BR112020006805A2 - inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico - Google Patents

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Elena Aleksandrovna Maksimenko
Marina Viktorovna Meleshina
Olga Anatolevna Melchaeva
Aleksei Leonidovich Mindich
Dmitry Valentinovich Morozov
Aleksandra Vladimirovna Popkova
Sergey Aleksandrovich Silonov
Iaroslavna Alexandrovna Soldatova
Kirill Vadimovich Zavialov
Georgii Viktorovich Iakobson
Svetlana Leonidovna Gorbunova
Artsiom Evgenievich Shekhautsou
Mariia Andreevna Kasatkina
Daria Dmitrievna Beketova
Natalia Vladimirovna Kozhemyakina
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Abstract

Resumo A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula ou sais, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também refere-se a uma composição farmacêutica, um método para inibir a atividade biológica do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), um método para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados pela ativação do EGFR e uso dos presentes compostos ou a presente composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR.

Description

“INIBIDORES DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO” Campo da invenção
[001] A presente invenção refere-se a novos inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e a sais, solvatos ou estereoisômeros aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, composições farmacêuticas compreendendo os presentes compostos, a método para tratamento e uso dos presentes compostos como produtos farmacêuticos para o tratamento de doenças ou distúrbios. Antecedentes da invenção
[002] O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é uma proteína transmembranar, membro da tirosina quinase da família de receptores erbB. O EGFR consiste em um domínio de ligação ao ligante externo glicosilado (621 resíduos) e um domínio citoplasmático (542 resíduos) conectado por um ligante transmembranar curto de 23 aminoácidos. A parte extracelular do EGFR contém 25 ligações dissulfeto e 12 locais de glicosilação ligados a N e é geralmente considerado como composto por quatro subdomínios. As estruturas cristalinas de raios X do EGFR sugerem que o receptor adota uma conformação amarrada autoinibida que não pode se ligar ao Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) (Ferguson et al., Mol Cell, 2003, vol 11: 507-517) e uma conformação ativa que pode mediar a ligação ao ligante de EGF e a dimerização do receptor (Garrett et al., Cell 2002, vol 110: 763-773; Ogiso et al., Cell, 2002, vol 110: 775-787). Após a ligação de um ligante de fator de crescimento como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o receptor pode homo-dimerizar com outra molécula de EGFR ou hetero- dimerizar com outro membro da família como erbB2 (FIER2), erbB3 (HER3) ou erbB4 (HER4). Homo e/ou hetero-dimerização dos receptores erbB resulta na fosforilação de resíduos chave de tirosina no domínio intracelular e leva à estimulação de inúmeras vias de transdução de sinal intracelular envolvidas na proliferação e sobrevivência celular. Revisões detalhadas da sinalização do receptor erbB e seu envolvimento na tumorigênese são fornecidas em Ciardiello F. N. Engl ] Med 2008; 358: 1160-1174 e Robert Roskoski Jr., Comunicações de Pesquisa Bioquímica e Biofísica 319 (2004) 1-11.
[003] A ligação do EGFR às doenças oncológicas foi reconhecida pela primeira vez quando o oncogene v-ErbB em transformação do vírus da eritroblastose aviária foi considerado um homólogo mutante do EGFR humano (Downward J. Nature. 1984; 307: 521-527). Verificou-se que o oncogene v-erbB contém recombinações dos domínios transmembranar e citoplasmático do EGFR (Olofsson B. Eur. J. Biochem. 1986; 160: 261— 266), implicando aberrações oncogênicas do EGFR. Além das mutações, observou-se então a superexpressão do EGFR para promover a progressão de vários tumores malignos (Gusterson B. Cell Biol. Int. Rep. 1984; 8: 649-658), incluindo sarcomas (Gusterson B. Int. J Cancer. 1985; 36: 689-693), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (Veale D. Br. J. Cancer. 1987; 55: 513-516) e gliomas malignos (Wong A.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987; 84: 6899-6903).
[004] Atualmente, sabe-se que o EGFR regula numerosos processos celulares por meio de vias de transdução de sinal mediadas por tirosina-quinase, incluindo, mas não limitado a, ativação de vias de transdução de sinal que controlam a proliferação celular, diferenciação, sobrevivência celular, apoptose, angiogênese, mitogênese e metástase ( Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346-1363 [2003]; Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593- 1611; Modijtahedi et al., Br. J|. Cancer. 1996; 73: 228-235). A superexpressão do EGFR foi relatada em vários tumores malignos humanos, incluindo câncer de bexiga, cérebro, cabeça e pescoço, pâncreas, pulmão, mama, ovário, cólon, próstata e rim (Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346 -1363 [2003]; Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611; Moditahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73: 228-235). O EGFR também é expresso nas células dos tecidos normais, particularmente nos tecidos epiteliais da pele, fígado e trato gastrointestinal, embora em níveis geralmente mais baixos do que nas células malignas (Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611).
[005] Sabe-se que os inibidores de tirosina quinase de EGFR de baixo peso molecular são utilizados no tratamento de doenças oncológicas, por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas; os anticorpos anti-EGFR são usados no tratamento de câncer colorretal e câncer de cabeça e pescoço (Ping Wee. Cancers (Basel). 2017 maio; 9 (5): 52).
[006] Mutações frequentes e hiperexpressão do EGFR são observadas em muitas doenças oncológicas; portanto, permanece a necessidade de novos medicamentos eficazes e seguros direcionados à inibição da atividade do EGFR.
Descrição da invenção
[007] Os termos utilizados na descrição desta invenção aparecem abaixo.
[008] Opcionalmente substituído em uma, duas, três ou várias posições significa que o grupo especificado pode ser substituído por um radical ou qualquer combinação de radicais em uma, duas, três ou de uma a seis posições.
[009] "Alquil" significa um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada que possui de 1 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1a 6 átomos de carbono. Cadeia ramificada significa cadeia alquil com um ou mais substituintes "alquil inferior". Exemplos de grupos alquil incluem, entre outros, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3- pentil, neopentil, n-hexil. Alquil pode ter substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente.
[010] "Cicloalquil" significa um anel carbocíclico saturado que contém de 3 a 10 átomos no anel de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a grupos monocíclicos, como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil ou ciclodecil, grupos bicíclicos, como bicicloeptil ou biciclooctil. O cicloalquil pode ter substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente.
[011] «Alcenila» significa um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono que contém uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. A alcenila pode ter substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente.
[012] «Alquinila» significa um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono que contém uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. A alquinila pode ter substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente.
[013] "Aril" significa um sistema monocíclico ou policíclico aromático com 6 a 14 átomos de carbono, mais preferencialmente 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenil, fenileno, benzenetriil, indanil, naftil, naftileno, naftalenotriil e antrileno. O aril pode ter substituintes do sistema cíclico que podem ser de estrutura igual ou diferente. O aril pode ser anelado com um sistema cíclico não-aromático ou heterociclo.
[014] "Alcoxi" ou "grupo alcóxi" significa um grupo alquil-O-, em que alquil é definido nesta seção. Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, iso-butoxi.
[015] "Ariloxi" ou "grupo ariloxi" significa um grupo aril-O-, em que aril é definido nesta seção. Um exemplo de grupo ariloxi é, sem limitação, grupo fenoxi.
[016] "Cicloalquiloxi" ou "grupo cicloalquiloxi" significa um grupo cicloalquil-O-, em que cicloalquil é definido nesta seção. Exemplos de grupos cicloalquiloxi incluem, mas não estão limitados a ciclohexiloxi, ciclopentiloxi, ciclobutiloxi ou ciclopropiloxi.
[017] "Grupo Amino'" significa grupo R'R"N.
[018] "Aminocarbonil" significa grupo -C (= O) NR'R".
[019] Exemplos de R' e R ” incluem, mas não estão limitados a, substituintes selecionados do grupo que compreende hidrogênio, alquil, alcenila, alquinila, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril ou R' e R” juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril com 4-7 membros.
[020] "Alquil inferior" significa um alquil de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.
[021] "Halo" ou "Halogênio" (Hal) significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[022] "Heterociclo", "“heterociclil", "anel heterocíclico" significa um sistema monocíclico ou policíclico com 3 a 11 átomos de carbono, dos quais um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio, enxofre. O heterociclo pode ser condensado com aril ou heteroaril. O heterociclo pode ter um ou mais substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente. Os átomos de nitrogênio e enxofre do heterociclo podem ser oxidados em N-óxido, S-óxido ou S- dióxido. O heterociclo pode ser totalmente saturado, parcialmente saturado e insaturado. Exemplos de heterociclo incluem, mas não estão limitados a azetidina, pirrolidina, piperidina, 2,8-diazaspiro [4.5] decano, piperazina, morfolina e outros.
[023] "Heteroaril" significa um sistema monocíclico ou policíclico aromático com 5 a 11 átomos de carbono, preferencialmente 5 a 10, dos quais um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos, como nitrogênio, enxofre ou oxigênio. O átomo de nitrogênio do heteroaril pode ser oxidado em N-óxido. O heteroaril pode ter um ou mais substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente. Exemplos de heteroaril são pirrolil, furanil, tienil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, isoxazolil, isotiazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, quinoxalinil, ftalazinil, imidazo[1, 2-a] piridinil, imidazo [2,1-b] tiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotiazenil, quinolinil, imidazolil, pirazolil, tienopiridil, — quinazolinil, naftiridinil, tienopirimidinil, pirrolopiridinil, imidazopiridil, isoquinolinil, benzoazaindolil, 1,2,4-triazinil, tienopirrolil, furopirrolil e similares.
[024] "Parcialmente saturado" significa um sistema de anéis incluindo pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente saturado" refere-se a anéis com muitos locais para saturação e não inclui sistemas aril e heteroaril, conforme definidos acima.
[025] O termo "oxo" usado neste documento refere-se ao radical = O.
[026] "Substituinte" significa um radical químico anexado a uma estrutura (fragmento).
[027] "Solvato" é um agregado molecular que consiste no composto da presente invenção ou em seu sal farmaceuticamente aceitável, com uma ou mais moléculas de solvente. As moléculas de solvente são moléculas de solventes farmacêuticos comuns, conhecidos por serem seguros para os receptores, como água, etanol, etileno glicol, etc. Outros solventes, como metanol, éter metil-terc-butílico, acetato de etila, acetato de metila, (R) -propileno glicol ou (S) -propileno glicol, 1,4-butanodiol e semelhantes, podem ser utilizados para formar solvatos intermediários para obter solvatos preferíveis.
[028] "Hidrato" significa um solvato com água como solvente.
[029] Os solvatos e / ou hidratos existem preferencialmente na forma cristalina.
[030] Os termos "ligação", "ligação química" ou "ligação única" se referem a uma ligação química de dois átomos ou duas porções (isto é, grupos, fragmentos) quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma subestrutura maior.
[031] O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que possuem composição química idêntica e a mesma estrutura, mas diferem no arranjo espacial dos átomos ou em seus grupos. Os estereoisômeros podem incluir isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros.
[032] O termo "grupo protetor" refere-se a grupos que são usados para bloquear a reatividade de grupos funcionais, como um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxi. Exemplos de grupos de proteção incluem, mas não estão limitados a, terc- butiloxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), 2- (trimetilsilil) etoxi) metil acetal (SEM), trialquilsilil, alquil (diaril) silil ou alquil.
[033] O termo "excipiente" é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente que não seja o (s) composto (s) da invenção.
[034] "Composição farmacêutica" significa uma composição que compreende um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de excipientes incluem, mas não estão limitados a, fillers, solventes, diluentes, transportadores, auxiliares, agentes distribuidores e detectores farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamente compatíveis, agentes de distribuição, como conservantes, estabilizadores, fillers, desintegradores, umidificadores, emulsificantes, agentes de suspensão , espessantes, adoçantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, fungicidas, lubrificantes e controladores de administração prolongada, cuja escolha e proporções adequadas dependem do tipo e modo de administração e dosagem. Exemplos de agentes de suspensão adequados são álcool isoestearílico etoxilado, polioxietileno, sorbitol e éter sorbitol, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e suas misturas também. A proteção contra a ação de microrganismos pode ser fornecida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico e compostos semelhantes. A composição também pode conter agentes isotônicos, como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e compostos semelhantes. A ação prolongada da composição pode ser alcançada por agentes que retardam a absorção do ingrediente ativo, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Exemplos de transportadores, solventes, diluentes e agentes de entrega adequados incluem água, etanol, poliálcoois e suas misturas, óleos naturais (como azeite) e ésteres orgânicos (como oleato de etila) para injeções. Exemplos de cargas (fillers) são lactose, açúcar de leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e similares. Exemplos de desintegradores e distribuidores são amido, ácido algínico e seus sais, silicatos e similares. Exemplos de lubrificantes adequados são estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco e polietilenoglicol de alto peso molecular. A composição farmacêutica para administração peroral, sublingual, transdérmica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, local ou retal do ingrediente ativo, isoladamente ou em combinação com outro composto ativo, pode ser administrada a humanos e animais em uma forma de administração padrão, em uma mistura com transportadores farmacêuticos tradicionais. As formas de administração padrão adequadas incluem formas orais, como comprimidos, cápsulas de gelatina, pílulas, pós, grânulos, chicletes e soluções ou suspensões orais; formas de administração sublingual e transbucal; aerossóis; implantes; formas local, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intraocular e formas de administração retal.
[035] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa sais orgânicos e inorgânicos relativamente não tóxicos de ácidos e bases divulgados nesta invenção. Os sais podem ser preparados in situ em processos de síntese, isolamento ou purificação de compostos ou podem ser preparados especialmente. Em particular, os sais de bases podem ser preparados especialmente a partir de bases purificadas divulgadas na invenção e ácido orgânico ou inorgânico adequado. Exemplos de sais preparados dessa maneira incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, bissulfatos, fosfatos, nitratos, acetatos, oxalatos, valeratos, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, p- toluenossulfonatos, —citratosó, maleatos, fumaratos, succinatos, tartaratos, metanossulfonatos, malonatos, salicilatos, propionatos, etanossulfonatos, benzeno sulfonatos, sulfamatos e similares (descrição detalhada dessas propriedades de sais é fornecida em: Berge S.M,, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci 1977, 66: 1-19). Os sais dos ácidos divulgados podem ser preparados por reação de ácidos purificados com base adequada; além disso, também podem ser sintetizados sais metálicos e sais de amina. Sais metálicos são sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio, lítio e alumínio; sendo preferidos os sais de sódio e potássio. Bases inorgânicas adequadas a partir das quais os sais metálicos podem ser preparados são: hidróxido de sódio, carbonato, bicarbonato e hidreto; hidróxido de potássio e bicarbonato, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco. As bases orgânicas adequadas para a preparação de sais dos ácidos divulgados são aminas e aminoácidos, cuja basicidade é suficiente para produzir sal estável e que são adequados para uso em fins médicos (em particular, eles devem ter baixa toxicidade). Tais aminas incluem amônia, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, benzilamina, dibenzilamina, diciclo-hexilamina, piperazina, etilpiperidina, tris (hidroximetil) aminometano e similares. Além disso, os sais podem ser preparados usando alguns hidróxidos de tetralquilamônio, como holina, tetrametilamônio, tetraetilamônio e similares. Os aminoácidos podem ser selecionados dentre os aminoácidos - lisina, ornitina e arginina.
[036] "Medicamento" - é um composto (ou uma mistura de compostos como composição farmacêutica) na forma de comprimidos, cápsulas, injeções, pomadas e outras formas prontas destinadas a restauração, aprimoramento ou modificação das funções fisiológicas em humanos e animais e para tratamento e profilaxia de doenças, para diagnóstico, anestesia, contracepção, cosmetologia e outros.
[037] "Tratar" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou eliminar um distúrbio biológico e / ou pelo menos um de seus sintomas associados. Conforme usado aqui, "aliviar" uma doença, distúrbio ou condição significa reduzir a gravidade e / ou frequência de ocorrência dos sintomas da doença, distúrbio ou condição. Além disso, as referências aqui ao "tratamento" incluem referências ao tratamento paliativo e curativo.
[038] “Profilaxia”, “terapia profilática” refere-se a um conjunto de medidas destinadas a prevenir a ocorrência, eliminar fatores de risco ou detectar precocemente uma doença ou distúrbio, suas exacerbações, recorrências, complicações ou outras consequências.
[039] Num aspecto, o sujeito do tratamento, ou paciente, é um mamífero, preferencialmente um ser humano. O sujeito pode ser homem ou mulher, de qualquer idade.
[040] "Desordem" significa qualquer condição que se beneficiaria do tratamento com o composto da presente invenção. Isso significa distúrbios ou doenças crônicas e agudas, incluindo as condições patológicas que predispõem o mamífero ao distúrbio em questão. Exemplos não limitativos de distúrbios a serem tratados neste documento incluem neoplasias benignas e malignas ou neoplasias de natureza não especificada, incluindo tumores originários de células sanguíneas e células linfóides. Os exemplos podem ser: câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar, câncer de endométrio, câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
[041] "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do agente terapêutico sendo administrado que aliviará em certa medida um ou mais dos sintomas da doença / distúrbio que está sendo tratado.
[042] Conforme usadas neste documento, as palavras "compreendem", "têm", "incluem" ou variações como "compreendem", "têm", "possuem" ou "incluem" e todas as variações gramaticais entenda-se que isso implica a inclusão de uma quantidade integral ou grupo delas, mas não a exclusão de qualquer quantidade inteira ou grupo inteiro. Descrição detalhada da invenção
[043] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula |:
É O NH NH | [XxX A 9 OO
[044] ou sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[045] em que L é -C (O) - ou -CHOH-;
[046] X1é CH ou N;
[047] Aé
SO 1º NY Ran Es ) ? 5 N R, | À ou k
[048] cada X2,X3,XA4,X5, X6 é independentemente C, CH ou N,
[049] cadaR1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; C1-C6 alcóxi C1-C6 alquil; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados a partir de Hal, ciano, grupo C1-C6 alquil, hidroxi, grupo C1-C6 alquiloxi, -NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, - NR2R3;
[050] cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6;
[051] ké0,1,20u3;
[052] Hal é flúor, bromo, cloro ou iodo.
[053] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula |, em que o fragmento XxX
FD é Ran Es R | k,
[054] é selecionado do grupo, compreendendo:
N TOS
X RW Le] Lº] Le) Le] k, k, k, k,
SO N N N NOS f X ( X X
ATA ASK [Lº] [Ls] Ls] [Le] k; k; k; k;
DO
NS Le] Lº) L*] k; k. k.
[055] Em que cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3- C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; C1-C6 alcóxi C1-C6 alquil; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N, O e /ouS, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, alquil- C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, - NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados a partir de Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, -NR2R3;
[056] Cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6;
[057] ké0,1,20u3;
[058] Hal é flúor, bromo, cloro ou iodo.
[059] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula |, em que o fragmento
X 2
E “a Es R, | Kk;
[060] é selecionado do grupo, compreendendo: R R1 O A CP ds C A SS : : . Ri . Ri : Ri Ri R1
O CÊ DD : R1. Ri . Ri .
R; R; Ri Ri Ri R, Ri Ri. R; . Ri . R; .
R, R;
NS Ri RR, Ri | R; . Ri . Ri Ri. DD . Ri
NOS N | NS S x Y Dx Y Dx A No Z A Á Á : . . R1 . R1 : R;
R R N Y NS | x 1 Dx 1 Dx
PA R N PA N PA PDA 1 : : :
N x N | N NS Ã x
PÁ PÁ Rí ; R, : Rr.
[061] Em que cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3- C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; C1-C6 alcóxi C1-C6 alquil; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N, O e /ouS, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, alquil-
C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, - NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, - NR2R3;
[062] cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6;
[063] ké 0,1,20u3;
[064] Hal é flúor, bromo, cloro ou iodo.
[065] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula |, em que o fragmento
X 2 Sá Ra Es R | k
[066] é selecionado do grupo, compreendendo: Dx NOS
X XX 2 2 [Ls [L* 1, 1,
[067] em que R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Grupo alcoxi C-1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; C1-C6 alcóxi C1-C6 alquil; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, alquil-C1- C6, grupo hidroxi, alcóxi-C1-C6, - NR2R3; Heterociíclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, - NR2R3;
[068] cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6;
[069] ké0,1,20u3;
[070] Hal é flúor, bromo ou cloro.
[071] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula |, em que o fragmento x SO Iº “an Es R | k
[072] é selecionado do grupo, compreendendo:
R; & Ri o Ri R; & R; | R1. Ri “ R1 R, Ri Ç ó . Y | | À NS Ri R; . Ri. R; :
R R, RR L R7 Ú
XX N
O Ri
[073] em que cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Grupo alcoxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; C1-C6 alcóxi C1-C6 alquil; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, - NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre Ne /ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, - NR2R3;
[074] cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6;
[075] Hal é flúor, bromo ou cloro.
[076] Os compostos, descritos na presente invenção, podem ser formados como e / ou utilizados como sais farmaceuticamente aceitáveis. O tipo de sais farmacêuticos aceitáveis inclui, mas não se limita a: sais de adição de ácido, formados pela reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e semelhantes; ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, Ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4'-metileno-bis-3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético , ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares.
[077] Os contra-íons correspondentes dos sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser analisados e identificados usando vários métodos, incluindo, entre outros, cromatografia de troca iônica, cromatografia de íons, eletroforese capilar, plasma acoplado indutivamente, espectroscopia de absorção atômica, espectrometria de massa ou qualquer combinação dos mesmos.
[078] Os sais são recuperados usando pelo menos uma das seguintes técnicas: filtração, precipitação com um não solvente seguido de filtração, evaporação do solvente ou, no caso de soluções aquosas, liofilização. Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou suas formas cristalinas, particularmente solvatos ou polimorfos. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Além disso, os compostos aqui fornecidos podem existir em formas não solvatadas e também solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e métodos aqui fornecidos.
[079] Os compostos aqui descritos podem estar em várias formas, incluindo, mas não se limitando a, formas amorfas, formas pulverizadas e como nanopartículas. Além disso, os compostos aqui descritos incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento de cristais da mesma composição elementar de um composto. Polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raios X, espectros de infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, forma de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Vários fatores, como o solvente de recristalização, taxa de cristalização e temperatura de armazenamento, podem produzir uma forma de cristal predominante.
[080] A seleção e caracterização dos sais, polimorfos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada usando uma variedade de técnicas, incluindo, mas não limitado a, análise térmica, difração de raios-x, espectroscopia, sorção de vapor e microscopia. Os métodos de análise térmica tratam da análise da degradação termoquímica ou dos processos termo-físicos, incluindo, entre outros, transições polimórficas, e esses métodos são usados para analisar as relações entre formas polimórficas, determinar a perda de peso, encontrar a temperatura de transição vítrea ou para estudos de compatibilidade de excipientes. Tais métodos incluem, mas não estão limitados à calorimetria de varredura diferencial (DSC), calorimetria de varredura diferencial modulada (MDCS), análie termogravimétrica (TGA), análise termogravimétrica e infravermelha (TG / IR). Os métodos de difração de raios Xincluem, mas não estão limitados a difratômetros de cristal e pó únicos e fontes de síncrotron. As várias técnicas espectroscópicas usadas incluem, mas não estão limitadas a, Raman, FTIR, UVIS e RMN (estado líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, entre outras, microscopia de luz polarizada, Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) com Análise de Raios-X Dispersiva de Energia (EDX), Microscopia Eletrônica de Varredura Ambiental com EDX (em atmosfera de vapor de gás ou de água), microscopia IR e microscopia Raman.
[081] Em outra modalidade da presente invenção, refere-se aos compostos selecionados do grupo, incluindo:
O |N(2-((2 EGFR 3365 CF; O ZÃ | dimetilamino) etil) H NH (metil) amino) -4-
N N | Y TX 7 metoxi-5 - ((4- (2- PA o N (trifluorometil) benzoil) | pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida N—
É o N- (5 - ((4- EGFR 3365 3 o H A benzoilpiridin-2-il) DS N NH amino) -2 - ((2- | N (dimetilamino) etil) Ao) NE (metil) amino) -4- | PC metoxifenil) acrilamida
AN O | N- (5 - ((4- (4- EGFR 3365 4 CÃO — = ? H A (dimetilamino) benzoil) Í A piridin-2-il) amino) -2 - “N Oo 4N o NE ((2- (dimetilamino) etil) A (metil) amino) -4- | F3C “OH | 3 metoxifenil) acrilamida AN 2, 2,2-trifluoroacetato o [N5-(E(& EGFR 3365 4a o = Nx K (dimetilamino) benzoil) Í (TX piridin-2-il) amino) -2 - >N ANo NE ((2- (dimetilamino) etil) | | (metil) amino) -4- metoxifenil) acrilamida
AN O | N-(2-((2-(dimetilamino) | EGFR 3365 5
O CA N A etil)(metil)amino)-4- Í S metoxi-5-((4-(4- ON Pi o Nº morfolinobenzoil)piridin o -2- Oo | — F e ou P il)amino)fenil)acrilamida S AN. 2,2,2-trifluoroacetato O |n(2-((2 EGFR 3365 5a 9 H os (dimetilamino) etil) RN (metil) amino) -4- | -N nº | metoxi-5 - ((4- (4- ON ç morfolinobenzoil) o CP piridin-2-il) amino) fenil) AN acrilamida
O |N(2-((2- EGFR 3365 10 o H A (dimetilamino) etil) NEN NH | (metil) amino) -5 - ((4- | N (4-fluorobenzoil) F O NO pirimidin-2-il) amino) -4- | CP metoxifenil) acrilamida
ANJ O | N-(2-((2- EGFR 3365 11 O H OA (dimetilamino) etil) N N NH (metil) amino) -5 - ((4- | Dá (3-fluorobenzoil) ZN o NE pirimidin-2-il) amino) -4- F | » metoxifenil) acrilamida
AN O |N(5-((4 (2 EGFR 3365 12 ço H A bromobenzoil) Ns NH pirimidin-2-il) amino) -2 | 2N > - ((2- (dimetilamino) O N etil) (metil) amino) -4- | É metoxifenil) acrilamida
AN O | N- (5-((4 (4 EGFR 3365 13 Fº — — P N N NX bromobenzoil) OE IX pirimidin-2-il) amino) -2 4N — | -((2- (dimetilamino) Br ? N etil) (metil) amino) -4- É metoxifenil) acrilamida
AN O |N-(5-((4- (4 EGFR 3365 14 o H DÁ cianobenzoil) pirimidin- NT N NH ai amino) -2 - ((2- | Tv TX 7 | (dimetilamino) etil) NC o O N (metil) amino) -4- UA | é metoxifenil) acrilamida F3C OH N 2,2,2 -trifluoroacetato
AN
O | N-(5-((4- (4- EGFR 3365 14a o H DÁ cianobenzoil) pirimidin- NON NH 12) amino) -2 - ((2- | T SX 7 | (dimetilamino) etil) NC o) N (metil) amino) -4- | é metoxifenil) acrilamida Nx O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 15 o H OA (dimetilamino) etil) NESS NON NH | (metil) amino) -4- | | Y IX metoxi-5 - ((4- Ú 2N O Nº | nicotinoilpirimidin-2-il) | P amino) fenil) acrilamida
ANO O |N-(5-((4 (4- (benziloxi) | EGFR 3365 16 Q H OA benzoil) pirimidin-2-il) Nse o NH | amino) -2-((2- | —N > (dimetilamino) etil) o o N (metil) amino) -4- O | o. metoxifenil) acrilamida
AN O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 17 Pá * — q H ma (dimetilamino) etil) N N NH ; ; Í Y (metil) amino) -4- o 4N o NA metoxi-5 - ((4- (4- | fenoxibenzoil) pirimidin- Õ É 2-il) amino) fenil) NO acrilamida O |nN-(2-((2- EGFR 3365 26 Oo DÁ (dimetilamino) etil) N N NH | (metil) amino) -4- " WS | Y 1X metoxi-5 - ((4- (5- PÁ 2N Nº | metilnicotinoil) o pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida ” N MN O | N-(2- ((2- EGFR 3365 28
CA S H A (dimetilamino) etil) Ns NH (metil) amino) -4- | 2N — | metoxi-5 - ((4- (4- 1 1 N metoxibenzoil) P pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida
AN e 24/109 | A N-(2-(( A & tm : SNS eti í >» G il) amino W rretoxibe a a pirimidi, a Pp in-2-i1) re toxifeni an : & il) NS 9 (XY AX ao 2N NH (dim los : SA etil) É : iam | FR N metoxi-5 a s + propotenso id - ÁS irimidin-. “e Ú FS 2-1 i nil) acril ao | o : ilamida ! i - (X N (dimetiar W H | imetilamin metil) a ás | Ê x GFR : Nº (nidrox Ao ENE + 3 Se propoxife i ia midin-2-il ” o —N acril SA à : o oxifenil) | nO N | e etilamino) » õ etil) amin SN E -isopro| Sesi a. pirimidi poxib: Nu : | e NeDs Nnírta É : . oxifenil) ni z o Í SE N EC tim - AA 2N nu | aim os : isa etil) ão l " “ aro ' R 336 tl No É | So 'opoxifeni £ pramidi 2.) metil) E US ami | | ns xifenil) acri Ni | E e rilamida 4N NH (dim nos : mia í ON etil) SE : nO metoxi-5 a 6 + metoxbenzoi á Á sos ” Ú sr. -il) amin: rilamid, a
— O |N-(2-((2- EGFR 3365 33 O O H A (dimetilamino) etil) N—N NH | (metil) amino) -4- XE TX metoxi-5 - ((4- (2- 2N — | metoxibenzoil) ç N pirimidin-2-il) amino) P fenil) acrilamida
AN O | N-(2-((2- EGFR 3365 34 9 H A (dimetilamino) etil) N N NH (metil) amino) -4- | Y metoxi-5 - ((4- (3- 4N o Ná nitrobenzoil) pirimidin- | 2-il) amino) fenil) NO? CP acrilamida
AN O | N-(2-((2- EGFR 3365 36 NO? O H A (dimetilamino) etil) N—N NH (metil) amino) -4- ST Cx XX metoxi-5 - ((4- (2- 2N o Nº | nitrobenzoil) pirimidin- | 2-i1) amino) fenil) acrilamida
N
AN O |N-(2-((2 EGFR 3365 50 O H PÁ (dimetilamino) etil) RW N NH (metil) amino) -4- | (TX 7 metoxi-5 - ((4- (4- o 2N o N propoxibenzoil) piridin- | 2-il) amino) fenil) acrilamida No
É O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 51 ? H A (dimetilamino) etil) OO (metil) amino) -4- . & N — | metoxi-5-((4- (4- o q N metoxibenzoil) piridin- É 2-il) amino) fenil) AN acrilamida
O | N- (2- ((2- EGFR 3365 52 Oo H PÁ (dimetilamino) etil) N (metil) amino) -5 - ((4- O SX 7 (4-etoxibenzoil) piridin- o Pl o N 2-il) amino) -4- L | ( metoxifenil) acrilamida No
É O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 53 P H RA (dimetilamino) etil) É (metil) amino) -4- DO SD metoxi-5 - ((4- (4- (3- a | é metoxi-azetidin-1-il) | N benzoil) piridin-2-il) / | amino) fenil) acrilamida O |N(5-((4(4 EGFR 3365 54 o H DÁ (dietilamino) benzoil) RN NH piridin-2-il) amino) -2 - k | SX 7 ((2- (dimetilamino) etil) N 2N o N (metil) amino) -4- À | ( metoxifenil) acrilamida No
É O | N-(2-((2- EGFR 3365 55 o H AR. (dimetilamino) etil) RN (metil) amino) -4- | nº | metoxi-S - ((4- (4- (4- O ç metilpiperazin-1-il) N benzoil) piridin-2-l) No amino) fenil) acrilamida o || | N-(2-((2- EGFR 3365 56 o y (dimetilamino) etil) RN NH | (metil) amino) -4- Í XX metoxi-5 - ((4- (4- Cs 2N o Nº | (pirrolidin-1-il) benzoil) | piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida
AN Oo N- (2 - ((2- EGFR 3365 57 Oo H DÁ (dimetilamino) etil) SNS N NH (metil) amino) -4- | SX 7 metoxi-5 - ((4- (4- 2N o N metilbenzoil) piridin-2- | il) amino) fenil) ( acrilamida N—
É
O | N-(5-((4 (4- (azetidin- | EGFR 3365 58 9 N N CX 1-il) benzoil) pirimidin- Ex XX 2-il) amino) -2 - ((2- zN — | (dimetilamino) etil) O 9 N (metil) amino) -4- ” metoxifenil ) acrilamida
AN O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 61 9 " 4 A (dimetilamino) etil) OE SAX 7 (metil) amino) -4- Lx 2N o N metoxi-5 - ((4- (4- (3- o | C metoxi-azetidin-1-il) Í N— | benzoil) pirimidin-2-il) á amino) fenil) acrilamida AÇO | formiato de N-(2-((2- | EGFR 3365 62 j N H CX (dimetilamino) etil) O XX (metil) amino) -4- Or 2N o Nº | metoxi-5- ((4- (4- (4- ANA 0.8:HCOOH P metilpiperazin-1-l) QN benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida AO | n- (2 - ((2- EGFR 3365 62a q N KN X (dimetilamino) etil) ODE XX (metil) amino) -4- O) ANo Nº | metoxi-5 - ((4- (4- (4- QN Í É metilpiperazin-1-il) N benzoil) pirimidin-2-il) oO> amino) fenil) acrilamida O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 63 9 H R. (dimetilamino) etil) A AXL (metil) amino) -4- N | AN, nº | metoxi-5-((4- (4- CO T C (pirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) No fenil) acrilamida O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 64 9 H eoA (dimetilamino) etil) AN NH (metil) amino) -4- SN N XX > metoxi-5 - ((4- (4- O N metilbenzoil) pirimidin- | P 2-il) amino) fenil) acrilamida
AN
O |N-(5-((4 (4 EGFR 3365 66 Oo H DÁ butoxibenzoil) Ns N NH pirimidin-2-il) amino) -2 | Y 7 | -((2- (dimetilamino) o ZN o Nº | etil) (metil) amino) -4- | ( metoxifenil) acrilamida AN> O | N- (5 - ((4- (4- (ciclo- EGFR 3365 67 = 9 H et hexiloxi) benzoil) N N NH ds : " É f pirimidin-2-il) amino) -2 o NN o no | ((2- (dimetilamino) | etil) (metil) amino) -4- O É metoxifenil) acrilamida
AN L o |N-(5-((4 2,4 EGFR 3365 68 oO O DÁ dietoxibenzoil) N NR NH | pirimidin-2-il) amino) -2 Y - ((2- (dimetilamino) Í — | (2 (dimento etil) (metil) amino) -4- o 2N N QL q ( metoxifenil) acrilamida
AN O | N-(5-((4 (24 EGFR 3365 69 Do o H PÁ dimetoxi-benzoil) N N NH pirimidin-2-il) amino) -2 bx (XY 7 | - ((2- (dimetilamino) >o ZN o N etil) (metil) amino) -4- | ( metoxifenil) acrilamida
AN N- (2 - ((2- EGFR 3365 70 o (dimetilamino) etil) oO O H A (metil) amino) -5 - ((4- ANN NH (2,4-dipropoxibenzoil) XT XX pirimidin-2-il) amino) -4- Sí > q o metoxifenil) acrilamida
AN dh o |N(5-((4 (24 EGFR 3365 71 oO O DÁ diisopropoxi benzoil) N H NH pirimidin-2-il) amino) -2 CS SX — | -((2- (dimetilamino) o ZN o N etil) (metil) amino) -4- A I é metoxifenil) acrilamida N— / O | N-(5-((4 (4- EGFR 3365 72 o H A, (dietilamino) benzoil) Ns pirimidin-2-il) amino) -2 L | —N Ná - ((2- (dimetilamino) N q etil) (metil) amino) -4- ” C metoxifenil) acrilamida No O |N(5-((4 (4 EGFR 3365 73 O H DÁ (dimetilamino) benzoil) N N NH irimidin-2-il h 2 E pirimidin-2-il) amino) | N 7 | -((2- (dimetilamino) 2 N N o etil) (metil) amino) -4- | ( metoxifenil) acrilamida
AN O |N-(2-((2- EGFR 3365 77 o H PFÁ (dimetilamino) etil) SS N NH (metil) amino) -5 - ((4- | SX 7 | (4isobutoxibenzoil) o 2N o N piridin-2-il) amino) -4- Y | C metoxifenil) acrilamida
AN O | N-(2-((2- EGFR 3365 78 Pa — — o N + os (dimetilamino) etil) ” rr (metil) amino) -5 - ((4- SE — | (4isobutoxibenzoil) o 1 N pirimidin-2-il) amino) -4- + É metoxifenil) acrilamida
AN O | N- (2 - ((2- EGFR 3365 85 A — E q H e (dimetilamino) etil) PP N NH ; , ; XX (metil) amino) -4- nº RN o nO metoxi-5 - (4 (4- (1- W | metil-1H-pirazol-4-il) pn ” benzoil) piridin- 2-il) AN amino) fenil) acrilamida
O N(5-((4 (4 (1H- EGFR 3365 86 o H A. imidazol-1-il) benzoil) Ns pirimidin-2-il) amino) -2 | —N nº |-((2- (dimetilamino) ON o il il amino) 4 - —) Í etil) (metil) amino) -4 N metoxifenil) acrilamida No / — O |N(5-((4 (24 EGFR 3365 87 A — o Omo H A dimetoxi-benzoil) OCS piridin-2-il) amino) -2 - ss N P ((2- (dimetilamino) etil) o Z ç N (metil) amino) -4- ” metoxifenil) acrilamida
AN > O |N-(2-((2- EGFR 3365 88 90 o H OA (dimetilamino) etil) TCE (metil) amino) -4- N metoxi-5 - ((4- (2- O Ná metoxibenzoil) piridin- | É 2-il) amino) fenil) acrilamida
N
AS O | Nn-(2-((2- EGFR 3365 90 o — — n. A (dimetilamino) etil) Í Ã TX (metil) amino) -4- N AN Nº | metoxi-5 - ((4- (4- | É (piperidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) AN fenil) acrilamida O | n- (2 - ((2- EGFR 3365 91 o = — — N H K (dimetilamino) etil) o Í Dá XX (metil) amino) -4- N AN nº | metoxi-5 - ((4- (4- (2- | É oxopirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) AN amino) fenil) acrilamida O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 92 Pa — — ç H AC (dimetilamino) etil) N N NH : : Í Dá (metil) amino) -4- —N P metoxi-5 - ((4- (4- (2- o 1 N metoxietoxi) benzoil) NM PC pirimidin-2-il) amino) Ox AN fenil) acrilamida o N- (2 - ((2- EGFR 3365 93 ç N Ch (dimetilamino) etil) OC XX (metil) amino) -4- —N — metoxi-5 - ((4- (4- (2- 9 q N metoxietoxi) benzoil) N É piridin-2-il) amino) fenil) Ox AN acrilamida o N- (2 - ((2- EGFR 3365 94 Q N N TX (dimetilamino) etil) = Í Ã XX (metil) amino) -4- No 4N o NA metoxi-5 - ((4- (1-metil- I 1H-indol-2-carbonil) PC pirimidin-2-il) amino ) AN fenil) acrilamida o | N- (5 - ((4 (4- (4- EGFR 3365 97 Q N H os cianopiperidin-1-il) O E OD benzoil) pirimidin-2-il) N 2N o NE amino) -2 - ((2- O | É (dimetilamino) etil) No (metil) amino) -4 - AN metoxifenil) acrilamida o | N- (2 -((2- EGFR 3365 98 o H A (dimetilamino) etil) N N NH ; : Ox TX (metil) amino) -4- N 2N o nº | metoxi-5 - ((4- (4- (4- O | metoxipiperidin-1-il) ? ” benzoil) pirimidin-2-il) AN amino) fenil) acrilamida q O |NnN-(2-((2- EGFR 3365 101 Dao H A (dimetilamino) etil) Ns" NH (metil) amino) -4- | —N XX — metoxi-5 - ((4- (2- O o N metoxi-4- | P propoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) AN fenil) acrilamida O | N-(2-((2- EGFR 3365 102 fo g N K A (dimetilamino) etil) O x XX (metil) amino) -4- —N — | metoxi-5-((4- (4- 1 q N metoxi-2- É propoxibenzoil) N pirimidin-2-il) amino) Os fenil) acrilamida
- O | N-(2-((2- EGFR 3365 103 Pá — = O suo N f TX (dimetilamino) etil) Y (metil) amino) -5 - ((4- PN | —N — | (4isopropoxi-2- o ? N metoxibenzoil) É pirimidin-2-il) amino) -4- N metoxifenil) acrilamida
AÁN dh o N- (2 - ((2- EGFR 3365 104 oO O Pá (dimetilamino) etil) H OA (metil) amino) -5 - ((4-
N N NH | DS XX (2-isopropoxi-4- o PA o Ne metoxibenzoil) | pirimidin-2-il) amino) -4- ” metoxifenil) acrilamida
AN O |Nn-(2-((2- EGFR 3365 105 Pá — — Ç N N XÁ (dimetilamino) etil) Í Dá (metil) amino) -4- —ZN — | metoxi-5 - ((4- (4 - ((2- HN q N metoxietil) amino) NM P benzoil) pirimidin-2-il) Ox AN amino)) fenil) acrilamida O | formiato de N- (2 - ((2- | EGFR 3365 106 A — = 9 H A (dimetilamino) etil) Ne NH (metil) amino) -5 - ((4- o — | (4-((2-hidroxietil) HN À S N amino) benzoíl) benzoil) À H” “oH P pirimidin-2-il) amino) -4- metoxifenil) acrilamida
OH AN O |N-(2-((2- EGFR 3365 106 Pá — — 9 N N os (dimetilamino) etil) a XY (metil) amino) -5 - ((4- | —N P (4 - ((2-hidroxietil) HN 1 N amino) benzoíl) benzoil) NM É pirimidin-2-il) amino) -4- OH N metoxifenil) acrilamida
Á UN O |(S)-N-(2-((2- EGFR 3365 108 o Ê — - N N XX (dimetilamino) etil) Í Y TX (metil) amino) -5 - ((4- HO, SN AN, NA (4- (3- hidroxipiperidin- Í É 1-il) benzoil) pirimidin- 2-il) amino) -4- AN metoxifenil) acrilamida
O | (R) -N- (2 - ((2- EGFR 3365 109 o 2 — — N 8 XX (dimetilamino) etil)
SS BR FT IX (metil) amino) -5 - ((4- H C) ANo Nº | (4 (3- hidroxipiperidin- ! É 1-il) benzoil) pirimidin- N 2-il) amino) -4- metoxifenil) acrilamida O |(S)-N-(2-((2- EGFR 3365 110 o MM — — N NR K (dimetilamino) etil) Ô | T IX (metil) amino) -4- E) >? 9 Nº | metoxi-5 - ((4- (4- (3- É metoxipiperidin-1-il) AN benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida O -N- (2 - ((2- o Z (R) -N- (2 - ((2 EGFR 3365 111 Ns RN OX (dimetilamino) etil) d, | x IX > (metil) amino) -4- É) ? N metoxi-5 - ((4- (4- (3- É metoxipiperidin-1-il) AN benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida O | Formiato de (S) -N- (2- | EGFR 3365 112 o A t— — NE CX ((2- (dimetilamino) etil) | x XX (metil) amino) -5 - ((4- HOT o bo) Nº | (4- (3- hidroxipirrolidin- A T É 1-il) benzoil) pirimidin- nº “on AN 2-il)>amino) -4- metoxifenil) acrilamida O | (Ss) -N- (2 - ((2- EGFR 3365 112 o AM t— — nd Ch (dimetilamino) etil) a | x XX (metil) amino) -5 - ((4- HOT bo) Nº | (4- (3- hidroxipirrolidin- T É 1-il) benzoil) pirimidin- N 2-il) amino) -4- AN ra Po metoxifenil) acrilamida O | (R) -N- (2 - ((2- EGFR 3365 113 o 2 — = A Ns k. LX (dimetilamino) etil) | | Y | (metil) amino) -5 - ((4- SS 4N ANO ras dio Ho CTN o Nº | (4- (3- hidroxipirrolidin- | CP 1-il) benzoil) pirimidin- N 2-i1l) amino) -4- “> | metoxifenil) acrilamida
O | (Ss) -N- (2 - ((2- EGFR 3365 114 i NE X (dimetilamino) etil) OE IX (metil) amino) -4- of No Nº | metoxi-5 - ((4- (4- (3- í | É metoxipirrolidin-1-il) N benzoil) pirimidin- 2-il) os amino) fenil) acrilamida AÇO | (R) -N- (2 - ((2- EGFR 3365 115 i NE NX (dimetilamino) etil) OE XIX (metil) amino) -4- EN ANo Nº | metoxi-5 - ((4- (4- (3- / | É metoxipirrolidin-1-il) N benzoil) pirimidin- 2-il) o>s amino) fenil) acrilamida O | N- (5 - ((4- (4- EGFR 3365 116 o N N Ch ciclopropoxi benzoil) Y pirimidin-2-il) amino) -2 A. O IX — | - ((2- (dimetilamino) o 9 N etil) (metil) amino) -4- É metoxifenil) acrilamida
AN > AÇO | N-(2-((2- EGFR 3365 120 23 n. NH OK (dimetilamino) etil) OC IX (metil) amino) -4- ON AN Nº | metoxi-5 - ((4- (2- AN | PC metoxi-4- (4- N metilpiperazin-1-il) o> benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida AZ | N-(5-((4 (4- (4- EGFR 3365 121 ? N RN K aminopiperidin-1-il) Ot XIX benzoil) pirimidin-2-il) Q ANo Nº | amino) -2-((2- HoN | P (dimetilamino) etil) AN (metil) amino) -4 - metoxifenil) acrilamida o PF + N- (2 - ((2- EGFR 3365 121 NE NH | (dimetilamino) etil) a OE IX (metil) amino) -5 - ((4- N ANo Nº | (4- (4- (dimetilamino) O | . piperidin-1-il) benzoil) | N pirimidin-2-il) amino ) - oO> 4-metoxifenil) acrilamida
NS O | Nn-(2-((2- EGFR 3365 122 oO O K E — H A (dimetilamino) etil) NaN NH ; : Í Y (metil) amino) -4- N ZN o Ne metoxi-5 - ((4- (2- CGC I metoxi-4- (piperidin-1- CP il) benzoil) pirimidin-2- AN il) amino) fenil) acrilamida “ O | N- (2 - ((2- EGFR 3365 123 Oo o CM — = N H OL (dimetilamino) etil) OE XX (metil) amino) -4- N 2N o nº | metoxi-5 - ((4- (2- O | metoxi-4- (pirrolidin-1- il) benzoil) pirimidin-2- AN il) amino) fenil) acrilamida — O |N-(2-((2 EGFR 3365 124 A — — Ss H A (dimetilamino) etil) Ns NH (metil) amino) -4- | 2N P metoxi-5 - ((4- (2,4,6- q q q N trimetoxibenzoil) P pirimidin-2-il) amino) N fenil) acrilamida
Á ND —- 7? N- (5 - ((4- (4 (4- EGFR 3365 126 OE aminopiperidin-1-il) -2- LO | 2N o nó metoxibenzoil) | HoN ( pirimidin-2-il) amino) -2 N— á - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino ) -4- metoxifenil) acrilamida “e o Pr N- (2- ((2- EGFR 3365 127 OE NH | (dimetilamino) etil)
ATX SO AN, NÓ (metil) amino) -5 - ((4-
Í D é (4- (4- (dimetilamino) N— á piperidin-1-il) -2- metoxibenzoil) pirimidin-2- yl) amino) -
4-metoxifenil) acrilamida
[082] A presente invenção também se refere a um método para inibir a atividade biológica de EGFR em um sujeito, compreendendo o contato de EGFR com o composto aqui descrito.
[083] Os compostos que inibem o EGFR podem ser utilizados para fabricar medicamentos destinados a tratar qualquer uma das condições patológicas aqui descritas, por exemplo, compostos de fórmula |, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou estereoisômeros serão úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas , isoladamente ou parcialmente, pela atividade do EGFR, por exemplo, doenças oncológicas. Exemplos de doenças oncológicas que podem ser tratadas usando os presentes compostos incluem, mas não estão limitados a, câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar, câncer de endométrio , câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
[084] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos aqui descritos, ou sal farmaceuticamente aceitável, seu solvato e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Noutra modalidade, a composição farmacêutica compreendendo compostos da presente invenção destina-se a prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio mediado pela ativação de EGFR.
[085] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreendendo compostos da presente invenção destina-se a prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio mediado pela ativação de EGFR com uma mutação L858R e / ou uma mutação T790M e / ou uma exclusão do éxon 19 e / ou uma mutação C7975S.
[086] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreendendo compostos da presente invenção destina-se a prevenir ou tratar doenças oncológicas, incluindo câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar , câncer endometrial, câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
[087] Noutra modalidade, a composição farmacêutica compreendendo compostos da presente invenção destina-se a prevenir ou tratar doenças oncológicas, em que a doença oncológica é um câncer de pulmão de células não pequenas.
[088] A composição farmacêutica da presente invenção compreende, a título de exemplo, de cerca de 5% a cerca de 100% de ingredientes ativos, preferencialmente de cerca de 10% a cerca de 60% de ingredientes ativos. Deve ser entendido que cada unidade de dosagem pode não compreender uma quantidade eficaz de um ingrediente ou ingredientes ativos, porque a quantidade eficaz suficiente pode ser alcançada por doses múltiplas.
[089] Uma composição típica é preparada misturando o composto aqui descrito com um veículo ou transportador, diluente ou excipiente. Os transportadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos especialistas na técnica e incluem materiais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e / ou intumescíveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O transportador particular, diluente ou excipiente utilizado dependerá dos meios e finalidades para os quais o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos pelos especialistas na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, como água e outros solventes não tóxicos, que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEGA400, PEG300O), etc. e suas misturas. As composições podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacos, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumadores, aromatizantes e outros conhecidos aditivos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, composto da invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento). As composições farmacêuticas devem preferencialmente ser fabricadas em conformidade com os requisitos de BPF (Boas Práticas de Fabricação).
[090] As composições farmacêuticas também podem conter sais, solvatos e hidratos de compostos da presente invenção, ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido).
[091] As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para uma administração de via oral. A administração oral é uma via de administração, na qual um medicamento é administrado pela boca, em virtude da deglutição. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por via bucal, lingual ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
[092] As formulações adequadas para administração oral, bucal, lingual ou sublingual incluem sistemas sólidos, semi-sólidos e líquidos, como comprimidos; grânulos; cápsulas moles ou duras contendo partículas múltiplas ou nanopartículas, líquidos ou pós; Pastilhas (incluindo as cheias com líquido); gomas de mastigar; gel; formas de dosagem de dispersão rápida; filmes; óvulos; sprays; e adesivos bucais / mucoadesivos. As formulações mais preferidas para administração oral são comprimidos, grânulos e cápsulas.
[093] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um transportador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e / ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[094] As composições farmacêuticas da invenção podem ser utilizadas para administração parentérica. Conforme usado neste documento, "administração parenteral" de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração caracterizada por violação física de um tecido de um sujeito e administração da composição farmacêutica através da ruptura no tecido, resultando geralmente na administração direta no fluxo sanguíneo, no músculo ou em um órgão interno. À administração parentérica inclui, portanto, mas não está limitada à administração de uma composição farmacêutica por injeção da composição, por aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, por aplicação da composição através de uma ferida não cirúrgica que penetra nos tecidos e similares . Em particular, a administração parentérica é contemplada para incluir, mas não se limita a, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intratecal, intraventricular, intrauretral, intracraniana, injeção ou infusões; e técnicas de infusão dialítica renal. Entrega intratumoral, por exemplo injeção intratumoral, também pode ser vantajosa. À perfusão regional também é contemplada.
[095] As formulações de uma composição farmacêutica adequada para administração parentérica compreendem tipicamente o ingrediente ativo combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril ou solução salina isotônica estéril. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em uma forma adequada para administração em bolus ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de dosagem unitária, como em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas contendo um conservante. As formulações para administração parentérica incluem, mas não estão limitadas a, suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas e semelhantes.
[096] Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturado com um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado) de um inalador de pó seco, como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, ou como gotas nasais.
[097] Orecipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador geralmente contém uma solução ou suspensão de um composto da invenção compreendendo, por exemplo, um agente adequado para dispersar, solubilizar ou estender a liberação do (s) ativo (s), um (s) propulsor (es) como solvente.
[098] Antes do uso em pó seco ou em uma formulação em suspensão, o medicamento é geralmente micronizado para um tamanho adequado para administração por inalação (tipicamente menor que 5 mícrons). Isso pode ser alcançado por qualquer método de trituração apropriado, como moagem a jato em espiral, moagem a jato em leito fluidizado, processamento supercrítico de fluido para formar nanopartículas, homogeneização a alta pressão ou secagem por pulverização.
[099] Cápsulas, blisters e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada e um modificador de desempenho.
[100] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter uma dose adequada do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode, por exemplo, variar de 1u4uLal100uL.
[101] Aromas adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações da invenção destinadas à administração inalada / intranasal.
[102] As formulações podem ser formuladas para serem de liberação imediata e / ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[103] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto aqui descrito, ou a presente composição farmacêutica em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[104] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao método de tratamento aqui descrito, em que a doença ou distúrbio é a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR com uma mutação L858R e / ou uma mutação T790M e / ou uma exclusão do éxon 19 e / ou uma mutação C7975S.
[105] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se ao método de tratamento, aqui descrito, em que a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR é uma doença oncológica. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao método para o tratamento aqui descrito, em que a doença oncológica é selecionada do grupo que compreende câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar, câncer de endométrio, câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
[106] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao método de tratamento, aqui descrito, em que a doença oncológica é um câncer de pulmão de células não pequenas.
[107] Numa modalidade, a presente invenção refere-se à utilização do presente composto ou de uma composição farmacêutica aqui descrita para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR em um indivíduo que dele necessite.
[108] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso aqui descrito, em que a doença ou distúrbio é a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR com uma mutação L858R e / ou uma mutação T790M e / ou uma exclusão do éxon 19 e / ou uma mutação C797S.
[109] Numa modalidade, a presente invenção refere-se ao uso aqui descrito, em que a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR é uma doença oncológica. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso aqui descrito, em que a doença oncológica é selecionada do grupo que compreende câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar , câncer endometrial, câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
[110] Numa modalidade, a presente invenção refere-se ao uso aqui descrito, em que a doença oncológica é um câncer de pulmão de células não pequenas.
[111] Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com uma ou mais outras preparações ou anticorpos (ou qualquer combinação dos mesmos). Assim, as composições farmacêuticas, métodos e usos da invenção também abrangem modalidades de combinações (coadministração) com outros agentes ativos.
[112] Conforme usado neste documento, os termos "coadministração", "coadministrado" e "em combinação com", referentes aos compostos com um ou mais outros agentes terapêuticos, pretendem significar e referem-se e incluem o seguinte:
[113] administração simultânea de tal combinação de composto da invenção e agente (s) terapêutico (s) a um paciente que necessita de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única que libera os referidos componentes substancialmente ao mesmo tempo para o referido paciente,
[114] administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto da invenção e agente (s) terapêutico (s) a um paciente que necessita de tratamento, quando esses componentes são formulados separados um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo referido paciente, quando os referidos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo para o referido paciente,
[115] administração sequencial de tal combinação de composto da invenção e agente (s) terapêutico (s) a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separados um do outro em formas de dosagem separadas, que são tomadas em momentos consecutivos pelo referido paciente com um tempo significativo de intervalo entre cada administração, após o que os referidos componentes são libertados em tempos substancialmente diferentes para o referido paciente; e
[116] administração sequencial de tal combinação de composto da invenção e agente (s) terapêutico (s) a um paciente necessitado de tratamento, quando tal os componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única que libera os referidos componentes de uma maneira controlada, após o que são liberados simultaneamente, consecutivamente e / ou sobrepostos ao mesmo e / ou em diferentes momentos ao referido paciente, onde cada parte pode ser administrada por rota igual ou diferente.
[117] Como é bem conhecido dos especialistas na técnica, as dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os medicamentos são utilizados no tratamento combinado. Métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de drogas e outros agentes para uso em esquemas de tratamento combinado são descritos na literatura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecer doses mais baixas e mais frequentes para minimizar efeitos colaterais tóxicos, foi descrito na literatura. O tratamento combinado também inclui tratamentos periódicos que iniciam e param em vários momentos para ajudar no manejo clínico do paciente. Para terapias combinadas aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrados variarão, é claro, dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição ou distúrbio a ser tratado e assim por diante.
[118] O tratamento antitumoral descrito acima pode ser usado como terapia isolada ou em combinação com cirurgia, radioterapia ou terapia medicamentosa. Essa terapia pode ser administrada concomitantemente, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com o tratamento com um composto da invenção e pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de substâncias antitumorais: drogas antiproliferativas / antineoplásicas e suas combinações, como usadas em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, clormetina, “melfalano, clorambucil, bussulfano, treosulfanoy temozolomida, bendamustina, prospidina, espirobromina, prednimustina, estramustina, pafencil, lofenal, ifosfamida, mafosfamida, trofosfamida, glufosfamida e nitrosoureias, incluindo carmustina, —lomustina, —nimustina, fotemustinay aranose, estreptozocina); antimetabolitos (por exemplo, gemcitabina, fluorouracil, floxuridina, tegafur, raltitrexed, metotrexato, trimetrexato, pemetrexed, pralatrexato, levofolinato de cálcio, arabinosídeo citosina, hidroxiureia, azatioprina, cladribina, fludarabina, pentostatina, mercaptopurina, nelarabina, tioguanina, fopurin, azacitidina, capecitabina, fludarabina, cladribina, clofarabina, citarabina, enocitabina, carmofur, gencitabina, sapacitabina, elacitarabina, doxifiuridina); antibióticos anticâncer (por exemplo, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarrubicina, mitomicina, dactinomicina, mitramicina, daunurobicina, carubicina,y epirrubicina,y valrubicina,y zorubicina, aclarubicina, pirarubicina, nemorrubicina, amrubicina, zinostatina, estreptozocina, mitoxantrona; agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides da vinca, como vincristina,
vinblastina, vinflunina, vindesina e vinorelbina, taxóides, como paclitaxel e docetaxel, cabazitaxel, tezetaxel, inibidores de polo quinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano, irinotecano, belotecano, voreloxina, amonafida e camptotecina); agentes citostáticos, tais como anti-estrogênicos (por exemplo, tamoxifeno, clostilbegyt, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênicos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, topilutamida, enzalutamida, acetato de ciproterona, clormadinona), antagonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) ou agonistas do LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorrelina e buserelina), progestógenos (por exemplo, clormadinona, caproato de gestonorona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida, epristerida); agentes anti-invasivos (por exemplo, inibidores da família c-Src quinase (por exemplo, saracatinibe, dasatinibe e bosutinibe), inibidores da metaloproteinase (por exemplo, marimastat), inibidores da função do receptor ativador da uroquinase (por exemplo, anticorpos plasminogênio ou anti-heparanase ); inibidores do fator de crescimento: por exemplo, esses inibidores incluem anticorpos anti-fator de crescimento e anticorpos anti-receptor de fator de crescimento (por exemplo, trastuzumabe, panitumumabe, cetuximabe e quaisquer anticorpos anti-fator de crescimento / receptor de fator de crescimento divulgados por Stern et al.
Revisões críticas em oncologia / hematologia, 2005, vol. 54, p. 11-29); esses inibidores também incluem inibidores de tirosina quinase, incluindo inibidores da família de fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase de EGFR, como gefitinibe, erlotinibe, canertinibe (CI 1033), afatinibe, osimertinibe, rociletinibe, icotinibe, dacomitinibe; inibidores de tirosina quinase erbB2, como lapatinibe); inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócitos; inibidores da família de fatores de crescimento semelhantes à insulina; inibidores da família de fatores de crescimento derivados de plaquetas, como imatinibe, nilotinibe; inibidores de serina / treonina-quinase (por exemplo, inibidores da via Ras / Raf, como inibidores da farnesil transferase, por exemplo sorafenibe, tipifarnibe e lonafarnibe), inibidores da via MEK e / ou AKT-quinase, inibidores da c-Kit, inibidores abl quinase, inibidores da PI3 quinase, inibidores da PIt3 quinase, inibidores da CSF-1R quinase, inibidores do receptor IGF
(fator de crescimento semelhante à insulina) quinase; inibidores da aurora quinase (por exemplo, barasertib (AZD1152), danusertib (PHA-739358), tozasertib (VX-680), MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de quinase dependentes de ciclina, como inibidores de CDK2 e / ou CDK4; agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, bevacizumabe, vandetanibe, vatalanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, crizotinibe e cediranibe (AZD2171), linomida, inibidores da função integrina avp3, angiostatina, endostatina, talidomida, everolimo, sirolimus, itraconazol, suramina, semaxanibe, — trombospondina, — ramucirumabe, — tasquinimode, — ranibizumabe, sorafenibe, compostos divulgados nos pedidos internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354); agentes prejudiciais vasculares (por exemplo, combretastatina A4, ombrabulina e compostos divulgados em pedidos internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; um antagonista do receptor de endotelina (por exemplo, bosentan, sitaxentan, ambrisentan, BQ-123, BQ-788, macitentan, tezosentan, zibotentan, atrasentan); terapias anti-sentido (por exemplo, aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, como ISIS 2503 , anti-ras anti-sense, anti-EGFR anti-sense, custirsen, apatorsen, ISIS-STAT3Rx (ISIS 481464 / AZD9150), ISIS-ARRx (AZD5312), Trabedersen (AP 12009), EZN-2968, LErafAON-ETU); abordagens de terapia genética , incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes (por exemplo, aberrantes p53 ou aberrante BRCA1 ou BRCA2, GDEPT (terapia pró-droga enzimática dirigida a genes), como aquelas que utilizam citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima bacteriana nitroredutase ) e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, como terapia genética de resistência a multi-fámacos; e abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, inibidores de ponto de verificação, como PD-1 / PD-L1 (nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, pidilizumabe, etc.) e medicamentos direcionados ao CTLA-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe ), OX-40, VISTA, ICOS, TIGIT, LAG-3, 4-1BB, GITR, CD40, CCRA4, etc .; outras abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais dos pacientes, como transfecção com citocinas como interleucina 2, interleucina 4, interleucina 15 ou fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, abordagens para diminuir a anergia das células
T, abordagens usando células imunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens usando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas, abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos, abordagens para reduzir as funções de células imunossupressoras, como células T reguladoras, células supressoras mielóides ou células dendríticas que expressam de IDO (indoleamina 2,3-desoxigenase) e abordagens usando vacinas contra câncer que consistem em proteínas ou peptídeos derivados de antígenos associados a tumores, como NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 ou Her2 / neu.
[119] Assim, de acordo com outra modalidade da invenção, é fornecido um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula | ou seu sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, em combinação com uma substância antitumoral como aqui definida anteriormente, destinado ao tratamento conjunto do câncer.
[120] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta ideal desejada. Por exemplo, uma dose única pode ser administrada, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições orais na forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem, como aqui utilizada, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes / sujeitos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. À especificação para as formas de dosagem unitária da invenção é tipicamente ditada e diretamente dependente (a) das características únicas de um agente terapêutico e do efeito terapêutico ou profilático específico a ser alcançado; e (b) das limitações inerentes à técnica de composição de tais compostos ativos para o tratamento da sensibilidade nos indivíduos.
[121] Assim, um especialista na técnica apreciaria, com base na divulgação aqui fornecida, que as doses e o regime de dosagem fossem ajustados de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas terapêuticas. Ou seja, a dose máxima tolerável pode ser facilmente estabelecida e a quantidade eficaz que fornece um efeito terapêutico detectável a um paciente também pode ser determinada, assim como os requisitos temporais para administrar cada agente para fornecer um efeito terapêutico detectável a um paciente. Assim, embora certos regimes de dose e administração sejam aqui exemplificados, esses exemplos de forma alguma limitam as doses e o regime de administração que podem ser fornecidos a um paciente na prática das modalidades da invenção.
[122] Deve-se notar que os valores de dosagem podem variar de acordo com o tipo e a gravidade da condição a ser aliviada e podem incluir doses únicas ou múltiplas. Deve ser entendido ainda que, para qualquer sujeito em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de dosagem aqui estabelecidos são exemplares apenas e não se destina a limitar o escopo ou a prática da composição incorporada. Além disso, o regime de dosagem com as composições desta invenção pode ser baseado em uma variedade de fatores, incluindo o tipo de doença, idade, peso, sexo, condição médica do paciente, gravidade da condição, via de administração, e o composto particular empregado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos, como efeitos tóxicos e / ou valores laboratoriais. Assim, a presente invenção abrange a escalada de dose intra- paciente, conforme determinado pelo especialista na técnica. Os métodos para determinar dosagens e regimes apropriados são bem conhecidos na técnica e seriam entendidos por um especialista na técnica, uma vez fornecidas as idéias aqui divulgadas.
[123] Geralmente, a dosagem diária padrão para um ser humano adulto está na faixa de 0,02 mg a 5000 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 1500 mg.
[124] Depois que a melhora das condições do paciente ocorre, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência da administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a doença ou distúrbio melhorado é detido. Os pacientes podem precisar de tratamento periódico a longo prazo após qualquer recidiva dos sintomas.
[125] As faixas anteriores são meramente sugestivas, pois o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande e excursões consideráveis a partir desses valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de um número de variáveis, não limitadas à atividade do composto utilizado, à desordem ou condição a ser tratada, ao método de administração, os requisitos do indivíduo, a gravidade do distúrbio ou condição em tratamento e o julgamento do médico.
[126] Para que esta invenção possa ser melhor compreendida, são apresentados os seguintes exemplos. Estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção de qualquer maneira.
[127] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados nesta especificação são incorporados aqui por referência. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, será facilmente aparente para os versados na técnica, à luz dos ensinamentos desta invenção, que certas mudanças e modificações podem ser feito sem sair do espírito ou escopo das modalidades anexas.
[128] Exemplos
[129] Exemplo 1. Método para preparação do composto 4b. L B: Boc N Boc Oo BocyO nm No NO > Ho NO, | ç ZA AO À a F o F o NO - | 42 Dag | | o Bos o Boc o: SA | “O | cz HN NH No NO =— — = | — A XX ' o N > o nO Ns HoN 44 Tas | o
[130] Etapa 1. Preparação do composto 4 2.
[131] Solução de dicarbonato de di-terc-butila (16,2 g, 74,3 mmol) em 30 mL de diclorometano foi adicionada gota a gota a O * C por 30 minutos a uma solução de 4- flúor-2-metoxi-S-nitroanilina 4 1 (10,0 g, 53,7 mmol) e DMAP (0,33 g, 2,66 mmol) em diclorometano (100 ml). A mistura de reação foi levada à temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / hexano (gradiente de 1: 1 a 1: O) como eluente. O rendimento do composto 4 2 foi de 6,40 g (42%).
[132] Etapa 2. Preparação do composto 4 3.
[133] N, N, N'-trimetiletilenodiamina (3,59 mL, 27,2 mmol) e DIPEA (5,24 mL, 31,3 mmol) foram adicionados a uma solução de anilina 4º 2 (6,10 g, 20,9 mmol) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 º C por 2 horas. À mistura resultante foi vertida em água, o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução saturada de NaCl, secas com Na2SO;, filtradas e concentradas sob vácuo. O rendimento do composto 4 3 foi de 7,62 g (99%).
[134] Etapa3. Preparação do composto 4 4.
[135] Pd/C(1,30g, 3,02 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 4 3 (7,50 8, 20,2 mmol) em metanol (90 mL) e foi hidrogenado sob pressão de hidrogênio (2 atm) por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O rendimento do composto 4 4 foi de 6,69 g (98%).
[136] Etapa 4.Preparação do composto 4 5.
[137] Solução de cloreto de acriloílo (3,59 mL, 27,2 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionada gota a gota a O º C por 30 minutos a uma mistura do composto 4 4 (6,69 8, 19,8 mmol) e DIPEA (3,59 mL, 27,2 mmol) em diclorometano (150 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 3,5 horas, foram adicionadas outras quantidades de cloreto de acriloílo (0,38 mL, 4,60 mmol) e DIPEA (0,80 mL, 4,60 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-
se uma solução saturada de Na2SOs a uma mistura resultante, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, seca com Na>2SO;, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etila / hexano / trietilamina (gradiente de 8: 2: O a 8: 2: 0,05) como eluente. O rendimento do composto 4 5 foi de 5,04 g (65%).
[138] Etapa 5. Preparação do composto 4b.
[139] O composto 4 5 (5,04 g, 12,8 mmol) foi dissolvido em 30 mL de ácido trifluoroacético e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução saturada de Na2CO;3, o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SOa, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etila / hexano / trietilamina (gradiente de 8: 2: O a 8: 2: 0,07) como eluente. O rendimento do composto 4b foi de 3,23 g (85%).
[140] Exemplo 2. Método de preparação do composto EGFR 3365 3, EGFR 3365 4, EGFR 3365 50, EGFR 3365 51, EGFR 3365 52, EGFR 3365 54, EGFR 3365 56, EGFR 3365 57, EGFR 3365 77, EGFR 3365 85, EGFR 3365 87, EGFR 3365 88, EGFR 3365 93. | O? o Po o Õ NÃo IX Meo TÁ EF CC MernT—NMe, 1a 3a = 5a Fo ' LA AÇO Lada az OO — OOÇoRu a SEARA nO AA —=— Es PA EGFR 3365 3
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[141] Etapa 1. Preparação do composto 3a.
[142] Solução de n-butil-lítio 2,5 M em hexano (15,9 mL, 39,7 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -78 * C por 15 minutos a uma solução de iodobenzeno 1a (8,35 g, 39,7 mmol) em 350 mL de éter dietílico. A mistura de reação foi levada à temperatura de 0º Ce agitada por 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida a -78 º Ce uma solução de nitrila 2a (5,00 g, 36,1 mmol) em 50 mL de éter dietílico foi lentamente adicionada a ela. A mistura resultante foi agitada a -78 º* C durante 1 hora, depois a mistura foi levada a -30 º C e foram adicionados 100 mL de HCI 2M. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, neutralizada com solução de NaOH 1M, o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na>2SOs,, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etila / hexano (1: 4) como eluente. O rendimento do composto 3a foi de 7,04 g (90%).
[143] O composto 3b foi preparado de um modo semelhante utilizando o reagente inicial correspondente 1b.
[144] Etapa 2. Preparação do composto 5a.
[145] Cs2CO3 (0,300 g, 0,92 mmol), BINAP (0,057 g, 0,09 mmol) e anilina 4a (0,094 g, 0,51 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente a uma solução do composto 3a (0,100 g, 0,46 mmol) em 2 mL de 1,4-dioxano. A solução resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. Em seguida, Pd (OAc) 2 (0,010 g, 0,05 mmol) foi adicionado sob agitação à mistura de reação. A mistura resultante foi fervida sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura foi então diluída com 10 mL de diclorometano e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo, o produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano como eluente. O rendimento do composto 5a foi de 0,112 g (66%).
[146] O composto 5b foi preparado de um modo semelhante utilizando o composto intermediário correspondente 3b.
[147] Etapa 3. Preparação do composto 6a.
[148] Foram adicionados N, N, N'-trimetiletano-1,2-diamina (0,034 g, 0,33 mmol) e DIPEA (0,077 g, 0,6 mmol) a uma solução do composto 5a (0,110 g, 0,3 mmol) em 3 mL de dimetilformamida . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura resultante foi concentrada, o produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / acetato de etila (8: 1) como eluente com gradiente de trietilamina (de 0% a 10%). O rendimento do composto 6a foi de 0,127 g (95%).
[149] O composto 6b foi preparado de um modo semelhante utilizando o composto intermediário correspondente 5b.
[150] Etapa 4.Preparação do composto 7a.
[151] Adicionou-se NaHCO3 (0,214 g, 2,54 mmol) a uma solução do composto 6a (0,127 g, 0,28 mmol) em 9 mL de mistura de tetra-hidrofurano / metanol / água (3: 1: 5). Adicionou-se Na25204 (0,442 g, 2,54 mmol) em partes a 0 º C durante 30 minutos à mistura resultante. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi então diluída com água, o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO;,, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / acetato de etila (3: 1) como eluente com gradiente de trietilamina (de 0,5% a 5%). O rendimento do composto 7a foi de 0,107 g (90%).
[152] O composto 7b foi preparado de um modo semelhante utilizando o composto intermediário correspondente 6b.
[153] Etapa 5. Preparação do composto EGFR 3365 3.
[154] Foi adicionado DIPEA (0,035 g, 0,27 mmol) a uma solução do composto 7a (0,107 8, 0,26 mmol) em 5 mL de diclorometano. Solução de cloreto de acriloílo (0,024 g, 0,26 mmol) em 3 mL de diclorometano foi adicionada gota a gota a -70 * C por 1 hora à mistura resultante. A mistura reaccional foi levada a -30 * Ce agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Foi adicionada solução saturada de NaHCO; à mistura resultante, o produto foi extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl, secas com Na2SO;2, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / hexano / acetato de etila (3: 1: 1) como eluente com gradiente de trietilamina (de 0,5% a 3%). O rendimento do composto EGFR 3365 3 foi de 0,055 g (45%).
[155] O composto EGFR 3365 4 foi preparado de um modo semelhante utilizando o correspondente composto intermediário 7b (o produto foi adicionalmente purificado por cromatografia preparativa). O composto EGFR 3365 4a foi preparado usando liofilização repetida do composto EGFR 3365 4.
[156] Os candidatos EGFR 3365 50, EGFR 3365 51, EGFR 3365 52, EGFR 3365 54, EGFR 3365 56, EGFR 3365 57, EGFR 3365 77, EGFR 3365 85, EGFR 3365 87, EGFR 3365 88, EGFR 3365 93 foram preparados de um modo semelhante ao composto 5a usando 4b anilina em vez de 4-A e os correspondentes reagentes iniciais através de compostos intermediários apresentados na Tabela 1.
[157] Tabela 1. Reagente Inicial Composto Candidatos o eme Ve nD ' ce LU «e “e A DO O 3ah OOo Aço nO EGFR 3365 50
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[158] Exemplo 3. Método de preparação do composto EGFR 3365 5, EGFR 3365 15, EGFR 3365 26, EGFR 3365 73, EGFR 3365 101, EGFR 3365 102, EGFR 3365 103, EGFR 3365 104, EGFR 3365 116, EGFR 3365 124.
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[159] Etapa 1. Preparação do composto 3c.
[160] Adicionou-se brometo de arila 1c (0,5 g, 2,06 mmol) e quantidade catalítica de dibromoetano a uma suspensão de magnésio (0,061 g, 2,52 mmol) em 20 mL de tetra- hidrofurano. A suspensão resultante foi fervida durante 2,5 horas, arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado nitrilo 2a (0,277 g. 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias, diluída com solução saturada de NHACI, a camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de éter dietílico, foram adicionados 40 mL de HCl 1M a uma solução, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A camada aquosa foi isolada e neutralizada com solução saturada de NaHCO;3, o produto foi extraído com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl, secas com Na>2SO;, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etila / hexano (1: 4) como eluente. O rendimento do composto 3c foi de 0,407 g (65%).
[161] Etapa 2. Preparação do composto EGFR 3365 5.
[162] O composto EGFR 3365 5 foi preparado de um modo semelhante ao composto 5a (passo 2) utilizando o composto 3c em vez do composto 3a e anilina 4b em vez de 4a. O composto EGFR 3365 5a foi preparado usando liofilização repetida do composto EGFR 3365 5.
[163] Os compostos EGFR 3365 15, EGFR 3365 26, EGFR 3365 73, EGFR 3365 101, EGFR 3365 102, EGFR 3365 103, EGFR 3365 104, EGFR 3365 116, EGFR 3365 124 foram preparados de maneira semelhante, utilizando os reagentes iniciais correspondentes, através dos correspondentes compostos intermediários mostrados na tabela 2.
[164] Tabela 2. Reagente Composto Intermediário | Candidato ssa a RS o o A NC! À & S& to =" Sd Ê x O x 11i QN ENON = º % SS N EGFR 3365 15
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[165] Exemplo 4.Método de preparação de EGFR 3365 10 composto, EGFR 3365 11, EGFR 3365 12, EGFR 3365 13, EGFR 3365 14, EGFR 3365 14a, EGFR 3365 16, EGFR 3365 17, EGFR 3365 28, EGFR 3365 29, EGFR 3365 30, EGFR 3365 31, EGFR 3365 32, EGFR 3365 33, EGFR 3365 34, EGFR 3365 36, EGFR 3365, EGFR 3365 64, EGFR 3365 66, EGFR 3365 67, EGFR 3365 68, EGFR 3365 69, EGFR 3365 70, EGFR 3365 71, EGFR 3365 78, EGFR 3365 86, EGFR 3365 91, EGFR 3365 92, EGFR 3365 94. o o NH) Ay o CNRONÇE! NONO h ? (XX 7 HN ' AN NONO 2N 2 Ne 2? é 4%» ss A | — FT E NON F 2N do F 1d 3d EGFR 3365 10
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[166] Etapa 1. Preparação do composto 3d.
[167] 2,4-dicloropirimidina 2b (0,500 g, 3,35 mmol) e iodeto de N, N'-dimetilimidazólio (0,375 g, 1,67 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente a uma solução de aldeído 1d (0,478 g, 3,85 mmol) em 10 mL de DMF. A solução resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos, foi então adicionado NaH (60%, 0,201 g, 5,02 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. À mistura resultante foi então vertida em água fria, o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução saturada de NaCl, secas com Na2SO;, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etila / hexano (1: 4) como eluente. O rendimento do composto 3d foi de 0,166 g (21%).
[168] Os compostos 3e-3u foram preparados de maneira semelhante (Tabela 2). A mistura de 1,4-dioxano e DMSO (10: 1) foi usada como solvente para a preparação dos compostos 3f e 3g.
[169] Etapa 2. Preparação do composto EGFR 3365 10.
[170] Anilina 4b (0,115 g, 0,53 mmol) e ácido trifluoroacético (0,185 mL, 2,64 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente a uma solução do composto 3d (0,114 g, 0,48 mmol) em 2 mL de álcool isopropílico. A mistura de reação foi fervida por 24 horas. Adicionou-se uma solução saturada de NaHCO;3 e diclorometano a uma mistura de reação. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, seca com Na2SOa, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / hexano / acetato de etila (3: 1: 1) como eluente com gradiente de trietilamina (de 0,5% a 3%). O rendimento do composto EGFR 3365 10 foi de 54 mg (23%). O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia preparativa.
[171] Os compostos EGFR 3365 11, EGFR 3365 12, EGFR 3365 13, EGFR 3365 14, EGFR 3365 14a, EGFR 3365 16, EGFR 3365 17, EGFR 3365 28, EGFR 3365 29, EGFR 3365 30, EGFR 3365 31, EGFR 3365 32, EGFR 3365 33, EGFR 3365 34, EGFR 3365 36, EGFR 3365, EGFR 3365 64, EGFR 3365 66, EGFR 3365 67, EGFR 3365 68, EGFR 3365 69, EGFR 3365 70, EGFR 3365 71, EGFR 3365 78, EGFR 3365 86, EGFR 3365 91, EGFR 3365 92, EGFR 3365 94 foram preparados de maneira semelhante usando os reagentes iniciais correspondentes através dos correspondentes compostos intermediários mostrados na Tabela 3.
[172] Tabela 3. Reagente Inicial Composto Candidato
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[173] Exemplo 5. Método de preparação do composto EGFR 3365 31a, EGFR 3365 30a. HAN ANO? í o Àg x ) | Pi EA, se Ng F E 3p | o. o OH fe) OH Os DN no. O K so O Na À NH PA a se c SAN LI EO DBO — LI COS A se | Ta A HIN. NO? o À no pos OCDE men Ne, Ao Í 2N o sd N o F 3o Í o OH o OH SA À na À NO, O KR não OC nã À tm 2 1a . PS & & É 6d P f Tab C f | P No No EGFR 966.30 (
[174] Etapa 1. Preparação do composto 5c.
[175] O composto 5c foi preparado da mesma maneira para o composto EGFR 3365 10 usando o composto 3p em vez do composto 3d e anilina 4a em vez da anilina 4b.
[176] O composto 5d foi preparado de um modo semelhante utilizando o composto inicial correspondente 30.
[177] Etapa 2. Preparação do composto 6c.
[178] O composto 6c foi preparado da mesma maneira que o composto 6a usando o composto 5c em vez do composto 5a.
[179] O composto 6d foi preparado de maneira semelhante usando o composto intermediário correspondente 5d.
[180] Etapa 3. Preparação do composto 7aa.
[181] Foiadicionado Na2S5204 (13,75 g, 78,2 mmol) a uma solução do composto 6c (4,1 8, 7,82 mmol) em 120 mL de mistura de metanol / água (1: 2). A mistura de reação foi agitada a 40 º C por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada, o produto foi extraído com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / metanol (gradiente de 9: 1 a 1: 1) como eluente. O rendimento do composto 7aa foi de 3,6 g (96%) obtido como substância oleosa marrom.
[182] O composto 7ab foi preparado de um modo semelhante utilizando o composto intermediário correspondente 6d.
[183] Etapa4.Preparação do composto EGFR 3365 31a.
[184] Solução de N, N-diisopropiletilamina (0,63 g, 4,84 mmol) em 5 mL de diclorometano foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -70 º Ca uma solução de 7aa (2,0 g, 4,03 mmol) em 40 mL de diclorometano, foi então adicionada uma solução de cloreto de acriloílo (0,33 g, 3,63 mmol) em 5 mL de diclorometano. A mistura de reação foi agitada a -40 º C por 2 horas, foi adicionada água à mesma temperatura, o produto foi extraído com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na>zSO,, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando diclorometano / metanol (gradiente de 99: 1 a 90: 1) como eluente. O rendimento do composto EGFR 3365 31a foi de 0,81g (37%) obtido como pó branco.
[185] O composto EGFR 3365 30a foi preparado de um modo semelhante utilizando o composto intermediário correspondente 7ab.
[186]
[187] Exemplo 6. Método de preparação de EGFR 3365 63 composto, EGFR 3365 58, EGFR 3365 61, EGFR 3365 62, EGFR 3365 62a, EGFR 3365 72, EGFR 3365 90, EGFR 3365 97, EGFR 3365 98, EGFR 3365 105, EGFR 3365 106, EGFR 3365 106a, EGFR 3365 108, EGFR 3365 109, EGFR 3365 110, EGFR 3365 111, EGFR 3365 112, EGFR 3365 1129, EGFR 3365 113, EGFR 3365 114, EGFR 3365 115, EGFR 3365 121a. o
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[188] Foi adicionado K2CO3 (36 mg, 0,258 mmol, 1,25 eq) a uma solução do composto EGFR 3365 10 (102 mg, 0,21 mmol) e pirrolidina (17 ul, 0,21 mmol, 1 eq) em DMF (1 mL). A suspensão resultante foi agitada a 80 * C durante 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água, o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na>25SO;, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etila / trietilamina (1 / 0,075) como eluente. O rendimento do composto EGFR 3365 63 ffoide 72 mg. O produto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, como resultado 48 mg (43%) foram obtidos.
[189] Oscompostos EGFR 3365 58, EGFR 3365 61,EGFR 3365 62, EGFR 3365 62a, EGFR 3365 72, EGFR 3365 90, EGFR 3365 97, EGFR 3365 98, EGFR 3365 105, EGFR 3365 106, EGFR 3365 106a, EGFR 3365 108, EGFR 3365 109, EGFR 3365 110, EGFR 3365 111, EGFR 3365 112, EGFR 3365 112a, EGFR 3365 113, EGFR 3365 114, EGFR 3365 115, EGFR 3365 121a foram preparados de um modo semelhante usando o reagentes iniciais correspondentes mostrados na Tabela 4.
[190] Tabela4.
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NH D QL Ot ID >N N o N | Y ! ” v EGFR-3365-121a
AN
[191] Exemplo 7. Método de preparação do composto EGFR 3365 120, EGFR 3365 122, EGFR 3365 123, EGFR 3365 127. eh A TAR Es DA O O" Ur UU “OU 6 o NE ALLA —" O ASÍ 9 EGFR-3365-120
[192] Etapa 1. Preparação do composto 5.
[193] 4-Flúor-2-metoxianilina (2,50 g, 17,5 mmol) foi dissolvido em 14 mL de HCI concentrado, resfriado a O º C, solução de NaNO,> (1,45 g, 21,0 mmol) em 13 mL de água foi então adicionada sob agitação. Foi agitado por 40 minutos, a solução resultante foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de KI (8,73 g, 52,6 mmol) em 30 mL de água. A mistura resultante foi agitada a 35-40 º C por 1 hora, o produto foi então extraído com acetato de etila (3X70 mL), o extrato foi lavado com solução de Na25203, seco com Na2SO2. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando hexano como eluente. O rendimento de 2-iodo-5-fluoroanisol 5 foi de 3,46 g (78%) obtido como massa sólida incolor.
[194] Etapa 2. Preparação do composto 6.
[195] 2-lodo-5-fluoroanisol 5 (3,46 g, 13,0 mmol) foi dissolvido em 70 mL de THF, a mistura de reação foi resfriada a -10 *º C sob atmosfera de nitrogênio, solução de cloreto de isopropilmagnésio 2 M em THF (8,50 mL, 17,0 mmol) foi adicionado, agitado por 30 minutos, foi adicionado DMF (2,89 g, 39,1 mmol), agitado por 30 minutos, a mistura de reação foi levada até a temperatura ambiente, foram adicionados 20 mL de solução aquosa saturada de NHaCI. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3x70 mL), o extrato foi lavado com água (5x20 mL), seco com Na2SO2a. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etilo-hexano (1: 9) como eluente. O rendimento de 2-metoxi-4-fluorobenzaldeído 6 foi de 1,9 g (94%).
[196] Etapa 3. Preparação do composto 7.
[197] 2-metoxi-4-fluorobenzaldeído (0,40 g, 2,60 mmol), 2,4-dicloropirimidina (0,59 g, 3,89 mmol), iodeto de 1,3-dimetilimidazólio (0,31 g, 1,30 mmol) foram dissolvidos em 9 mL de DMF, nitrogênio foi passado através da mistura de reação por 2 minutos, foi adicionado NaH (0,13 g, 2,24 mmol, suspensão a 60% em parafina), a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 75 º C por 4 horas. 2,4-Dicloropirimidina (0,3 8, 1,95 mmol), iodeto de 1,3-dimetilimidazólio (0,16 g, 0,65 mmol) e NaH (0,065 g, 1,12 mmol) foram adicionados à mistura de reação e aquecidos sob agitação por 1 hora, NaH (0,065 g, 1,12 mmol) foi adicionado e depois aquecido por mais 2 horas. Foram adicionados 20 mL de água à mistura resultante, o produto foi extraído com acetato de etila (3X50 mL), o extrato foi lavado com água (4x10 mL), seco com Na2SOa. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etila-hexano (1: 9) como eluente. O rendimento do composto 7 foi de 0,21 g (30%).
[198] Etapa 4.Preparação do composto 9.
[199] Composto 7 (0,12 g, 0,45 mmol), anilina 8 (0,28 g, 0,90 mmol), BINAP (0,057 g, 0,09 mmol), Cs2CO;3 (0,44 g, 1,35 mmol) e Pd (OAc) 2 (10 mg, 0,05 mmol, 10 mmol%) foram dissolvidos em 3,6 mL de dioxano e colocados em um recipiente com tampa de rosca. A mistura de reação foi desgaseificada passando nitrogênio através dela por 5 minutos, agitada sob atmosfera de nitrogênio a 90 º C por 4 horas. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando etil trietilamina-acetato de etila- hexano (2:40:10) como eluente. O rendimento do composto 9 foi de 0,18 g (69%).
[200] Etapa 5. Preparação do composto EGFR 3365 120.
[201] O composto 9 (0,10 g, 0,17 mmol), K2CO3 (0,029 g, 0,21 mmol), 1 mL de DMSO e N-metilpiperazina (0,019 g, 0,19 mmol) foram colocados em um recipiente com tampa de rosca na ordem respectiva. A mistura de reação foi agitada a 80º C por 5 horas. Foram adicionados 5 mL de água à mistura resultante, o produto foi extraído com acetato de etila (3x30 mL), o extrato foi lavado com água (3x5 mL), seco com Na2SOa. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando metanol e metanol-
trietilamina (100: 1) subsequentemente como eluente. O rendimento do composto EGFR 3365 120 foi de 0,054 g (52%).
[202] Os compostos EGFR 3365 122, EGFR 3365 123 e EGFR 3365 127 foram preparados de maneira semelhante usando os reagentes iniciais correspondentes mostrados na Tabela 5.
[203] Tabela 5
N O 2
DS q OM TC N so nO “? EGFR-3365-122 N
AXN “ O =
SN 1" OVA
ITA EGFR-3365-123 ”
AN ". o o Oo y DÁ - | N
N AVES NO asim É | N EGFR-3365-127
[204] Exemplo 8. Método de preparação do composto EGFR 3365 121, EGFR 3365 126. Been o)
J Laio O Ser Lata ANNAINHO SN [e > Pa NANA OUÇO E ZOO Seo O OO, ? Boc., À o EGFR 336610 ( H 1 No MNT EGFRSN6SA2 C AN rs
[205] Etapa 1.Preparação do composto 10.
[206] O composto 10 foi preparado de um modo semelhante ao composto EGFR 3365 63 utilizando o composto carbamato de terc-butilpiperidin-4-ilo em vez de pirrolidina.
[207] Etapa 2.Preparação do composto EGFR 3365 121.
[208] Foi adicionado ácido trifluoroacético (1,8 mL) à temperatura ambiente a uma solução do composto 9 (0,051 g, 0,07 mmol) em diclorometano (7 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi vertida cuidadosamente sobre solução saturada de Na2CO; (desgaseificada). O produto foi extraído com acetato de etila (3xX15 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x10 mL), solução saturada de NaCl (1 x 10 mL), secas com Na72SO2, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto resultante (0,032 g, 80%) foi purificado por HPLC preparativa.
[209] O produto obtido foi tratado com solução saturada de NazCO; (desgaseificada) para um meio alcalescente, o produto foi extraído com acetato de etila (3xX15 mL) (desgaseificado). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl (1 x 10 mL). O extrato obtido foi seco com Na>2SO;, filtrado e concentrado sob vácuo. Após liofilização, foram obtidos 0,03 g (75%) de uma substância cristalina amarela.
[210] O composto EGFR 3365 126 foi preparado de uma maneira semelhante utilizando o correspondente composto intermediário 9 e carbamato de terc- butilpiperidin-4-ilo.
[211] Exemplo 9. Método de preparação do composto EGFR 3365 53. e o o o o HoN A À o FÉ De o De FE ee NEN Tee, To ANOS “Ne ssco, paoas, FNÓS AN N aa Ea, sm RE a 15 rac-BINAP | 3365 5 3
[212] Etapa 1. Preparação do composto 11.
[213] Pd(OAc)2(15 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq) foi adicionado sob um vapor de argônio a uma mistura de cetona 4d (200 mg, 0,65 mmol), cloridrato de 3-metoxiazetidina (74 mg, 0,58 mmol, 0,9 eq), rac-BINAP (82 mg, 0,013 mmol, 0,2 eq), Cs2CO3 (646 mg, 1,96 mmol, 3 eq) em 1,4-dioxano seco (14 mL). A mistura de reação foi agitada a 90 º C por 3 horas. Foram adicionados 45 mL de água à mistura resultante, o produto foi extraído com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO,, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etila / hexano (10/90) como eluente. O rendimento do composto 7 foi de 110 mg (45%) obtido como pó amarelo.
[214] Etapa 2. Preparação do composto EGFR 3365 53.
[215] Foi adicionado Pd (OAc) 2 (7 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) sob um vapor de argônio a uma mistura do composto 11 (100 mg, 0,29 mmol), composto 5 (79 mg, 0,27 mmol, 0,9 eq), rac -BINAP (37 mg, 0,059 mmol, 0,2 eq), Cs2CO3 (293 mg, 0,89 mmol, 3 eq) em 1,4- dioxano seco (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 90 º C por 4 horas. Foram adicionados 30 mL de água à mistura resultante, o produto foi extraído com acetato de etila (3xX10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SOs, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando acetato de etila / trietilamina (98/2) como eluente. O rendimento do composto EGFR 3365 53 foi de 110 mg (45%) obtido como pó amarelo.
[216] Exemplo 10. Análise de compostos preparados.
[217] A pureza e a estrutura dos compostos preparados foram confirmadas por espectrometria de massa por cromatografia líquida (LC-MS) e espectroscopia de RMN de 1H (Tabela 6).
[218] Dados do equipamento:
[219] Tabela 6. Espectrometria de massa por cromatografia líquida
País de Fabricação Agilent Triple Quad liquid chromatography/mass spectrometry (LC/MS) system Agilent 1200 Autosampler Agilent 1200 Thermostatted Column Agilent 1200 Degasser Agilent, USA Agilent 1200 Autosampler Thermostat Agilent 6410 QQQ MS Detector Agilent 1200 UV Detector Agilent 1200 Pump
[220] Tabela 7. Espectrômetro de RMN Nome País de fabricação | Modelo, principais características NMR spectrometer AVANCE III, 400 MHz
[221] Tabela 8. Dados analíticos para exemplos de compostos sai ESI-MS 1 [M+H]* H NMR (400 MHz, DMISO-ds), 5 1H AMP (400 MHz, CDCI3), 56 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 7.72 (m, 1H), 7.62 — 7.59 (m, 4H), 7.4(d,
543.2 |/=7.4 Hz 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89 —2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 — 2.27 (m, 8H)
10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, | = 5.1 Hz, 1H), 7.84 7.78 (m, 2H), 7.71 (t, 1 =7.4 Hz, 1H), 7.58 (t,] =7.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (dd, J = EGFR 3365 3 474.3 |5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, ) = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (d, | = 11.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.28 (t, | =
5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 7H)
9.57 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19
174.3 | (d/J=5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), ' 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, ] = 5.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J) = 17.0,
1.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),
3.33 — 3.20 (m, 4H), 3.05 (s, 7H), 2.80 (d, ] = 4.6 Hz, 7H),
2.59 (s, 3H) ms a
9.57 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d,J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H),
7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.5 Hz,
559.3 | 1H), 6.62 (dd, J =16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=17.0,
1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.79 3.71 (m, 4H), 3.40 — 3.33 (m, 4H), 3.32 3.21 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H) semanas fa O AA“S9“
10.03 (s, 1H), 8.69 (d, J=15.5 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.16 — 8.10 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.9 1933 | Hz 1H), 7.00 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H),
6.20 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
9.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J
493.2 |=4.9Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44-6.32 (m, 1H), 6.24-6.14 (m, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.95-2,85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)
9.93 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 7.64 (m, 1H), 7.58 7.54 (m, 1H), 7.48 — 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 EGFR 3365 12 555.1 | (s, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J =
17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (t,J=5.7 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H)
10.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 — 7.94 (m, 2H), 7.72 — 7.65 (m, 2H), 7.18 555,1 | (d,/=4,9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=16.9,2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.0,
1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.25 (s, 6H)
9.43 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 -8.11 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d,J=4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 17.0, 10.3 EGFR 3365 14 500-2 | pz, 1H), 6.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 — 3.19 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.59 (s, 3H)
Esmasa [2
10.02 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78-8.55 (m, 2H),
8.70 (d, J =4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =7.9,4.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J=4.9 Hz, EGFR 3365 15 476.3 | 1H), 6.99 (s, 1H), 6.4-6.25 (m, 1H), 6.18 (dd, J/ = 16.9,
2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H),
2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
10.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 — 8.01 (m, 1H), 7.49 — 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), EGFR 3365 16 581.3 | 6.37 (dd, =16.9,10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, | = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.29 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H)
10.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.31-
7.22 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 3H), EGFR 3365 17 567-3 | 6,41-6.28 (m, 1H), 6.23-6.12 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)
10.00 (s, 1H), 8.98 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d,J=4.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H),
8.20-8.16 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H),
490.3 | 6.35 (dd, J=16.9,10.1 Hz, 1H), 6.15 (dd, / = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t,J=5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)
10.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 — 8.02 (d, ] = 9.0 Hz, 2H), 8.05 — 8.01 (d, =9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, EGFR 3365 28 505.4 | 2H), 7.00 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd,J=16.9,2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)
10.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, ) = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, ]) = 4.9 Hz, 1H),
7.01 6.96 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.20 EGFR 3365 29 519.3 | (dd,J=16.9,1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H),
4.11 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, | = 5.8 Hz, 2H), 1.35 (t, | =7.0 Hz, 3H)
10.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50
533.3 | (s 1H), 8.02 (d,J =8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, | = 4.9 Hz, 1H),
7.01 6.98 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.20
(dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.76 — 5.69 (m, 1H), 4.01 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.86 (t, ) = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.80 — 1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H),
8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 — 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, | = 16.9, 2.0 Hz, EGFR 3365 30a | 535.3 | 1H), 6.00 (d,J=4.3 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (d, | = 4.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86 (t, ) = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, ) =
5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.74 — 1.63 (m, 2H), 0.95 (t, J =7.4 Hz, 3H)
9.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 7.01 — 6.97 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.2 EGFR 336531 | 5333 | 14 1H) 6.23 (dd,)=16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.79 -5.71 (m, 1H), 4.74 (dt, ) = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.35 (s, 6H) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H),
8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 — 6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, EGFR 3365 31a | 5353 | 14) 5.97 (d,/)=4.3Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (d, | = 4.5 Hz, 1H), 4.58 — 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (s, 2H),
2.21 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
10.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (d, ) = 4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 — 7.54 (m, 1H), 7.49 (dd, J =
2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J =
8.2,2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), EGFR 336532 =) 5054 |537(dd/J=16.9,10.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (d, | = 5.1 Hz, 7H), 2.86 (t, ) = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.31 (t,J = 5,8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
9.98 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (td, J = 9.1, 1.5 Hz, 2H), 7.10 (d, | = 8.4 Hz, 505,2. | 2H),7.07 -7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.9,
10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.78 5.69 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.66 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)
9.92 (s, 1H), 8.77-8.71 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.52-8.40
520.2 | (m, 3H), 7.75 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
6.97 (s, 1H), 6.38-6.28 (m, 1H), 6.15-6.06 (m, 1H), 5.73-
5.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H)
9.95 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz,
520.2 | 1H), 6.84 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (dd, J=16.9,2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.86 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)
10.06 (s, 1H), 8.79 — 8.77 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.80 (d, | = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, | =
8.8 Hz, 2H), 7.05 — 7.03 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, 531,3 |[1=51,1.2H2, 1H), 6.40 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.23 “* | (dd,/J=16.9,1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, ) = 10.1, 1.8 Hz, 1H),
4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (t, J) = 5.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H),
1.83 — 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, ) = 7.4 Hz, 3H) 5 10.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, ) = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), EGFR 3365 51 | 503.3 |6.39(dd,J=17.0,10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (t, ) = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H) 5 10.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, ) = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H),
517.3 6.41 (dd, J] = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, ) = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (t, | = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H),
2.36 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.37 (t, ) = 7.0 Hz, 3H) 5 10.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H),
6.78 (dd, J) = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.38 (dd, J) = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 EGFR 336553 | 5587 | 1 14),5.74(dd,J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, 1 =8.0,
4.2 Hz, 1H), 4.24 -4.13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80- 3.76 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H),
2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H) 5 10.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.67 (d, ] = 9.1 Hz, 2H), 6.98 — 6.97 (m, 2H),
544.3 | 6.78 (dd, J=5.1,1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H),
6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44
(q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H),
2.29 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
10.05 (s, 1H), 8.82-8.70 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, 1=5,1 Hz, 1H), 7.69 (d, | = 8.9 Hz, 2H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.48-6.33 (m, 1H), 6.23 (dd, EGFR 3365 55 | 571.3 |1=17.0,1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 4H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 9H) 5 = 10.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 7.71 — 7.64 (m, 2H), 6.99 — 6.94 (m, 2H),
6.76 (dd, | = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.65 — 6.57 (m, 2H), 6.40
542.3 | (dd, =16.9,10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (t, 1=6.5 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (t,) =5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.98 (t, J = 6.5 Hz, 4H) 5 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 — 7.75 (m, 2H), 7.36 — 7.43 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.34 EGFR 336557 | 487.5 | 543 (m, 1H), 6.20 6.27 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2,
1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
510.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, | = 12.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 — 6.95 (m, 2H),
6.46 — 6.38 (m, 1H), 6.36 (d, ] = 8.9 Hz, 2H), 6.23 (dd, EGFR 3365 58 | 529.6 |=17.0,1.7 Hz, 1H), 5.75 (d,J=11.7 Hz, 1H), 3.97 (LJ =
7.4 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.34 (t, | = 5.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H) 5 10.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.48 — 6.35 (m, 3H), 6.30 — 6.17 (m, 1H), 5.75 (d, ] = 11.8 Hz, 1H), EGFR 336561 | 559.7 | 44094.32 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),
3.78-3.75 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.87 (t, J) = 5.7 Hz, 2H),
2.70 (s, 3H), 2.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
59.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
6.98 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.70 6.57 (m, 1H), EGFR 336562 | 609.5 | 539619 (m, 1H), 5.74 (d,J=117 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 — 3.35 (m, 6H), 3.08 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48-2.46 (m, 8H), 2.26 (s, 3H) | EGFR 3365 628 || 6095 fo | eomsass sa | sas [STS CSI an assa 1200, AN, 626] * | 2H),7.00 — 6.97 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39
(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, | = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.35 -
3.32 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (t,) =5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 — 1.97 (m, 4H)
10.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.37 — 8.22 (m, 2H), 7.79 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H),
6.67 (d, ] = 4.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), EGFR 336564 | 488.3 | 757 (dd/1=16.9,1.8 Hz, 1H), 5.81-5.68 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, | = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),
2.31 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
510.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, ) = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, ] = 4.9 Hz, 1H),
7.03 —6.98 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, =16.9,2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), EGFR 336566 | 546.3 | ,096(tJ=6.5Hz,2H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (1, =5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H),
1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.50 — 1.39 (m, 2H), 0.95 (t | =7.4 Hz, 3H) 5 10.06 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H),
8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 —
6.94 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, EGFR 3365 67 | 572.7 |1=16.9,1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, | = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H),
2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.99 — 1.88 (m, 2H),
1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.61 — 1.21 (m, 6H) 5 10.00 (s, 1H), 8.58 — 8.49 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, | = 4.9 Hz, 1H),
6.64 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (d, ] = 2.2 Hz, 1H),
6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J) = 17.0, 2.2 EGFR 336568 | 562.7 | 14 1H4),5.73(dd,J=9.9,2.2 Hz, 1H), 4.13 (q,1=7.0 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, | = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H),
1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, ) = 6.9 Hz, 3H)
510.00 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, | = 8.3 Hz, 1H), 6.98 — 6.86 (m, 2H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, EGFR 336569 | 534.565 |) 159 21Hz,1H),5.73(dd,J=10.0,2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (t, J) = 5.9 Hz, 2H),
2.67 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H) 5 10.00 (s, 1H), 8.56 — 8.48 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.62 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, ) = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, ) = 2.1 Hz, EGFR 336570 | 590.3 | 141 6.37 (dd,J =16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9,
1.9 Hz, 1H), 5.77 — 5.69 (m, 1H), 4.02 (t, | = 6.5 Hz, 2H),
3.81 (t, ) = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz,
2H), 2.68 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H),
1.82 1.70 (m, 2H), 1.32 — 1.24 (m, 2H), 1.00 (t, | = 7.4 Hz, 3H), 0.66 (t, ] = 7.4 Hz, 3H)
510.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (d, ] = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, | = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, ] = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = EGFR 336571 | 590.7 |169,2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, J) = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H),
1.31 (d,J =6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
10.02 (s, 1H), 8.61 — 8.53 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.01 — 6.94 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.37 (d,J=10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.74 EGFR 336572 | 5457 |(4J)=211.7H2,1H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (q, 1 =7.0 Hz, 4H),
2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H) 5 10.02 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 3H), 7.89 (d, J =9.1 Hz, 2H), 7.02 — 6.95 (m, 2H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, ) = 16.9, EGFR 336573 | 517.6 | 17 947 1H),5.72(s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.04 (s, GH), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
2.20 (s, 6H) 5 10.04 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, ) = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H),
6.40 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.9 EGFR 336577 | 5453 | 147 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 242 —
2.12 (m, 8H), 2.06 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J =
6.7 Hz, 6H) 5 10.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.31 — 8.30 (m, 2H), 7.85 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.39 (dd, J=16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 — 6.14 (m, 1H), 5.74 (d, EGFR 3365 78 | 546.3 |)=11.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H),
2.87 (t, ) = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.08 2.01 (m, 1H), 0.99 (d, ) = 6.7 Hz, 6H) 5 10.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),
8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82—7.76 (m, 4H),
7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), EGFR 3365 85 | 553.3 |6.39(dd,J=16.9,10.1Hz, 1H), 6.23 (dd, ) = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
10.00 (s, 1H), 8.74 — 8.67 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, ) = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.23 — 7.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (dd, EGFR 336586 | 540.6 |) 159 10.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, ) = 17.0, 1.7 Hz, 1H),
5.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (t, 1 = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H) 5 10.05 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 — 6.77 (m, 1H), 6.72 — 6.63 (m, 2H), 6.38 (dd, EGFR 3365 87 | 533.6 |)=16.9,10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H),
5.78 — 5.70 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 2.86 (t, ] = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H) 5 10.05 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 — 7.51 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 — 7.04 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, EGFR 336588 | 5036 |190917 1H),6.22 (dd,J=16.9,1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, ) =10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 2.85 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H) 5 10.04 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 3H), 7.88 (d, J =9.1 Hz, 2H), 7.05 — 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, ) = 16.9, EGFR 336590 | 557.7 | 17 9H7,/1H),5.79-5.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 4H), 2.86 (t, ) = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (, J =
5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.65-1.55 (m, J = 3.9 Hz, 6H)
59.96 (s, 1H), 8.67 — 8.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, 1=8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, | = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, | = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (dd, ) = 16.9, 10.2 Hz, 1H),
557.7 | 6.20 (dd, )=17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.75 5.69 (m, 1H), 3.88 (t,J =7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.68 (s, 3H), 2.56 (t, J) = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.15 — 2.04 (m, 2H)
510.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, 1 = 4.9 Hz, 1H),
7.03 (d, | = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H),
548.6 |6.23-6.16 (m, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.21 — 4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 — 3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.19 (s, 6H) 5 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23(d, J=5.1 547,7 | Hz 1H), 7.847,74 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz,
1H), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.24 — 4.17 (m, 2H),
3.80 (s, 3H), 3.72 — 3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
9.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, ) = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.65—7.57 (m, 2H), 7.45 — 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, ) = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (t | = 7.5 EGFR 3365 94 | 527.6 | Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H),
6.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 6H)
10.04 (s, 1H), 8.60 — 8.59 (m, 2H), 8.55 (d, | = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 — 6.99 (m, 2H), 6.96 (d,] = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (d, ] = 15.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (s, EGFR 336597 | 5827 | 34) 366 3.61 (m, 2H), 3.33 — 3.27 (m, 2H), 3.19 —
3.11 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t,J =5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 — 1.94 (m, 2H), 1.80 — 1.72 (m, 2H)
10.04 (s, 1H), 8.62 — 8.51 (m, 3H), 7.89 (d, | = 9.1 Hz, 2H), 7.03 — 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J) = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 — 6.18 (m, 1H), 5.75 (d, EGFR 3365 98 | 587.7 |J=11.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 — 3.65 (m, 2H), 3.48 — 3.40 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 3.12 (m, 2H), 2.86 (t, 1=5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (t, 1 = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.92 — 1.88 (m, 2H), 1.52 — 1.41 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.60 — 8.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, 1=8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 — 6.62 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.26 — EGFR 3365 101 | 562.7 | 6.18 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (t, | = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H),
2.69 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82 —
1.71 (m, 2H), 1.01 (t, ) = 7.4 Hz, 3H)
9.99 (s, 1H), 8.56 — 8.48 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, | = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, ) = 17.0, 2.0 Hz, EGFR 3365 102 | 562.7 1H), 5.77 — 5.69 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (t, | = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H),
2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.31 — 1.26 (m, 2H),
0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
10.03 (s, 1H), 8.57 — 8.55 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (d, 1=8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 EGFR 3365103 | 562.7 | 44 )=87,2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, 1 = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz,
1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.80 — 4.74 (m, 1H),
3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
10.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, | = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = EGFR 3365104 | 562.7 159 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 1H), 4.63 -
4.57 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H),
0.96 (d, ) = 6.0 Hz, 6H)
10.03 (s, 1H), 8.59 — 8.50 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, | = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 EGFR 3365 105 | 547.7 | Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.77 = 5.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H),
3.29 (s, 3H), 2.86 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (t, 1=5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
10.03 (s, 1H), 8.56 — 8.54 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, | = 4.9 Hz, 1H), 6.83 (t J =5.5
579.7 | Hz 1H), 6.61 (d,J =8.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 EGFR 3365 106 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 — 5.72 (m, 1H), 4.77 (t, ) = 5.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 — 3.53 (m, 2H), 3.22 3.17 (m, 2H), 2.86 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H) semanas tas PT
10.03 (s, 1H), 8.59 — 8.58 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, 1=9.1 Hz, 2H), 7.02 — 6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9,
1.9 Hz, 1H), 5.78 — 5.69 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.79 (s, EGFR 3365108 | 5737 | 44) 372 3.68 (m, 1H), 3.56 3.51 (m, 1H), 3.01 —
2.96 (m, 1H), 2.88 — 2.83 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (t,) = 5,7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.92 -1.89 (m, 1H), 1.80 —
1.71 (m, 1H), 1.51 1.35 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.59 — 8.53 (m, 3H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 — 6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.76 — 5.73 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.70 EGFR 3365109 | 5737 |) 4/2130 Hz, 1H), 3.573,51 (m, 1H), 3.03 2.94 (m, 1H), 2.88 — 2.83 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 — 1.88 (m, 1H), 1.78 — 1.73 (m, 1H), 1.50 — 1.37 (m, 2H)
10.04 (s, 1H), 8.64 — 8.48 (m, 3H), 7.87 (d, | = 9.1 Hz, 2H), 7.00 — 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 — 3.75 (m, 1H), EGFR 3365110 | 5877 [357 355 (m, 1H), 3.29 (s, 3H+1H), 3.22 — 3.08 (m, 2H), 2.86 (t, | = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 2H),
2.20 (s, 6H), 1.99 — 1.96 (m, 1H), 1.78 — 1.71 (m, 1H),
1.55 — 1.43 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.59 — 8.58 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, 1 =9.0 Hz, 2H), 7.00 — 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, ) = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9,
1.9 Hz, 1H), 5.74 (d, | = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 EGFR 3365111 | 587.7 | 375 (m,1H),3.61-3.56 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21-
3.09 (m, 3H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (t,) =5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.00 — 1.94 (m, 1H), 1.78 — 1.71 (m, 1H), 1.56 1.42 (m, 2H)
9.99 (s, 1H), 8.58 — 8.53 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 — 6.95 (m, 2H), 6.55 (d, ) = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J) = 17.0,
2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J) = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.47 -—- 4.40 EGFR 3365 112 | 6057 | 4 1H) 3.80 (s, 3H), 3.50 — 3.39 (m, 4H), 3.20 (d, ] =
10.9 Hz, 1H), 2.91 (t, | = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (t,J =5.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 — 1.88 (m, 1H) | EGFR 3365 1128 | 60527 [|
9.97 (s, 1H), 8.58 8.51 (m, 3H), 7.88 (d, J =9.0 Hz, 2H),
7.07 -6.91 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50 6.38 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.2, EGFR 3365 113 | 559.7 | 1.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 — 3.38 (m, 3H), 3.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H),
2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.10 — 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H)
9.92 (s, 1H), 8.58 (d, ) = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 — 6.93 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.7 EGFR 3365114 | 5737) 17 1H4),5.74(d,J=11.8H2, 1H), 4.12 (d,J =2.5H2, 1H),
3.81 (s, 3H), 3.52 — 3.32 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.14 — 2.05 (m, 2H)
9.96 (s, 1H), 8.58 (d, ) = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, ) = 8.9 Hz, 2H), 6.99 — 6.98 (m, 2H), 6.57 (d, ) = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.7 EGFR 3365115 | 5737 | 47 14H4),5.74(d,1=11.7H2, 1H), 4.12 (d,J = 2.4 H2, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.52 — 3.32 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.15 — 2.04 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, ) = 8.9 Hz, 2H),
7.08 (d, ) = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9,
10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J EGFR 3365 116 | 530.6 | 191, 18 Hz, 1H), 3.97 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H),
2.86 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 0.87 — 0.82 (m, 2H), 0.71 — 0.67 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, ] = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, | = 2.0 EGFR 3365 120 | 5 ,, |Hz 1H) 6.37 (dd,J=16.9,10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J =
17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.41 — 3.34 (m, 4H), 2.85 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47 — 2.40 (m, 4H), 2.29 (t, | = 5.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)
10.05 (s, 1H), 8.59 — 8.54 (m, 3H), 7.88 (d, ) = 9.0 Hz, 2H), 7.03 — 6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, EGFR 3365 121 | 572.7 |1H),5.74(d,J=11.8 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 13.0 Hz, 2H),
3.79 (s, 3H), 2.99 — 2.94 (m, J = 11.1 Hz, 2H), 2.87 -2.79 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (t, | = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H),
1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.28 1.18 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.62 — 8.56 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (d, 1 =9.1 Hz, 2H), 7.00 — 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, EGFR 3365 121a | 600.8 | 1.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.97 (d, | = 12.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.93 — 2.85 (m, 4H), 2.70 (s, 3H),
2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.82 (d, =11.4 Hz, 2H), 1.44 — 1.34 (m, 2H)
10.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, ) = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.45 — 6.31
587.7 | (m, 2H), 6.22 (dd, ) = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.78 — 5.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.43 — 3.41 (m, 4H), 2.85 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
2.19 (s, 6H), 1.61 (s, 6H)
10.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.26 6.19
573.7 | (m, 2H), 6.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.73 (d,J=11.7 Hz, 1H),
3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 — 3.34 (m, 4H), 2.85 (t, =5,8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, | = 5.8 Hz, 2H), 2.00 — 1.97 (m, 4H)
sd; ESI-MS 1 [M+HT* H NMIR (400 MHz, DMISO-ds), 5
10.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 EGFR 3365 124 564.6 — Hz, 1H), 5.78 — 5.70 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H),
3.63 (s, 6H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),
8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
6.63 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.50 — 6.39 (m, 2H), 6.22 EGFR 3365 126 | 602.74 | (dd,/=17.0,2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, /=10.1,1.9 Hz, 1H),
4.03 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30 — 3.23 (m, 1H), 2.98 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H),
1.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 — 1.49 (m, 2H) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H),
8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 — 6.32 (m, 2H), 6.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), EGFR 127 | 630.7 GFR 3365. 30.79 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (d, / = 12.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.96 — 2.82 (m, 4H), 2.69 (s, 3H),
2.42 — 2.28 (m, 3H), 2.21 (s, 12H), 1.84 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.50 — 1.35 (m, 2H)
[222] Exemplo 11. Determinação da estabilidade química em fluidos biológicos simulados.
[223] 1) Determinação da estabilidade química em fluido intestinal simulado, fluido gástrico simulado e plasma sanguíneo humano.
[224] SGF concentrado sem enzimas, pH = 1,4 (Sigma Ireland, cat tt 01651) foi usado como fluido gástrico simulado. A solução candidata inicial (10 MM em DMSO) foi diluída com uma solução de trabalho SGF até uma concentração de 10 um (solução de teste). À solução de teste foi incubada em um termostato de bloco seco por 2 horas a 37 ºC. O concentrado SIF sem enzimas, pH = 6,5 (Sigma Ireland, cat t 55331) foi usado como fluido intestinal simulado. A solução candidata inicial (10 MM em DMSO) foi diluída com uma solução de trabalho SIF até uma concentração de 10 um (solução de teste). À solução de teste foi incubada em um termostato de bloco seco por 2 horas a 37 ºC. A HPLC com o sistema de cromatografia líquida Agilent 1200 (Agilent, EUA) foi empregada para determinar as áreas de pico dos compostos nas amostras de teste, as áreas de pico correspondentes ao tempo de teste inicial (antes da incubação) e ao tempo de teste final (após a incubação em termostato de bloco seco por 2 horas a 37 º C). Utilizamos eluição gradiente (vazão de 1 mL / min). Quantidade de substância em% em uma amostra após a determinação do termostato.
[225] A estabilidade dos compostos foi estimada. Os compostos aqui descritos mostraram valores de estabilidade química de mais de 80% em fluidos biológicos simulados (ver Tabela 9), isto é, são quimicamente estáveis no ambiente ácido do fluido gástrico simulado e no ambiente ácido fraco do fluido intestinal simulado.
[226] Tabela 9. Resultados da determinação de estabilidade química em fluidos biológicos simulados.
| esmRa26s |O ao | ao | | eSFRB365 3 | amo | ao | |eerRases 12 | oo 5 | ==0ao — | |esR 336513) = osa | =0oo | |eFRass.16| oo 5 | ==0amo — | |eeFR.8365.29/ = o8n | =0oo | [er sses.2| = = sso 5 | 0s7 | |eeFR.3365.28) sms | ass = | |eeFR-3365.36/ mo | ==0aco | | eSFR 26854 | amo | ao — | | esFRS6as 5 | oo 5 | ess
EXE O [eFR sas 0 | oo 5 | ss |
| EGFR 3635 50 | 100,0 98,5 EGFR 3635 51 100,0 100,0 | EGFR 3635 52 | 100,0 100,0 | EGFR 3635 53 | 100,0 | EGFR 3635 54 | 99,9 98,8 | EGFR 3635 55 | 98,8 97,2 leGER 3635 56] ——09o98 =| oa | EGFR 3635 57 100,0 | 96,6 EGFR 3635 58 89,9 100,0 EGFR 3635 61 100,0 | EGFR 3635 62 | 100,0 100,0 | EGFR 3635 63 | 100,0 100,0 EGFR 3635 64 100,0 100,0 EGFR 3635 66 100,0 96,5 EGFR 3635 68 100,0 EGFR 3635 69 100,0 100,0 EGFR 3635 70 100,0 EGFR 3635 71 100,0 100,0 EGFR 3635 72 100,0 EGFR 3635 73 100,0 100,0 EGFR 3635 78 91,1 91,1
[227] 2) Determinação da estabilidade química no plasma sanguíneo humano.
[228] A determinação da estabilidade no plasma sanguíneo humano foi realizada utilizando plasma sanguíneo humano combinado de dez doadores saudáveis. A solução candidata inicial (10 MM em DMSO) foi diluída com plasma sanguíneo combinado a uma concentração de 10 um (solução de teste). A solução de teste foi incubada em um termostato de bloco seco por 4 horas a 37 º C. A HPLC com o sistema de cromatografia líquida Agilent 1200 (Agilent, EUA) foi empregada para determinar as áreas de pico dos compostos nas amostras de teste, as áreas de pico correspondentes ao tempo de teste inicial (antes da incubação) e ao tempo de teste final (após a incubação em termostato de bloco seco por 4 horas a 37 º C), as proteínas foram precipitadas preliminarmente com acetonitrila. Utilizamos eluição gradiente (vazão de 1 mL / min). Quantidade de substância em% em uma amostra após a determinação do termostato.
[229] A estabilidade dos compostos foi estimada. Os compostos aqui descritos mostraram valores de estabilidade química superiores a 60% no plasma sanguíneo humano (ver Tabela 10).
[230] Tabela 10. Resultados da determinação da estabilidade química de compostos no plasma sanguíneo humano. SE Nr roma Do mao romana DO 78 |esmnasss as |O sa |esmeasssas |O 088s ===> |esmRasss ao |O 77 [esmas sr | es | | es ases ss |O sos => |esmnasss aa |O 87 | | esmas ao |O 2 ==>
ES E | EGFR 3635 50 | ———=—=—=——0s90 | | eGRR 363553 | 0918 | | eGrR 3635 54 | = ——>—>—06s99 >| | EGFR 363555 | =—————c0848 | | eGrR 363556 | ———>—>—05832 = 00c0c>&j| | eGrR 3635 62 | 0984 | | eGFR 363563 | 01060 “0 —=&j|
EGFR 3635 66 97,0 EGFR 3635 68 78,4 EGFR 3635 69 100,0
| EGFR 363570 | ———0s90 | EGFR 3635 72 94,6 EGFR 3635 78 81,7 EGFR 3635 86 100,0 EGFR 3635 87 73,3
[| EGFR 363591 | 0954 | EGFR 3635 92 99,1
| EGFR 363593 | o63 = 00=>=&5 EGFR 3635 101 99,2 EGFR 3635 102 82,7 | EGFR 3635 104 | 77,2 EGFR 3635 106 95,2 EGFR 3635 108 100,0 EGFR 3635 110 95,7 EGFR 3635 112 96,9
[| EGER 3635113 || so —>=&j EGFR 3635 115 94,6 EGFR 3635 120 100,0 EGFR 3635 121a 99,0 EGFR 3635 123 87,3
[231] Assim, como se segue do exemplo 11, os compostos de fórmula | divulgados mostram estabilidade suficiente no ambiente ácido do fluido gástrico simulado, no ambiente ácido fraco do fluido intestinal simulado e no plasma sanguíneo humano.
[232] Exemplo 12. Determinação da estabilidade da enzima.
[233] A medição da estabilidade das enzimas candidatas permitiu estimar a estabilidade dos compostos em relação à ação das enzimas hepáticas.
[234] A taxa de degradação da enzima foi medida incubando a mistura de reação em um termostato de bloco seco a 37 º C, a referida mistura de reação compreendendo 0,5 mg / mL de frações S9 do fígado humano reunido (XenoTech, EUA, cat t! HO610), composto de 10 uM, 2 mM dinucleótido de p-nicotinamida-adenina (Carbosynth, Reino Unido, cat tt! NN10871) e cloreto de magnésio 4 MM em tampão fosfato de sódio 0,1 M, pH=7,4. Areação foi extinta com acetonitrila (100 ul de acetonitrila / 100 uL da mistura de reação). Após o resfriamento, as amostras foram centrifugadas a 10000 rpm por 10 minutos. O fluido sobrenadante foi testado pela técnica cromatográfica usando Agilent1200 (Agilent, EUA). Utilizamos eluição gradiente (vazão de 1 mL / min). Foi feito um gráfico do logaritmo da área de pico da substância em função do tempo. O fator dependente da linha correspondeu à taxa de eliminação constante K, com base na qual foram calculadas a meia-vida do medicamento T1 / 2 e a depuração intrínseca CLint: Elimination rate constant (k) = (— gradient) o. : 0.693 Half life (t1,) (min) = k VUL/mg = volume of incubation (L) protein in the incubation (mg) Vx0.693 Intrinsic Clearance (CL) (uL/min'mg protein) = A Ve
[235] Com base nos dados obtidos, foi determinada a estabilidade da enzima candidata nas frações S9 do fígado humano (ver Tabela 11).
[236] Tabela 11. Resultados da medição da estabilidade enzimática dos compostos.
EGFR 3365 13,6 EGFR 3365 16 17,9 EGFR 3635 4 0,9 EGFR 3635 10 6,8
| EGFR 3635230 a | EGFR 3635 50 11
| EGFR 3635 5a [ga | EGFR 3635 52 16,6
| EGFR 3635253 (a |
| EGFR 3635254 (o a3 |
| EGFR 3635255 Us j|
| EGFR 3635 56 |
| EGFR 36352621 ag
| EGFR 363562 [UU g |
| EGFR 363563 |U ae | EGFR 3635 64 16,6 EGFR 3635 69 14,4 EGFR 3635 72 20,2 EGFR 3635 87 11,6 EGFR 3635 90 23,1
| EGFR 363593 |U j| EGFR 3635 102 21,9 EGFR 3635 103 20,4 EGFR 3635 109 14,8
| EGFR 3635 212 O gg |
| EGFR 3635213 5 j|
EGFR 3635 121 14 EGFR 3635 121a 2,1 EGFR 3635 123 9,2 EGFR 3635 124
[237] Assim, como se segue do exemplo 11, os compostos divulgados da fórmula | mostraram estabilidade suficiente em relação às enzimas hepáticas, com Clint de depuração intrínseca enzimática inferior a 24 ul / min / mg.
[238] Exemplo 13. Medição da permeabilidade dos compostos
[239] 1) Medição da permeabilidade passiva através de uma membrana sintética.
[240] A permeabilidade passiva foi medida usando uma membrana sintética, onde a membrana de L-a-fosfatidilcolina desempenha o papel de uma bicamada lipídica.
[241] Foram aplicados 5 ul de solução de L-a-fosfatidilcolina, de soja (Sigma, Irlanda, cat tt 8002-43-5) a uma concentração de 20 mg / ml em DMSO à membrana de uma placa de filtro receptora, 150 ul de tampão de fosfato de sódio 0,01 M, pH = 7,4 foi adicionado, aos poços da placa de filtro receptora. 300 ul da solução do composto de teste (10 MM em DMSO) foram adicionados aos poços de uma placa doadora. O sistema montado foi incubado por 20 horas em temperatura ambiente. As amostras das placas doadora e receptora foram testadas pela técnica cromatográfica usando um cromatógrafo Agilent1200 (Agilent, EUA). Utilizamos eluição gradiente (vazão de 1 mL/ min). As áreas de pico das substâncias analisadas no doador e aceitador foram medidas nos cromatogramas e a concentração do composto foi calculada. A permeabilidade passiva através de uma membrana artificial Pe foi calculada pela seguinte fórmula: P.=:). ( VpxVa ) — Vp+Va,, Cat) ” 2,303x (Vp+Va)Areax(t1-to) XI1gd VpxSs * Cao)
[242] ondes = YA x Edo Yp Cao Cao
[243] Pe-constante efetiva de permeabilidade, m/s
[244] VD - o volume da solução doadora (0,3 ml), ml
[245] VA - o volume da solução receptora (0,15 ml), ml
[246] Área - a área da superfície da membrana (0,24 cm?), cm?
[247] t1 - o tempo de incubação (72000 seg), seg
[248] tO - o tempo necessário para encher a membrana (1140 seg), s
[249] Cd (0) - a concentração da solução receptora no momento inicial, uM
[250] Cd (0) - a concentração da solução doadora no momento inicial, uM
[251] Cd (t) - a concentração da solução receptora após 20 horas, uM
[252] Cd (t) - a concentração da solução doadora após 20 horas, uM
[253] Os compostos mostraram uma alta taxa de transporte passivo (ver Tabela 12), isto é, os compostos são capazes de penetrar na célula através da membrana.
[254] Tabela 12. Resultados da medição da permeabilidade dos compostos. EGFR 3365 6,0 EGFR 3365 3 16,1 EGFR 3365 11 16,6 EGFR 3365 12 12,3 EGFR 3365 13 19,0 EGFR 3365 16 12,5 EGFR 3365 17 22,0 EGFR 3365 28 7,1 EGFR 3365 29 14,1 EGFR 3365 31 14,9 EGFR 3365 32 11,1 EGFR 3365 34 17,2 EGFR 3635 4 12,8 EGFR 3635 10 21,1 EGFR 3635 30 14,9 EGFR 3635 50 7,2 EGFR 3635 51 10,3 EGFR 3635 52 17,0 EGFR 3635 53 4,8 EGFR 3635 54 10,2 EGFR 3635 56 7,8 EGFR 3635 57 21,1 EGFR 3635 58 3,9 EGFR 3635 63 5,6 EGFR 3635 66 6,1 | EGFR 3635 67 11,8 EGFR 3635 68
EGFR 3635 71 13,0
[255] 2) Avaliação da permeabilidade através de monocamada de células Caco-2.
[256] A avaliação da permeabilidade através da monocamada de células Caco-2 permite avaliar a capacidade dos compostos candidatos de penetrar através das membranas biológicas por transporte ativo e passivo.
[257] Caco-2, as células do epitélio intestinal, foram cultivadas em inserções de placa transwell com os filtros (com poros de 0,4 um, BD Falcon com alta densidade) por 21 dias e, em seguida, a integridade da monocamada foi estimada com Lucifer Yellow (Sigma-Aldrich, EUA) pelo protocolo padrão. Ao definir a transferência A > B ("lúmen intestinal" - transferência "corrente sanguínea"), as soluções das substâncias testadas foram adicionadas em um tampão com pH 6,5 (HBSS, HEPES 10 mM, solução de glicose mM) com a concentração de 10 uM na câmara superior; a câmara inferior foi cheia com um tampão com pH 7,4 (HBSS, HEPES 10 mM, glicose 15 mM, BSA a 1%). Ao definir a transferência B > A ("corrente sanguínea" - transferência "lúmen intestinal"), a câmara superior foi preenchida com o tampão com pH 6,5 e as soluções das substâncias testadas foram adicionadas ao tampão com pH 7,4 na concentração de 10 uM na câmara inferior. O propranolol foi usado como substância de controle (por apresentar alta permeabilidade).
[258] Após incubação por 2 h a 37 º C sob 5% de CO,, as quantidades de substâncias de teste foram determinadas nas câmaras superior e inferior por HPLC usando o cromatógrafo Agilent 1200 (Agilent, EUA) com precipitação preliminar de proteínas com acetonitrila. Utilizamos eluição gradiente (vazão de 1 mL / min). Determinamos as áreas de picos correspondentes aos compostos. Com base nas áreas de pico nos padrões de calibração, determinamos a concentração do composto na solução inicial e nas amostras dos poços das câmaras superior e inferior.
[259] Papp, a permeabilidade através da camada celular, foi calculada usando a seguinte fórmula:
Papp = (Cry *V)/(Cço) +t* Area)
[260] Papp-a constante efetiva de permeabilidade, m/s
[261] V-ovolume da solução (0,8 ml no teste A > B, 0,2 ml no teste B > A), ml
[262] Área -a área da superfície da membrana (0,33 cm?), cm?
[263] t-otempo de incubação (7200 seg), seg
[264] C(0)-a concentração da solução inicial, uM
[265] C(t)-a concentração da solução após 2 horas (a concentração na amostra do poço da câmara inferior no teste A > B; a concentração na amostra do poço da câmara superior no teste B > A), uM
[266] O coeficiente de efluxo mostra a capacidade das células de eliminar a substância da corrente sanguínea. O valor foi calculado com a seguinte fórmula: efflux = Pay, 8-A/ PappAa-B , onde Pappa-g — O volume de permeabilidade no teste A > B; Pappg-a— o volume de permeabilidade no teste B > A;
[267] Os compostos mostram uma alta taxa de transporte direto do "lúmen intestinal" - "corrente sanguínea", enquanto o coeficiente de efluxo não excede 2 (consulte a Tabela 13), o que indica que o transportador Pgp não impõe restrições à biodisponibilidade dos compostos em teste .
[268] Tabela 13. Resultados da avaliação da permeabilidade através da monocamada de células Caco-2. A—B, Papp m/c | efluxo | EGFR3365 | 528 1,29 EGFR 3365 3 5,90 0,80 | EGFR 3365 12 | 1,94 0,98 EGFR 3365 28 3,84 1,87 | EGFR 336529 | = 4,26 1,50 EGFR 3365 31 3,70 1,10 EGFR 3635 4 2,86 2,00 | EGFR 3635 10 | = 2,88 0,58 EGFR 3635 30 4,36 0,50 EGFR 3635 50 2,00 0,30 EGFR 3635 51 3,20 1,70 | eGFR 363552 | 300 [120]
[ EGFR 3635 54 | 1,80 1,00 EGFR 3635 56 1,80 1,70 EGFR 3635 58 5,80 1,10 EGFR 3635 61 5,50 1,80 EGFR 3635 63 4,90 1,00 EGFR 3635 66 1,30 0,40 EGFR 3635 70 2,50 0,40 EGFR 3635 72 3,50 1,50 EGFR 3635 73 5,10 1,60 EGFR 3635 90 2,20 1,49 EGFR 3635 94 6,54 0,86 EGFR 3635 102 | 27,52 1,62 leGFR 3635 121] — 187 [087 |
[269] Assim, como se segue no Exemplo 13, os compostos de fórmula | divulgados mostram uma taxa bastante alta de transporte passivo e ativo, o que significa que os compostos aqui divulgados têm uma biodisponibilidade potencialmente boa.
[270] Exemplo 14. Atividade inibidora in vitro contra EGFR.
[271] Para avaliar os valores de ICso dos compostos aqui divulgados, foi utilizado um ensaio bioquímico de inibição da atividade de quinase em um sistema não celular e um ensaio funcional anti-proliferação celular.
[272] Para avaliar a inibição da atividade WT EGFR (Wild-Type EGFR), DM EGFR (DoubleMutantEGFR, L828R / T790M) atividade de quinase, sistema SignalChem sistema quinase e kit de detecção ADP-Glo "" Kinase (V9102, Promega) foram utilizados.
[273] As medições foram realizadas em um volume de reação de 25 ul usando uma placa de 96 poços. A enzima quinase e o inibidor foram pré-incubados por 10 minutos no tampão de reação contendo MOPS 25 mM (pH 7,2), B-glicerofosfato 12,5 mM, MgcCl? 27 mM, MgCl2 2mM, EGTA 5 mM, EDTA 2 mM, DTT 0,3 mM e 1,2 mg / mL de albumina de soro bovino. A estaurosporina (S4400, Sigma) foi utilizada como inibidor de referência e 0,1% de DMSO no tampão de reação - como controle negativo. Adicionou- se a solução de 0,5 mg / mL de substrato peptídico e 50 uM de ATP no mesmo tampão; a solução foi incubada por 180 minutos a 37 º C. Para detectar a quantidade de ATP absorvida durante a reação da quinase, foi utilizado o ADP Glo Detection Kit (V9102,
Promega). A luminescência foi medida com o espectrofotômetro de placa Infinita M200Pro (Tecan, Suíça). Os valores de ICso foram calculados usando o software Magellan
7.2 (Tecan, Suíça) aproximando pontos experimentais pelo modelo logístico de quatro parâmetros com a otimização por Levenberg-Marquardt (Tabela 14).
[274] A atividade antiproliferativa dos inibidores de EGFR (Tabelas 15 e 16) foi medida em bioensaio celular em culturas de células epiteliais contínuas: AS49 (adenocarcinoma de pulmão, ATCCº CRM-CCL-185 "“ - WT), HCC827 (adenocarcinoma de pulmão, ATCCº CRL- 2868 '"* - SM (SingleMutantEGFR, exonl9delE746 —- A750)) e H1975 (adenocarcinoma de pulmão, ATCCº CRL-5908 ""* - DM (DoubleMutantEGFR, L828R / T790M)) usando reagente de viabilidade celular Alamar Blue (ThermorFisher, H DAL1100). As células foram cultivadas em 10% suplementado com FBS (Gibco, H 16140071) RPMI-1640 (PanEco, S330p) por pelo menos 1 passagem após oO descongelamento, lavadas com PBS e passadas em placas de cultura de 96 poços (3599, Corning) com RPMI- 1640 meio de crescimento suplementado com 2% de FBS em uma quantidade de 5 * 103 células / poço para A549, 10 * 10º células / poço para HCC827 e * 10º células / poço para H1975 em 100 uL e incubado a 37 º C em uma incubadora (Thermo Forma, EUA) com menos de 5% de CO, por 16 a 18 horas para fixação das células.
[275] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO na faixa selecionada de concentrações e transferidos para o meio RPMI-1640 (PanEco, S330p) suplementado com 2% de FBS. Após adicionar 50 ul das diluições preparadas às células, a mistura de incubação continha as concentrações finais das substâncias em teste e não mais que 1% de DMSO. As placas foram incubadas a 37 º C por 72 h. Após a incubação, 15 ul de corante vital Alamar Blue vital dye (ThermoFisher, tt! DAL1100) foram adicionados a cada poço. As placas foram agitadas em um agitador orbital (Biosan, Letônia) e posteriormente incubadas por 3-5 h em uma incubadora de CO? (Thermo Forma, EUA). O número de células vivas foi estimado usando um espectrofotômetro de placa Infinita M200Pro, (Tecan, Suíça), medindo o sinal fluorescente no comprimento de onda de excitação (AEx) de 540 nm e comprimento de onda de emissão (AEm) de 590 nm.
[276] OlCso foi calculado usando o software Magellan 7.2 (Tecan, Suíça) aproximando pontos experimentais pelo modelo logístico de quatro parâmetros com a otimização por Levenberg-Marquardt.
[277] Os valores de CCso foram determinados no teste de citotoxicidade geral em células HepG2 (carcinoma hepatocelular, ATCCº HB-8065 "“) (Tabela 16). As células foram subcultivadas em meio DMEM (PanEco, S420p) suplementado com 10% de FBS (Gibco, tt 16140071) por pelo menos 1 passagem após o descongelamento, lavadas com PBS e passadas em placas de cultura de 96 poços (3599, Corning) em uma concentração de 2 * 10º células / 100 ul por poço e incubadas por 16 a 18 h. As substâncias de teste foram tituladas em DMSO e transferidas para o meio DMEM (PanEco, S420p) suplementado com 2% de FBS, adicionado às células e incubado a 37 º C por 72 horas; a viabilidade das células foi então avaliada usando o corante Alamar Blue (ThermorFisher, t DAL1100). O CCso foi determinado de forma semelhante ao ICso.
[278] A razão entre CCso para a linha celular HepG2 e ICso para a linha celular H1975 é O Índice terapêutico (TI): Índice t ôuti CCso(HepG2) ndice terapêutico E Es P ICso(H1975)
[279] Arazão entre ICso para linhas celulares que contêm EGFR do tipo selvagem (A549) e ICso para linhas celulares que contêm a mutação alvo L828R / T790M (H1975) é o índice de seletividade (SI): Índice de seletividade = — 525%) ndice de seletividade = ICso(H1975)
[280] Os compostos da presente invenção demonstraram inibição eficaz da atividade de cinase com uma mutação alvo de EGFR (L828R / T790M) e também demonstraram baixa atividade contra EGFR de tipo selvagem. Os compostos da presente invenção mostraram alta seletividade para EGFR mutante.
[281] Os compostos da presente invenção mostraram alta atividade antiproliferação contra linhas de células alvo (EGFR com uma mutação L828R / T790M e com deleção do éxon 19) em ensaios baseados em células.
[282] Os compostos da presente invenção mostraram baixa toxicidade no teste para citotoxicidade geral.
[283] Tabela 14. Resultados da inibição da atividade de quinase. [em Composto EGFR 3365 | EGFR 33653 | 1447 | 7659 | 529 | | EGFR 3365-12 | EGFR 336513 | 1815 | 11287 | 622 | EGFR 3365-16 EGFR 3365-17 | EGFR 3365-29 EGFR 3365-32 | EGFR 3365:33 | 679 | 7578 | 1116 | | EGFR 3365-34 | 695 | 5146 | 7407 | | EGFR 33654 | 2135 | 23043 | 1079 | | EGFR3365-5 | 2204 | 46361 | 2103 =| EGFR 3365-10 | EGFR 3365:30 | 769 | 61349 | 7977 | | EGFR 3365-36 | 1890 | 360,00 | 1905 =| | EGFR 3365-50 | 329 | 3200 | 974 | EGFR 3365-66 EGFR 3365-77 | EGFR 336552 | 641 | 6787 | 1058 | EGFR 3365-54 | EGFR 3365-55 | 2539 | 7663 | 302 | EGFR 3365-56 | EGFR 336563 | 094 | 2286 | 2433) | EGFR 3365-57 EGFR 3365-62 EGFR 3365-69 EGFR 3365-53
EGFR 3365-88 EGFR 3365-91 EGFR 3365-92 [EGRR 336593 | <1 | 4148 | >4148 | EGFR 3365-94 EGFR 3365-105 | EGFR 3365-106 EGFR 3365-97 | EGFR 3365-109 | EGFR 3365-111 | 233 | 1858)3 | 7988 | EGFR 3365-121 | EGFR 3365-102 EGFR 3365-122 | EGFR 3365-123 | 265 | 5198 | 1958 | EGFR 3365-104
[284] * Os valores de ICso após ">" e "<" estão fora da faixa de concentrações considerada.
[285] ** Valores após "<" e">" fornecidos são valores aproximados são calculados com base em um valor de ICso que está fora da faixa de concentrações considerada.
[286] Tabela 15. Resultados da avaliação da atividade específica de compostos no teste antiproliferativo baseado em células usando linhas de células: H1975 (DM), HCC827 (SM).
os Te
Composto ICso(A549)/
| EeGFR3365 | 661 | 143 | >10000/>166º | EGFR 3365 3 EGFR 3365 11 EGFR 3365 28 EGFR 3365 29 | EGFR 336531 | 73 | 83 | 1078 | 150919 | | EGFR 336532 | 934 | 111 | 351333 | 37612 | | EGFR 336533 | 56 | 59 />10000 |>1786" | | EGFR 336534 | 1645 | 1112 | 1616 | 9826 | EGFR 3365 4 | EGFR 33655 | 573 | 286 | 75900 | 13256 | EGFR 3365 10 | EGFR 336530 | 164 | 20 | 5545 | 33772 | EGFR 3365 36 | EGFR 336550 | 4751 | 268 | 4922 | 104 | EGFR 3365 70 | EGFR 336577 | 24928 | 2351 | 2167 | 9 || EGFR 3365 51 | EGFR 336552 | 6608 | 2254 | 1084 | 16 | | EGFR 336554 | 3422 | 138 | 424 | 129 | EGFR 3365 55 | EGFR 336556 | 2922 | 298 | 454 | 156 | | EGFR 3365 63 EGFR 3365 58 | EGFR 3365 62 | 6079 | 1210 | 12268 | 539 | | EGFR 3365 67 EGFR 3365 69 | EGFR 336553 | 4494 | 2655 | 835 | 18 | | EGFR 3365 61 EGFR 3365 87
[| EGFR 336591 | >00 | - | 3157 | <i58 | EGFR 3365 92 | EGFR 3365 93 | 10368 | - | 952 | 8 | EGFR 3365 115 EGFR 3365 94 | EGFR 3365 110 | 2166 | - | o514 | a39 | | EGFR 3365 105 | 2157 | - | g1066 | 3898 | EGFR 3365 114 | EGFR 3365 106 | 3331 | - |/ >2000 | >601 | EGFR 3365 97 | EGFR 3365 98 | 1365 | - | 1452 | 106 | | EGFR 3365 103 EGFR 3365 108 | EGFR 3365 109 | 866 | - | 1705 | 2043 | | EGFR 3365 111 | 3659 | - | 124 | 30 | | EGFR 3365 112 | 1526 | - | 37286 | 2443 | | EGFR 3365 116 | EGFR 3365 124 | 6631 | - | 19726 | 298 | | EGFR 3365 101 | 12900 | - | 8324 | 65 | EGFR 3365 102 | EGFR 3365 122 | 221 | - | 537 | 2398 | | EGFR 3365 123 | EGFR 3365 113 | 4422 | - | 1358 | 3033 | EGFR 3365 104 LEGFR 3365 127 | 845 | - f>10000 |>166" |
[287] * Os valores de IC50 após ">" e "<" estão fora da faixa de concentrações considerada.
[288] ** Depois que "<" e ">" são fornecidos, os valores aproximados são calculados com base em um valor de ICso que está fora da faixa de concentrações considerada.
[289] Tabela 16. Resultados da avaliação da atividade específica e toxicidade geral de compostos utilizando linhas celulares H1975 e HepG2. Os resultados são apresentados como valores médios de atividade obtidos em vários testes. Composto TI, CCso/1Cso 1C5o, HM CC5o, HM | EGFR3365 | 6012 | 25408 | 43 |
[ EGFR 336512 | 2153 | 22618 | 1051 | EGFR 3365 13 30,77 14148 | EGFR 336516 | 5368 | 5789 | 108 | EGFR 3365 17 393,47 6319 EGFR 3365 28 17,08 31361 | EGFR 336529 | 2692 | 30564 | 1135 | EGFR 3365 32 93,41 24783 | EGFR 336533 | 560 | 57591 | 10285 | EGFR 3365 34 164,49 10273 | EGFR 33654 | 3534 | 14809 | 419 | EGFR 3365 5 57,26 17704 EGFR 3365 10 211,26 30388 | EGFR 336530 | 1642 1092 | 666 | | EGFR 3365 36 | 18372 | 36549 | 199 | | EGFR 3365 50 | 475 | 12432 | 262 | | EGFR 3365 66 | 347 | 9640 | EGFR 3365 51 | 338 [209041 | 620 | EGFR 3365 54 34,2 7823 | EGFR 336555 | 2113 |/ 13298 | 63 | | EGFR 336556 | 292 | 9512 | 325 | | eEGFR 3365 63 | 20 | 12968 EGFR 3365 57 69,4 22787 | EGFR 3365 62 | 228 | 31149 | 512 | EGFR 3365 67 220,7 9456 EGFR 3365 69 7,9 51929 EGFR 3365 53 44,9 20559 EGFR 3365 61 81 43010 EGFR 3365 87 57,6 19469 EGFR 3365 90 5,0 12804 EGFR 3365 93 103,7 23557 EGFR 3365 115 19,11 22048
[290] *Os valores de ICso após ">" e "<" estão fora da faixa de concentrações considerada.
[291] ** Os valores após "<" e">" fornecidos são valores aproximados e são calculados com base em um valor de ICso que está fora da faixa de concentrações considerada.

Claims (19)

Reivindicações
1. Um composto de fórmula | caracterizado pelo que segue:
DÊ —L XX, NH NH AX |
AN N ou sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é -C (O) - ou -CHOH-; X1é CHouN; Aé
NA
MN NY Ra es N R, | À ou Kk , em que cada X2, X3, X4, X5, X6 é independentemente C, CH ou N, cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, substituído ou não por um entre os vários radicais selecionados a partir de Hal, alquil-C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3, Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; alcóxi C1-C6 alquil C1-C6; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados de N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados de Hal, ciano, alquil C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, - NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, alquil C1-C6 alcóxi C1-C6, - NR2R3; cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1- C6; ké 0,1,20u3; Hal é flúor, bromo, cloro ou iodo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fragmento
X
FR
E “a Es R | k é selecionado do grupo, compreendendo:
N x X NS AS Q GC LI DL.
Z Z Z NÃ L Ri Ri L R1 | R; 1 DO, 2 Cr,
—N N N N Y XY í D S XY S NS
ROAR RX Ri Ri Ri Ri DI CM, Dl DSO,
N
NOSSAS N & E & N <N [el CD) DA À, À, K, cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; alcóxi C1-C6 alquil C1-C6; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, alquil C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, - NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, - NR2R3; cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1- Cc6; ké 0,1,20u3; Hal é flúor, bromo, cloro ou iodo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fragmento XxX 2
É | Ra es R, | k é selecionado do grupo, compreendendo: Ri . . . Ri . R; Ri Ri R7 : : Ri. RÁ : R; R; Ri Ri R; R1 Ri . R1. R; . R; . R1 R, R; Rí Rí RR CÊ R; : R; : R; . BR R;.
Ri
N " x Í x x NOR " Dx Pá NE Z Pá Pá R Pá . . . . Ri .
R NOS 1 | DN R; A À | Dx Í “*
PÁ N N R; : R;. Fo Fo
N
NS R N N | N
PÁ PÁ D .R : R; : Ri.
cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; grupo alcoxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; alcóxi C1-C6 alquil C1-C6; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados de N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados de Hal, ciano, alquil C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1- C6, -NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, alquil C1-C6, alcóxi C1-C6, -NR2R3; cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1- Cc6;
ké 0,1,20u3; Hal é flúor, bromo, cloro ou iodo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fragmento Ex as R | k é selecionado do grupo, compreendendo:
RAERA
XX
R R DI DSO, cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; alcóxi C1-C6 alquil C1-C6; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados de N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados de Hal, ciano, alquil C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, -NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e / ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, alquil C1-C6, alcóxi C1-C6, -NR2R3;
cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1- Cc6; ké 0,1,20u3; Hal é flúor, bromo ou cloro.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fragmento XxX
FR Vo Ra Es R, | k é selecionado do grupo, compreendendo: Ri
O CS O IDA . . . R1 . Ri Rí | . R R; R;
DS CÊ DD . R;. Ri . R; .
R; R; R1 Ri Ri R; Ri R1. R; . Ri . R; : R; R;
NOS R$ RR | R; . RB; . RR Rr. Fo " Dx
DA R; .
cada R1 é independentemente hidrogênio; Hal; ciano; nitro; grupo hidroxi; Alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados a partir de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; grupo alcóxi C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, -NR2R3, grupo hidroxi, alcóxi C1-C6, aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; ariloxi, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, alquil C1-C6, grupo hidroxi, -NR2R3; Cicloalquiloxi C3-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados de Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; alcóxi C1-C6 alquil C1-C6; -NR2R3; aril, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, -NR2R3; Heteroaril de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados de N, O e / ou S, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados de Hal, ciano, alquil C1-C6, grupo hidroxi, alcóxi C1- C6, -NR2R3; Heterociclil de 4-7 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados dentre N e/ou O, não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, selecionados dentre Hal, ciano, grupo hidroxi, oxo, alquil C1-C6, alcóxi C1-C6, -NR2R3;
cada R2 ou R3 é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, não substituído ou substituído por um ou vários radicais selecionados dentre Hal, grupo hidroxi, alcóxi C1- Cc6; Hal é flúor, bromo ou cloro.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto é: N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2- (trifluorometil) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365) N- (5 - ((4-benzoilpiridin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4- metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 3) N- (5 - ((4- (4- (dimetilamino) benzoil) piridin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida 2, 2,2-trifluoroacetato (EGFR 3365 4) N- (5 - ((4- (4- (dimetilamino) benzoil) piridin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 4a) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- morfolinobenzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida 2,2,2-trifluoroacetato (EGFR 3365 5) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4-morfolinobenzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 5a) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4-fluorbenzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 10) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (3-fluorbenzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 11) N- (5 - ((4- (2-bromobenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 12)
N- (5 - ((4- (4-bromobenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 13) N- (5 - ((4- (4-cianobenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida 2,2,2 -trifluoroacetato (EGFR 3365 14) N- (5 - ((4- (4-cianobenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 14a) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- nicotinoilpirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 15) N- (5 - ((4- (4- (benziloxi) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 16) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- fenoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 17) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (5-metilnicotinoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 26) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (A-metoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 28) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4-etoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 29) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- propoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 30) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (hidroxi (4- propoxifenil) metil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 30a) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4-isopropoxibenzoil) pirimidin-2- il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 31)
N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (hidroxi (4- isopropoxifenil) meti!) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 31a) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (3-metoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 32) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-metoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 33) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (3-nitrobenzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 34) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-nitrobenzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 36) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- propoxibenzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 50) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4-metoxibenzoil) piridin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 51) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4-etoxibenzoil) piridin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 52) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (3-metoxi azetidin-1- il) benzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 53) N- (5 - ((4- (4- (dietilamino) benzoil) piridin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 54) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (4- metil piperazin-1- il) benzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 55) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (pirrolidin-1-il) benzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 56)
N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4-metilbenzoil) piridin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 57) N- (5 - ((4- (4- (azetidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 58) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (3-metoxi azetidin-1- il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 61) Formato de N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (4- metilpiperazin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 62) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (4- metilpiperazin-1- il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 62a) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (pirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 63) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- metilbenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 64) N- (5 - ((4- (4-butoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 66) N- (5 - ((4- (4- (ciclohexiloxi) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 67) N- (5 - ((4- (2,4-dietoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 68) N-(5 -((4- (2, 4-dimetoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 69) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (2, 4-dipropoxibenzoil) pirimidin-2- il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 70)
N- (5 - ((4- (2,4-diisopropoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 71) N- (5 - ((4- (4- (dietilamino) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 72) N- (5 - ((4- (4- (dimetilamino) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetil amino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 73) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- isobutoxibenzoil) piridin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 77) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- isobutoxibenzoil) pirimidin-2- il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 78) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (1-metil-1H-pirazol- 4-il) benzoil) piridin- 2-1) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 85) N- (5 - ((4- (4- (1H-imidazol-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetil amino) etil) (metil) amino) - 4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 86) N- (5 - ((4- (2, 4-dimetoxibenzoil) piridin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 87) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-metoxibenzoil) piridin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 88) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (piperidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 90) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (2-oxopirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 91) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (2-metoxi etoxi) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 92)
N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (2-metoxietoxi) benzoil) piridin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 93) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (1-metil-1H-indol-2- carbonil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 94) N- (5 - ((4- (4- (4-cianopiperidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4 -metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 97) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (4- metoxipiperidin- 1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 98) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-metoxi-4- propoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 101) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4-metoxi-2- propoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 102) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4-isopropoxi-2-metoxi-benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 103) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (2-isopropoxi-4-metoxi-benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 104) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- ((2-metoxi etil) amino) benzoil) pirimidin-2-il)) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 105) Formato de N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4 - ((2-hidroxietil) amino) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4- metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 106) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4 - ((2-hidroxietil) amino) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4- metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 106a) (S) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (3- hidroxipiperidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 108)
(R) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (3- hidroxipiperidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 109) (S) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (3- metoxipiperidin-1-il) benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 110) (R) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (3- metoxipiperidin-1-il) benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 111) Formato de (S) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (3- hidroxipirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 112) (S) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (3- hidroxipirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 112a) (R) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (3- hidroxipirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 113) (S) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (3- metoxipirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 114) (R) -N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (4- (3- metoxipirrolidin-1-il) benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 115) N- (5 - ((4- (4-ciclopropoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 116) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-metoxi-4- (4- metilpiperazin-1-il) benzoil) pirimidin- 2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 120) N- (5 - ((4- (4- (4-aminopiperidin-1-il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4 -metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 121) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (4- (dimetilamino) piperidin-1- il) benzoil) pirimidin-2-il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 121a)
N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-metoxi-4- (piperidin- 1-il) benzoil) pirimidin-2- il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 122) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2-metoxi-4- (pirrolidin- 1-il) benzoil) pirimidin-2- il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 123) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxi-5 - ((4- (2,4,6-trimetoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) fenil) acrilamida (EGFR 3365 124) N- (5 - ((4- (4- (4-aminopiperidin-1-il) -2-metoxibenzoil) pirimidin-2-il) amino) -2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 126) N- (2 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5 - ((4- (4- (4- (dimetilamino) piperidin-1- il) -2-metoxibenzoil) pirimidin-2- il) amino) -4-metoxifenil) acrilamida (EGFR 3365 127)
7. Método para inibir a atividade biológica do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em um sujeito, compreendendo o contato do EGFR com o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
8. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 e um ou mais excipientes de farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida composição farmacêutica se destina a prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio mediado pela ativação de EGFR.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR com uma mutação L858R e / ou uma mutação T790M e / ou uma exclusão do éxon 19 e / ou uma mutação C7975S.
10. Método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 ou da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em um sujeito em necessidade.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR com uma mutação L858R e / ou uma mutação T790M e / ou uma exclusão do éxon 19 e / ou uma mutação C797S.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR é doença oncológica.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma , linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar, câncer de endométrio, câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença oncológica é câncer de pulmão de células não pequenas.
15. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR em um indivíduo em necessidade do mesmo.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é mediado pela ativação do EGFR com uma mutação L858R e / ou uma mutação T790M e / ou uma exclusão do éxon 19 e / ou uma mutação C7975S.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediado pela ativação do EGFR é doença oncológica.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucose, linfoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer de esôfago, câncer de estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireóide, câncer de ducto biliar, câncer de endométrio, câncer de células renais, câncer de fígado, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma, mesotelioma, tumores malignos hematológicos.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença oncológica é câncer de pulmão de células não pequenas.
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