WO2018084747A1 - Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина - Google Patents

Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина Download PDF

Info

Publication number
WO2018084747A1
WO2018084747A1 PCT/RU2017/000807 RU2017000807W WO2018084747A1 WO 2018084747 A1 WO2018084747 A1 WO 2018084747A1 RU 2017000807 W RU2017000807 W RU 2017000807W WO 2018084747 A1 WO2018084747 A1 WO 2018084747A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyclopropyl
mmol
ciprofloxacin
piperazino
pir
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/000807
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Юрий Григорьевич ШТЫРЛИН
Никита Валерьевич ШТЫРЛИН
Михаил Владимирович ПУГАЧЕВ
Роман Сергеевич ПАВЕЛЬЕВ
Альфия Габдулахатовна ИКСАНОВА
Елена Владимировна НИКИТИНА
Михаил Станиславович ДЗЮРКЕВИЧ
Original Assignee
Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты"
Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты", Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" filed Critical Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты"
Priority to EA201900244A priority Critical patent/EA034063B1/ru
Priority to JP2019545235A priority patent/JP6793927B2/ja
Priority to CN201780067642.5A priority patent/CN110088090A/zh
Priority to EP17868394.2A priority patent/EP3517527B1/en
Publication of WO2018084747A1 publication Critical patent/WO2018084747A1/ru
Priority to US16/397,860 priority patent/US10759810B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to the chemistry of organic heterocyclic compounds, namely, to new derivatives of ciprofloxacin of the general formula (I) exhibiting antibacterial properties.
  • the compounds may find application in medicine and veterinary medicine.
  • Staphylococcus aureus leads the list of bacteria that are most often infected in medical institutions.
  • methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus which cause sepsis and severe infections of the skin and soft tissues (furunculosis, phlegmon, scalded skin syndrome), causing the death of up to 31% of patients infected with them.
  • fluoroquinolone series in particular ciprofloxacin.
  • ciprofloxacin belongs to the derivatives of the fluoroquinolone series.
  • the mechanism of its action is the suppression of bacterial DNA gyrase (topoisomerases II and IV, responsible for the process of supercoiling of chromosomal DNA around nuclear RNA, which is necessary for reading genetic information), impaired DNA synthesis, growth and division of bacteria, which causes pronounced morphological changes (in including cell wall and membranes) and the rapid death of a bacterial cell.
  • bacterial DNA gyrase topoisomerases II and IV, responsible for the process of supercoiling of chromosomal DNA around nuclear RNA, which is necessary for reading genetic information
  • impaired DNA synthesis growth and division of bacteria, which causes pronounced morphological changes (in including cell wall and membranes) and the rapid death of a bacterial cell.
  • Ciprofloxacin has the most antibacterial effect against a number of aerobic gram-negative and gram-positive bacteria, namely: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. Gonorrococae,. (producing and not producing penicillinase), some strains of Enterococcus spp., as well as Campylobacter spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Mycobacterium spp [Yakovlev V. P. Antibacterial drugs of the fluoroquinolone group // Rus. honey. journal - 1997, no. 5 - S. 1405-1413.] ..
  • Ciprofloxacin is used for infectious and inflammatory diseases caused by microorganisms sensitive to ciprofloxacin, including with diseases of the respiratory tract, abdominal cavity and pelvic organs, bones, joints, skin, septicemia, severe infections of the ENT organs, etc. [Sarkozy G. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med. - 2001 - V. 46 - P. 257-274].
  • the objective of the claimed technical solution is the creation of new non-toxic (safe) antibacterial drugs of the fluoroquinolone series based on ciprofloxacin with high antibacterial activity, in order to expand the arsenal of known drugs for this purpose.
  • the technical result of the claimed technical solution is to obtain new compounds of the general formula (I) containing in their composition both a fragment of a natural compound (pyridoxine, which is part of the vitamin B 6 group) and a fragment of the antibacterial drug ciprofloxacin.
  • NMR spectra are recorded on a Bruker AVANCE-400 instrument. The chemical shift is determined relative to the signals of the residual protons of deuterated solvents ('H and 13 C).
  • MALDI mass spectra are recorded on a Bruker Ultraflex III instrument equipped with a solid state laser and time-of-flight mass analyzer. Accelerating voltage 25 kV. Samples are applied to an Anchor Chip target. Spectra are recorded in the mode of positive ions. The resulting spectrum is the sum of 300 spectra obtained at different points in the sample.
  • matrices 2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) (Acros, 99%) and p-nitroaniline (PNA) are used. Chloroform is used to prepare the matrices. The application of samples to the target is carried out by the method of "dried drops".
  • Example 1 Obtaining 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4 - ((2,2,8-trimethyl-4 - [1,3] dioxin- [4,5-c] pyridin-5-yl) methyl ) piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1-1)
  • the solution was dried in vacuo. Yield 2.75 g (54%), mp. not lower than 190 ° C (decomp.).
  • Titration results titrant volume ( ⁇ titrant) according to the results of four measurements is: 5.898 ml, 5.828 ml, 5.752 ml and 5.807 ml.
  • composition of compound 1-3 includes 4 molecules of hydrogen chloride.
  • Example 4 Obtaining 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4- (2 - (((2,2,8-trimethyl-4D " - [1,3] dioxino [4,5-s] pyridin-5 -yl) methyl) sulfanyl) ethyl) piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1-4)
  • Example 5 Obtaining 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4- (2 - (((5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-ethylpyridin-3-yl) methyl) sulfanyl) ethyl) piperazinyl) -4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1-5)
  • Example 7 Obtaining 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4 - ((8-methyl-2-propyl- ⁇ H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5-yl) methyl ) piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1-7)
  • Example 8 Obtaining 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4 - ((8-methyl-2-octyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5-yl) methyl) piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1-8)
  • Step 3 Preparation of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4 - ((8-methyl-2-octyl-4 / - [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5-yl) ethyl ) piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1-8)
  • Example 12 Obtaining hydrochloride of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4 - ((8-methyl-4 - g - [1, 3] dioxino [4,5-s] pyridin-5-l) methyl l ) piperazine- 1-and l) -4-oxo-1, 4-d igidroquinol in-3-carboxylic acid (1-12)
  • the first lowest antibiotic concentration (from a series of serial dilutions), where bacterial growth is not visually determined, is considered to be the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • inoculum an infectious material used for artificial infection
  • LB agar medium a solid nutrient medium
  • a suspension of microorganisms was prepared in a sterile isotonic sodium chloride solution, bringing the inoculum density to 0.5 according to the MacFarland standard (1. TO 8 CFU / ml).
  • the resulting inoculum was diluted to a concentration of 10 7 CFU / ml LB-broth. Inoculum was used within 15 minutes after preparation; the purity of bacterial strains was monitored before each experiment.
  • the growth of cultures was assessed visually, comparing the growth of microorganisms in the presence of the studied test compounds with the growth of culture without them.
  • the closest chemical structure to the declared atibacterial substances is ciprofloxacin, which was chosen as a prototype and a comparison drug.
  • the applicant also used the “last resort antibiotic” vancomycin and one of the most effective fluoroquinolone series drugs, moxifloxacin, as comparison drugs.
  • Example 14 The study of the total acute toxicity of compound 1-2 in mice with intragastric administration
  • the acute toxicity of compound 1-2 was investigated by the method of a fixed dose in mice of the ICR line (CD-I) (6-8 weeks, 20-25 g) of both sexes, 6 animals per group.
  • the initial dose for the study of compounds 1-2 is 5000 mg / kg.
  • Used intragastric (oral) administration of the compound to 1-2 animals ( ⁇ 2.5 ml / 100 g) using a gastric tube.
  • mice showed good appetite, shiny coat, visible mucous membranes were pale pink, the behavior corresponded to this type of animal, no abnormalities were observed during observation.
  • the skin is elastic, subcutaneous tissue is well defined, yellowish, elastic.
  • the muscles are reddish in color, well developed, tendons and ligaments of white color, elastic, strong.
  • the configuration of bones and joints is not broken.
  • the position of the organs of the chest and abdominal cavities anatomically correct. There is no fluid in the chest and abdominal cavities. Patency of the pharynx and esophagus is not broken.
  • the heart in volume is not changed. In the cavities of the heart contains a small amount of clotted blood, the endocardium is smooth, shiny. Lungs from pale pink to red, unevenly colored, lobation pronounced. The spleen is not enlarged, the edges are sharp, oblong in shape, elastic consistency, red-brown.
  • the liver is not enlarged, the edges are sharp, the shape is not changed, the texture is dense, the color is cherry.
  • the stomach contains a fodder mass of gray color, uniform consistency.
  • the mucous membrane of the stomach is pale gray.
  • the mucous membrane of the thin and thick intestines is pale pink or pale gray.
  • the kidneys are bean-shaped, dark brown in color, a moderate amount of fat is contained in the perinephric fiber, the capsule separates easily, the border between the cortical and brain zones is pronounced.
  • the bladder is empty or full of urine is light yellow in color, the mucous membrane is pale pink. Genitals without deviations.
  • the testes of elastic consistency are in the cavity of the scrotum, have an elliptical shape.
  • females the ovaries and uterus are normal.
  • the brain is not swollen, the cerebral substance has an elastic consistency, without hemorrhages.
  • the claimed technical solution meets the criterion of "industrial applicability", because can be implemented at any specialized enterprise using standard equipment, well-known domestic materials and technologies.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новым производным ципрофлоксацина общей формулы (I), проявляющим антибактериальные свойства.Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии.

Description

Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новым производным ципрофлоксацина общей формулы (I), проявляющим антибактериальные свойства. Соединения могут найти применение в медицине и ветеринарии.
Figure imgf000003_0001
Поиск и направленный синтез высокоэффективных и безопасных антибактериальных средств является одной из первостепенных задач современной фармакологии и медицинской химии. В последние годы наблюдается заметный рост числа и распространенности инфекционных заболеваний, обусловленных появлением новых высокопатогенных штаммов микроорганизмов и повышением их резистентности к существующим антибиотикам.
Несмотря на наличие эпизодически возникающих острых бактериальных инфекций, например, вызванных мутировавшими штаммами кишечной палочки (О104:Н4), одной из основных причин смертности в развитых странах остаются хорошо известные бактерии - стафилококк золотистый, кишечная и синегнойная палочки.
В частности, по данным ВОЗ, золотистый стафилококк возглавляет список бактерий, которыми наиболее часто заражаются в медицинских учреждениях. Особую опасность для человека представляют метициллин-устойчивые штаммы золотистого стафилококка, которые вызывают сепсис и тяжелые формы инфекций кожи и мягких тканей (фурункулезы, флегмона, синдром ошпаренной кожи), являясь причиной гибели до 31% зараженных ими пациентов.
Одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, используемым в современной практике для подавления метициллин-устойчивых штаммов золотистого стафилококка, является препараты фторхинолонового ряда, в частности, ципрофлоксацин. По химической структуре ципрофлоксацин относится к производным фторхинолонового ряда.
Механизм его действия заключается в подавлении бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушении синтеза ДНК, роста и деления бактерий, что вызывает выраженные морфологические изменения (в том числе клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.
Ципрофлоксацин оказывает антибактериальное действие с наибольшей активностью в отношении ряда аэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий, а именно: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. Gonorrhoeae, Staphylococcus spp. (продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу), некоторых штаммов Enterococcus spp., а также Campylobacter spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Mycobacterium spp [ Яковлев В. П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов //Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413.]..
Ципрофлоксацин применяют при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами, в т.ч. при заболеваниях дыхательных путей, брюшной полости и органов малого таза, костей, суставов, кожи, септицемии, тяжелых инфекциях ЛОР-органов и др [Sarkozy G. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med. - 2001 - V. 46 - P. 257-274].
Существенным недостатком ципрофлоксацина является ограничение приема по возрасту - противопоказано назначение этого препарата детям и подросткам, так как он вызывает нарушение роста [Белобородова КВ., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии - за и против // 'Педиатрия - 1996. Вып. 2. - С. 76-84.].
Так же к недостаткам ципрофлоксацина относят и довольно часто встречающиеся побочные проявления действия препарата - боль в животе, тошнота, дисбактериоз, бессонница, головокружение, проявление аллергических реакций (отек Квинке, крапивница, зуд). В последние годы отмечается значительный рост резистентности микроорганизмов ко всему классу фторхинолонов [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V.10 - P. 378-383].
На дату подачи заявленного технического решения известно, что резистентными к ципрофлоксацину являются большинство стафилококков, устойчивых к метициллину [Lowy F.D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus // J. Clin. Invest. - 2003 - V. 111. - P. 1265-1273.].
Исследование взаимоотношений структура-биологической активности в ряду производных ципрофлоксацина выявило, что наибольшее влияние на их биологическое действие оказывает природа заместителя при атоме С-7 [Emamia S., Shafiee A., Foroumadi A. Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments // Iran. J. Pharm. Res. - 2005. -V. -P. 123-136].
Figure imgf000005_0001
Наиболее часто в качестве таких заместителей оказываются пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперазин, пиримидин, 1,2,3-триазол, пирролидин и их замещенные производные.
В источнике [N. German, P. Wei, G. W. Kaatz и R.J. Kerns. Synthesis and evaluation of fluoroquinolone derivatives as substrate-based inhibitors of bacterial efflux pumps // Eur. J. Med. Chem. - 2008 - V. 43. - P. 2453 - 2463] описаны производные ципрофлоксацина, модифицированные по атому С-7 пиперазинового кольца фрагментами различных пептидов и замещенных диарилмочевин. Данные соединения проявили несколько меньшую антибактериальную активность по сравнению с ципрофлоксацином.
Модификация ципрофлоксацина по атому С-7 пиперазинового кольца аминогликозидным антибиотиком неомицином через мостик, содержащий 1 ,2,3- триазольный фрагмент, приводило к получению гибридных структур, проявляющих высокую антибактериальную активность в отношении штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий [V.Pokrovskaya, V.Belakhov, M.Hainrichson, S. Yaron and Т. Baasov Design, Synthesis, and Evaluation of Novel Fluoroquinolone-Aminoglycoside Hybrid Antibiotics //! Med. Chem.- 2009 - V. 5. - P, 2243-2254].
В международной заявке [WO2011034971A1. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the samee / Designmedix, Inc - Опубл.- 24.03.2011] описаны производные ципрофлоксацина по атому С-7 пиперазинового кольца, существенно превосходящие его по антибактериальной активности в отношении штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Следует обратить внимание на то, что существенным недостатком всех приведенных выше соединений является их высокая токсичность, которая не позволяет рассматривать их в качестве кандидатов в антибактериальные лекарственные средства.
Задачей заявленного технического решения является создание новых нетоксичных (безопасных) антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда на основе ципрофлоксацина, обладающих высокой антибактериальной активностью, с целью расширения арсенала известных средств указанного назначения.
Техническим результатом заявленного технического решения является получение новых соединений общей формулы (I), содержащих в своем составе как фрагмент природного соединения (пиридоксина, входящего в группу витамина В6), так и фрагмент антибактериального препарата ципрофлоксацина.
Задача решается, и указанный технический результат достигается получением заявляемых новых производных ципрофлоксацина формулы (I):
Figure imgf000006_0001
согласно нижеприведенным схемам 1-7, где заявляемые соединения обозначены номерами 1-1 - 1-12.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
* в [ ] указаны не выделяемые промежуточные продукты
Схема 2. (а) Н20, 55 °С, 3 ч; (Ь) Н20, ДМФА, ципрофлоксацин гидрохлорид, KI, NaHC03, 55 °С, 6 ч; (с) Н20, НС1.
Figure imgf000007_0003
Схема 3. (а) СН3ОН, SHCH2CH2OH, CH3ONa, 50 °С, 5 ч; (b) СНС13, NBS, PPh3, 20 °С, 1 ч;
(с) ДМФА, ципрофлоксацин, KI, NaHC03, 20 °С, 4 ч; (d) Н20, НС1, 25 °С, 24 ч.
Figure imgf000007_0004
Схема 4. (a) CH3C(0)H, HC1, 3 - 5 °C, Зч или C6H6, R,C(0)H, /?-TsOH, кипячение, 8ч; (b) СНСЬ, NBS, PPh3, 20 °С, 1 ч; (с) ДМФА, ципрофлоксацин, KI, NaHC03, 20 °С, 4 ч.
Figure imgf000008_0001
* в [ ] указан не выделяемый промежуточный продукт
Схема 5. (а) ДМФА, ципрофлоксацин, KI, NaHC03, 20 °С, 4 ч. (b) Н20, НС1.
Figure imgf000008_0002
Схема 6. (а) ципрофлоксацин, KI, NaHC03, 20 °С, 4 ч. (b) Н20, НС1, 25 °С, 24 ч.
Figure imgf000008_0003
* в [ ] указан не выделяемый промежуточный продукт
Схема 7. (а) С6Н6, параформ, -TsOH, кипячение, 6 ч; (b) СНС13, SOCl2j 20 °С, 3 ч;
(с) ДМФА, ципрофлоксацин, KI, NaHC03, 80 °С, 4 ч. (d) Н20, НС1.
Характеристики новых соединений, полученных в соответствии со схемами 1-7, приведены далее в примерах конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, Ή и 13С ЯМР-спектроскопии.
Спектры ЯМР регистрируют на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определяют относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей ('Н и 13С).
Температуры плавления определяют с помощью прибора Stanford Research Systems МРА-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводят методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates.
Масс-спектры MALDI регистрируют на приборе Ultraflex III компании Bruker, оборудованном твердотельным лазером и время-пролетным анализатором масс. Ускоряющее напряжение 25 кВ. Образцы наносят на мишень Anchor Chip. Запись спектров производят в режиме положительных ионов. Результирующий спектр представляет собой сумму 300 спектров, полученных в разных точках образца. В качестве матриц применяют 2,5-дигидроксибензойную кислоту (DHB) (Acros, 99%) и п- нитроанилин (PNA). Для приготовления матриц использовуют хлороформ. Нанесение образцов на мишень проводят методом «высушенных капель».
Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения
Пример 1. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((2,2,8-триметил-4 - [1,3]диоксино-[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (1-1)
К раствору 1.44 г (5.5 ммоль) соединения (1) [Tomita I., Brooks K G., Metzler D.E. Synthesis of vitamin Be derivatives. II. 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances // J. Heterocycl. Chem. - 1966 - V.3., N.2. - P. 178-183] в 20 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 1.50 г (4.5 ммоль) ципрофлоксацина, 0.84 г (10.0 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.23 г (1.4 ммоль) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон:вода = 2: 1. Выход 1.12 г (47 %), светло-желтые кристаллы, т.пл. 243 °С (разл).
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.14-1.18 м (2Н, циклопропил СН2), 1.32- 1.37 м (2Н, циклопропил СН2), 1.53 с (6Н, 2СН3), 2.36 с (ЗН, СН3), 2.61 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.29 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.44 с (2Н, CH2N), 3.50-3.56 м (Ш, циклопропил CH), 4.98 с (2Н, СН20), 7.28 д (1Н, 4JH-F = 7.1 Гц, СНар), 7.78 д (1Н, 3JH-F = 13.1 Гц, СНар), 7.87 с (1Н, СНар), 8.60 с (Ш, СНпир), 14.95 уш с (1Н, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 8.18 с (циклопропил 2СН2), 18.43 с (СН3), 24.74 с (2СН3), 35.36 с (циклопропил СН), 49.79 д (4JC-F = 4.7 Гц, пиперазино 2СН2), 52.55 с (пиперазино 2 СН2), 57.46 с (СН2), 58.77 с (СН2), 99.62 с (С(СН3)2), 104.86 с (Сар), 107.78 с (Сар), 1 12.00 д (2JC-F = 23.5 Гц, Сар), 119.42 д (3JC-F = 7.8 Гц, Сар), 126.32 (Спир), 126.48 с (Спир), 139.02 с (С), 140.42 с (С), 145.77 д (2JC-F = 10.2 Гц, Cap-N), 146.13 с (С), 147.26 с (С), 147.52 с (С), 153.57 д ('Jc-F = 251.6 Гц, Cap-F), 166.86 с (С(О)ОН), 176.83 д ( . F = 2.2 Гц, С=0).
MALDI-MS: [М+Н]+ 523.
Пример 2. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5-гидрокси- 4-гидро симетил-6-метилпиридин-3-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-2)
Раствор 2.50 г (10.3 ммоль) 3-гидрокси-4,5-хлорметил-2-метилпиридиний гидрохлорида (2) [R. Serwa, T.G. Nam, L. Valgimigli, S. Culbertson, C.L. Rector, B.S. Jeong, D.A. Pratt, N.A. Porter. Preparation and Investigation of Vitamin Ββ-Derived Aminopyridinol Antioxidants // Chem. Eur. J. - 2010 - V.16., N.46. - P. 14106-14114] в 25 мл дистиллированной воды перемешивают 3 ч при 55 °С. К полученному раствору добавляют 75 мл диметилформамида, 3.60 г (9.8 ммоль) ципрофлоксацина гидрохлорида и 3.38 г (40.2 ммоль) гидрокарбоната натрия. По окончанию активного выделения газа (~2 минуты) добавляют 0.25 г (1.50 ммоль) йодистого калия. Полученный раствор перемешивают в течение 6 ч при 55 °С. По окончании перемешивания растворитель удаляют в вакууме. К сухому остатку добавляют 100 мл дистиллированной воды и кипятят 30 минут. Нерастворившийся осадок отфильтровывают в вакууме.
Осадок переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН = 2.56. Растворитель удаляют в вакууме.
Сухой остаток переносят в круглодонную колбу на 100 мл, заливают 60 мл воды и при перемешивании нейтрализовывают добавлением NaHC03 до рН = 6.00. Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН = 2.56. Раствор высушивают в вакууме. Выход 2.75 г (54 %), т.пл. не ниже 190 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО /б) δ м.д.: 1.19-1.20 м (2Н, циклопропил СН2), 1.30-1.32 м (2Н, циклопропил СН2), 2.64 с (ЗН, СН3), 3.52 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.69-3.71 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.86 с (1Н, циклопропил СН), 4.70 с (2Н, СН2), 4.96 с (2Н, СН2), 7.60 д (1Н, 4JH.F = 7.3 Гц, СНар), 7.95 д (Ш, 3JH-F = 13.0 Гц, СНар), 8.67 с (1Н, СН), 8.72 с (Ш, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-я?б) δ, м.д.: 7.66 с (циклопропил 2СН2), 15.63 с (СН3), 36.03 с (циклопропил СН), 46.32 с (пиперазино 2СН2), 50.71 с (пиперазино 2 СН2), 52.76 с (СН2), 55.52 с (СН2), 106.86 с (Сар), 107.00 с (Сар), 1 1 1.25 д (2JC-F = 23.2 Гц, Сар), 119.39 д (3Jc-F= 8.1 Гц, Сар), 126.42 с (Спир), 135.37 с (Спир), 139.11 с (С), 143.70 д (2JC-F = 10.4 Гц, Cap-N), 144.01 с (С), 144.18 с (С), 148.30 с (С), 152.20 с (С), 152.88 д ('JC-F = 248.9 Гц, Cap-F), 165.90 с (С(О)ОН), 176.42 с (С=0).
MALDI-MS: [М-С1]+ 483.
Пример 3. Получение тетрагидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5- гидрокси-4-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-3)
Раствор 2.50 г (10.3 ммоль) 3-гидрокси-4,5-хлорметил-2-метилпиридиний гидрохлорида (2) [R. Serwa, T.G. Nam, L. Valgimigli, S. Culbertson, C.L. Rector, B.S. Jeong, D.A. Pratt, N.A. Porter. Preparation and Investigation of Vitamin Be-Derived Aminopyridinol Antioxidants // Chem. Eur. J. - 2010 - V.16., N.46. - P. 14106-14114} в 25 мл дистиллированной воды перемешивают 3 ч при 55 °С. К полученному раствору добавляют 75 мл диметилформамида, 3.60 г (9.8 ммоль) ципрофлоксацина гидрохлорида и 3.38 г (40.2 ммоль) гидрокарбоната натрия. По окончанию активного выделения газа (~2 минуты) добавляют 0.25 г (1.50 ммоль) йодистого калия. Полученный раствор перемешивают в течение 6 ч при 55 °С. По окончании перемешивания растворитель удаляют в вакууме. К сухому остатку добавляют 100 мл дистиллированной воды и кипятят 30 минут. Нерастворившийся осадок отфильтровывают в вакууме.
Осадок переносят в кругл одонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме. Выход 4.23 г (65 %), т. пл. не ниже 220 °С (разл.).
Доказательство структуры тетрагидрохлорида проводят с использованием метода аргентометрического титрования. Исследование проводят на автоматическом титраторе Metrohm Basic Titrino 794 (дозирование с точностью до 1 мкл). Реактивы: вода диет., нитрат серебра AgN03, ~ 1 % раствор хромата калия К2Сг04.
Приготовление раствора титранта: VK, = 100 мл, w(AgN03) = 1.70750 г, r(AgN03) = 169.87 г/моль, c(AgN03) = 0.1005 М. После приготовления титрант заполняют дозирующее устройство титратора. Приготовление раствора образца: VK. = 100 мл, т(образца) = 0.49140 г, г(1-3) = 482.51 г/моль, Г(НС1) = 36.46 г/моль, со(Н20) = 8.16 %, /«(образца без воды) = 0.45130 г.
Процедура титрования: титрование проводят по методу Мора (прямое аргентометрическое титрование в присутствии хромата калия). Аликвоту исследуемого раствора (Уш = 20 мл) переносят в стаканчик, куда помещают перемешивающий стержень. рН исходного раствора около 2.2, доводят до значения 9.5 концентрированным раствором КОН (при рН около 4 выпадает осадок, который растворяется при рН около 9). Затем добавляют 4-5 капель хромата калия (раствор окрашивается в желтый цвет), погружается носик дозатора и выполняют медленное титрование. Сначала в растворе появляется осадок хлорида серебра и раствор приобретает лимонно-желтую окраску. Затем при добавлении титранта появляется красный осадок хромата серебра, который при перемешивании дает оранжевое окрашивание, исчезающее со временем (сначала быстро, но по мере приближения к точке эквивалентности медленнее). Конец титрования определяют по оранжевой окраске, неисчезающей в течение 2-3 минут.
Результаты титрования: объем титранта ( ^титранта) по результатам четырех измерений составляет: 5.898 мл, 5.828 мл, 5.752 мл и 5.807 мл.
^средн. = 5.821±0.060 мл
с(НС1) = c(AgN03) * средн. / = 0.02925±0.00030 М
v(HCl) = с(НС1) * VK. = 0.002925±0.000030 моль
w(HCl) = v(HCl) * r(HCl) = 0.1066±0.001 1 г
т(1-3) = /«(образца без воды) - m(HCl) = 0.3447±0.0011 г
v(I-3) = /и(1-3) / г(1-3) = 0.0007144±0.0000023 моль
n(HCl) = v(HCl) / v(I-3) = 4.094±0.042
Таким образом, в состав соединения 1-3 входят 4 молекулы хлороводорода.
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-ifc) δ м.д.: 0.99-1.03 м (2Н, циклопропил СН2), 1.23-1.28 м (2Н, циклопропил СН2), 2.56 с (ЗН, СН3), 3.52 уш м (9Н, пиперазино 4СН2 + циклопропил СН), 4.61 с (2Н, СН2), 4.98 с (2Н, СН2), 7.26 д (1 Н, 3JH-F = 12.9 Гц, СНар), 7.30 д (1Н, 4JH-F = 7.2 Гц, СНар), 8.30 с (1Н, СН), 8.41 с (1Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМС0 /<5+020) δ, м.д.: 9.12 с (циклопропил 2СН2), 16.83 с (СН3), 37.75 с (циклопропил СН), 48.05 д (4JC-F = 4.8 Гц, пиперазино 2СН2), 53.25 с (пиперазино 2 СН2), 56.42 с (СН2), 58.20 с (СН2), 107.23 с (Сар), 108.26 с (Сар), 1 12.30 д (2JC- F = 22.9 Гц, Сар), 120.34 д (3JC-F = 8.4 Гц, Сар), 127.49 с (Спир), 136.1 1 с (Спир), 140.46 с (С), 145.56 д (2Jc-F =10.2 Гц, Cap-N), 146.61 с (С), 147.40 с (С), 149.79 с (С), 154.17 с (С), 154.82 д (^с-Р = 251.6 Гц, Cap-F), 170.25 с (С(О)ОН), 177.40 с (С-О). MALDI-MS: [M-4C1]+ 483.
Пример 4. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-(2-(((2,2,8-триметил-4Д"- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)сульфанил)этил)пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-4)
Стадия 1. Получение 5-(((2-гидроксиэтил)сульфанил)метил)-2,2,8-триметил- 4Н- [1 ,3] -д иоксино [4,5-с] пиридина (3)
К раствору 0.52 г (22.4 ммоль) натрия в 10 мл абсолютного метанола добавляют 2.69 г (10.2 ммоль) соединения (1) [Tomita I, Brooks KG., Metzler D.E. Synthesis of vitamin Bf, derivatives. II. 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances // J. Heterocycl. Chem. - 1966 - V.3., N.2. - P. 178-183], после чего добавляют при охлаждении 1.14 г (14.6 ммоль) меркаптоэтанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 50 °С. Выпавший осадок отфильтровают, растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток растворяют в минимальном количестве хлороформа и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ, затем этилацетат). Выход 1.74 г (64%), белые кристаллы, т.пл. 103-104 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.53 с (6Н, 2СН3), 2.37 с (ЗН, СН3), 2.61 т (2Н, 3JHH = 6.1 Гц, SCHzCH?OH), 3.00 с (1Н, ОН), 3.58 с (2Н, CH2S), 3.71 т (2Н, 3JHH = 6.1 Гц, SCH2CH2OH), 4.94 с (2Н, СН20), 7.83 с (1 Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 18.42 с (СН3), 24.82 с (2СН3), 30.07 с (SCH2CH2OH), 34.44 с (CH2S), 58.52 с (СН20), 60.09 с (СН20), 99.91 с (С(СН3)2), 125.63 с (Спир), 126.63 с (СПИр), 139.93 с (Спир), 146.46 с (Спир), 147.46 с (Спир).
Стадия 2. Получение 5-(((2-бромэтил)сульфанил)метил)-2,2,8-триметил-4//- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридина (4)
К раствору 1.74 г (6.5 ммоль) соединения (3) в 20 мл абсолютного хлороформа при 20 °С добавляют 1.70 г (6.5 ммоль) трифенилфосфина и 1.16 г (6.5 ммоль) бромсукцинимида. Через 1 ч раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - диэтиловый эфир:петролейный эфир = 2: 1). Выход 1.42 г (66%), светло-коричневое масло.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.54 с (6Н, 2СН3), 2.39 с (ЗН, СН3), 2.86 т (2Н, 3JHH = 7.6 Гц, SObCHjBr), 3.40 т (2Н, 3JHH = 7.6 Гц, SCH?CHzBr), 3.60 с (2Н, CH2S), 4.93 с (2Н, СН20), 7.85 с (Ш, СН).
Спектр ЯМР ,3С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 18.60 с (СН3), 24.85 с (2СН3), 30.18 с (SCH2CH?Br). 30.57 с (SCH?CHzBrh 33.69 с (CH2S), 58.52 с (СН20), 99.96 с (С(СН3)2), 125.41 с (СПИр), 126.15 с (Спир), 139.89 с (Спир), 146.48 с (Спир), 147.92 с (Спир). Стадия 3. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-(2-(((2,2,8-триметил-4 - [1,3]ДИОксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)сульфанил)этил)пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-4)
К раствору 0.49 г (1.5 ммоль) соединения (4) в 20 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 0.46 г (1.4 ммоль) ципрофлоксацина, 0.12 г (1.4 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.05 г (0.4 ммоль) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон:вода = 2:1. Выход 0.41 г (51%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 206- 208 °С (разл).
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.16-1.20 м (2Н, циклопропил СН2), 1.35- 1.40 м (2Н, циклопропил СН2), 1.54 с (6Н, 2СН3), 2.38 с (ЗН, СН3), 2.60-2.62 м (4Н, пиперазино 2СН2), 2.64-2.67 м (4Н, SCH2CHZN . 3.31-3.33 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.51- 3.56 м (Ш, циклопропил СН), 3.59 с (2Н, CH2N), 4.96 с (2Н, СН20), 7.32 д (1Н, 4JH.F = 7.1 Гц, СНар), 7.85 с (1Н, СНар), 7.93 д (1Н, 3JH-F = 13.1 Гц, СНар), 8.70 с (1Н, СНП„Р), 14.97 уш с (Ш, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 8.33 с (циклопропил 2СН2), 18.60 с (СН3), 24.85 с (2СН3), 28.75 с (СН2), 30.57 с (СН2), 35.40 с (циклопропил СН), 49.82 д (4JC-F = 4.8 Гц, пиперазино 2СН2), 52.74 с (пиперазино 2СН2), 57.81 с (СН2), 58.53 с (СН2), 99.87 с (С(СН3)2), 104.91 д (4JC-F = 3.0 Гц, Сар), 108.16 с (Сар), 1 12.41 д (2JC.F = 23.5 Гц, Сар), 1 19.84 д (3Jc-F=7.7 Гц, Сар), 125.42 с (Спир), 126.62 с (Спир), 139.17 с (С), 140.04 с (С), 145.95 д (2JC-F = 10.5 Гц, Cap-N), 146.42 с (С), 147.46 с (С), 147.54 с (С), 153.77 д ('Jc-F = 251.6 Гц, Cap-F), 167.08 с (С(О)ОН), 177.16 с (С=0).
MALDI-MS: [М+Н]+ 583.
Пример 5. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-(2-(((5-гидрокси-4- гидроксиметил-6- етилпиридин-3-ил)метил)сульфанил)этил)пиперазинил)-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты (1-5)
0.24 г (0.4 ммоль) производного ципрофлоксацина (1-4) и 1 мл конц. НС1 в 20 мл воды перемешивают 24 ч при 25°С. Далее раствор нейтрализовывают с помощью гидрокарбоната натрия до рН = 6. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают последовательно ацетоном, хлороформом и водой. Выход 0.12 г (52%), светло-коричневые кристаллы, т.пл. 135-140 °С (разл).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-а?6) δ, м.д.: 1.18 уш с (2Н, циклопропил СН2), 1.32 уш с (2Н, циклопропил СН2), 2.32 с (ЗН, СН3), 2.58-2.64 м (8Н, пиперазино 2СН2, SCH2CH2N), 3.32-3.36 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.61-3.67 м (1Н, циклопропил СН), 3.80 с (2H, CH2N), 4.82 с (2H, CH20), 5.88 уш с (Ш, ОН), 7.56 уш с (1Н, СНар), 7.82 с (Ш, СНар), 7.88 д (Ш, 3JH-F = 13.2 Гц, СНар), 8.65 с (Ш, СНП„Р), 9.32 уш с (Ш, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-< ) 6, м.д.: 7.57 с (циклопропил 2СН2), 19.31 с (СН3), 28.01 с (СН2), 29.80 с (СН2), 35.88 с (циклопропил СН), 49.32 с (пиперазино 2СН2), 52.06 с (пиперазино 2СН2), 56.48 с (СН2), 57.26 с (СН2), 106.38 д (4JC-F = 2.7 Гцо, Сар), 108.18 с (Сар), 1 10.91 д (2JC-F = 23.1 Гц, Сар), 1 18.56 д (3JC-F = 7.8 Гц, Сар), 129.95 с (Спир), 131.42 с (Спир), 139.16 с (С), 140.33 с (С), 145.13 д (2JC-F = 10.1 Гц, Cap-N), 146.01 с (С), 147.96 с (С), 150.07 с (С), 153.01 д (\7С-Р = 249.6 Гц, Cap-F), 165.94 с (С(О)ОН), 176.34 с (СЮ).
MALDI-MS: [М+Н]+ 543.
Пример 6. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((2,8-диметил-4//-
[ 1 ,3] диоксино [4,5-с] пиридин-5-ил)метил)пиперазини л)-4-оксо-1 ,4-дигидрохинолин-З- карбоновой кислоты (1-6)
Стадия 1. Получение 5-гидроксиметил-2,8-диметил-4#-[1,3]диоксино[4,5- с] пиридина (6)
Через суспензию 12.00 г (59.0 ммоль) гидрохлорида пиридоксина (5) в 150 мл ацетальдегида, при охлаждении до 3-5 °С и перемешивании пропускают 39.00 г (1070.0 ммоль) хлороводорода. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и нейтрализуют водным раствором поташа. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 5.65 г (50%), бесцветные кристаллы, т.пл. 125°С [RU02466728. Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина/ Штырлин Ю.Г., Штырлин КВ., Пугачев М.В. - Опубл.- 20, 11.2012].
Стадия 2. Получение 5-бромметил-2,8-диметил-4//-[1,3]диоксино[4,5- с] пиридина (9)
К раствору 0.99 г (5.1 ммоль) соединения (6) в 20 мл абсолютного хлороформа при 20 °С добавляют 1.34 г (5.1 ммоль) трифенилфосфина и 0.91 г (5.1 ммоль) бромсукцинимида. Через 1 ч раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - диэтиловый эфир:петролейный эфир = 2: 1). Выход 0.45 г (34%), светло-желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.57 д (ЗН, 3JHH = 5.1 Гц, СНС , 2.40 с (ЗН, СН3), 4.27, 4.32 (АВ-система, 2Н, 2JHH = - 10.8 Гц, СН20), 4.94, 4.97 (АВ-система, 2Н, 2JHH = - 15.8 Гц, СН2Вг), 5.15 к (1Н, 3JHH = 5.1 Гц, СНСН3), 8.00 с (1Н, СН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 18.59 с (СН3), 20.62 с (СН3), 26.74 с (СН2Вг), 63.47 с (СН20), 97.32 с (СНСН3), 126.79 с (Спир), 126.94 с (Спир), 140.91 с (Спир), 147.93 с (Спир), 148.63 с (Спир).
Стадия 3. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((2,8-диметил-4//- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (1-6). К раствору 0.38 г (1.5 ммоль) соединения (9) в 30 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 0.41 г (1.2 ммоль) ципрофлоксацина, 0.10 г (1.2 ммоль) гидрокарбонат натрия и 0.06 г (0.4 ммоль) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон:вода = 2: 1. Выход 0.31 г (49%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 233 °С (разл).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.17-1.20 м (2Н, циклопропил СН2), 1.33- 1.38 м (2Н, циклопропил СН2), 1.58 д (ЗН, 3JH-H = 5.1 Гц, СН3), 2.41 с (ЗН, СН3), 2.61-2.63 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.28-3.31 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.43, 3.46 (АВ-система, 2Н, 2JH-H = - 13.4 Гц, CH2N), 3.49-3.53 м (1Н, циклопропил СН), 5.02, 5.08 (АВ-система, 2Н, 2J н-н = - 16.2 Гц, СН20), 5.18 к (1Н, 3JH-H =5.1 Гц, СН), 7.30 д (1Н, 4JH.F = 7.0 Гц, СНар), 7.89 д (Ш, 3JH-F = 13.1 Гц, СНар), 7.92 с (1Н, СНар), 8.67 с (1Н, СНпир), 14.95 уш с (Ш, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 8.30 с (циклопропил 2СН2), 18.43 с (СН3), 20.76 с (2СН3), 35.39 с (циклопропил СН), 49.91 д (4JC-F = 4.7 Гц, пиперазино 2СН2), 52.62 с (пиперазино 2СН2), 57.59 с (СН2), 64.49 с (СН2), 97.21 с (СНСН3), 104.92 с (Сар), 108.09 с (Сар), 1 12.34 д (2JC-F = 23.5 Гц, Сар), 1 19.78 д (3JC.F = 7.8 Гц, Сар), 126.82 с (Спир), 128.08 с (Спир), 139.13 с (С), 141.02 с (С), 145.88 д (2JC.F =10.4 Гц, Cap-N), 147.26 с (С), 147.43 с (С), 148.02 с (С), 153.73 д ( C-P = 251.6 Гц, Cap-F), 167.00 с (С(О)ОН), 177.08 с (С=0). MALDI-MS: [М+Н]+ 509.
Пример 7. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((8-метил-2-пропил-^Н- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (1-7)
Стадия 1. Получение 5-гидроксиметил-8-метил-2-пропил-4//-[1,3]диоксино[4,5- с]-пиридина (7)
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, приготовляют суспензию 7.00 г (34.4 ммоль) гидрохлорида пиридоксина (5), 13.70 г (72.1 моль) моногидрата я-толуолсульфокислоты и 6.50 мл (72.2 ммоль) масляного альдегида в 120 мл бензола. Реакционную массу кипятят 8 ч, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток нейтрализовывают до pH = 7 водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровают и промывают бензолом. Выход 5.58 г (73%), белые кристаллы, т.пл. 101 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 0.99 т (ЗН, 3JHH = 7.4 Гц, СТЬС СНА 1.52-1.58 м (2Н, СН3СН2СНА 1.80-1.87 м (2Н, СН3СН2СН2), 2.34 с (ЗН, СН3), 4.25 уш с (Ш, ОН), 4.48 с (2Н, СН20), 4.96 с (2Н, СН20), 4.97 т (Ш, 3JHH = 4.8 Гц, СН), 7.83 с (1 Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 14.01 с (С3Н7), 17.08 с (С3Н7), 18.17 с (СН3), 36.41 с (С3Н7), 60.04 с (СН20), 64.27 с (СН20), 99.97 с (СНС3Н7), 127.76 с (Спир), 130.1 1 с (Спир), 139.17 с (Спир), 147.31 с (Спир), 147.99 с (Спир).
Стадия 2. Получение 5-бром етил-8- етил-2-пропил-4//-[1,3]диоксино[4,5- с] пиридина (10)
К раствору 2.97 г (13.3 ммоль) соединения (7) в 20 мл абсолютного хлороформа при 20 °С добавляют 3.49 г (13.3 ммоль) трифенилфосфина и 2.37 г (13.3 ммоль) бромсукцинимида. Через 1 ч раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - диэтиловый эфир:петролейный эфир = 2: 1). Выход 1.56 г (41%), белое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.00 т (ЗН, 3JHH = 7.4 Гц, СНзСН2СН2), 1.52-1.62 м (2Н, СНзСНгСНг), 1.82-1.91 (2Н, С СЩСНД 2.43 с (ЗН, СН3), 4.30, 4.34 (АВ- система, 2Н, 2JHH = - 10.8 Гц, СН20), 4.99 с (2Н, СН2Вг), 5.03 т (1 Н, 3JHH = 5.2 Гц, СНС3Н7), 8.03 с (1Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 14.02 с (С3Н7), 17.07 с (С3Н7), 18.49 с (СН3), 26.73 с (С3Н7), 36.35 с (СН2Вг), 63.63 с (СН20), 100.13 с (СНС3Н7), 127.00 с (Спир), 127.50 с (Спир), 140.36 с (Спир), 148.15 с (Спир), 148.61 с (Спир).
Стадия 3. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((8-метил-2-пропил-^Н- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (1-7)
К раствору 1.51 г (5.3 ммоль) соединения (10) в 30 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 1.44 г (4.4 ммоль) ципрофлоксацина, 0.37 г (4.4 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.15 г (1.3 ммоль) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон:вода = 2: 1. Выход 0.6 г (26%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 237- 239 °С. Спектр ЯМР Ή (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 0.99 τ (3Η, 3JHH = 7.4 Гц, C3H7), 1.13-1.19 м (2Н, циклопропил СН2), 1.34-1.37 м (2Н, циклопропил СН2), 1.49-1.60 м (2Н, С3Н7), 1.77- 1.89 (2Н, С3Н7), 2.39 с (ЗН, СН3), 2.60-2.62 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.27-3.29 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.41 , 3.45 (АВ-система, 2Н, 2JH-H = - 13.2 Гц, CH2N), 3.52 м (1 Н, циклопропил СН), 5.00, 5.08 (АВ-система, 2Н, 2JH-H = - 16.2 Гц, СН20), 5.02 к (1Н, 3JH-H = 5.2 Гц, СН), 7.29 д (Ш, 4JH-F = 7.0 Гц, СНар), 7.84 д (1Н, 3JH-F = 13.1 Гц, СНар), 7.90 с (1Н, СНар), 8.63 с (1Н, СНп„р), 14.94 уш с (Ш, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 8.26 с (циклопропил 2СН2), 13.99 с (С3Н7), 17.07 с (С3Н7), 18.29 с (СН3), 35.39 с (С3Н7), 36.43 с (циклопропил СН), 49.85 д (4JC- F = 4.7 Гц, пиперазино 2СН2), 52.59 с (пиперазино 2СН2), 57.56 с (СН2), 64.54 с (СН2), 99.92 с (СНС3Н7), 104.90 д (4Jc-F=2.9 Гц, Сар), 107.96 с (Сар), 1 12.20 д (2JC-F = 23.4 Гц, Сар), 1 19.63 Д (3JC-F = 7.8 Гц, СаР), 126.89 с (Спир), 128.37 с (Спир), 139.09 с (С), 140.80 с (С), 145.84 д (2JC- F =10.3 Гц, Cap-F), 147.19 с (С), 147.37 с (С), 148.07 с (С), 153.68 д (' C-F = 251.7 Гц, C-F), 166.95 с (С(О)ОН), 176.99 с (С=0).
MALDI-MS: [М-Н]+ 535.
Пример 8. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((8-метил-2-октил-4Я- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (1-8)
Стадия 1. Получение 5-гидроксиметил-2-октил-8-метил-4 -[1,3]диоксино[4,5- с] пиридина (8)
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, приготовляют суспензию 7.00 г (34.4 ммоль) гидрохлорида пиридоксина (5), 13.70 г (72.1 моль) моногидрата и-толуолсульфокислоты и 5.90 мл (34.4 ммоль) нонилового альдегида в 120 мл бензола. Реакционную массу кипятят 8 ч, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток нейтрализовают до рН = 7 водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровают и промывают петролейным эфиром. Выход 8.26 г (82%), белые кристаллы, т.пл. 175 °С.
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 0.88 т (ЗН, 3JHH =6.6 Гц, СН3), 1.28-1.38 (ЮН, С8Н17), 1.49-1.57 м (2Н, С8Н17), 1.80-1.94 м (2Н, С8НП), 2.39 с (ЗН, СН3), 3.30 уш с (1 Н, ОН), 4.53 с (2Н, СН20), 4.99 с (2Н, СН20), 5.00 к (1Н, 3JHH = 5.2 Гц, СН), 7.83 с (1Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 14.25 с (С8НП), 18.33 с (СН3), 22.80 с (С8Н17), 23.71 с (С8Н17), 29.35 с (С8Н,7), 29.51 с (С8Н17), 29.60 с (С8Н,7), 31.99 с (С8Н17), 34.42 с (С8НП), 60.38 с (СН20), 64.32 с (СН20), 100.21 с (СНС8Н17), 127.79 с (СП„Р), 129.81 с (Спир), 139.31 с (Спир), 147.59 с (Спир), 148.05 с (Спир).
Стадия 2. Получение 5-бромметил-2-октил-8- етил-4/7-[1,3]диоксино[4,5- с] пиридина (11)
К раствору 2.99 г (10.2 ммоль) соединения (8) в 20 мл абсолютного хлороформа при 20 °С добавляют 2.67 г (10.2 ммоль) трифенилфосфина и 1.82 г (10.2 ммоль) бромсукцинимида. Через 1 ч раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - диэтиловый эфир:петролейный эфир = 2: 1). Выход 1.89 г (52%), белые кристаллы, т.пл. 175 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 0.87 т (ЗН, 3JHH = 7.2 Гц, С8Н,7), 1.26-1.34 (ЮН, C8Hi7), 1.48-1.55 м (2Н, С8НП), 1.79-1.93 м (2Н, С8Н17), 2.41 с (ЗН, СН3), 4.28, 4.33 (АВ-система, 2Н, 2JHH = - 10.8 Гц, СН20), 4.96 с (2Н, СН2Вг), 4.99 т (1Н, 3JHH = 5.2 Гц, CHCgHn), 8.00 с (Ш, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 14.18 с (С8НП), 18.55 с (СН3), 22.74 с (С8Н17), 23.62 с (С8Н,7), 26.74 с (С8Н17), 29.28 с (С8Н,7), 29.43 с (С8НП), 29.54 с (СН2Вг), 31.93 с (С8Н,7), 34.30 с (С8Н)7), 63.58 с (СН20), 100.26 с (СНС8Н17), 126.84 с (Спир), 127.21 с (С™,,), 140.79 с (Спир), 148.05 с (СП„Р), 148.67 с (Спир).
Стадия 3. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((8-метил-2-октил-4/ - [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил) етил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (1-8)
К раствору 1.20 г (3.4 ммоль) соединения (11) в 20 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 0.93 г (2.8 ммоль) ципрофлоксацина, 0.24 г (2.8 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.10 г (0.8 ммоль) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон:вода = 2: 1. Выход 0.91 г (54%), желтые кристаллы, т.пл. 89-93 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 0.86 т (ЗН, 3JHH = 6.8 Гц, CgHn), 1.15-1.18 м (2Н, циклопропил СН2), 1.23-1.38 м (12Н, С8НП), 1.48-1.54 м (2Н, циклопропил СН2), 1.82-1.90 м (2Н, С8Н,7), 2.41 с (ЗН, СН3), 2.61-2.63 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.29-3.33 м (4Н, пиперазино 2СН2), 3.41, 3.45 (АВ-система, 2Н, 2JH-H = - 13.2 Гц, CH2N), 3.52 м (1Н, циклопропил СН), 5.01, 5.09 (АВ-система, 2Н, 2JH.H = - 16.2 Гц, СН20), 5.12 к (1Н, 3JH-H = 5.2 Гц, СН), 7.30 д (1Н, 4JH-F = 7.0 Гц, СНар), 7.88 д (1Н, 3JH-F = 13.1 Гц, СНар), 7.91 с (Ш, СНар), 8.66 с (Ш, СНп„р), 14.95 уш с (Ш, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 8.29 с (циклопропил 2СН2), 14.18 с (С8Н17), 18.39 с (СН3), 22.73 с (С8Н,7), 23.70 с (С8Н17), 29.28 с (С8Н,7), 29.46 с (С8Н17), 29.55 с (C8H17), 31.93 с (С8Н17), 34.44 с (C8Hi7), 35.39 с (циклопропил СН), 49.90 д (4JC-F = 4.6 Гц, пиперазино 2СН2), 52.62 с (пиперазино 2СН2), 57.60 с (СН2), 64.58 с (СН2), 100.13 с (СНС8Н17), 104.89 д (4Jc-F = 2.9 Гц, Сар), 108.06 с (Сар), 1 12.32 д (2JC-F = 23.4 Гц, Сар), 1 19.75 д (3JC.F = 7.7 Гц, Сар), 126.82 с (Спир), 128.28 с (Спир), 139.12 с (С), 140.93 с (С), 145.88 д (2JC- F = 10.3 Гц, Cap-N), 147.30 с (С), 147.42 с (С), 148.08 с (С), 153.72 д ('^ = 251.6 Гц, Cap-F), 167.00 с (С(О)ОН), 177.04 с (С=0).
MALDI-MS: [М-Н]+ 605.
Пример 9. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5-гидрокси- 2,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-3-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-9)
К раствору 0.71 г (2.8 ммоль) соединения (12) [M. V. Pugachev, N. V. Shtyrlin, E. V. Nikitina, L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A. A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 14. - P. 4388-4395.] в 20 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 0.79 г (2.4 ммоль) ципрофлоксацина, 0.44 г (5.2 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.12 г (0.7 ммоль) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон:вода = 2: 1. После перекристализации добавляют 15 мл 0.1 Н раствора НС1 и отгоняют растворитель в вакууме. Выход 0.84 г (65%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 190-195 °С (разл).
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-с/6) δ, м.д.: 1.15-1.19 уш м (2Н, циклопропил СН2), 1.28-1.34 м (2Н, циклопропил СН2), 2.37 с (ЗН, СН3), 2.66 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.27 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.30 с (2Н, СН2), 3.73 с (2Н, СН2), 3.79 м (1Н, циклопропил СН), 4.56 с (2Н, СН2), 4.78 с (2Н, СН2), 6.00 уш с (Ш, ОН), 7.54 д (Ш, 4JH-F = 7.4 Гц, СНар), 7.87 д (1Н, 3JH.F = 13.3 Гц, СНар), 8.64 с (1Н, СНар), 9.15 уш с (1Н, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-Й?6) δ, м.д.: 7.48 с (циклопропил 2СН2), 19.28 с (СН3), 35.80 с (циклопропил СН), 49.44 д (4JC-F = 4.6 Гц, пиперазино 2СН2), 51.60 с (пиперазино 2СН2), 53.41 с (СН2), 56.17 с (СН2), 63.26 с (СН2), 106.49 с ( JC-F = 3.1 Гц, Сар), 106.72 с (Сар), 1 10.85 д (2JC-F = 23.0 Гц, Сар), 118.68 д (3JC-F = 7.7 Гц, Сар), 127.72 с (С„ир), 135.03 с (СпиР), 139.08 с (С), 144.39 с (С), 144.95 д (2JC.F = 10.2 Гц, Cap-N), 147.91 с (С), 148.79 с (С), 149.44 с (С), 152.97 д ('Jc-F = 249.6 Гц, Cap-F), 165.82 с (С(О)ОН), 176.31 с (С=0).
MALDI-MS: [М+2Н-С1]+ 514. Пример 10. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5-гидроксиметил-2,2,8- триметил-4Я- [1 ,3] диоксино [4,5-с] пиридин-6-и л)метил)пиперазинил)-4-оксо- 1 ,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-10)
К раствору 1.30 г (4.3 ммоль) соединения (13) [M. V. Pug chev, N. V. Shtyrlin, S. V. Sapognikov, LP. Sysoeva, A.G. Ifaanova, E. V. Nikitina, R.Z. Musin, OA. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Yu. G. Shtyrlin Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 23. - P. 7330- 7342] в 20 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 1.29 г (3.9 ммоль) ципрофлоксацина, 0.33 г (3.9 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.14 г (1.2 ммоля) иодида калия. Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон :вода = 2: 1. Выход 0.94 г (44%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 225 °С (разл).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 1.16 уш с (2Н, циклопропил СН2), 1.33 уш с (2Н, циклопропил СН2), 1.54 с (6Н, 2СН3), 2.38 с (ЗН, СН3), 2.79 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.29 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.49 уш с (1Н, циклопропил СН), 3.84 с (2Н, CH2N), 4.44 с (2Н, СН20), 4.94 с (2Н, СН20), 7.29 уш с (Ш, СНар), 7.89 д (1Н, 3JH-F = 12.3 Гц, СНар), 8.67 с (Ш, СНар), 14.93 уш с (Ш, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 8.30 с (циклопропил 2СН2), 18.39 с (СН3), 24.79 с (2СН3), 35.43 с (циклопропил СН), 49.63 с (пиперазино 2СН2), 52.27 с (пиперазино 2 СН2), 57.71 с (СН2), 58.99 с (СН2), 63.07 с (СН2), 99.65 с (С(СН3)2), 105.20 с (Сар), 108.09 с (Сар), 1 12.39 д (2JC.F = 23.4 Гц, Сар), 120.08 д (3JC-F = 7.7 Гц, Сар), 125.65 с (Спир), 130.1 1 с (Спир), 139.05 с (С), 145.61 д (2JC-F =10.2 Гц, Cap-N), 145.92 с (С), 146.08 с (С), 146.20 с (С), 147.54 с (С), 153.73 д ('Jc-p- 251.5 Гц, Cap-F), 167.02 с (С(О)ОН), 177.07 с (С=0).
MALDI-MS: [М+Н]+ 553.
Пример 11. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5-гидрокси- 3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1-11)
0.91 г (1.7 ммоль) соединения (1-10) и 1 мл конц. НС1 в 20 мл воды перемешивают 24 ч при 25°С. Далее раствор нейтрализовывают с помощью гидрокарбоната натрия до рН = 6. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают последовательно ацетоном, хлороформом и водой. После промывания осадка добавляют 17 мл 0.1Н раствора НС1 и отгоняют растворитель в вакууме. Выход 0.69 г (76%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 212-215 °С (разл).
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО /б) δ, м.д.: 1.18 уш с (2Н, циклопропил СН2), 1.33 уш с (2Н, циклопропил СН2), 2.44 с (ЗН, СН3), 3.44 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.66 уш с (4Н, пиперазино 2СН2), 3.84 уш с (1Н, циклопропил СН), 4.48 с (2Н, СН2), 4.62 с (2Н, СН20), 4.80 с (2Н, СН20), 5.90 уш с (1Н, ОН), 7.60 уш с (Ш, СНар), 7.91 д (Ш, 3JH-F = 12.9 Гц, СНар), 8.65 с (1Н, СНар), 9.69 уш с (1Н, ОН), 15.10 уш с (1Н, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-iik) δ, м.д.: 7.62 с (циклопропил 2СН2), 19.26 с (СН3), 35.97 с (циклопропил СН), 46.60 с (пиперазино 2СН2), 51.15 с (пиперазино 2СН2), 55.92 с (СН2), 56.03 с (СН2), 57.27 с (СН2), 106.80 с (Сар), 1 11.13 д (2JC.F = 23.6 Гц, Сар), 1 19.18 д (3Jc-F = 7.7 Гц, Сар), 133.50 с (Спир), 134.00 с (Спир), 139.05 с (С), 143.85 д (2JC-F =10.1 Гц, Cap-N), 145.67 с (С), 148.08 с (С), 150.07 с (С), 152.81 д (\7С-Р = 249.5 Гц, Cap-F), 165.81 с (С(О)ОН), 176.32 с (С=0).
MALDI-MS: [М+Н-С1]+ 513.
Пример 12. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((8-метил-4 -г- [1 ,3] диоксино [4,5-с] пиридин-5-и л)мети л)пиперазин- 1 -и л)-4-оксо- 1 ,4-д игидрохинол ин- 3-карбоновой кислоты (1-12)
Стадия 1. Получение 5-гидроксиметил-8-метил-4/У-[1,3]диоксино[4,5- с] пиридина (14)
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, приготовляют суспензию 20.00 г (97.0 ммоль) гидрохлорида пиридоксина (5), 92.50 г (486.8 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и 5.84 г (194.6 ммоль) параформа в 150 мл бензола. Реакционную массу кипятят 6 ч, затем растворитель отгоняют в вакууме. К полученной смеси добавляют раствор 24.50 г (612.5 ммоль) гидроксида натрия в 150 мл воды и нейтрализовают до рН = 7 разбавленной соляной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом, который затем отогоняют, а сухой остаток сначала промывают водой и затем диэтиловым эфиром. Выход 1.10 г (6%), кристаллическое вещество серого цвета. Т.пл. 112-1 13 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDC13) δ, м.д.: 2.36 с (ЗН, СН3), 4.09 уш с (1Н, ОН), 4.49 с (2Н, СН20), 4.96 с (2Н, СН20), 5.26 с (2Н, ОСН20),7.77 с (Ш, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) δ, м.д.: 18.21 с (СН3), 59.97 с (СН20), 64.04 с (СН20), 91.20 с (ОСН20), 128.17 с (Спир), 130.31 с (Спир), 139.43 с (Спир), 147.43 с (Спир), 147.58 с (Спир). Стадия 2. Получение 5-хлорметил-8-метил-4Д-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин гидрохлорида (15)
В раствор 1.00 г (5.5 ммоль) соединения (14) в 20 мл хлороформа добавляют 2.50 мл (34.4 ммоль) хлористого тионила. Полученную реакционную смесь перемешивают при 20 °С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Выход количественный, белое кристаллическое вещество, т.пл. 190-192 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО /б) δ, м.д.: 2.54 с (ЗН, СН3), 4.89 с (2Н, СН20), 5.21 с (2Н, СН20), 5.49 с (2Н, ОСН20), 8.43 с (1Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-</6) δ, м.д.: 14.76 с (СН3), 39.03 с (СН2С1), 63.1 1 с (СН20), 91.72 с (ОСН20), 130.46 с (Спир), 133.64 с (Спир), 135.52 с (СП„Р), 144.21с (СП„Р), 148.92 с (Спир).
Стадия 3. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((8-метил-4 -г- [1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты (1-12)
К раствору 0.50 г (2.1 ммоль) соединения 15 в 20 мл абсолютного ДМФА при 20 °С последовательно добавляют 0.63 г (1.9 ммоль) ципрофлоксацина, 0.34 г (4.1 ммоль) гидрокарбоната натрия и 0.16 г (1.0 ммоль) иодида калия. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при 80 °С. Растворитель отгоняют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха и промывают ацетоном. К полученному осадку добавляют 6.4 мл 0.1 Н раствора НС1 и отгоняют растворитель в вакууме. Выход:0.34 г (34%), светло-желтое кристаллическое вещество.
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО /6) δ, м.д.: 1.18-1.22 м (2Н, циклопропил СН2), 1.36-1.41 м (2Н, циклопропил СН2), 2.44 с (ЗН, СН3), 3.45-3.88 м (9Н, пиперазино 4СН2 + циклопропил СН), 4.41 с (2Н, CH2N), 5.41 с (2Н, СН2), 5.45 с (2Н, СН2), 7.60 д (1Н, 4JH-F = 7.4 Гц, СНар), 7.96 д (1Н, 3JH.F = 13.0 Гц, СНар), 8.66 с (1Н, СНар), 8.68 с (1Н, СНпир), 12.0 уш с (1Н, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-с/6) δ, м.д.: 7.61 с (циклопропил 2СН2), 15.50 с (СН3), 35.97 с (циклопропил СН), 46.12 с (пиперазино 2СН2), 50.53 с (пиперазино 2СН2), 51.58 с (СН2), 64.28 с (СН2), 91.33 с (СН2), 106.86 с (Сар), 106.91 с (Сар), 1 11.22 д (2JC-F = 23.0 Гц, Сар), 1 19.35 д (3JC-F = 6.9 Гц, Сар), 139.09 с (С), 148.25 с (С), 148.57 с (С), 153.83 д ('Jc-F = 249.4 Гц, Cap-F), 165.83 с (С(О)ОН), 176.39 с (С=0).
MALDI-MS: [М+Н]+ 496. Пример 13. Исследование антибактериальной активности заявленных производных на основе ципрофлоксацина
Измерение антибактериальной активности проводилось на штаммах Staphylococcus aureus АТСС 29213 (музейный штамм), Staphylococcus epidermidis (клинический изолят), Micrococcus luteus (клинический изолят), Bacillus subtilis 168 (музейный штамм), Escherichia coli АТСС 25922 (музейный штамм), Salmonella typhimurium ТА100 (музейный штамм), Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 (музейный штамм). Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах и клинических изолятах грамположительных микроорганизмов проводилась с использованием микрометода определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон с использованием 96 - луночных стерильных планшетов.
Первую наименьшую концентрацию антибиотика (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост принято считать минимальной подавляющей концентрацией (МПК).
Для приготовления инокулюма (инфекционного материала, используемого для искусственного заражения), предназначенного для исследования антибактериальной активности, использовали чистую, суточную культуру бактерий, выросших на плотной питательной среде (агаризованная среда LB). В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1. ТО8 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводили до концентрации 107 КОЕ/мл LB-бульоном. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистота бактериальных штаммов контролировалась перед каждым экспериментом.
В лунки каждого планшета вносили по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон; в первую лунку вносили испытуемое основание в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводили его концентрацию до 0.25 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили приготовленный инокулюм, разводя тем самым вдвое концентрацию изучаемых соединений (до 64.0 мкг/мл). Каждый препарат в эксперименте титровали трижды. В качестве контроля включали лунки, не содержащие тестируемых препаратов (контроль роста культуры). Кроме того, ставился контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубировали в термостате при 36° С в течение 24 часов.
Оценку роста культур проводили визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест - соединений с ростом культуры без них. Наиболее близким по химическому строению к заявленным атибактериальным веществам является ципрофлоксацин, который был выбран в качестве прототипа и препарата сравнения. Также в качестве препаратов сравнения заявителем использован «антибиотик последней надежды» ванкомицин и один из наиболее эффективных препаратов фторхинолонового ряда - моксифлоксацин.
Как видно из представленных в таблице 1 данных практически все заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью по отношению к исследуемым штаммам микроорганизмов. При этом наиболее активными оказались соединения 1-2, 1-3, 1-9 и 1-12 антибактериальное действие которых по отношению к грамположительным микроорганизмам оказалось сопоставимым с препаратами сравнения.
Таблица 1
Значения МПК заявляемых соединений (в мкг/мл),
при концентрации инокулюма 107 КОЕ/мл
Figure imgf000025_0001
Для одного из наиболее активного соединения 1-2 было проведено углубленное исследование антибактериальной активности на клинических штаммах микроорганизмов (S. aureus MRSA) представленные в таблице 2. В качестве препаратов сравнения использовались ванкомицин, ципрофлоксацин и цефтриаксон.
Таблица 2.
Значения МПК для соединения 1-2, а также препаратов сравнения в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в мкг/мл), при
концентрации инокулюма 107 КОЕ/мл
Figure imgf000026_0001
Как видно из представленных в таблицах 1 и 2 данных, соединения показали сопоставимые с ципрофлоксацином по показателям МПК по отношению к грамположительным бактериям результаты, а в случае некоторых штаммов превосходят его. На клинических свежевыделенных штаммах Staphylococcus aureus MRSA по показателю МПК 1-2 практически во всех случаях превосходит цефтриаксон. В отношении грамотрицательных штаммов бактерий соединение 1-2 проявляет низкую антибактериальную активность.
Пример 14. Исследование общей острой токсичности соединения 1-2 на мышах при внутрижелудочном введении
Острую токсичность соединения 1-2 исследовали по методу фиксированной дозы на мышах линии ICR (CD-I) (6-8 недель, 20-25 г) обоего пола, по 6 голов в группе. Начальная доза для исследования соединения 1-2 - 5000 мг/кг. Использовали внутрижелудочное (пероральное) введение соединения 1-2 животным (< 2.5 мл/ 100 г) с применением желудочного зонда.
При введении дозы 5000 мг/кг соединения 1-2 мышам обоего пола наблюдалось небольшое угнетение активности, вызванное механическим воздействием на животных. Через 20-30 минут поведение животных нормализовалось. Через 1.5-2 часа животные начинали принимать корм и воду. На протяжении всего опыта падежа животных не наблюдалось.
В ходе всего эксперимента все основные показатели жизнедеятельности у подопытных животных соответствовали норме и не отличались от контрольных. У мышей отмечался хороший аппетит, блестящая шерсть, видимые слизистые оболочки были бледно-розового цвета, поведение соответствовало данному виду животному, никаких отклонений при наблюдении выявлено не было.
Таблица 3
Острая токсичность соединения 1-2
Figure imgf000027_0001
W
В конце эксперимента проводили эвтаназию и патоморфологическое вскрытие контрольных и подопытных животных. При вскрытии мышей никаких изменений не наблюдалось. Контрольные и опытные животные не отличались друг от друга. При вскрытии павших мышей, получавших внутрижелудочно соединение 1-2, наблюдали следующую картину. Трупы животных правильного телосложения, средней упитанности. Естественные отверстия: рот - закрыт, язык находится в ротовой полости, слизистая оболочка губ, десен бледно-розовые гладкие, блестящие. Носовые отверстия - слизистая бледно-розовая, сухая, истечений нет, проходимость хорошая. Ушные раковины без изменений, наружный слуховой проход чистый. Анус - закрыт, слизистая оболочка бледно-розовая. Шерсть удерживается хорошо, шерстный покров блестящий. Кожа эластичная, подкожная клетчатка хорошо выражена, желтоватого цвета, эластичная. Мышцы красноватого цвета, хорошо развиты, сухожилия и связки белого цвета, эластичные, прочные. Конфигурация костей и суставов не нарушена. Положение органов грудной и брюшной полостей: анатомически правильное. Жидкости в грудной и брюшной полостях нет. Проходимость глотки и пищевода не нарушена. Сердце в объеме не изменено. В полостях сердца содержится незначительное количество несвернувшейся крови, эндокард гладкий, блестящий. Легкие от бледно-розового до красного цвета, неравномерно окрашенные, дольчатость выражена хорошо. Селезенка не увеличена в объеме, края острые, продолговатой формы, упругой консистенции, красно-коричневого цвета. Печень не увеличена в размере, края острые, форма не изменена, консистенция плотная, цвет вишневый. Желудок содержит кормовую массу серого цвета, однородной консистенции. Слизистая оболочка желудка бледно-серого цвета. Слизистая оболочка тонкого и толстого отделов кишечника бледно-розового или бледно-серого цвета. Почки бобовидной формы, темно-коричневого цвета, в околопочечной клетчатке содержится умеренное количество жира, капсула отделяется легко, граница между корковой и мозговой зонами выражена. Мочевой пузырь пустой или переполнен мочой светло- желтого цвета, слизистая оболочка бледно-розового цвета. Половые органы без отклонений. У самцов семенники упругой консистенции, находятся в полости мошонки, имеют эллиптическую форму. У самок яичники и матка в норме. Головной мозг не отечен, мозговое вещество упругой консистенции, без кровоизлияний.
Среднесмертельная доза для соединения 1-2 на мышах выявлена не была, поскольку при введении соединения 1-2 в дозе 5000 мг/кг падеж не фиксировался. Таким образом, проведенные исследования показали, что соединение 1-2 относится к 4 классу опасности, к малоопасным веществам. Таким образом, получены новые фторхинолоны на основе ципрофлоксацина, обладающие высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

Claims

Формула изобретения
1. Производные ципрофлоксацина общей формулы (I)
Figure imgf000030_0001
2. Производные ципрофлоксацина по п.1, обладающие антибактериальной активностью.
PCT/RU2017/000807 2016-11-02 2017-10-31 Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина WO2018084747A1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201900244A EA034063B1 (ru) 2016-11-02 2017-10-31 Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина
JP2019545235A JP6793927B2 (ja) 2016-11-02 2017-10-31 シプロフロキサシン誘導体系抗菌薬
CN201780067642.5A CN110088090A (zh) 2016-11-02 2017-10-31 基于环丙沙星衍生物的抗菌药物
EP17868394.2A EP3517527B1 (en) 2016-11-02 2017-10-31 Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives
US16/397,860 US10759810B2 (en) 2016-11-02 2019-04-29 Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016143072 2016-11-02
RU2016143072A RU2636751C1 (ru) 2016-11-02 2016-11-02 Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/397,860 Continuation US10759810B2 (en) 2016-11-02 2019-04-29 Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018084747A1 true WO2018084747A1 (ru) 2018-05-11

Family

ID=60581583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000807 WO2018084747A1 (ru) 2016-11-02 2017-10-31 Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10759810B2 (ru)
EP (1) EP3517527B1 (ru)
JP (1) JP6793927B2 (ru)
CN (1) CN110088090A (ru)
EA (1) EA034063B1 (ru)
RU (1) RU2636751C1 (ru)
WO (1) WO2018084747A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2713932C1 (ru) * 2019-10-31 2020-02-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами
CN112480099A (zh) * 2020-12-22 2021-03-12 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体及其制备方法和应用
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US20020169168A1 (en) * 1986-01-21 2002-11-14 Bernd Streuff Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US20030181719A1 (en) * 2001-06-15 2003-09-25 Chengxin Zhi Novel heterocyclic antibacterial compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY138335A (en) * 1997-09-15 2009-05-29 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
AU757805B2 (en) * 1998-11-24 2003-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
WO2011034971A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Designmedix, Inc. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same
RU2466728C1 (ru) 2011-09-12 2012-11-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US20020169168A1 (en) * 1986-01-21 2002-11-14 Bernd Streuff Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US20030181719A1 (en) * 2001-06-15 2003-09-25 Chengxin Zhi Novel heterocyclic antibacterial compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN YEH-LONG ET AL.: "Synthesis and antimycobacterial evaluation of pyranone and pyridinone metal-chelator bearing fluoroquinolones", THE CHINESE PHARMACEUTICAL JOURNAL, vol. 57, no. 2-6, 2005, pages 57 - 70, XP009513481, ISSN: 1016-1015, DOI: 10.7019/CPJ.200512.0057 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190248802A1 (en) 2019-08-15
US10759810B2 (en) 2020-09-01
EA034063B1 (ru) 2019-12-24
EP3517527B1 (en) 2020-04-15
RU2636751C1 (ru) 2017-12-01
EP3517527A4 (en) 2019-08-28
JP6793927B2 (ja) 2020-12-02
CN110088090A (zh) 2019-08-02
EP3517527A1 (en) 2019-07-31
EA201900244A1 (ru) 2019-08-30
JP2020508999A (ja) 2020-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10759810B2 (en) Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives
CN110818648B (zh) 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
US10517865B2 (en) 2-pyridone antimicrobial compositions
EA011359B1 (ru) Замещенные хинолины и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов
KR20180096575A (ko) Egfr 키나아제 억제제 및 이의 제조 방법과 응용
US20230219935A1 (en) 4-(n-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application
Das et al. Synthesis and assessment of antitubercular and antimicrobial activity of some novel triazolo and tetrazolo-fused 1, 3, 4-oxadiazole molecules containing pyrazine moiety
RU2634122C1 (ru) Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
WO2018214814A1 (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
TW304196B (ru)
EP0726269B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives and salts thereof
Al-Matarneh et al. New Library of Iodo-Quinoline Derivatives Obtained by an Alternative Synthetic Pathway and Their Antimicrobial Activity
RU2713932C1 (ru) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами
US10729701B2 (en) Compounds that are analogs of squalamine, used as antibacterial agents
US4684648A (en) Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
EP0101951A1 (en) 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof
Alagarsamy et al. Antimicrobial activities of some synthesized 1-(3-(2-methylphenyl)-4-Oxo-3 H-quinazolin-2-yl-4-(substituted) thiosemicarbazide derivatives
Sharma et al. Synthesis and antibacterial evaluation of novel fluoroquinolone derivatives
KR102253721B1 (ko) 벤조티오펜 화합물
Shtyrlin et al. Synthesis and biological evaluation of fluoroquinolones containing a pyridoxine derivatives moiety
SU1029829A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей
CN112694461B (zh) 色满酮类化合物及其制备方法和用途
CN115260162B (zh) 3-羟基-4-吡啶酮—环丙沙星耦合物及其制备方法和用途
WO2011151701A1 (en) 6 - methyl - 4 - phenyl - 5 - ( phenyl or cycloalkyl) carbamoyl - 1,2,3, 4 - tetrahydropyrimidin- 2 - one derivatives as antitubercular agents

Legal Events

Date Code Title Description
DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17868394

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019545235

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017868394

Country of ref document: EP

Effective date: 20190424