CN113480479B - 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其医药应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I‑III所示的化合物，其顺反异构体、外消旋体、氘代或药学上可接受的盐或它们的混合物，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为多个酪氨酸激酶(RTK)重要靶点抑制剂及其用于治疗多种伴有血管形成的肿瘤等疾病的用途。本发明的化合物可以作为抑制活性更好的RTK靶向多抗药物用于有效治疗肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等多种癌症疾病，其中Ar1、Ar2、L、U、V、G1、G2、G3、G4、G5、R、R1、R2、R3X1、X2、X3、X4、以及化合物中各元素可能的同位素取代标记如说明书中所定义。Ar1‑L‑Ar2‑U‑RI

Description

脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其医药应用
技术领域
本发明涉及一类新型含“多取代苯胺与烷基胺”形成的脲类化合物。更具体地，本发明涉及可用作多靶点酪氨酸激酶抑制剂的多取代苯胺基脲类化合物及其多种医药应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是已知的最大的蛋白质超家族，蛋白酪氨酸激酶是胞外信号传递到细胞内的重要枢纽。酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、分化方面起着重要作用，PTK异常表达会激活一系列下游信号途径，引起级联反应，致使细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的形成。酪氨酸激酶可分为受体型酪氨酸激酶(RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nRTK)两种，受体型酪氨酸激酶(RTK)包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR,Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR,Fibroblast growth gactor receptor)、表皮生长因子受体[Epidermal growthfactor receptor，简称EGFR、HER1、或ErbB-1，是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一]、酪氨酸激酶膜受体(c-Met)、血小板衍生生长因子受体ɑ(PDGFRα)、以及RET等成员，这些RTKs与肿瘤疾病及其靶向治疗密切相关。
迄今为止，超过80％的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标，有关报道指出血管内皮形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关，实体瘤的增殖依赖于血管形成，因此有效抑制上述的一些酪氨酸激酶VEGFR1-3、FGFR1-4、EGFR、C-MET、RET、PDGFRα等酪氨酸激酶(RTK)靶点的药物己成为针对难治性实体瘤的主要靶向治疗方法；例如，FGFR4在肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌等癌症中均有较高表达。目前已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以PTK为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
目前，国内外已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以PTK为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如对酪氨酸激酶VEGFR1-3具有较好抑制作用的、临床用于治疗肝癌的小分子脲类化合物抗癌药有索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)，以及对酪氨酸激酶VEGFR1-3和FGFR1-4均具有较好抑制作用的乐伐替尼(Lenvatinib，仑伐替尼，Ref-1)，临床治疗中具有较好的抗肿瘤效果。
本发明的目的是通过小分子结构及其功能团的创新设计，研制出一种抑制酪氨酸激酶活性更高、毒性副作用更低的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，更有效地用于治疗肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等多种肿瘤及其相关癌症疾病。
本发明涉及一类含新型的多取代苯胺基团为创新重点的式I-III多取代苯胺基脲类化合物作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，不仅能高效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)，而且也能高效抑制除了其正常的细胞功能的其它可能导致血管生成和肿瘤生长致病的多个重要受体酪氨酸激酶(RTK)，例如包括但不限于C-MET、RET、PDGFRα等酪氨酸激酶，从而可以产生比较强的血管生成抑制作用，在更有效预防和治疗伴有血管形成的异常增殖的各种肿瘤等疾病中具有更好的应用。
本发明所公开的含多取代苯胺基团的脲类化合物的结构是根据酪氨酸激酶靶点的结构特征，通过在苯胺中引入含较多取代基进行结构修饰创新和优化，从而研制出一种抑制效果更好的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够更有效地治疗多种类型的肿瘤。
发明内容
本发明解决的核心问题是研制出一种新型含有多取代基苯胺为创新特征的脲类化合物，其对于RT112/84、TT等多种肿瘤细胞株和VEGFR1-3、FGFR1-4、C-MET、RET、PDGFRα等激酶靶子具有较好的抑制作用，结果显示抑制效果更好、应用前景更佳，并且具有较好的安全性。
本发明的第一方面提供一种式I所示的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物、以及氘代等同位素取代的化合物：
Figure BDA0003208699790000031
其中，
Ar1选自：未取代或取代的芳基、杂环芳基、稠环芳基、或杂环稠环芳基，所述取代基选自：氘(D)、-OH、卤素、羧基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、胺基亚烷基、胺基亚烷基、杂环胺基亚烷基、羧基亚烷基、烷氧基、环烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、羟基亚烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂环芳基、烷基胺基磺酰基、环烷基胺基磺酰基、或杂环烷基胺基磺酰基；
Ar2选自：未取代或取代的亚芳基、杂环亚芳基、稠环亚芳基、或杂环稠环亚芳基，所述取代基选自：氘(D)、-OH、卤素、羧基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、胺基亚烷基、胺基亚烷基、杂环胺基亚烷基、羧基亚烷基、烷氧基、环烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、羟基亚烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂环芳基、烷基胺基磺酰基、环烷基胺基磺酰基、或杂环烷基胺基磺酰基；
L选自：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(Ra)-、或L不存在；当L不存在时，其相邻的Ar1也不存在或Ar1直接与Ar2连接；
R选自：H、烷基、环烷基、羟基亚烷基、羧基亚烷基、烷氧基亚烷基、烯基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、或芳基亚烷基；
U选自：-C(O)-、-C(S)-、-S(O2)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(S)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(S)N(Rb)-、-N(Ra)S(O2)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)(CRdRc)pN(Rb)-、-N(Ra)C(O)(CRdRc)pC(O)N(Rb)-、脲基、硫脲基；其中，p＝0、1、2、或3；
Ra和Rb各自独立地选自：氢、氘(D)、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基；
Rc和Rd各自独立地选自：氢、氘(D)、-OH、卤素、羟基、羧基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、胺基亚烷基、杂环胺基亚烷基、羧基亚烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳基、芳氧基羰基、杂环芳基、烷基胺基磺酰基、环烷基胺基磺酰基、或杂环烷基胺基磺酰基。
本发明的第二方面提供一种式II的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物、以及氘代同位素取代的化合物，其中，所述化合物具有II的结构：
Figure BDA0003208699790000041
其中，
Ar1选自：
Figure BDA0003208699790000042
或氢(H)；
G1、G2、G3、G4和G5各自独立地选自：氢、氘(D)、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-N(Ra)(Rd)、-C(Rb)(Rc)N(Ra)(Rd)、-C(O)N(Ra)(Rd)、烷基、烷基胺基、杂环基亚烷基、胺基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基胺基磺酰基、杂环烷基胺基磺酰基、或杂环芳胺基磺酰基；
Ar2选自：
Figure BDA0003208699790000051
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、氘(D)、卤素、OH、NH2、CN、CF3、OCF3、烷基、烷氧基、环烷氧基、烷基胺基、或杂环基；X1和X2之间可以相互连接成含1-3个杂原子的5-8元的杂环基；
L选自：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-N(Ra)-、或L不存在；当L不存在时，其相邻的Ar1也不存在或Ar1直接与Ar2连接；
V选自：-C(O)-、-C(S)-、-S(O2)-、-C(O)(CRbRc)qC(O)-、或-C(S)(CRbRc)qC(S)-，其中q＝0、1、2、或3；
R1、R2和R3各自独立地选自：氢、氘(D)、烷基、烯基、烯丙基、环烷基、环烯基、杂环基、或杂环基亚烷基；其中，R2和R3之间可以相互连接成含1-3个杂原子的3-8元的杂环基；
Ra和Rb各自独立地选自：氢、氘(D)、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基；
Rc和Rd各自独立地选自：氢、氘(D)、-OH、卤素、羟基、羧基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、胺基亚烷基、杂环胺基亚烷基、羧基亚烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳基、芳氧基羰基、杂环芳基、烷基胺基磺酰基、环烷基胺基磺酰基、或杂环烷基胺基磺酰基。
本发明的第三方面提供一种式III的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物、以及氘代同位素取代的化合物，其中，所述化合物具有III的结构：
Figure BDA0003208699790000061
其中，
G1、G2、G3、G4和G5各自独立地选自：氢、氘(D)、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-N(Ra)(Rd)、-C(Rb)(Rc)N(Ra)(Rd)、-C(O)N(Ra)(Rd)、烷基、烷基胺基、杂环基亚烷基、胺基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、或烷基胺基磺酰基；
R1、R2和R3各自独立地选自：氢、氘(D)、烷基、环烷基、杂环基、或杂环基亚烷基；其中，R2和R3之间可以相互连接成含1-2个杂原子的3-6元的杂环基；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、氘(D)、卤素、CN、CF3、OCF3、烷基、烷氧基、环烷氧基、烷基胺基、或杂环基；
Ra和Rb各自独立地选自：氢、氘(D)、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基；
Rc和Rd各自独立地选自：氢、氘(D)、-OH、卤素、羟基、羧基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基亚烷基、胺基亚烷基、杂环胺基亚烷基、羧基亚烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳基、芳氧基羰基、杂环芳基、烷基胺基磺酰基、环烷基胺基磺酰基、或杂环烷基胺基磺酰基。
在一些优选的实施方式中，
G1、G4和G5各自独立地选自氢(H)；
G2选自：烷氧基、或甲氧基(-OCH3)；
G3选自：氨基羰基(-CONH2)；
R1选自：氢、烷基、或环烷基；
R2和R3各自独立地选自：氢、烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、或3-6元杂环基亚烷基；其中，R2和R3之间可以相互连接成含1-2个杂原子的3-6元的杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自：卤素。
X4选自：氢、或卤素。
在一些具体的实施方式中，本发明所述的式III化合物选自下列结构，其特征为包括但不限于如下任一结构：
Figure BDA0003208699790000071
本发明的另一方面提供一种式IV所示的化合物，其顺反异构体、外消旋体、互变异构体、或氘代等同位素取代的化合物：
Figure BDA0003208699790000072
其中，Ar1选自：
Figure BDA0003208699790000073
或氢(H)；
G1、G2、G3、G4和G5各自的定义分别与权利要求1～4中的G1、G2、G3、G4和G5相同；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、氘(D)、或卤素。
在一些优选的实施方式中，
Ar1选自：
Figure BDA0003208699790000081
其中，
G1、G4和G5各自独立地选自氢(H)；
G2选自：烷氧基、或甲氧基(-OCH3)；
G3选自：氨基羰基(-CONH2)；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、氘(D)、氟(F)、或氯(Cl)。
在一些具体的实施方式中，本发明所述的式IV化合物选自下列结构，其特征为包括但不限于如下任一结构：
Figure BDA0003208699790000082
当Ar1选自氢(H)时，所述式IV的化合物选自以下结构：
Figure BDA0003208699790000083
本发明的另一方面提供一种式I～III所示的化合物或其药学上可以接受的盐以及药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂。
本发明的另一方面提供一种式I～III所示的化合物或其组合物在制备用于预防或治疗血液***疾病的药物中的应用。
本发明的另一方面提供一种式I～III所示的化合物或其组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症选自：肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等多种癌症疾病。
本发明的另一方面提供一种联合药物产品，其包含如式I～III中任一项所述的化合物或权利要求6所述的化合物，以及选自以下的另外的药学上的活性剂：(1)免疫调节剂；(2)PD-1；(3)PD-L1；或(4)不属于上述(1)-(3)的其他化合物。
在优选的实施方式中，另外的药物上的活性剂选自：(1)免疫调节剂；(2)PD-1；(3)PD-L1；或(4)不属于上述(1)-(3)的其他化合物。
在本发明所述的上述联合药物产品中，所述的免疫调节剂包含但不限于Car-T或其它免疫调节剂。
在本发明所述的上述联合药物产品中，所述的PD-1包含己上市或正在临床试验的活性剂，包括但不限于：Opdivo、Keytruda、JS001、SHR-1210、BGB-A317、ICI308、BAT1306、特瑞普利单抗、或信迪利单抗。
在本发明所述的上述联合药物产品中，所述的PD-L1包含己上市或正在临床试验的活性剂，包括但不限于：重组全人抗PD-L1单克隆抗体注射液、Tecentriq、Bavencio、lIctayo、Imfinzi或阿可拉定软胶囊。
在优选的实施方式中，本发明的化合物或组合物尤其适用于癌症或相关抑制血管形成、预防和治疗血液***疾病的治疗。同时，相对于三个同类对照药物而言，本发明的化合物具有更好的多靶点选择性和抑制活性。
在下面的详细描述中，本发明的上述实施方式和其他方面是显而易见的。为此，本文阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息，过程，化合物和/或组合物，并且各自通过引用整体并入本文。
发明详述
在以下描述中，为了提供对本发明各实施方式的透彻理解，陈述了一些具体的细节。然而，本领域技术人员应理解，可以在不要求这些细节的情况下实施本发明。除非上下文中另有说明，贯穿本发明说明书和权利要求书，词语“包含”及其变化形式，例如，“包含”和“包括”理解为开放、可兼形式(即，“包括(包含)但不限于”)。
说明书中提及的“一个实施方式”或“一种实施方式”表示连同实施方式描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在说明书中各处出现的短语“在一个实施方式中”或“在一种实施方式中”不一定全部都涉及同一个实施方式。而且，具体的特征、结构、或性质可以任何合适的方式组合在一个或多个实施方式中。
I.定义
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基”，意指包括1～20个碳原子的支链、直链、单环和多环的饱和烷烃基，其仅由碳和氢原子组成。在优选的实施方式中，所述烷基具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基)、一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键与分子的剩余部分相连。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，烷基包含1-9个碳原子(例如，1-6个碳原子、1-4个碳原子，或1-2个碳原子)。示例性的烷基基团包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基，及它们的各种异构体等。所述烷基包括其一个或多个碳可以任选地与包含但不限于下组的一个或多个基团连接：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、烷基脲基、芳基、芳氧基、杂环芳基、杂环芳基氧基、稠环芳基、稠环杂环芳基、稠环氧基、稠环芳氧基、稠环杂环芳氧基、芳基脲基、或杂环芳基脲基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烯基”，意指包括2～20个碳原子的支链和直链的含1～3个“碳碳双键”的不饱和脂族烯基，优选2～10个碳原子(C2-C10烯基)，更优选2～8个碳原子(C2-C8烯基)或2～6个碳原子(C2-C6烯基)，及它们的各种异构体等，其通过单键与分子的剩余部分相连。烯基的示例包含但不限于：乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。所述烯基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、烷基脲基、芳基、杂环芳基、稠环芳基、稠环杂环芳基、芳基脲基、或杂环芳基脲基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“炔基”，意指包括2～20个碳原子的支链和直链的含1～2个“碳碳三键”的不饱和脂族炔基，优选2～10个碳原子(C2-C10炔基)，更优选2～8个碳原子(C2-C8炔基)或2～6个碳原子(C2-C6炔基)，及它们的各种异构体等，其通过单键与分子的剩余部分相连。炔基的示例包含但不限于：乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。所述炔基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、烷基脲基、芳基、杂环芳基、稠环芳基、稠环杂环芳基、芳基脲基、或杂环芳基脲基。
如本文所用，“亚基(即所描述的基团名称的词头“亚”，相应的英文词尾为“-ylene/-ylidene”)”是指一个有机化合物结构中从形式上消除两个单价或一个二价的原子或基团所构成的基团；其中，两个单价可以集中在一个原子上或两个单价分别在基团中不同的原子上，二价的“亚基”只能集中在一个原子上。
如本文所用，“亚烷基”是指仅含有碳和氢的两个单价或一个二价的原子、二价支链或直链化学基团，例如亚甲基，亚乙基，正亚丙基，异亚丙基，正亚丁基，异亚丁基，仲亚丁基，叔亚丁基，正亚戊基、异亚戊基、叔亚戊基和新亚戊基。亚烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。亚烷基可以是饱和的，或在一个或多个位置不饱和(例如含-C＝C-或-C≡C-亚单元)。在一些实施方式中，亚烷基包括1至9个碳原子(例如，1至6个碳原子，1至4个碳原子或1至2个碳原子)。
如本文所用，“亚烯基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的二价支链或直链化学基团，例如亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基等。在各种实施方案中，亚烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，亚烯基基团包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。
如本文所用，“亚炔基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳三键的二价支链或直链化学基团，例如亚乙炔基，1-亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基等。在各种实施方案中，亚炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。通常，亚炔基基团包含2至9个碳原子(例如，2至6个碳原子，2至4个碳原子或2个碳原子)。
如本文所用，“环烷基”是指在环体系骨架中仅含有碳原子的环体系，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠合环。碳环基可具有任何饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。碳环基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，碳环基基团包含3至10个碳原子，例如3至6个碳原子。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳基”是指任何稳定的每个环可包含最高达7个碳原子的单环、二环、三环或四环，其中至少一个环是芳香环的烃环系基团。示例性的芳基是包含氢和6-9个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团；包含氢和9-12个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团；包含氢和12-15个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团；或包含氢和15-18个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团。出于本发明目的，芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接环系。芳基基团包含但不限于，源自如下构成的芳基基团：苯、联苯、蒽、薁、芴、茚满、茚、萘、菲、芘等。“任选取代的芳基”指：芳基基团或取代的芳基基团。所述芳基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷基-磺酰基-烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、芳基、芳氧基、杂环芳基、稠环芳基、稠环烷基、稠环烷基、稠环氧基、未取代或含1～4个上述任选取代基的苯或联苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环、双环、三环或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；其在循环阵列上共有6、10或14π电子；且该***中的至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的示例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、***基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并***基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷(chromane)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)等。在一些实施方式中，杂芳基选自：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、吡嗪基、和嘧啶基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环基”为含有选自O、N和S的杂原子中的一个或多个的芳香或者含有0～3个碳碳双键的非芳香杂环，并且包括二环和三环的稠环基团。“杂环”部分可以含有3至14个碳原子，例如单环体系中的3至8个碳原子和多环体系中的7至14个碳原子。“杂环”涵盖杂环烷基部分、杂环烯基部分和杂芳族部分。例如，杂环基可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。因此，“杂环基”包括上述杂环芳基以及其二氢或者四氢类似物，并且包含但不限于以下“杂环基”：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、异苯并呋喃基、吡啶并吡啶基、
Figure BDA0003208699790000141
Figure BDA0003208699790000142
或
Figure BDA0003208699790000143
杂环基可以通过碳原子或者杂原子与其它有机小分子基团进行连接成新的有药用效果的化合物。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环芳基”表示每个环可包含最高达7个原子的稳定单环、二环或三环，其中至少一个环是芳香环、并且其中至少一个环含有1-4个选自O、N、和/或S的杂原子。在此定义范围内的杂环芳基包含但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。另外，“杂环芳基”还应当理解为包括任何含氮杂环芳基的季铵盐或N-氧化物衍生物。所述杂环芳基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、芳基、芳氧基、杂环芳基、稠环芳基、稠环烷基、稠环烷基、稠环氧基、未取代或含1～4个上述任选取代基的苯或联苯基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环芳基”表示每个环可包含最高达7个原子的稳定二环或者三环，其中至少一个环是芳香环。所述稠环芳基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、芳基、芳氧基、杂环芳基、稠环芳基、稠环烷基、稠环烷基、稠环氧基、未取代或含1～4个上述任选取代基的苯或联苯基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环杂环芳基”表示每个环可包含最高达7个原子的稳定二环或者三环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和/或S的杂原子。所述稠环杂环芳基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、芳基、芳氧基、杂环芳基、稠环芳基、稠环烷基、稠环烷基、稠环氧基、未取代或含1～4个上述任选取代基的苯或联苯基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷氧基”表示烷基与氧原子连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000151
R为烷基，其定义与上述烷基所述相同。烷氧基基团的示例包含但不限于：–O-甲基(甲氧基)，-O-乙基(乙氧基)，-O-丙基(丙氧基)，-O-异丙基(异丙氧基)，-O-叔丁基(叔丁氧基)等。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷硫基”表示烷基与硫原子连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000152
R为烷基，其定义与上述烷基所述相同。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氧基”表示芳基与氧原子连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000153
Ar为芳基，其定义与上述芳基所述相同。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“环烷基”指全碳单环或多环基团，其中每个环不含有双键或三键。优选具有3-20个碳原子，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，3至8个碳原子，3至6个碳原子，3至5个碳原子，具有4个碳原子的环，或具有3个碳原子的环。环烷基的示例包括例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。所述环烷基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、烷基脲基、芳基、芳氧基、杂环芳基、杂环芳基氧基、稠环芳基、稠环杂环芳基、稠环氧基、稠环芳氧基、稠环杂环芳氧基、芳基脲基、或杂环芳基脲基，其中芳基的定义与上述芳基所述相同。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“环烯基”指全碳单环或多环基团，其中一个环或每个环可以含有一个或多个“碳碳双键”。优选具有3-20个碳原子，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，3至8个碳原子，3至6个碳原子，3至5个碳原子，具有4个碳原子的环，或具有3个碳原子的环。环烯基的示例包括例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。所述环烯基可任选地被选自下组的基团取代：氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、胺基、氨基羰基、胺基羰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、杂环基、烷基脲基、芳基、芳氧基、杂环芳基、杂环芳基氧基、稠环芳基、稠环杂环芳基、稠环氧基、稠环芳氧基、稠环杂环芳氧基、芳基脲基、或杂环芳基脲基。当环烯基的取代基取代在碳碳双键上且使双键达到饱和时，可以形成环烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环烷基”表示杂环基与烷基连接后生成的基团，其中“杂环基”的定义与上述“杂环基”所述相同。术语“杂环烷基”是指在环内具有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和烃环体系。“杂环烷基”可以表示为“C3-10杂环烷基”。“C3-10杂环烷基”是含有3、4、5、6、7、8、9或10个原子的环体系，其中至少一个是杂原子。例如，可以有1、2或3个杂原子，任选1或2个。“杂环烷基”基团也可以表示为“3至10元杂环烷基”，其也是含有3、4、5、6、7、8、9或10个原子的环体系，其中至少一个是杂原子。环体系可以是单环或双环或三环体系。当环体系是双环时，其中一个环可以是芳环，例如在茚满中。“杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子键合到分子的其余部分。“杂环烷基”可以具有一个或多个，例如一个或两个与分子其余部分的键合：这些键合可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢吡喃和茚满。
术语“杂环烯基”是指不是芳族的在环内具有至少一个选自N、O和S的杂原子的不饱和烃环体系。“杂环烯基”可以表示为“C3-10杂环烯基”。“C3-10杂环烯基”是含有3、4、5、6、7、8、9或10个原子的环体系，其中至少一个是杂原子。例如，可以有1、2或3个杂原子，任选1或2个。“杂环烯基”还可以表示为“3至10元杂环烯基”，其也是含有3、4、5、6、7、8、9或10个原子的环体系，其中至少一个为杂原子。环体系可以是单环或双环或三环体系。当环体系是双环时，其中一个环可以是芳环，例如在二氢吲哚和二氢苯并呋喃中。“杂环烯基”可以通过任何碳原子或杂原子键合到分子的其余部分。“杂环烯基”可以具有一个或多个，例如一个或两个与分子其余部分的键合：这些键合可以通过环中的任何原子。例如，“C3-8杂环烯基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩和二氢吲哚。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环芳基”指两个或两个以上的芳基和/或杂环芳基，通过稠环形成的多环有机化合物，所述的稠环芳基也可以被本发明中定义的烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳胺基、杂环基、环烷基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烯基、环醚基、芳基、卤素、羰基、羟基、杂环芳基等基团以合理的方式取代；其中，包含但不限于萘、蒽、醌、菲、芴、苯并咪唑基、呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基、苊基(acenaphthyl)、
Figure BDA0003208699790000171
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环烷基”表示稠环芳基中的一个或多个双键被还原后生成的非芳香多环体系，其中碳数为“C10-20”。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环烷基芳基”表示芳基中碳上的氢被稠环烷基取代后生成的基团，其中碳数为“C15-20”。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环氧基”表示稠环芳基或者稠环烷基与氧连接形成的基团，即
Figure BDA0003208699790000181
Ar为C10-20稠环芳基或者稠环烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷氧基羰基”表示烷氧基与羰基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000182
R为C1-20烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氧基羰基”表示芳氧基与羰基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000183
Ar为C6-20芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环氧基”表示杂环基与氧连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000184
R为C2-20杂环基。
本发明中，符号“/”表示“或”。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基胺基羰基”表示烷基胺基与羰基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000185
R为C1-20烷基，H/R表示为H或R。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“胺基”是指“-NH2”中的一个或二个氢分别被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基亚烷基、杂环芳基亚烷基、稠环芳基亚烷基、稠环杂环芳基亚烷基、芳基、杂环芳基、稠环芳基、稠环杂环芳基、或烷氧基羰基取代后生成的基团。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基胺基”是指“-NH2”中的一个或二个氢被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基亚烷基、杂环芳基亚烷基、稠环芳基亚烷基、稠环芳基杂环烷基、稠环杂环芳基亚烷基取代后生成的基团。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳胺基”是指“-NH2”中的一个或二个氢被芳基取代后的胺基，其中芳基的定义与上述芳基所述相同。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环胺基”是指“NH3”中的一个或二个氢被杂环基取代后生成的基团。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环芳胺基”表示一个或二个杂环芳基与胺基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000186
Ar为C2-20杂环芳基，H/Ar表示为H或Ar。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基胺基磺酰基”表示烷基胺基与磺酰基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000191
R为C1-20烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环胺基磺酰基”表示杂环胺基与磺酰基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000192
Rh为C2-20杂环基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳胺基磺酰基”表示芳胺基与磺酰基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000193
Ar为C6-20芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基磺酰胺基”表示烷基与磺酰胺基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000194
R为C1-20烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环磺酰胺基”表示杂环基与磺酰胺基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000195
R为C2-20杂环基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳基磺酰胺基”表示芳基与磺酰胺基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000196
Ar为C6-20芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基胺基磺酰胺基”表示烷基胺基与磺酰胺基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000197
R为C1-20烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基羰基胺基”表示烷基与羰基连接后再与胺基相连生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000198
R为C1-20烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“脲基”表示其氮上含氢或烷基等取代的脲基，即
Figure BDA0003208699790000199
R为氢、氘(D)、C1-20烷基、C2-20杂环烷基、C6-20芳基或C2-20杂环芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“硫脲基”表示其氮上含氢或烷基等取代的硫脲基，即
Figure BDA0003208699790000201
R为氢、氘(D)、C1-20烷基或芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基脲基”表示烷基与脲基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000202
R为C1-20烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳基脲基”表示芳基与脲基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000203
Ar为C6-20芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环芳基脲基”表示芳基与脲基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000204
Ar为C2-20杂环芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基硫脲基”表示烷基与硫脲基连接后生成的基团，即
Figure BDA0003208699790000205
R为C1-20烷基。
本发明中，所述的术语“卤素”表示为“氟、氯、溴、或碘”。
本发明中，所述的术语“羟基”表示为
Figure BDA0003208699790000206
本发明中，所述的术语“胺基”表示为
Figure BDA0003208699790000207
本发明中，所述的术语“氰基”表示为
Figure BDA0003208699790000208
本发明中，所述的术语“羧基”表示为
Figure BDA0003208699790000209
本发明中，所述的术语“磺酰基”表示为
Figure BDA00032086997900002010
本发明中，所述的术语“磺酰胺基”表示为
Figure BDA00032086997900002011
本发明中，所述的术语“羰基”表示为
Figure BDA00032086997900002012
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“取代的”是指某部分具有替代该分子上的氢或一种或多种非氢原子的取代基。应理解，“取代”或用“…取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如不会通过重排、环化、消除或其它反应而发生自动转化。
如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应知晓，此类环可以且容易通过常规化学反应形成。在一些实施方式中，该环具有3-7元，例如，5或6元。
邻位、间位和对位取代在本领域中是很好理解的术语。为了毫无疑问，“邻位”取代是其中相邻的碳具有取代基的取代模式，无论是否是简单的基团，例如以下实例中的氟基团，或该分子的其它部分，如由以
Figure BDA0003208699790000211
结尾的键表示的。
Figure BDA0003208699790000212
“间位”取代是其中两个取代基在彼此相隔一个碳的碳上的取代模式，即在取代的碳之间具有单个碳原子。换句话说，在具有另一个取代基的原子的第二个原子上有一个取代基。例如以下基团是间位取代的。
Figure BDA0003208699790000213
“对位”取代是其中两个取代基在彼此相隔两个碳的碳上的取代模式，即在取代的碳之间具有两个碳原子。换句话说，在具有另一个取代基的原子的第三个原子上有一个取代基。例如以下基团是对位取代的。
Figure BDA0003208699790000214
II.本发明的化合物
1)本发明首先设计引入一种含新型“多取代苯胺基与烷基胺”功能基团，并且合成出了一类能够更有效治疗伴有血管形成的异常增殖的多种肿瘤等疾病的多取代苯胺基脲类化合物。
2)本发明一般涉及由式I涵盖的化合物，及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物、以及氘代等同位素取代的化合物：
Figure BDA0003208699790000221
其中，式I的化合物，Ar1、Ar2、L、U、R等的定义如说明书所述。下文还描述了式I化合物的具体实施方式。
3)本发明一般涉及由式II涵盖的化合物，及顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure BDA0003208699790000222
其中，式II的化合物，Ar1、Ar2、L、V、R1、R2、R3等的定义如权利要求和说明书所述。下文还描述了式II化合物的具体实施方式。
4)本发明一般涉及由式III涵盖的化合物，及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物、以及氘代等同位素取代的化合物：
Figure BDA0003208699790000223
其中，式III的化合物，G1、G2、G3、G4、G5、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3等的定义如权利要求和说明书所述。下文还描述了式III化合物的具体实施方式。
5)本发明化合物可以多种异构形式，以及一种或多种互变异构形式存在，包括两种单一互变异构体，和互变异构体的混合物。术语“异构体”意在涵盖本发明化合物的全部异构形式，包括所述化合物的互变异构形式。
本文所述的一些化合物可具有不对称中心，并因此以不同的对映和非对映异构形式存在。本发明化合物可以是光学异构体或非对映异构体的形式。因此，本发明涵盖本发明的化合物和它们如本文所述的以其光学异构体、非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物的形式的应用。本发明化合物的光学异构体可通过已知技术获得，例如不对称合成、手性色谱法，或通过利用光学活性拆分剂对立体异构体进行化学分离。
除非另有指示，“立体异构体”指，化合物的一种立体异构体，其基本不含该化合物的其它立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物基本不含该化合物的相反对映异构体。
本说明书中，"药学上可接受的盐"是本发明化合物的药学上可接受的、有机或无机酸或碱盐。其中，典型的药物上可接受的盐选自但不限于下列任何一种酸或碱：无机酸盐主要选自盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、或硝酸盐；有机酸盐主要选自乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、苯基乙酸盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、羟基萘甲酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、氨茋磺酸盐(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、粘液酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物或戊酸盐；无机碱所形成的盐主要选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性盐和水不溶性盐。药学上可接受的盐可在其结构中具有超过一个的带电原子。在该情况中，该药学上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
本发明的化合物可以是其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替的同位素标记的。可被纳入式I-III化合物的同位素的示例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘的同位素。此类同位素的示例分别是：2H(D)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些带有放射性标记的化合物可用于检测生物分布、组织浓度，和从生物组织，包括给予该带标记的化合物的对象，运输和排出的动力学。带标记的化合物还用于确定治疗效果、作用位点或模式，以及候选治疗物对药理学上重要的靶标的结合亲和性。因此，式I-III的某些放射性物质标记的化合物可用于药物和/或组织分布研究。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，特别有用于该目的，因为它们易于纳入并且检测手段现成。
用重同位素如氘(D)即2H取代能提供因代谢稳定性较高(例如含氘化合物的体内半衰期延长)而产生的某些治疗优势。用氘取代氢能减小获得疗效所需的剂量，并因此可优选用于发现或临床环境。
正电子发射型同位素(例如11C，18F，15O和13N)的取代能提供本发明化合物的经标记的类似物，其有用于正电子成象术(PET)研究，例如，用于检测物质受体占用率。同位素标记的式I-III的化合物可一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的制备和实施例部分中描述的那些类似的方式，采用合适的同位素标记试剂来制备。
本文所述的本发明实施方式还意在涵盖式I-III化合物的体内代谢产物。这些产物可源自，例如，主要归因于本发明化合物给予后的酶促活性的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等过程。
本发明还提供式I-III化合物的药学上可接受的盐形式。本发明范围涵盖酸加成盐，其通过使药学上合适的酸与本发明化合物接触来形成。
“药学上可接受的酸加成盐”指：保留生物有效性和游离碱的性质的那些盐，它们不是在生物或其它方面中不希望的，并且它们的形成采用无机酸，例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸等；以及有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、粘酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、三氟乙酸、硫氰酸、十一碳烯酸等。
结晶化通常产生本发明化合物的溶剂合物。本文中所用术语“溶剂合物”指：包含本发明化合物的一个或多个分子与溶剂的一个分子或多个分子的聚集体。溶剂可以是水，此时溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应的溶剂合物形式。本发明化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况中，本发明化合物可以仅保留不定水或是水加上一些不定溶剂的混合物。
“立体异构体”指：一种化合物，其通过由相同键键连的相同原子组成，但具有不同的三维结构，它们是不可互换的。本发明设想各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其指：两个立体异构体的分子不可重叠地彼此互成镜像。
本发明化合物，或其药学上可接受的盐，可包含一个或多个不对称中心，由此产生对映异构体、非对映异构体，和就绝对立体化学而言可确定的其它立体异构形式，例如(R)-或(S)-，或者，对于氨基酸而言如(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱和分级结晶。用于制备/分离个体对映体的传统技术包括从合适的光学纯前体手性合成或采用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其意在表示该化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意在包括全部互变异构形式。
III.药物组合物
在一个实施方式中，式I-III的化合物，以药学上可接受的组合物的形式配制，所述组合物包含一定量的式I-III化合物，在给予所述药物组合物至哺乳动物后，该量有效于治疗感兴趣的特定疾病或病症。本发明的药物组合物可包含式I-III化合物，其与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂相组合。
就此而言，“药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂”包含但不限于任何佐剂、运载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂，或乳化剂，其均被中国等食品和药物管理局批准为是人类或家畜可接受的。
本发明的药物组合物可通过将本发明化合物与合适的药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂联合来制备，并且可制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球，和气溶胶。给予此类药物组合物的典型途径包含但不限于，口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、颊、直肠、***，和鼻内。本发明的药物组合物配制为允许其中含有的活性成分在将组合物给予患者后是生物可利用的。将给予对象或患者的组合物可使用一种或多种剂量单位的形式。
本发明的药物组合物可以是固体或液体形式。一方面，运载体是颗粒，从而组合物是，例如，片剂或粉末形式。运载体可以是液体，其中，所述组合物是，例如，口服型糖浆、可注射的液体，或气溶胶，其可用于，例如，吸入式给予。意图用于经口给予时，所述药物组合物优选是固体或液体形式，其中，半固体、半液体、悬液和凝胶形式包括在本文考虑的固体或液体形式中。
该药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个示例，该液体可以是用于口服给药或用于通过注射递送。若旨在进行经口给药，除了本发明化合物之外，优选的组合物可含有一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂。对于旨在通过注射给药的组合物，可包含表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂中的一种或多种。
本发明的药物组合物可通过药学领域中熟知的任何方法制备。例如，意图通过注射给予的药物组合物可通过将本发明化合物与无菌、蒸馏水组合以形成溶液来制备。可添加表面活性剂来促进形成均一溶液或悬液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用的化合物，从而促进所述化合物在水性递送***中的溶解或均匀悬浮。
IV.治疗应用
给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，所述治疗有效量根据各种因素而变化，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给予方式和时间、联合用药、具体疾病或病症的严重程度和接受治疗的对象。
“有效量”或“治疗有效量”指：本发明化合物的一定量，其(当给予哺乳动物，优选人类时)足以提供对于该哺乳动物(优选人类)中相关病症或疾病的有效治疗，如下所述。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病症及其严重性、给予方式，以及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据其所掌握的知识和本发明内容来常规地确定。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，也可在一种或多种其它治疗剂的给予之前、同时或之后给予。此类联合治疗包括给予单一药物剂量制剂，其包含本发明化合物和一种或多种其它活性物质，以及在分开的药物剂量制剂中给予本发明化合物和各活性物质。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明从乐伐替尼结构上优化合成了酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的式I-III脲类化合物，并且对几个重要的RTK靶点(如：VEGFR1、VEGFR2(KDR)、VEGFR3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、以及C-KET、RET、PDGFRα等)具有更好的抑制效果。
2)本发明的式I-III脲类化合物对多种肿瘤细胞株(如：RT112/84、T.T等)具有更好的抑制效果，可以作为靶向药物有效治疗由RTK激酶介导产生的一些肿瘤或相关癌症，并且具有更好的RTK靶向选择性和安全性。
3)本发明的式III脲类化合物具有更好的安全性，例如：化合物III-18不仅大鼠的MTD毒性剂量大于60mg/kg，而且其钾离子通道安全的参数hERG>30uM(乐伐替尼的大鼠的MTD毒性剂量为40mg/kg，hERG＝11.9uM)。
具体实施方式
本发明合成新型多取代苯胺为创新重点的芳基脲类化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
本发明中所用的全部原料(例如：SM1、SM2、SM3)、试剂和溶剂等均可由市售或订购得到。
本发明中，制备通式I-III的各类新化合物涉及的合成反应路线，方法及条件均为本领域常规熟知的反应路线、方法和条件，根据本发明公开的下述的合成制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制备本发明中各通式化合物所涉及的各个具体化合物。
下面通过实施例的方式进一步详细介绍本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规熟知的方法和条件，或按照商品说明书选择实施完成。
本发明中，制备各类式I-III新化合物涉及的合成反应路线，方法及条件均为本领域常规路线、方法和条件，根据本发明公开的下述的合成制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，可以通过下列合成反应方案1所示的常规合成方法分别选择不同的SM1(表1)、SM2(表2)、SM3(表4)等试剂分别制备本发明中的各通式化合物涉及的各具体化合物(详见下列表5中式III结构式系列中化合物III-01至III-24)。
本发明合成新型多取代芳基脲类化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
Figure BDA0003208699790000291
方案1：式III化合物的合成方案
在上述合成反应方案1中，Ar1、X1、X2、X3、X4、R1、R2和R3各自的定义分别与权利要求1～4中的Ar1、X1、X2、X3、X4、R1、R2和R3相同，具体合成反应实施步骤分别如下：
1、中间体RM1的合成:
在圆底反应瓶中加入原料SM1(1.0eq)、SM2(1.5eq)，和碳酸铯(Cs2CO3,1.5eq)分别加到DMSO(10x)中，氮气置换并保护下，100℃反应，HPLC跟踪检测至反应结束，搅拌下将反应液缓慢倒入至100X冰水中，有固体析出，过滤后将固体水洗、干燥，得到固体产物RM1。
2、目标产物III的合成:
在圆底反应瓶中将上述得到的RM1、吡啶(4eq)分别加入DMF(5x)溶剂中，在低于10℃下滴加氯甲酸苯酯(3.0eq)，滴加完成后室温反应。HPLC显示反应结束后通过过滤、纯化、浓缩、干燥等常规操作后得到中间体RM2。然后将得到中间体RM2和试剂SM3(3eq)、吡啶(3eq)溶于MeCN中反应，等到HPLC显示反应结束后，将反应溶液缓慢滴入至20X冰水中搅拌，使固体产物在冰水中析出，然后通过过滤、纯化、浓缩、干燥等常规操作得到式III的目标产物。
Figure BDA0003208699790000301
方案2：式III化合物III-01的合成方案
在上述合成反应方案2中，式III化合物III-01的具体合成反应实施步骤分别如下：
1、中间体RM1的合成:
向三口圆底反应瓶中，加入原料SM1-01(1.0eq)，SM2-01(1.5eq)和碳酸铯(1.5eq)加入DMSO(10X)中，氮气保护，100℃下反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，缓慢倒入至100X冰水中，有固体析出，充分搅拌后过滤，水洗涤滤饼，干燥，得到中间体固体产物RM1-01。
2、目标产物III的合成:2-1、在圆底反应瓶中将上述得到的RM1-01、吡啶(4eq)分别加入DMF(5X)溶剂中，在低于10℃下滴加氯甲酸苯酯(3.0eq)，滴加完成后室温反应。HPLC显示反应结束后通过过滤、纯化、浓缩、干燥等常规操作后得到中间体RM2-01。
2-2、将得到中间体RM2-01和试剂SM3-01(3eq)、吡啶(3eq)溶于MeCN中反应，等到HPLC显示反应结束后，将反应溶液缓慢滴入至30X冰水中搅拌，使固体产物在冰水中析出，然后通过过滤、纯化、浓缩、干燥等常规操作后得到III-01目标产物。
表1:原料SM1结构式
Figure BDA0003208699790000311
表2:原料SM2的结构
Figure BDA0003208699790000312
表3a:第一步取代醚化反应产物“RM1”系列的结构式
Figure BDA0003208699790000313
表3b:第二步偶联反应产物“RM2”系列的结构式
Figure BDA0003208699790000321
表4:原料SM-3结构式
Figure BDA0003208699790000322
Figure BDA0003208699790000331
表5:式III多取代芳基脲类化合物结构式
Figure BDA0003208699790000332
Figure BDA0003208699790000341
Figure BDA0003208699790000351
本发明中除了通过上述反应不仅能合成相应的实施例1～28制备得到了化合物III-01至III-28，而且还可以依据上述合成方法分别采用SM1、SM2、SM3中一个或多个氢被氘同位素取代的一些氘代试剂，在安全装置的保护下可以分别合成以下一些如权利要求1～5中所述的氘代同位素化合物(如：III-29、III-30、III-31、III-32、III-33、III-34、III-35、III-36、III-37、或III-38)。
Figure BDA0003208699790000361
具体有关上述每个式III的新型结构化合物的合成和分析结果，详见本发明最后的实施例，每个化合物的结构表征分别由LC-MS和/或核磁共振(1H-NMR、和/或19F-NMR)等分析确定。
以下通过实施例说明本发明各类中间体和化合物的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下：
红外光谱数据是PE公司生产的PE Spectrum Two红外仪分析得到，以cm-1为单位来表示。
核磁共振(氢谱和氟谱)是Bruker公司生产的Ascend 400m核磁仪分析得到。化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，核磁分析时都使用氘代的DMSO、MeOH等溶剂，以ppm为单位来表示(CHCl3：δ＝7.26ppm)。记录的数据信息如下：化学位移及其裂分和偶合常数(s:单重峰；d:双重峰；t:三重峰；q:四重峰；br:宽峰；m:多重峰)。
质谱数据采用Agilent公司生产的液相1260和质谱6120联用进行分析。本发明中式III化合物的分子量主要为阳离子模式ESI-MS[(M+H)+]。
本发明中渉及的特殊原料和中间体由上海赞南科技有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海试剂公司、Aldrich公司、Acros公司等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步等试验，则重复多次合成至足够数量为止。本发明所制备化合物的活性测试以及药理、毒理等试验由上海和北京等地的CRO服务公司按行业规定完成。
本发明及其实施例中渉及的有关化学原料、试剂和溶剂的英文缩写注释如下：
AICN：偶氮二异丁腈
Boc:叔丁氧基羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：N,N'-羰基二咪唑
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMF：N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDCI：N-乙基-Nˊ-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NCS：N-氯代丁二酰亚胺
SOCl2：氯化亚砜
Pd/C：钯炭
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲胺基吡啶
HMTA：六亚甲基四胺
Py：吡啶
HBr：氢溴酸
HCl：盐酸
HOAc：冰乙酸
TFA：三氟乙酸
MsOH：甲磺酸
TsOH：对甲苯磺酸
Cs2CO3:碳酸铯
NaOH：氢氧化钠
LiOH：氢氧化锂
ACN/MeCN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：二***
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
TBME：甲基叔丁基醚
Me:甲基
Et：乙基
Pr:丙基
iPr:异丙基
cPr:环丙基
Ph:苯基根据上述所示的有关合成方法，本发明分别合成了式III的系列化合物III-01至III-28：
实施例1
化合物III-01的合成：
第一步：
向50mL的单口瓶中，加入原料SM1-01(2.36g，10mmol，1.0eq)，SM2-01(2.69g，1.5eq)、碳酸铯(4.85g，15mmol，1.5eq)和DMSO(20mL)中，氮气保护，100℃下反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，缓慢倒入至200mL冰水中，有固体析出，充分搅拌后过滤，水洗涤滤饼，干燥，得到中间体固体产物RM1-01(3.15g)，收率：83％；
第二步：
向50mL的三口瓶中，向中间体RM1-01(3.80g，10mmol，1.0eq)中加入DMF(2-mL)，吡啶(40mmol，4.0eq)，低于10℃下，滴入氯甲酸苯酯(30mmol，3.0eq)，滴完以后室温反应，HPLC显示反应结束后，缓慢滴入至100mL冰水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥后，柱层析纯化，得到中间体RM2-01(3.36g)，收率：67％；
第三步：
向50mL的单口瓶中，向中间体RM2-01(500mg，1mmol，1.0eq)中加入MeCN(10mL)，吡啶(3mmol，3.0eq)，SM3-01(3mmol，3.0eq)，60℃下反应，HPLC显示反应结束后，有固体析出，过滤，干燥，得到固体产物III-02(302mg)，收率：65％。
经NMR分析确证，化合物III-01的1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ：8.71-8.70(d,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H),8.33-8.29(dd,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.21-7.20(d,1H),6.76-6.75(d,1H),4.04(s,3H),3.78(m,1H),1.41-1.23(d,6H).
经质谱分析确证，化合物III-01的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：465.1,实测值：465.4。
实施例2
化合物III-02的合成：
制备化合物III-02的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-02(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-02(354mg)，收率：74％。
经质谱分析确证，化合物III-02的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：479.1,实测值：479.3。
实施例3
化合物III-03的合成：
制备化合物III-03的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-03(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-03(297mg)，收率：62％。
经质谱分析确证，化合物III-03的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：479.1,实测值：479.3。
实施例4
化合物III-04的合成：
制备化合物III-04的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-04(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-04(316mg)，收率：66％。
经质谱分析确证，化合物III-04的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：479.1,实测值：479.3。
实施例5
化合物III-05的合成：
制备化合物III-05的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-05(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-05(229mg)，收率：47％。
经质谱分析确证，化合物III-05的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：487.1,实测值：487.3。
实施例6
化合物III-06的合成：
制备化合物III-06的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-06(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-06(271mg)，收率：58％。
经质谱分析确证，化合物III-06的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：467.1,实测值：467.3。
实施例7
化合物III-07的合成：
制备化合物III-07的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-07(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-07(293mg)，收率：61％。
经质谱分析确证，化合物III-07的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：481.1,实测值：481.3。
实施例8
化合物III-08的合成：
制备化合物III-08的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-08(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-08(317mg)，收率：66％。
经质谱分析确证，化合物III-08的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：481.1,实测值：481.3。
实施例9
化合物III-09的合成：
制备化合物III-09的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-09(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)中间体反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-09(327mg)，收率：68％。
经质谱分析确证，化合物III-09的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：481.1,实测值：481.3。
实施例10
化合物III-10的合成：
制备化合物III-10的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-10(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-10(303mg)，收率：63％。
经质谱分析确证，化合物III-10的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：481.1,实测值：481.3。
实施例11
化合物III-11的合成：
制备化合物III-11的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-11(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-11(302mg)，收率：61％。
经质谱分析确证，化合物III-11的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：495.1,实测值：495.0。
实施例12
化合物III-12的合成：
制备化合物III-12的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-12(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-03(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-12(297mg)，收率：60％。
经质谱分析确证，化合物III-12的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：495.1,实测值：485.3。
实施例13
化合物III-13的合成：
制备化合物III-13的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-13(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-13(343mg)，收率：69％。
经质谱分析确证，化合物III-13的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：497.1,实测值：497.3。
实施例14
化合物III-14的合成：
制备化合物III-14的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-14(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(3mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-14(283mg)，收率：58％。
经质谱分析确证，化合物III-14的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：497.1,实测值：497.3。
实施例15
化合物III-15的合成：
制备化合物III-15的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-15(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-15(293mg)，收率：59％。
经质谱分析确证，化合物III-15的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：497.1,实测值：497.3。
实施例16
化合物III-16的合成：
第一步：
向50mL的单口瓶中，加入原料SM1-01(2.36g，10mmol，1.0eq)，SM2-02(2.12g，13mmol，1.3eq)、碳酸铯(4.85g，15mmol，1.5eq)和DMSO(20mL)和中，氮气保护，80℃下反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，缓慢倒入至100mL冰水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，得到中间体RM1-02(2.98g)，收率：82％；
第二步：
向50mL的三口瓶中，加入中间体RM1-02(3.63，10mmol，1.0eq)、DMF(20mL)和吡啶(40.0mmol，4.0eq)，低于10℃下，滴入氯甲酸苯酯(30mmol，3.0eq)，滴完以后室温反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷，缓慢倒入至100mL水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，经柱层析纯化，得到中间体RM2-02(3.43g)，收率：77％；
第三步：
向50mL的单口瓶中，加入中间体RM2-02(483mg，1mmol，1.0eq)、MeCN(10mL)，吡啶(3mmol，3.0eq)和SM3-16(3mmol，3.0eq)，60℃下反应，HPLC显示反应结束后，有固体析出，过滤，洗涤干燥后，得到固体产物III-16(330mg)，收率：70％。
经NMR分析确证，化合物III-16的1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ：8.72-8.71(m,2H),8.67(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),6.96(d,1H),6.78-6.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.05(s,3H),2.61(m,1H),0.70(m,2H),0.46(m,2H)。
经NMR分析确证，化合物IIIb-16的19F NMR(377MHz,氘代DMSO)δ：-132.37(d,1F),-151.18(d,1F),-156.64(s,1F)。
经质谱分析确证，化合物III-16的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：447.1，实测值：447.3。
实施例17
化合物III-17的合成：
第一步：
向50mL的单口瓶中，加入原料SM1-01(2.36g，10mmol，1.0eq)，SM2-03(2.91g，13mmol，1.3eq)、碳酸铯(4.85g，15mmol，1.5eq)和DMSO(20mL)和中，氮气保护，80℃下反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，缓慢倒入至100mL冰水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，得到中间体RM1-03(2.93g)，收率：69％；
第二步：
向50mL的三口瓶中，加入中间体RM1-03(4.24，10mmol，1.0eq)、DMF(20mL)和吡啶(40.0mmol，4.0eq)，低于10℃下，滴入氯甲酸苯酯(30mmol，3.0eq)，滴完以后室温反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷，缓慢倒入至100mL水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，经柱层析纯化，得到中间体RM2-03(3.10g)，收率：57％；
第三步：
向50mL的单口瓶中，加入中间体RM2-03(54mg，1mmol，1.0eq)、MeCN(10mL)，吡啶(3mmol，3.0eq)和SM3-16(3mmol，3.0eq)，60℃下反应，HPLC显示反应结束后，有固体析出，过滤，洗涤干燥后，得到固体产物III-17(278mg)，收率：55％。
经质谱分析确证，化合物III-17的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：507.0,实测值：507.2。
实施例18
化合物III-18的合成：
制备化合物III-18的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-16(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理纯化干燥后，得到固体产物III-18(743mg)，收率：73％。
经NMR分析确证，化合物III-18的1H NMR(400MHz,氘代DMSO+1.0eq甲磺酸)δ：9.05-9.03(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.37-8.33(dd,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),7.48(d,1H),7.30(d,1H),4.09(s,3H),2.61(m,1H),2.36(m,3H),0.70(m,2H),0.45(m,2H)。
经NMR分析确证，化合物IIIb-18的19F NMR(377MHz,氘代DMSO+1.0eq甲磺酸)δ：-126.68(s,1F),-127.71(s,1F)。
经质谱分析确证，化合物III-18的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：463.1,实测值：463.3。
实施例19
化合物III-19的合成：
第一步：
向50mL的单口瓶中，加入原料SM1-01(2.36g，10mmol，1.0eq)，SM2-03(2.91g，13mmol，1.3eq)、碳酸铯(4.85g，15mmol，1.5eq)和DMSO(20mL)和中，氮气保护，80℃下反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，缓慢倒入至100mL冰水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，得到中间体RM1-03(2.93g)，收率：69％；
第二步：
向50mL的三口瓶中，加入中间体RM1-03(4.24，10mmol，1.0eq)、DMF(20mL)和吡啶(40.0mmol，4.0eq)，低于10℃下，滴入氯甲酸苯酯(30mmol，3.0eq)，滴完以后室温反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷，缓慢倒入至100mL水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，经柱层析纯化，得到中间体RM2-03(3.10g)，收率：57％；
第三步：
向50mL的单口瓶中，加入中间体RM2-03(54mg，1mmol，1.0eq)、MeCN(10mL)，吡啶(3mmol，3.0eq)和SM3-16(3mmol，3.0eq)，60℃下反应，HPLC显示反应结束后，有固体析出，过滤，洗涤干燥后，得到固体产物III-19(278mg)，收率：32％。
经质谱分析确证，化合物III-19的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：479.1,实测值：479.3。
实施例20
化合物III-20的合成：
第一步：
向50mL的单口瓶中，加入原料SM1-01(2.36g，10mmol，1.0eq)，SM2-03(2.91g，13mmol，1.3eq)、碳酸铯(4.85g，15mmol，1.5eq)和DMSO(20mL)和中，氮气保护，80℃下反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，缓慢倒入至100mL冰水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，得到中间体RM1-03(2.93g)，收率：69％；
第二步：
向50mL的三口瓶中，加入中间体RM1-03(4.24，10mmol，1.0eq)、DMF(20mL)和吡啶(40.0mmol，4.0eq)，低于10℃下，滴入氯甲酸苯酯(30mmol，3.0eq)，滴完以后室温反应，HPLC显示反应结束后，将反应液冷，缓慢倒入至100mL水中，有固体析出，过滤，水洗涤滤饼，干燥，经柱层析纯化，得到中间体RM2-03(3.10g)，收率：59％；
第三步：
向50mL的单口瓶中，加入中间体RM2-03(54mg，1mmol，1.0eq)、MeCN(10mL)，吡啶(3mmol，3.0eq)和SM3-16(3mmol，3.0eq)，60℃下反应，HPLC显示反应结束后，有固体析出，过滤，洗涤干燥后，得到固体产物III-20(278mg)，收率：26％。
经质谱分析确证，化合物III-20的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：522.0,实测值：522.2。
实施例21
化合物III-21的合成：
制备化合物III-21的合成方法与实施例16相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-17(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-02(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-21(327mg)，收率：71％。
经质谱分析确证，化合物III-21的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：461.1,实测值：461.3。
实施例22
化合物III-22的合成：
制备化合物III-22的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-17(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-22(353mg)，收率：74％。经质谱分析确证，化合物III-22的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：477.1,实测值：477.3。
实施例23
化合物III-23的合成：
制备化合物III-23的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-18(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-02(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-23(197mg)，收率：41％。
经质谱分析确证，化合物III-23的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：483.1,实测值：483.4。
实施例24
化合物III-24的合成：
制备化合物III-24的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-18(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-24(236mg)，收率：47％。
经质谱分析确证，化合物III-24的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：499.1,实测值：499.3。
实施例25
化合物III-25的合成：
制备化合物III-25的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-19(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-25(301mg)，收率：63％。
经质谱分析确证，化合物III-25的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：477.1,实测值：477.3。
实施例26
化合物III-26的合成：
制备化合物III-26的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-20(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-26(277mg)，收率：58％。
经质谱分析确证，化合物III-26的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：477.1,实测值：477.3。
实施例27
化合物III-27的合成：
制备化合物III-27的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-21(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-27(369mg)，收率：77％。
经质谱分析确证，化合物III-27的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：479.1,实测值：479.3。
实施例28
化合物III-28的合成：
制备化合物III-28的合成方法与实施例1相同，其中在第三步反应中采用化合物SM3-22(3mmol)代替化合物SM3-01与中间体RM2-01(1mmol)反应，形成脲键产物，经相同后处理干燥后，得到固体产物III-28(324mg)，收率：64％。
经质谱分析确证，化合物III-28的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值：507.1,实测值：507.3。
实施例29：体外抑制药效实验
本发明所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛选其对膀胱癌细胞株(RT112/84)、甲状腺癌细胞株(TT)等几种肿瘤细胞株靶点抑制的效果，并且进一步通过对VEGFR1-3、FGFR1-4、EGFR、c-MET、RET、PDGFRα等十几种RTK靶点抑制活性的测定筛选更好的抗癌新药，然后藉由临床试验最终对新药的疗效加以确认。其它方法对本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
本实施例研究化合物(III-01～III-28)对肿瘤细胞的增殖抑制作用。
1.第一天进行细胞铺板实验，在96-孔细胞培养板(Corning 3917板)上，均匀铺设每孔100ul含有5000个细胞(例如:膀胱癌细胞株(RT112/84)、甲状腺癌细胞株(TT)等)，然后将细胞板放置于细胞培养箱中。
2.第二天进行化合物加药实验，准备化合物，每个待测化合物及阳性参考药准备10个浓度点，以1:3的浓度梯度稀释于培养液中，复孔。添加5ul待测化合物或者阳性参考药至细胞板中，待测化合物终浓度最高为10uM，阳性参考药终浓度最高为3uM，DMSO浓度控制在0.2％以下，然后将细胞板放置于细胞培养箱中培养72小时。
3.第五天，在治疗72后小时后，根据试剂说明书配制CTG试剂(Promega G7573)，并将配置完的CTG试剂以及细胞板同时放置于室温环境下30分钟进行热平衡。然后每个细胞板的孔中加入50ul CTG试剂，将细胞板低速震荡混匀后置于室温下20分钟，避光保存。然后将细胞培养板放置于读板仪(Envision或者Viewlux)记录数据并且分析计算增殖抑制率，曲线中50％抑制率对应的化合物浓度即为此化合物在该肿瘤细胞系上增殖抑制作用的IC50。
十一种激酶抑制活性(IC50)评价的实验:
本实验通过利用荧光微流体迁移率检测技术(Mobility-Shift Assay)，检测小分子化合物抑制剂对17种激酶的抑制作用。
1.缓冲液配置：50mM HEPES,pH 7.5，0.00015％Brij-35。
2.化合物在100％DMSO中配置成浓度梯度，并用缓冲液稀释成10％DMSO,加入384孔板。化合物起始浓度为500nM，则用100％DMSO配制成25μM，并梯度稀释10个浓度，再用缓冲液稀释10倍，配成含10％DMSO的化合物中间稀释体，转移5μl到384孔板。
3.激酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.00015％Brij-35，2mM DTT(酶反应终浓度：VEGFR-1(FLT1)：2nM；VEGFR-2(KDR)：1.2nM；VEGFR-3(FLT4)：1.5nM；FGFR1：2nM；FGFR2：9nM；FGFR3：8nM；FGFR4：10nM；PDGFRα：3.5nM；c-MET：10nM；RET：7nM；EGFR：6nM)。转移10μl到384孔板中，与化合物孵育10分钟。
4.底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.00015％Brij-35。其中反应终浓度如下：
VEGFR1(FLT1)：3μM Peptide30(5-FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2),278μM ATP,10mMMgCl2；
VEGFR2(KDR)：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),92μM ATP,10mMMgCl2；
VEGFR3(FLT4)：3μM Peptide30(5-FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2),84μM ATP,10mMMgCl2；
FGFR1：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),250μM ATP,10mM MgCl2；
FGFR2：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),1.9μM ATP,10mM MgCl2；
FGFR3：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),4.7μM ATP,10mM MgCl2；
FGFR4：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),66μM ATP,10mM MgCl2；
PDGFRα:3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),134μM ATP,10mM MgCl2；
RET：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),23μM ATP,10mM MgCl2
C-MET：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),26μM ATP,10mM MgCl2；
EGFR：3μM Peptide22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2),1μM ATP,10mM MgCl2分别加入10μl到384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
5.用Caliper Reader读取转化率，计算转化率为抑制,公式Percent inhIcition＝(max-conversion)/(max-min)*100.。
6.用XL-fit5.4.0.8软件拟合计算IC50公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
hERG(钾离子通道)是新药研究过程中涉及化合物安全性的一个重要参数，钾离子(K+)通道在心脏中高表达，是心肌动作电位三期快速复极化电流(IKr)的主要组成部分。hERG突变引起的功能缺失常伴随一些遗传性长QT综合症(LQTS)并且会增加发生严重的室性心律失常，扭转性实行心动过速的风险。钾离子(K+)通道被抑制引起的副作用是近年来新药研究失败和撒市的主要原因之一，如果一个化合物的hERG的体外抑制效应IC50<30uM，则该化合物可能存在上述的隐患和风险。因此药物的hERG通道的体外抑制效应(IC50)评价已被国际药品注册协调会议推荐作为临床前安全性评价工作的一部分(ICHS7B ExpertWorking Group，'02)。
hERG的体外抑制效应(IC50)评价的实验:
将稳转的细胞滴于圆形玻片上并置于培养皿中，细胞密度低于50％，培养过夜。将实验用细胞转移到一个嵌于倒置显微镜平台的约1ml的浴槽中，灌流细胞外液，灌流速度为2.7ml/分钟。稳定5分钟后即可开始实验。采用HEKA EPC-10膜片钳放大器和PATCHMASTER采集***记录膜电流(HEKA Instruments Inc.，D-67466 Lambrecht，Pfalz，Germany)。所有实验均在室温(22-24℃)下完成。实验中使用P-97微电极拉制仪(Sutter InstrumentCompany，One Digital Drive，Novato，CA 94949)拉直电极(BF150-110-10)。电极内径为1-1.5mm，充满内液后的入水电阻为2-4MΩ。hERG钾通道的电生理刺激方案，是首先将膜电压钳制在-80mV，给予细胞持续2s、+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV、持续5s，产生外向尾电流，刺激频率每15s一次。电流值为尾电流的峰值。
实验中采用全细胞记录模式记录通道电流。首先灌流细胞外液(大约每分钟2毫升)并持续记录，并等待电流稳定(5分钟内电流衰减(Run-Down)小于5％)，此时尾电流峰值即为对照电流值。接着灌流含待测药物的细胞外液并持续记录直到药物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态，此时尾电流峰值即为加药后电流值。稳定状态的标准以最近的连续3个电流记录线是否重合来判断。达到稳定态势以后如果以细胞外液灌流冲洗后hERG电流回复或接近加药物之前的大小，则可以继续灌流测试其它浓度或药物。30μM Quinidine(奎尼丁)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞反应正常。
表6：一些化合物的hERG抑制效应检测结果
Figure BDA0003208699790000561
部分优选的式III等化合物(如：III-18)抑制各种肿瘤细胞株(如：RT-112/84和TT)和酪氨酸激酶(如：KDR、FGFR4、EGFR等)的活性测试结果分别列于下表7、表8、表9、表10；其中，测试结果对比发现，化合物“III-18”的抑制活性(IC50)明显优于“乐伐替尼(Ref-1)”等对照化合物。
表7：一些式III优选化合物的二种细胞株和RTK靶点激酶抑制活性结果
Figure BDA0003208699790000571
每个化合物抑制***细胞株(RT-112/84)的活性效果范围(IC50)在<0.2uM标示为“A”，活性范围在0.2-1.0uM标示为“B”，活性范围>1.0uM标示为“C”；
每个化合物抑制甲状腺肿瘤细胞株(TT)的活性效果范围(IC50)在<5uM标示为“A”，活性范围在5-10uM标示为“B”，活性范围>10uM标示为“C”；
表8：部分式III化合物抑制膀胱、甲状腺二种细胞株的活性结果
Figure BDA0003208699790000572
Figure BDA0003208699790000581
现将式III中优选的化合物，分别用于抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、C-METRET等RTK靶点的活性结果分别列于下列表8中；其中，每个化合物抑制各种酪氨酸激酶VEGFR2(KDR)的活性效果范围(IC50)在<2.0nM标示为“A”，活性范围在2.0-10nM标示为“B”，活性范围>10nM标示为“C”：每个化合物抑制各种酪氨酸激酶FGFR1-4的活性效果范围(IC50)在<30nM标示为“A”，活性范围在30-100nM标示为“B”，活性范围>100nM标示为“C”：每个化合物抑制各种酪氨酸激酶C-MET的活性效果范围(IC50)在<30nM标示为“A”，活性范围在30-100nM标示为“B”，活性范围>100nM标示为“C”。
表9：一些式III化合物抑制多种酪氨酸激酶的活性结果
Figure BDA0003208699790000591
Figure BDA0003208699790000601
表10：化合物III-18与乐伐替尼抑制多种酪氨酸激酶的活性结果
Figure BDA0003208699790000602
从上述表7、表8、表9、表10中的测试结果可以发现，本发明在上述表中所列的化合物“III-18”对于多种肿瘤细胞株和酪氨酸激酶均具有较好的抑制效果，其抑制活性、以及hERG等安全性参数明显优于已经上市的乐伐替尼等对照药物。
实施例30：化合物毒性筛选试验
为了测试上述表6-7中活性较高优选的新化合物“III-18”的毒性，本发明分别进行大鼠的MTD(60mg/kg)和14天安全性毒性试验。大鼠的MTD(60mg/kg)连续5天服药无死亡等异常情况发生。14天安全性毒性试验同时采用健康大鼠和犬，分别采用三组剂量(10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg)，三组大鼠和犬分别每天一次灌服给药，在连续14天内观察实验动物所产生的毒性反应来评估受试物对机体的毒性，结果是三组大鼠和犬分别灌服不同剂量(10-40mg/kg/天)14天后存活率为100％，连续14天服药无异常发生。三组大鼠和犬解剖结果也无发现体内心、肝、肺、肾、胃、肠等各种脏器有任何异常变化，一般认定所测试的化合物在适当剂量以内为安全无毒。因此，本发明设计合成的优选化合物“III-18”不仅具有更好的抑制活性效果，而且具有较好的安全性和成药性，具有进一步进行临床试验和推广应用的价值。
综上所述，本发明在多靶点抗肿瘤创新药物研究中发现的化合物“III-18”不仅具有更好的抑制活性效果，并且三组大鼠和犬14天毒性试验(10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg)的安全性较好(优于对照药物“乐伐替尼”公开报导的三组剂量：3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg)，其hERG(>30uM)和Ames等检测结果显示没有相关的副作用，有关抑制活性和安全性结果均优于目前已知的乐伐替尼等同类对照化合物。
总体而言，权利要求中所用的术语应不被认为是将权利要求限制到本说明书和权利要求中公开的具体的实施方式，而应认为是包括遵循与所列权利要求等同的完全范围的所有可能的实施方式和其它化学上合理的改变。因此，权利要求并不受本公开内容限制。

Claims (5)

1.一种化合物，具有以下结构：
Figure FDA0003713350180000011
2.一种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐以及药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂。
3.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗与蛋白酪氨酸激酶相关的疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其中，所述疾病选自：膀胱癌和甲状腺癌。
5.一种联合药物产品，其包含如权利要求1所述的化合物，以及选自以下的另外药学上的活性剂：(1)免疫调节剂；(2)PD-1；(3)PD-L1；或(4)不属于上述(1)-(3)的其他化合物。
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Denomination of invention: Urea based multi target tyrosine kinase inhibitors and their pharmaceutical applications

Granted publication date: 20220802

Pledgee: Shanghai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Zhangjiang Branch of science and technology

Pledgor: AB PHARMA Ltd.

Registration number: Y2024310000086