CN112194623A - 一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乐伐替尼衍生物关键中间体7‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲腈的合成方法，具有合成步骤简单、反应时间短、反应条件温和、易于纯化、收率高且成本低的优点，具有良好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明属于合成技术领域，具体涉及一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法。
背景技术
乐伐替尼(Lenvatinib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可适用于甲状腺癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌、卵巢癌等实体瘤的临床治疗。不过，高血压是服用乐伐替尼治疗癌症疾病的主要副作用之一，美国专利US10550086公开了一种乐伐替尼的衍生物，该衍生物具有硝酸酯基团，因此在体内产生具有血管舒张作用的一氧化氮(NO)，因此可以预期实现更高浓度的Lenvatinib成分到达癌细胞和血管内皮细胞上存在的靶分子，同时，还可以抑制高血压的副作用。在该乐伐替尼衍生物的合成过程中，7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈是一种关键的中间体，公开的合成路线如下，即是以2-氯-4-氨基苯甲腈为起始物料经过取代、加成、关环后得到。
此外，专利CN101029022A公开了与上述路线相同的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法的具体反应条件和合成结果。
总的来说，目前已有的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成路线步骤繁琐，条件苛刻，需高温条件下关环，且产率不高，不利于工业化生产。
因此，提供一种合成步骤简单、反应时间短、反应条件温和、易于纯化、收率高且成本低的适合工业化放大生产的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法具有重要意义。
发明内容
针对乐伐替尼衍生物关键中间体7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成过程中存在的问题，本发明提供了一种7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法。
本发明提供了一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式I所示化合物在胺化剂的作用下氨解得到式II所示化合物；
(2)将步骤(1)得到的式II所示化合物在脱水剂作用下脱水得到式III所示乐伐替尼衍生物关键中间体。
反应路线如下：
其中，R为C1～5烷基，优选地，R为甲基。
进一步地，上述胺化剂选自液氨、氨水、尿素、铵盐和有机胺，优选为氨水；所述脱水剂选自三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、氯化亚砜、三聚氯氰、五氧化二磷或三光气，优选为氯化亚砜。
进一步地，上述步骤(1)为：式I所示化合物和胺化剂在水溶液中于60～80℃反应1.5～2.5h得粗产物溶液，优选地，为70℃反应2h得粗产物溶液。
更进一步地，上述步骤(1)还包括以下后处理步骤：将所述粗产物溶液降至室温，过滤，洗涤滤饼，烘干。
进一步地，上述步骤(2)的反应条件为：式II所示化合物和脱水剂溶于有机溶剂中，在50～70℃反应2～6h得到反应液，优选地，为60℃反应3～5h得到反应液。
更进一步地，上述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
更进一步地，上述式II所示化合物和脱水剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～2.5)；和/或，式II所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1:(5～15)，优选为1:(6～10)，更优选为1:8。
更进一步地，上述步骤(2)还包括如下后处理步骤：(a)所述反应液进行淬灭反应得到产物溶液；(b)将步骤(a)得到的产物溶液进行纯化处理。其中，上步骤(a)的所述淬灭反应的方法是将反应液缓慢倒入冰水中；上述步骤(b)所述纯化处理的方法是将产物溶液过滤得滤饼，洗涤滤饼后向滤饼中加入纯化溶剂，加热回流，降至室温，过滤，烘干滤饼；更进一步地，所述纯化溶剂选自：甲基叔丁基醚、异丙醚、***、二氯甲烷、正庚烷、正己烷，优选为甲基叔丁基醚；所述加热回流的条件为50～60℃下加热回流0.5～1.5h，优选为55℃加热回流1h。
本发明的制备乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法具有合成步骤简单、反应时间短、反应条件温和、易于纯化、收率高且成本低的优点，适于工业化放大生产，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(式II化合物)的核磁共振氢谱图。
图2是7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈(式III化合物)的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
实施例1、7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(式II化合物)的合成
将7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(1kg，4.29mol)、氨水(10L)和水(10L)加入到反应瓶中，加热至70℃反应2h。降温至室温，过滤，滤饼分别用水(10L)和四氢呋喃(10L)洗涤，烘干，得到7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺0.87kg，收率93％。纯度98.51％。
实验结果：如图1所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),8.52(s,1H),7.85(d,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.01(s,1H),5.98(d,1H),3.92(s,3H).
实施例2、7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈(式III化合物)的合成
将实施例1制备得到的化合物7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(2kg，9.16mol)、三氯氧磷(3.51kg，22.90mol)和乙腈(16L)加入到反应瓶中，升温至60℃搅拌反应3h。将反应液缓慢倒入20L冰水中，过滤，滤饼用水(10L)洗涤，抽干。在滤饼中加入甲基叔丁基醚(14L)，加热至回流(55℃左右)搅拌1h，降温至室温，过滤，收集滤饼烘干，得到7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈1.58kg，此步骤收率86％，7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈总收率80.0％。纯度99.21％。
实验结果：如图2所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,1H),7.07(s,1H),6.04(d,1H),3.98(s,3H).
LCMS:m/z 201.2(M+H+).
实施例3、7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈(式III化合物)的合成
将实施例1制备得到的化合物7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(1kg，4.58mol)、氯化亚砜(1.09kg，9.16mol)和N,N-二甲基甲酰胺(8L)加入到反应瓶中，升温至60℃搅拌反应5h。将反应液缓慢倒入10L冰水中，过滤，滤饼用水(5L)洗涤，抽干。在滤饼中加入甲基叔丁基醚(7L)，加热至回流(55℃左右)搅拌1h，降温至室温，过滤，收集滤饼烘干，得到7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈0.82kg，此步骤收率89％，7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈总收率82.8％。纯度99.54％。
实验结果：如图2所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,1H),7.07(s,1H),6.04(d,1H),3.98(s,3H).
LCMS:m/z 201.2(M+H+).
实施例4、7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈(式III化合物)的合成
将实施例1制备得到的化合物7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(5kg，22.91mol)、乙酸酐(4.68kg，45.83mol)和四氢呋喃(40L)加入到反应瓶中，升温至60℃搅拌反应5h。将反应液缓慢倒入50L冰水中，过滤，滤饼用水(25L)洗涤，抽干。在滤饼中加入甲基叔丁基醚(35L)，加热至回流(55℃左右)搅拌1h，降温至室温，过滤，收集滤饼烘干，得到7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈3.81kg，此步骤收率83％，7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈总收率77.2％，纯度99.10％。
实验结果：如图2所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,1H),7.07(s,1H),6.04(d,1H),3.98(s,3H).
LCMS:m/z 201.2(M+H+).
综上所述，本发明提供了一种乐伐替尼衍生物关键中间体7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法，合成步骤简单、反应时间短、反应条件温和、易于纯化、总收率高达77.2％以上，且成本低，具有良好的工业化生产前景。
Claims (10)
1.一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式I所示化合物在胺化剂的作用下氨解得到式II所示化合物；
(2)将步骤(1)得到的式II所示化合物在脱水剂作用下脱水得到式III所示乐伐替尼衍生物关键中间体；
反应路线如下：
其中，R为C1～5烷基，优选地，R为甲基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述胺化剂选自液氨、氨水、尿素、铵盐和有机胺，优选为氨水；所述脱水剂选自三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、氯化亚砜、三聚氯氰、五氧化二磷或三光气，优选为氯化亚砜。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)为：式I所示化合物和胺化剂在水溶液中于60～80℃反应1.5～2.5h得粗产物溶液，优选地，为70℃反应2h得粗产物溶液。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)还包括以下后处理步骤：将所述粗产物溶液降至室温，过滤，洗涤滤饼，烘干。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应条件为：式II所示化合物和脱水剂溶于有机溶剂中，在50～70℃反应2～6h得到反应液，优选地，为60℃反应3～5h得到反应液。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述式II所示化合物和脱水剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～2.5)；和/或，式II所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1:(5～15)，优选为1:(6～10)，更优选为1:8。
8.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括如下后处理步骤：(a)所述反应液进行淬灭反应得到产物溶液；(b)将步骤(a)得到的产物溶液进行纯化处理。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)的所述淬灭反应的方法是将反应液缓慢倒入冰水中。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述纯化处理的方法是将产物溶液过滤得滤饼，洗涤滤饼后向滤饼中加入纯化溶剂，加热回流，降至室温，过滤，烘干滤饼；所述纯化溶剂选自：甲基叔丁基醚、异丙醚、***、二氯甲烷、正庚烷、正己烷，优选为甲基叔丁基醚；所述加热回流的条件为50～60℃下加热回流0.5～1.5h，优选地，为55℃加热回流1h。
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