* ° jL^Cf3Hy; r oz HN \Z ^'N 0 ,ÿZXnH„ 0 i = 0,09, DP (m) = 22 \^^N^^ZCl3H27 X-. 0 0^ V'NH \ 9y Zx *^13^27 : || NH Ί3 Ri = 0 )
BB44 fui i f i \ R t ,1. 1 1 Xx ΖΊΚ j · Γ'Νΐί ^Ϊ1Γ 'if' N J ’ A« .i .O î k i = 0,04, DP (m) = 25 Ri = H ou pyroglutamate
Tableau le : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention
145
Part BB : synthèse des co-polyaminoacïdes
Exemple BB14 : co-polyaminoacide BB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol [000894] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,12 g, 2,70 mmol), du chloroforme (40 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du 10 chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000895] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (18 g, 68,42 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF 15 anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans 20 du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température 25 ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (600 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en 30 ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution 35 aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 29 donc i = 0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB14 est de 5089 g/mol.
146
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol.
Exemple BB15 : co-polyaminoacide BB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3610 g/mol [000896] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,62 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,97 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 26,5 mg/g
DP (estimé par RMN = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB15 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3610 g/mol.
Exemple BB16 : co-polyaminoacide BB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000897] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 mmol) et à 29,99 g (113,9 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 32,3 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 23 donc i - 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB16 est de 4399 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple BB17 : co-polyaminoacide BB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10700 g/mol [000898] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 52,7 g (200 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RMN *Η) = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB17 est de 10585 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10700 g/mol.
147
Exemple BB18 : co-polyaminoacide BB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 6600 g/mol [000899] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 31,6 g (120 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 27,3 mg/g
DP (estimé par RMN ’-H) = 40 donc i = 0,025
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6889 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol.
Exemple BB19 : co-polyaminoacide BB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000900] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (36,26 g, 43,2 mmol) et de y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (250,0 g, 949,7 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 22,4 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB19 est de 4540 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple BB20 :
co-polyaminoacide BB20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol [000901] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (1,017 g, 12,7 mmol) et de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (5,0 g, 19,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 11,2 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 17 donc i = 0,059
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB20 est de 3332 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.
148
Exemple BB21 :
co-polyaminoacide BB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1100 g/mol [000902] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,814 g, 4,75 mmol) et de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (10,0 g, 38,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 16,1 mg/g
DP (estimé par RMN = 9 donc i = 0,11
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB21 est de 2123 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1100 g/mol.
Exemple BB22 :
co-polyaminoacide BB22 - poly-D-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol [000903] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (2,77 g, 3,45 mmol) et de γ-benzyl-D-glutamate /V-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 mmol), un polyD-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 15,2 mg/g
DP (estimé par RMN = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB22 est de 3936 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.
Exemple BB23 :
co-polyaminoacide BB23 - copolymère aléatoire d'unité D- ou L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000904] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (20,0 g, 76,00 mmol) et du γ-benzyl-D-glutamate Ncarboxyanhydride (20,0 g, 76,00 mmol) sont placés sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (75 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme
149 d'amine libre (5,55 g, 6,91 mmol) dans le chloroforme (14,5 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (152 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (106 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 3 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,84 L). La phase aqueuse est séparée dans une ampoule de coulée et le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 10 N. Après ajout d'eau (250 mL), le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L, filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
[000905]
Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB23 est de 3936 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple BB24 : co-polyaminoacide BB24 - copolymère à bloc de poly-Dglutamate et poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000906] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-D-glutamate Ncarboxyanhydride (13,5 g, 51,3 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (52 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 0°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,43 g, 4,27 mmol) dans du chloroforme (8,6 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0°C pendant 24 h, puis une solution de y-tert-butyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (13,5 g, 58,9 mmol) dans le DMF (15 mL) est ajoutée. Le mélange est alors agité entre 0°C et température ambiante pendant 21 h, puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (0,8 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec du diisopropyléther (52 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (96 mL),
150 et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (68 mL, 388 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,2 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (100 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (900 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 20 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB24 est de 4541 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple BB25 : co-polyaminoacide BB25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par ia molécule BA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000907] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA5 sous forme d'amine libre (1,70 g, 1,98 mmol) et de y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (11,46 g, 43,5 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA5 est obtenu. Extrait sec : 19,8 mg/g
DP (estimé par RMN = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB25 est de 4295 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple BB26 :
co-polyaminoacide BB26 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol [000908] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA6 sous forme d'amine libre (3,05 g, 4,01
151 mmol) et de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (22,78 g, 86,5 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 est obtenu. Extrait sec : 16,9 mg/g
DP (estimé par RMN ’•H) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB26 est de 3894 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.
Exemple BB27 :
co-polyaminoacide BB27 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol [000909] Co-polyaminoacide BB27-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600g/mol modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et cappé à l'autre extrémité par l'acide pidolique.
[000910] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (122,58 g, 466 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (220 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à -10°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (17,08 g, 21,3 mmol) dans le chloroforme (40 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65°C pendant 4 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 25°C puis est ajouté de l'acide pidolique (13,66 g, 105,8 mmol), du HOBt (2,35 g, 15,3 mmol) et de l'EDC (20,28 g, 105,8 mmol). Après 24 h d'agitation à 25°C, la solution est concentrée sous vide pour éliminer le chloroforme et 50% du DMF. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 55°C et 1150 mL de méthanol sont introduit en 1 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C. Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec 270 mL de diisopropyl éther puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (390 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (271 mL, 1547 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (970 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec du diisopropyl éther (380 mL) puis deux fois avec de l'eau (380 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (3,6 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, une solution de NaOH 0,1 N, une solution de NaCi
152
0,9%, une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique, filtrée sur 0,2 pm puis acidifié à pH 2 sous agitation par addition d'une solution de HCl à 37%. Le précipité est alors récupéré par filtration, lavé deux fois avec de l'eau puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide BB27 [000911] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB2 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (1,206 g, 1,50 mmol) et au co-polyaminoacide BB27-1 (5,5 g, 33,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 19,0 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 22
D'après la RMN ^:1 = 0,089
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoadde BB27 est de 4826 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol.
Exemple BB42 :
co-polyaminoacide BB42 - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol [000912] A une solution de molécule B8 (2,366 g, 3,11 mmol) dans le DMF (19,5 mL) sont introduits du DCC (0,659 g, 3,19 mmol) et du NHS (0,365 g, 3,17 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée directement dans la réaction suivante.
[000913] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (18,0 g, 68,4 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (40 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0°C, puis de l'hexylamine (0,411 mL, 3,11 mmol) est introduit rapidement. Après 30 h d'agitation à 0°C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0°C et température ambiante pendant 72 h puis coulée goutte à goutte dans du diisopropyléther (0,9 L) sous agitation. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (5 fois 100 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (69 mL), puis la solution est refroidie à 4°C. Une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique (48 mL, 0,274 mol) est alors ajoutée goutte à goutte. Le
153 mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0,42 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 0,63 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 28°C.
Extrait sec : 22,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 22
D'après la RMN ^:1 = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB42 est de 4160 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol.
Exemple BB25' : co-polyaminoacide BB25' - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BA3 et à l'autre extrémité par la molécule B8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol [000914] À une solution de molécule B8 (0,946 g, 1,24 mmol) dans le DMF (8 mL) sont introduits du DCC (0,257 g, 1,24 mmol) et du NHS (0,143 g, 1,24 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée directement dans la réaction suivante.
[000915] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (6,0 g, 22,8 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (14 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (0,832 g, 1,04 mmol) dans le chloroforme (2,0 mL) est introduit rapidement. Après 18 h d'agitation à 0 °C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0 °C et température ambiante pendant 22 h puis coulée goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,34 L) sous agitation. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (7 fois 15 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (23 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (15 mL, 85,7 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange
154 est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,28 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (24 mL) puis deux fois avec de l'eau (24 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0,16 L) en ajustant le pH à 12 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après 30 min le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de HCl 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 18,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN Ψ) : 22
D'après la RMN 1H : ii = 0,09
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB25' est de 4871 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol.
Exemple BB43 :
co-polyaminoacide BB43 - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BA3 et à l'autre extrémité par la molécule B8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol [000916] A une solution de molécule B8 (0,946 g, 1,24 mmol) dans le DMF (8 mL) sont introduits du DCC (0,257 g, 1,24 mmol) et du NHS (0,143 g, 1,24 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée directement dans la réaction suivante.
[000917] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (6,0 g, 22,8 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (14 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (0,832 g, 1,04 mmol) dans le chloroforme (2,0 mL) est introduit rapidement. Après 18 h d'agitation à 0°C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0°C et température ambiante pendant 22 h puis coulée goutte à goutte dans du diisopropyléther (0,34 L) sous agitation. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (7 fois 15 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (23 mL), puis la solution est refroidie à 4°C. Une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique (15 mL, 85,7 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de
155 diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,28 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (24 mL) puis deux fois avec de l'eau (24 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0,16 L) en ajustant le pH à 12 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après 30 minutes le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de HCl 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 18,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 22
D'après la RMN XH : ii = 0,09
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB43 est de 4871 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol.
Exemple BB44 : co-polyaminoacide BB44 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000918] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA7 sous forme d'amine libre (4,45 g, 5,18 mmol) et à 30,0 g (113,96 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 est obtenu.
Extrait sec : 29,0 mg/g
DP (estimé par RMN - 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB44 est de 4597 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Partie C : Compositions [000919] Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 4074733).
Le nicotinamide utilisé, testé selon les recommandations de la pharmacopée européenne, provient de Sigma-Aldrich (référence 72347).
Le Treprostinil utilisé provient de Ferrer Internacional (référence 1100269).
156
Exfi.maleXl...:. Solution de ,G.toiLODAZ...DigZm.Ldan..s^^ contenant ..2,.
mg/ml de L-méthionine [000920] Dans un tube Falcon de 50 mL est introduit 94,7 mg de glucagon DS en poudre suivi de 45 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
ExemMeX^.....d.a.0„s......i:a,cLdej;blprJiY.drLQ.Ufi [000921] Dans un tube Falcon de 20 mL est introduit 23.4 mg de glucagon DS en poudre suivi de 11.3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C3 : Solution.de Glucagon à 4 mg/ml dans l'acide chlorhydrique contenant 2 [000922] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml puis 40 mL de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C4 : Solution de glucagon à 4 mg/ml dans l'acide chlorhydrique [000923] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C5 : Solution tampon de Tris à 500 mM pH 8.3 [000924] Dans une fiole de 50 ml, 3,0 g de Trizma® base (Sigma-Aldrich 04577) sont pesés. De l'eau est ajoutée sans compléter au trait de jauge. Une fois la poudre solubilisée, Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). Le volume d'eau est ajusté pour obtenir la solution concentrée de Tris.
157
ExempJeCRO.......Préparation.....de.so.ludons de..ço:.pp!yaminpagde.....6815..3.7,6..111.3/.011 e.L.de.ql.uca.gpn.
àZrngZml [000925] À des solutions concentrées en glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), en tampon phosphate (4 mM) et en m-crésol (54 mM), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15 à 15,22 mg/mL. À ce stade des additifs, comme citrate, nicotinamide, Treprostinil et magnésium, peuvent être ajoutés. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
6,5 ml d'une solution de glucagon fraîchement préparée, selon le protocole décrit à l'exemple C2, sont mélangés à 6,5 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15, telle que préparée ci-dessus, de manière à obtenir les compositions finales CR0-1 à CR0-11 (Tableau 1). Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22 pm).
Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Exemple .CS0 .;......Préparatjpn de solutions de co-polyaminoacide BB.1.5.. à .6,3 mq/.m.l et de glucagon à 2 mg/ml [000926] À des solutions concentrées en glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), en tampon phosphate (4 mM) et en m-crésol (54 mM), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/mL. À ce stade des additifs, comme citrate, nicotinamide, Treprostinil et magnésium, peuvent être ajoutés. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
6,5 ml d'une solution de glucagon fraîchement préparée, selon le protocole décrit à l'exemple C2, sont mélangés à 6,5 ml de la solution de co-polyaminoacide, telle que préparée ci-dessus, de manière à obtenir les compositions finales CS0-1 à CS0-4 (Tableau 1). Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI IN puis filtrée sur membrane (0,22 pm).
Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL.
158
Composition Concentration en copolyaminoacide BB15 (mg/ml) Ratio Copolyami noacide /Glucag on Glycérol (mM) Additif Aspect visuel de la solution
CR0-1 7,6 3 260 limpide
CRO-2 7,6 3 220 10 mM citrate limpide
CRO-3 7,6 3 249 20 mM nicotinamide limpide
CR0-4 7,6 3 228 40 mM nicotinamide limpide
CRO-5 7,6 3 188 80 mM nicotinamide limpide
CRO-6 7,6 3 263 2 mM Mg limpide
CRO-7 7,6 3 255 5 mM Mg limpide
CRO-8 7,6 3 242 10 mM Mg limpide
CRO-9 7,6 3 268 13 ng/mL Treprostinil limpide
CR0-10 7,6 3 268 128 ng/mL Treprostinil limpide
CR0-11 7,6 3 268 1000 ng/mL Treprostinil limpide
CS0-1 6,3 2,5 257 : limpide
CSO-2 6.3 2,5 248 5 mM citrate limpide
CSO-3 6,3 2,5 163,7 5 mM citrate + 80 mM nicotinamide limpide
CS0-4 6,3 2,5 188 80 mM nicotinamide limpide
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL à pH
7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15 contenant du m-crésol (27 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et du tampon phosphate (2 mM).
ÊlÇglIlfileXVOjÆréEaratÎonJlin^oluü^^ ao.iÿ.a.minQ.a£ideBBlOJlfLerentes concgnLraÜQ^ et de la_fllycérine à pH 7,2.
[000927] Dans un flacon contenant des solutions concentrées d'excipients (phosphate, glycérol) et potentiellement des additifs (m-crésol, citrate), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). [000928] Le mélange équivolumique de cette solution avec la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl, conduit aux compositions finales CV0-1 à CVO-13 contenant 1 mg/mL de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH
7,2 ±0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau ci-dessous.
159 [000929] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL.
Compositïo n Concentration en copolyaminoacide BB15 (mg/ml) Ratio Copolya minoa eide/ Gluca gon Glycéro 1 (mM) Additifs Aspect visuel de la solution
CV0-1 3,8 3 255 10 mM citrate limpide
CVO-2 3,8 3 235 15 mM citrate limpide
CVO-3 3,8 3 215 20 mM citrate limpide
CVO-4 4,5 3 255 10 mM citrate limpide
CVO-5 4,5 3 235 15 mM citrate limpide
CVO-6 4,5 3 215 20 mM citrate limpide
CVO-7 3,8 3 235 10 mM citrate + 20 mM nicotinamide limpide
CVO-8 3,8 3 215 10 mM citrate + 40 mM nicotinamide limpide
CVO-9 3,8 3 175 10 mM citrate + 80 mM nicotinamide limpide
CV0-10 3,8 3 85 10 mM citrate + 170 mM nicotinamide limpide
CVO-11 3,8 3 255 40 mM nicotinamide limpide
CVO-12 3,8 3 215 80 mM nicotinamide limpide
CVO-13 3,8 3 125 170 mM nicotinamide limpide
Tableau 3 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH
7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15 contenant 1 mg/mL de Lméthionine et du tampon phosphate (2 mM).
Exemples........ÇA.......;.................Préparation.......de... solutions, de glucagon à 1 mg/mL contenant.....différents
..........mM..).,............de...............la.........glycérine................et...............différentes CQn£entra.tip..ns.....d.e....c.h...|.o.ru.re......de........sodium........et.....chlorure de.....zinc à .pH 7,2.
[000930] Dans un flacon sont ajoutées successivement une solution concentrée de glycérol (afin d'obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), une solution concentrée de tampon Tris (exemple C5), des additifs (NaCI, chlorure de zinc) et le copolyaminoacide en solution ou sous forme de lyophilisât. La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ±0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[000931] Le mélange équivolumique de cette solution est ajoutée à la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl, et conduit aux compositions finales CAI à CA6 et CA7 à CA32 contenant 1 mg/mL de glucagon. Le pH
160 de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans les tableaux 1 et 2.
[000932] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non 5 une solution limpide (Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0.2 mg/mL). L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un 10 fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Solut ion Copolyamino acide Concentrât ion de copolyamino acide (mg/mL) Ratio Copolyaminoa cide/glucagon NaCi (mM) Zn (mM) Glycér ol(mM ) Aspe et visue 1 de la solut ion
CAI B3 10,7 9,0 0 0 289 limpid e
CA2 10,7 9,0 25 0 239 limpid e
CA3 10,7 9,0 50 0 189 limpid e
CA4 10,7 9,0 0 1.29 285 limpid e
CA5 10,7 9,0 25 1.29 235 limpid e
CA6 10,7 9,0 50 1.29 185 limpid e
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de différentes 15 concentrations en co-polyaminoacide, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.
161
Compo sition Copolyam inoacid e Concentrât ion de copolyamino acide . (mg/mL) Ratio Copolyam inoacide/ glucagon NaCI (mM) ZnCI2 (mM) Glycéri ne (mM) Aspect visuel de la solution
CA7 5.9 5 0 0 274 Limpide
CA8 5.9 5 50 0 174 Limpide
CA9 5.9 5 100 0 74 Limpide
CA10 5.9 5 200 0 0 Limpide
CA11 5.9 5 300 0 0 Limpide
CA12 AB14 5.9 5 0 2.87 266 Limpide
CA13 5.9 5 50 2.87 166 Limpide
CA 14 5.9 5 100 2.87 66 Limpide
CA15 5.9 5 200 2.87 0 Limpide
CA16 5.9 5 00 2.87 0 Limpide
CA17 5.6 : 5 0 0 282 Limpide
CA18 5.6 5 25 0 232 Limpide
CA19 5.6 5 50 0 182 Limpide
CA20 5.6 5 100 0 82 Limpide
CA21 5.6 • 5 200 0 0 Limpide
CA22 5.6 5 300 0 0 Limpide
CA23 AB33 5.6 5 0 2.87 274 Limpide
CA24 5.6 5 25 2.87 224 Limpide
CA25 5.6 5 50 2.87 174 Limpide
CA26 5.6 5 100 2.87 74 Limpide
CA27 5.6 5 200 2.87 0 Limpide
CA28 5.6 5 300 2.87 0 Limpide
CA29 5.4 5 0 2.87 283 Limpide
CA 30 AB37 5.4 5 50 2.87 183 Limpide
CA31 5.4 5 100 2.87 83 Limpide
CA32 5.4 5 200 2.87 0 Limpide
Tableau 5 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH
7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide, chlorure de sodium et de zinc.
Suivi de la stabilité physique des compositions [000933] Les compositions précédemment préparées ont été transférées dans des cartouches (easy-to-fill de OMPI de 3 ml - Ref P40B4100.3250) à raison de 1 mL par cartouche et placées en conditions statiques à 37 °C et à 4 °C.
L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques est effectuée à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 semaines à 37°C et une fois par mois pour les conditions à 4 °C, afin de détecter l'apparition de particules visibles, de fibrilles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP
162
2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir pour respecter les recommandations de la pharmacopée Européenne. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de 5 l'inspection au moins la moitié des échantillons étaient dépourvus de particules, de fibrilles ou d'une turbidité.
[000934] L'étude des stabilités physiques des compositions précédemment préparées et décrites dans le tableau ci-dessous a été menée sur des volumes de 1 ml 10 de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml (OMPI - ref :
P40B4100.3250). Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 2 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37°C,
Exemples Concentration en glucagon (mg/mL) Concentration de copolyami noacîdes BB15 (mg/mL) Additifs Stabilité 37 °C (semaines) Stabilité 4 °C (mois)
CRO-2 2 7,6 10 mM citrate >3 >8
CR0-3 2 7,6 20 mM Nicotinamide >6 >10
CR0-4 2 7,6 40 mM Nicotinamide >6 >10
CR0-5 2 7,6 80 mM Nicotinamide >6 >10
CRO-6 2 7,6 2 mM Mg >6 >10
CRO-8 2 7,6 13 ng/mL Treprostinil >6 >10
CRO-9 2 7,6 128 ng/mL Treprostinil >6 >10
CR0-10 2 7,6 1000 ng/mL Treprostinil : >6 j >10
Tableau 6 : Résultats de sta pilité physique des compositions CRO-2 à CR0-10 à 37 °C
et 4 °C.
[000935] Les compositions selon l'invention, contenant du nicotinamide et du
Treprostinil présentent une stabilité physique à 37 °C en conditions statiques en cartouche supérieures à trois semaines à 37 °C et à huit mois à 4 °C. L'addition de copolyaminoacide permet donc de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre.
163
Exemples Concentration en glucagon (mg/mL) Concentration de co-polyaminoacides BB15 (mg/mL) Additifs Stabilité 37 °C (semaines)
CV0-1 1 3,8 10 mM citrate >3
CVO-2 1 3,8 15 mM citrate >3
CVO-3 1 3,8 20 mM citrate >3
CV0-4 1 4,5 10 mM citrate >3
CVO-5 1 4,5 15 mM citrate >3
CVO-6 1 4,5 20 mM citrate >3
CVO-7 1 3,8 10 mM citrate + 20mM nicotinamide >3
CVO-8 1 3,8 lOmM citrate + 40 mM Nicotinamide >3
CVO-9 1 3,8 lOmM citrate + 80 mM Nicotinamide >3
CV0-10 1 3,8 10 mM citrate + 170 mM Nicotinamide 3
CV0-11 1 3,8 40 mM Nicotinamide 3
Tableau 7 : Résultats de stabilité physique des compositions CVO-1 à CVO-11 à 37 °C.
[000936] Les compositions selon l'invention, contenant du citrate, du nicotinamide ou une combinaison des deux présentent une stabilité physique à 37 °C en conditions 5 statiques en cartouche d'au moins deux semaines à 37 °C. L'addition de copolyaminoacide permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre.
Exemple DA1 : Stablité physique en cartouche à 37 °C de solutions de glucagon à 1 mg/mL en présence du co-polyaminoacide B3, de tampon Tris (2 mM), de 10 chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.
[000937] L'étude des stabilités physiques des compositions des exemples CAI et CA6 décrites dans le tableau ci-dessous a été menée sur des volumes de 1 ml de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml (OMPI - ref : P40B4100.3250). Par 15 comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL n'est stable que 2 jours à °C.
164 [000938] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau suivant.
Solution Copolyaminoacide Concentration de co-polyaminoacide (mg/mL) NaCI (mM) Zn (mM) Temps de stabilité à 37 °C (semaine)
CAI AB14 10,7 0 0 <2
CA6 10,7 50 1.29 >4
Tableau 8 : Résultats des stabilités physiques des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide , chlorure de sodium et chlorure de zinc.
[000939] L'addition de BioChaperone permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre alors que le glucagon en solution à pH acide n'est stable que quelques jours à 37 °C (2 jours). La combinaison de sel et chlorure de zinc permet d'améliorer les temps de latence des compositions du co-polyaminoacide AB14/glucagon.
Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT [000940] Les compositions précédemment préparées ont été aliquotées dans une plaque 96 puits en triplicat (3*150pL) et placées en conditions statiques à 37 °C et à 4 °C.
Principe [000941] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon.
L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
[000942] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales [000943] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à
165 induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 μΜ.
[000944] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puit d'une plaque 96 puits puis 2,7 pL de solution concentrée de ThT a été introduite. Chaque composition a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition. [000945] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (Xenius XC, SAFAS). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000946] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[000947] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000948] Le temps de latence est déterminé graphiquement, en prenant le temps où la tangente à la phase linéaire de croissance coupe l'axe des abscisses.
[000949] La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[000950] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[000951] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous.
[000952] Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 2 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0,6 h environ.
Compositions Concentration en glucagon (mg/mL) Concentration de copolyaminoacides BB15 (mg/mL) Ratio Additifs Temps de latence de fibrillation
CSO-2 2 6,3 2,5 5 mM citrate > 15h
CSO-3 2 6,3 2,5 5 mM citrate + 80 mM nicotinamide > 15 h
CS0-4 2 6,3 2,5 80 mM Nicotinamide >15 h
Tableau 9 : Mesure du temps de latence des solutions CS0-2 à CS0-4, [000953] La composition CSO-4 contenant du nicotinamide permet d'obtenir des temps de latence supérieurs à 15 heures à partir d'un ratio molaire BB15/glucagon de 2,5 contre quelques minutes pour la solution de glucagon seule à pH acide.
166
Exemple DB1 : Stabilité de solutions à 1 mg/mL de glucagon contenant du copolyaminoacide, du tampon Tris (2 mM), de la glycérine et des concentrations variables en chlorure de sodium et chlorure de zinc à pH 7,2.
[000954] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. Par comparaison, dans ces conditions, le glucagon seul est insoluble en solution à pH physiologique et la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0.5 h environ.
Solution Copolyamino acide Ratio Copolyaminoacide/glu cagon NaCi (mM) Zn (mM) Temps de fibrillation (h)
CA7 5 0 0 <2
CA13 AB14 5 50 2.87 >4
CA14 5 100 2.87 >7
CAI 6 5 300 2.87 >18
CA30 5 50 2.87 >3
CA31 AB37 5 100 2.87 >4
CA32 5 200 2.87 >6
Tableau 10 : Mesure du temps de latence des solutions CA7, CA13, CA14, CA16 et
CA29 à CA31.
[000955] L'ajout de sel ou de zinc seuls ou en mélange dans les compositions copolyaminoacide/glucagon permet d'obtenir des temps de latence plus importants.

Claims (20)

1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain ;
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
Figure FR3083087A1_C0001
P
Formule I dans laquelle
- GpR est un radical de formules II , II' ou II:
O
HH II H O O •-N-R-N-· „ «-U-R-N-· ou ._ILr_U_· „„
- GpA est un radical de formules III ou ΙΙΓ :
O HN—* •-La'
HN—* III ou *
Il H U—A—N—* III';
- GpC est un radical de formule IV :
O
IV;
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et
168 o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule ΙΙΓ et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide :
+ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou + via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co-polyaminoacide;
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou poiyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou poiyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II de 1 à 10 atomes de carbone ;
169 o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II de 1 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :
*—^-GpR ^GpA^— GpC formule V
GpR, GpA, GpC, r et atels que définis dans la revendication 1.
170
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :
Formule VI dans laquelle
GpR, GpA, GpC et r tels que définis dans la revendication 1.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure FR3083087A1_C0002
Figure FR3083087A1_C0003
Hy formule VII dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), • Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, • Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à Cio, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former
171 ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, • X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'està-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m < 250.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vlïb suivante :
Ri
Figure FR3083087A1_C0004
Figure FR3083087A1_C0005
N H
Figure FR3083087A1_C0006
R2
O
Formule Vlïb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 tels que définis dans la revendication 4et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides de formule Vlïb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou 2 et GpR est de Formule II'.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlïb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est
172 choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vllb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé polyanionique.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le polyacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que le polyacide carboxylique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un promoteur d'absorption choisi dans le groupe constitué par choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un sel de zinc.
173
18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, l'albiglutide et le dulaglutide, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
1/1
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