WO2016039408A1 - Heterocyclic compound - Google Patents

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alkyl
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山本　哲史
淳也 白井
小田　恒夫
岐 今田
光功 ▲高▼野
歩 佐藤
慶英 遠又
温子 落田
石井　直樹
悠祐 佐々木
嘉之 深瀬
智也 湯川
正司 福本
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武田薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having a ROR ⁇ t inhibitory action, a pharmaceutical containing the compound, and the like.
  • Th17 cells and the inflammatory cytokines they produce are found in various autoimmune diseases including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It causes a decrease in QOL as a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis
  • QOL a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response.
  • T cells especially Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them.
  • ROR Retinoid-related Orphan Receptor ⁇ t
  • Th17 cell differentiation and IL-17A / IL-17F production It was made. That is, it is reported that ROR ⁇ t is mainly expressed in Th17 cells and functions as a transcription factor of IL-17A and IL-17F and a master regulator of Th17 cell differentiation. Therefore, a drug that inhibits the action of ROR ⁇ t is expected to exert a therapeutic effect in various immune diseases by suppressing the differentiation and activation of Th17 cells.
  • Patent Document 1 discloses the following compounds as compounds having MMP-13 inhibitory activity and effective for irritable bowel syndrome (IBS), psoriasis, multiple sclerosis and the like.
  • Patent Document 2 discloses the following compounds as compounds having ROR ⁇ t inhibitory activity and effective for inflammatory bowel disease (IBD) and the like.
  • Patent Document 3 has ROR ⁇ t inhibitory activity and has inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis The following compounds are disclosed as effective compounds for the above.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis
  • psoriasis The following compounds are disclosed as effective compounds for the above.
  • Patent Document 4 has ROR ⁇ t inhibitory activity and has inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis The following compounds are disclosed as effective compounds for the above.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis
  • psoriasis The following compounds are disclosed as effective compounds for the above.
  • the present invention has an excellent ROR ⁇ t inhibitory action, and includes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, whole body It is an object of the present invention to provide a compound useful as a preventive or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease and the like.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent ROR ⁇ t inhibitory action on the basis of its specific chemical structure, and causes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colon It has been found to have excellent efficacy as a preventive or therapeutic agent for inflammation, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease, etc. . Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive research and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 independently represent (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle A methyl group substituted with one substituent selected from the group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group ;
  • Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
  • L 1 represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain;
  • Ring B is a non-aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following: (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, ( c) represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e) a halogen atom and (f) an oxo group;
  • L 2 represents a bond or
  • R 1 and R 2 are independently (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5 or 6 membered Substituted with 1 to 3 substituents selected from a methyl group substituted with one substituent selected from non-aromatic heterocyclic groups, (2) a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and an acyl group
  • the compound or salt thereof according to [1] which may be a C 2-6 alkyl group, or (3) a C 2-6 alkenyl group
  • [2] The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein L 1 is a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain; [3] R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-6 alkenyl group each branched by a carbon atom
  • R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted with one selected substituent, or (2) substituted with one to three substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An optionally substituted C 2-6 alkyl group; R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, (2) a C 2-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (3) C A 2-6 alkenyl group; Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (2) a 6-membered aromatic heterocycle; L 1 is a bond,
  • L 2 may be substituted with a bond, —O—, —C ( ⁇ O) —, —CH 2 —O—, —C ( ⁇ O) —CH 2 —, or 1 to 3 halogen atoms.
  • C 1-6 alkoxy group (10) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (11) a carboxy group, (12) a C 2-6 alkenyl-carbonyl group group, (13) C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) C 1-6 alkyl optionally substituted by a halogen atom - carbonylamino group, (17 C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group, (19) C 2-6 alkenyl optionally substituted by mono- or di-C 1-6 alkylamino group A carbonylamino group, (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino group and (21) 1 to 3 substituents each selected from 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle Further substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 8-
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] or [2] above; [10] The medicament of the above-mentioned [9], which is a ROR ⁇ t inhibitor; [11] Prevention or prevention of psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease The medicament according to [9] above, which is a therapeutic agent; [12] A method of inhibiting ROR ⁇ t, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] or [2] to a mammal; [13] Psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatism characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] or [2] to a mam
  • the compound of the present invention has excellent ROR ⁇ t inhibitory action, and includes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis It is useful as a preventive / therapeutic agent for systemic lupus erythematosus and chronic obstructive pulmonary disease.
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • aromatic heterocyclic ring examples include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, oxazolopyridine,
  • non-aromatic heterocycle includes, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” include the above “hydrocarbon ring” and “heterocycle”, and examples of the substituent include the above “substituent”. It is done.
  • examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” include benzene rings and 6-membered “aromatic heterocycles”. Examples of the group include the above-mentioned “substituent”.
  • examples of the “non-aromatic ring” include the above “C 3-10 cycloalkane”, “C 3-10 cycloalkene” and “non-aromatic heterocycle”.
  • R 1 is one selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group. A methyl group substituted with a substituent, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “(1) (a) optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group” include a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • C 1 1- 6 alkoxy-carbonyl group eg, tert-butoxycarbonyl
  • R 1 is preferably (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-membered group.
  • C 3-6 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl
  • R 1 is preferably (1) (a) an optionally substituted 5 or 6 membered non-membered group.
  • (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 or A methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl) or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (eg, , Methoxy) and C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., tert- butoxycarbonyl) 1-3 optionally substituted by a substituent C 2-6 alkyl group selected from (eg, eth,
  • R 1 is particularly preferably (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) A methyl group substituted with one substituent selected from 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
  • a C 3-6 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • a methyl group substituted with one substituent selected from 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, tetrahydrofuryl
  • R 2 is one selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group. A methyl group substituted with a substituent, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
  • Examples of the “substituent” in the above “(2) optionally substituted C 2-6 alkyl group” include a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • R 2 is preferably (1) a methyl group substituted with an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) an optionally substituted C 2- 6 alkyl groups (eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) optionally substituted C 2-6 alkenyl groups (eg, 3-methylbut-2-ene-1 (1) a methyl group substituted by a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) )
  • Optionally substituted C 2-6 alkyl group eg ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl
  • C 2- 6 alkenyl groups e
  • R 2 is particularly preferably a C 2-6 alkyl group (eg, isopropyl).
  • R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, 1-methylpropyl) or substituted, each branched at a carbon atom bonded to a nitrogen atom.
  • a C 3-6 alkenyl group which may be substituted, and particularly preferably R 2 is a C 3-6 alkyl group (eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)). , Isopropyl).
  • Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted.
  • Examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring A include a benzene ring and a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring).
  • the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring A has 1 to 3 (preferably 1) other than the group: —L 1 -ring BL 2 —ring C at substitutable positions. It may be further substituted with ⁇ 2, more preferably 1) substituents.
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • Ring A is preferably a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and more preferably (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring).
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring A is preferably a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and more preferably (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg
  • Ring A is particularly preferably a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • L 1 represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain.
  • the “spacer having 1 to 3 atoms in the main chain” represented by L 1 is a divalent group represented by —X 1 —X 2 —X 3 —, and includes X 1 , X 2 and X 3. Is independently selected from a bond, —CH 2 —, —O—, —C ( ⁇ O) — and —NH— (provided that X 1 , X 2 and X 3 are all bonds) Not) —CH 2 — and —NH— represented by X 1 , X 2 or X 3 may be substituted.
  • L 1 is preferably a bond, —C ( ⁇ O) —, —O—C ( ⁇ O) —, optionally substituted —CH 2 —C ( ⁇ O) —, optionally substituted.
  • L 1 is particularly preferably —NH—C ( ⁇ O) —.
  • L 1 is a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain, more preferably a bond, or —C ( ⁇ O) —, —O—.
  • C ( ⁇ O) —, —CH 2 —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) —NH—, or —NH—C ( ⁇ O) —, particularly preferably —NH—C ( O)-.
  • Ring B is a non-aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following: (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, ( c) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e) a halogen atom and (f) an oxo group.
  • non-aromatic ring of the “non-aromatic ring optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following” represented by ring B, C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopropane, Cyclopentane, cyclohexane), non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring , Tetrahydropyran ring, azepane ring and 1,4-diazepane ring).
  • C 3-10 cycloalkane eg, cyclopropane, Cyclopentane, cyclohexane
  • non-aromatic heterocycle preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as pyr
  • Ring B has 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from the above (a) to (f) other than the groups: -L 1 -ring A and -L 2 -ring C at substitutable positions More preferably, it may be further substituted with 1) a substituent.
  • (a) acyl group a carboxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, optionally substituted Examples thereof include a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, a carbamoyl group, and a C 1-6 alkyl-sulfonyl group.
  • Ring B is preferably (a) (i) a carboxy group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) substituted A C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (iv) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v ) An carbamoyl group and (vi) an acyl group selected from a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c ) with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and (d) an oxo group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkyl Lucan (eg,
  • Ring B is particularly preferably a C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring, Piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring).
  • a C 3-10 cycloalkane eg, cyclopentane
  • a non-aromatic heterocycle preferably a 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring, Piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring.
  • L 2 represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain.
  • the “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” represented by L 2 is a divalent group represented by —Y 1 —Y 2 —Y 3 —Y 4 —, wherein Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are independently selected from a bond, —CH 2 —, —O—, —C ( ⁇ O) —, —NH— and —S ( ⁇ O) 2 — (provided that Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are not all bonds.
  • —CH 2 — and —NH— represented by Y 1 , Y 2 , Y 3 or Y 4 may be substituted.
  • substituents include a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • L 2 is preferably a bond, —O—, —C ( ⁇ O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C ( ⁇ O) —CH 2.
  • L 2 is particularly preferably a bond, —C ( ⁇ O) —NH—, —NH—C ( ⁇ O) — or —NH—C ( ⁇ O) —NH—.
  • L 1 and L 2 are substituted at a substitutable position of ring B. Therefore, one end of L 1 and L 2 may be substituted with the same atom on ring B, or may be substituted with different atoms.
  • Ring C represents a ring which may be further substituted.
  • the “ring” of the “ optionally substituted ring” represented by ring C includes a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring), a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring ( Eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle Ring (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring) ), 9-
  • the “optionally substituted ring” represented by ring C has 1 to 3 (preferably 1 to 2) other than the group: —L 2 —ring BL 1 —ring A at substitutable positions. , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • Examples of such a “substituent” include a cyano group, a hydroxy group, an oxo group, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl , Ethyl), an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl), C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), C 6-14 aryl group (eg, phenyl), substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), carboxy group, C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl) , C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl),
  • Ring C is preferably (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) an oxo group, (4) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) substituted.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl
  • Ring C is more preferably (1) cyano group, (2) hydroxy group, (3) oxo group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) cyano group, Hydroxy group, halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), amino group, C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonyl) Amino), a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, methylcarbonylamino) optionally substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom), C 2-6 alkenyl-carbonylamino group (eg, vinylcarbonylamino) with one to three substituents selected from amino carbonyloxy group (e.g., ethylamino carbonyl oxy) -) and C 1-6 alky
  • Hydrogen ring eg, benzene ring
  • 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring
  • 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring
  • 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring
  • 9-14 membered polycyclic preferably 2 or 3 rings
  • a non-aromatic heterocyclic ring eg, dihydroindole ring, dihydroisoindo
  • Ring C is particularly preferably (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, tert- butoxycarbonylamino), and C 1-6 alkyl - amino carbonyloxy group (e.g., optionally substituted with one to three substituents selected from ethylamino carbonyloxy) C 1-6 1 to 5 selected from alkyl groups (eg, methyl), (5) C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy) and (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) in three substituents may be further substituted, respectively, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic Prime ring (eg,
  • R 1 is (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-aromatic heterocycle.
  • R 2 is (1) a methyl group substituted with an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (Eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, 3-methylbut-2-en-1-yl) Is; Ring A is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); L 1 is a
  • Cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocycle preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as a pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, Thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring
  • L 2 is a bond, —O—, —C ( ⁇ O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C ( ⁇ O) —CH 2 —, substituted Optionally substituted —C ( ⁇ O) —NH—, optionally substituted —NH—C ( ⁇ O) —, optionally substituted —NH—S ( ⁇ O) 2 —, substituted —CH 2 —C ( ⁇ O) —NH
  • R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 Or a methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl), or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (Eg, methoxy) and a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Is;
  • R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) substituted with
  • R 1 is (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 or 6 membered A methyl group substituted with one substituent selected from the following non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl);
  • R 2 is a C 2-6 alkyl group (eg, isopropyl); Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • L 1 is —NH—C ( ⁇ O) —;
  • Ring B is a C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring
  • R 1 and R 2 are selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted with one substituent, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group; Ring A is a 6-membered aromatic ring which may be further substituted; L 1 is a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain; Ring B is (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (c) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e A non-aromatic ring optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms and (f) oxo groups: L 2 is selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b
  • R 1 is (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-aromatic heterocycle.
  • R 2 is (1) a methyl group substituted with an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (Eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, 3-methylbut-2-en-1-yl) Is; Ring A is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); L 1 is a
  • Cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocycle preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as a pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, Thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring
  • L 2 is a bond, —O—, —C ( ⁇ O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C ( ⁇ O) —CH 2 —, substituted Optionally substituted —C ( ⁇ O) —NH—, optionally substituted —NH—C ( ⁇ O) —, optionally substituted —NH—S ( ⁇ O) 2 —, substituted —CH 2 —C ( ⁇ O) —NH
  • R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 Or a methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl), or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (Eg, methoxy) and a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Is;
  • R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) substituted
  • R 1 is (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-aromatic heterocycle.
  • R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, 1-methylpropyl) or optionally substituted C 3 , each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom.
  • Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (iv) optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) carbamoyl group And (vi) an acyl group selected from a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (e
  • Cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocycle preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as a pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, Thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring
  • L 2 is a bond, —O—, —C ( ⁇ O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C ( ⁇ O) —CH 2 —, substituted Optionally substituted —C ( ⁇ O) —NH—, optionally substituted —NH—C ( ⁇ O) —, optionally substituted —NH—S ( ⁇ O) 2 —, substituted —CH 2 —C ( ⁇ O) —NH
  • R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 Or a methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl), or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (Eg, methoxy) and a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Is; R 2 is a C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom
  • Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring);
  • Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl) optionally substituted with a carboxy group, (iii) a carboxy group or C A C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted with a 7-16 aralkyloxy-carbonyl
  • R 1 is (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 or 6 membered A methyl group substituted with one substituent selected from the following non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl);
  • R 2 is a C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom.
  • Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • L 1 is —NH—C ( ⁇ O) —;
  • Ring B is a C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring, piperazine ring, morpholine Ring, thiomorpholine ring);
  • L 2 is a bond, —C ( ⁇ O) —NH—, —NH—C ( ⁇ O) — or —NH—C ( ⁇ O) —NH—;
  • Ring C is (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (
  • compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 376.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, etc., when the compound has a basic functional group.
  • salts with organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) And ammonium salts.
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) includes solvates (such as hydrates) and non-solvates (such as non-hydrates) within the scope thereof.
  • Compound (I) may be a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.), and isotope
  • the compound labeled or substituted with an element can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation or tautomerism may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the functional group protection or deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • protecting groups for hydroxy groups such as alcohol and phenolic hydroxy groups
  • ether type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, tetrahydropyranyl ether; carboxylic acid ester type such as acetate ester Protecting groups; sulfonic acid ester-type protecting groups such as methanesulfonic acid ester; and carbonate ester-type protecting groups such as t-butyl carbonate.
  • the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
  • Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • Compound (I) of the present invention can be produced by Method A to Method U below. [Method A]
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 each represent a leaving group, P 1 represents a protecting group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 include halogen atoms (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), substituted sulfonyloxy groups (methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.).
  • Examples of the protecting group represented by P 1 include a protecting group known per se, for example, an optionally substituted alkyl group (methyl, ethyl, benzyl etc.), an optionally substituted aryl group (phenyl etc.) , An optionally substituted silyl group (trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), an optionally substituted acyl group (acetyl, benzyloxycarbonyl, methylsulfonyl, etc.) and the like are used.
  • an optionally substituted alkyl group methyl, ethyl, benzyl etc.
  • an optionally substituted aryl group phenyl etc.
  • An optionally substituted silyl group trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.
  • an optionally substituted acyl group acetyl, benzyloxycarbonyl, methylsulfonyl, etc.
  • compound (IVa) or a salt thereof is produced by reacting compound (IIa) or a salt thereof with compound (IIIa).
  • Compound (IIa) and compound (IIIa) are commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (IIa) can also be produced according to the methods described in the below-mentioned methods M, N, or O or a method analogous thereto, and compound (IIIa) can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (IIIa) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIa).
  • This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and an acid, a base, a salt, a transition metal catalyst, or the like may be added as necessary to promote the reaction.
  • the solvent examples include alcohols (such as methanol and ethanol), nitriles (such as acetonitrile), hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), acids (such as acetic acid), Examples include esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), water, and the like. May be.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • nitriles such as acetonitrile
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran
  • acids such as acetic acid
  • esters such as ethyl acetate
  • Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary.
  • the amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of compound (IIa), and can also be used as a solvent.
  • Examples of the base or salt include alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetic acid, etc. Salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine), Examples thereof include inorganic salts (such as alkali metal salts such as sodium fluoride and potassium fluoride).
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIa).
  • the transition metal catalyst for example, a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.), a nickel catalyst (nickel chloride, etc.), etc. are used.
  • a ligand triphenylphosphine, tri-t -Butylphosphine, S-Phos, BINAP, etc. may be used.
  • the amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.001 to 1 mole equivalent, preferably about 0.1 to 0.5 mole, relative to 1 mole of Compound (IIa).
  • the amount of the ligand used is usually about 0.001 to 1 molar equivalent per 1 mole of compound (IIa).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 200 ° C., preferably about ⁇ 80 to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.1 to 48 hours. .
  • This step is a step for producing compound (IVb) or a salt thereof by subjecting compound (IVa) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • deprotection reaction can be performed according to a known method. For example, although depending on the type of the compound (IVa), the method using an acid or base, the method using a transition metal catalyst, or the reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst may adversely affect the reaction as necessary. Done in no solvent.
  • the solvent examples include alcohols (such as methanol and ethanol), nitriles (such as acetonitrile), hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), acids (such as acetic acid), Examples include esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), water, and the like. May be.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • nitriles such as acetonitrile
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran
  • acids such as acetic acid
  • esters such as ethyl acetate
  • Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary.
  • the amount of acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalents or more per 1 mol of compound (IVa), and can also be used as a solvent.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates ( And sodium amine acetate), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, etc.), and aromatic amines (pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, etc.).
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • bicarbonates sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • acetates And sodium amine acetate
  • tertiary amines trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethy
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (IVa).
  • the transition metal catalyst include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum (platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium (rhodium acetate, rhodium carbon, etc.)
  • the amount used is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to 1 mol of compound (IVa).
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (IVa) or additive, the reaction temperature, etc. Min to 100 hours, preferably about 0.5 to 40 hours.
  • This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (IVb) or a salt thereof with compound (Va) or a salt thereof.
  • Compound (Va) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, as well as a method described in Q method, R method or S method described later, or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • This step can be produced according to the method described in Step 1 or a method analogous thereto.
  • This step is a step of producing compound (VIa) or a salt thereof by reacting compound (Vb) or a salt thereof with compound (IIIb) or a salt thereof.
  • Compound (Vb) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, as well as a method described in Q method, R method or S method described later or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • Compound (IIIb) can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be produced according to the method described in Step 1 or a method analogous thereto.
  • This step is a step for producing compound (VIb) or a salt thereof by subjecting compound (VIa) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • This step can be produced according to the method described in Step 2 or a method analogous thereto.
  • Step 6 This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (VIb) or a salt thereof with compound (IIb) or a salt thereof.
  • Compound (IIb) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be produced according to the method described in Step 1 or a method analogous thereto. [Method B]
  • M 5 represents a halogen atom or a hydroxy group
  • M 6 represents a leaving group
  • Q 1 is further defined at a substitutable position of ring C in the definition of ring C in formula (I).
  • Arbitrary substituents of the above-described substituents are shown as the substituents that may be substituted, and other symbols have the same meaning as described above.
  • Examples of the leaving group represented by M 6 include a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.); C 6-14 arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy groups such as benzylsulfonyloxy group), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy etc.), heterocycle or aryl An oxy group substituted with a group (succinimide, benzotriazole, quinoline, 4-nitrophenyl, etc.), a heterocyclic ring (imidazole, etc.) and the like are used.
  • This step is a step for producing compound (XII) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (VIII) or a salt thereof.
  • Compound (VII) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method J described later or a method analogous thereto.
  • M 5 is a hydroxy group
  • compound (VIII) or a salt thereof can be obtained commercially, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, as well as the following Q method and S method. You can also.
  • compound (VIII) or a salt thereof is commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (VIII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
  • the above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • hydrocarbons benzene, toluene, etc.
  • ethers diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, dichloromethane, etc.
  • amides, etc. N, N-dimethylformamide and the like
  • aromatic amines pyridine and the like
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine), etc. Is mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • compound (XII) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (VIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. .
  • Examples of the condensing agent used in this step include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (WSC), benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), diphenylphosphoryl azide (DPPA), (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethyl Amino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), (hydroxyimino) ethyl cyanoacetate (Oxyma), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphat
  • the amount of the condensing agent to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of the additive to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of compound (VII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like) can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid.
  • Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline).
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII). While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to It is about 60 hours.
  • This step is a step for producing compound (XIII) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (IX) or a salt thereof.
  • Compound (IX) or a salt thereof can be obtained commercially, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (IX) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like) can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid.
  • Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline).
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII). While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to It is about 60 hours.
  • This step is a step for producing compound (XIV) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (X) or a salt thereof in the presence of a base or a salt.
  • Compound (X) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the base or salt include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Inorganic salts such as alkali metal salts such as sodium fluoride and potassium fluoride are used.
  • the amount of the base or salt used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII). is there.
  • This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butylmethyl).
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, for example, it is in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 10 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (VII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.1 to 48 hours.
  • This step is a step for producing compound (XIV) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (XI) or a salt thereof.
  • Compound (XI) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • This step includes a condensation reaction and a reductive alkylation reaction in the presence of a reducing agent, which may be performed separately or simultaneously.
  • the condensation reaction can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • Examples of the reducing agent in the reductive alkylation reaction include metal hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride). , Dibutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.), borane complexes (borane-THF complex, catecholborane, etc.) and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally about 1-50 mol, preferably about 1-5 mol, per 1 mol of compound (VII). This reaction is performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether). , Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be mixed at an appropriate ratio.
  • an acid acetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • an acid acetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about ⁇ 80 to 80 ° C., preferably about ⁇ 40 to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
  • the amount of compound (XI) to be used is generally about 2-50 mol, preferably about 2-5 mol, per 1 mol of compound (VII). [Method C]
  • This step is a step for producing compound (XVII) or a salt thereof by reacting compound (XV) or a salt thereof with compound (XVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XV) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method J described later or a method analogous thereto.
  • Compound (XVI) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or according to the method described in Method Q or Method S described later or a method analogous thereto. Can be manufactured.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XX) or a salt thereof by reacting compound (XVIII) or a salt thereof with compound (XIX) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XVIII) can be produced according to the method described in Method J below or a method analogous thereto.
  • Compound (XIX) can be obtained as a commercial product, and can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or can be produced according to the method described in Method R below or a method analogous thereto. Can do.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A. [E method]
  • This step is a step for producing compound (XXII) or a salt thereof by reacting compound (XXI) or a salt thereof with compound (XVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XXI) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method J below or a method analogous thereto.
  • Compound (XVI) can be obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or can be produced according to the method described in Method Q below or a method analogous thereto. Can do.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A. [F method]
  • Q 2 represents a hydrocarbon group or a hydrogen atom which may form a ring together with a substituent on the C ring, and other symbols are as defined above.
  • This step is a step for producing compound (XXIV) or a salt thereof by subjecting compound (XXIII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • Compound (XXIII) can be produced according to the synthesis method of compound (I), for example, the method described in Method B or a method analogous thereto.
  • Such deprotection reaction can be performed according to a known method. For example, although it depends on the kind of compound (XXIII), it is usually carried out in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary.
  • the amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of compound (XXIII), and can also be used as a solvent.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), carboxylic acids (such as acetic acid), amides (such as N, N-dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), water
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XXIII), the reaction temperature, etc. About 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (XXVI) or a salt thereof by reacting compound (XXIV) or a salt thereof with compound (XXV).
  • Compound (XXV) is commercially available.
  • the amount of compound (XXV) to be used is generally about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXIV).
  • the above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • hydrocarbons benzene, toluene, etc.
  • ethers diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, dichloromethane, etc.
  • amides, etc. N, N-dimethylformamide and the like
  • aromatic amines pyridine and the like
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine), etc. Is mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXIV).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • This step is a step for producing compound (XXX) or a salt thereof from compound (XXVII) or a salt thereof and compound (XXVIII) or a salt thereof using a carbonylation reagent.
  • Compound (XXVII) is a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method K described later or a method analogous thereto, compound (XXVIII) is commercially available, and a method known per se or Each of these can also be produced according to a method according to these, a method described in the M, N or O method described later, or a method according to these.
  • Examples of the carbonylation reagent include phosgene, triphosgene, carbodiimides (eg, carbodiimidazole), phenyl halocarbonates (eg, 4-nitrophenyl chloroformate), and the like.
  • a base may be added in order to favorably advance the reaction.
  • the amount of the carbonylating reagent used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXVII) and compound (XXVIII). Degree.
  • an organic base (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) is used.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXVII) and compound (XXVIII). is there. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvent that does not adversely affect the reaction examples include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, 1,2- Dichloroethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide and the like).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons diichloromethane, 1,
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, for example, it is in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XXVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (XXXII) or a salt thereof from compound (XXXI) or a salt thereof and compound (XXVIII) or a salt thereof using a carbonylation reagent.
  • Compound (XXXI) can be produced according to the method described in Method L below or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Method G. [Method I]
  • This step is a step of producing compound (XXXIV) or a salt thereof by subjecting compound (XXXIII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • Compound (XXXIII) can also be produced according to the production method of compound (I), for example, the method described in Method E or a method analogous thereto.
  • Such deprotection reaction can be performed according to a known method. For example, although it depends on the type of compound (XXXIII), it is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst.
  • transition metal catalyst used in this step examples include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum (platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium ( Rhodium acetate, rhodium carbon, etc.) and the like.
  • the amount used is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to 1 mol of compound (XXXIII). is there.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl) Ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), water, or a mixture thereof are used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours. It is. [Method J]
  • P 3 represents an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) which may have a substituent, and other symbols are as defined above. ]
  • This step is a step for producing compound (XXXIX) or a salt thereof from compound (XXVIII) or a salt thereof and compound (XXXV) or a salt or salt thereof using a carbonylation reagent.
  • Compound (XXXV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Method G.
  • This step is a step for producing compound (XL) or a salt thereof by reacting compound (XXVIII) or a salt thereof with compound (XXXVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XXXVI) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (XLI) or a salt thereof from compound (XXVIII) or a salt thereof and compound (XXXVII) or a salt thereof using a carbonylation reagent.
  • Compound (XXXVII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Method G.
  • This step is a step for producing compound (XLII) or a salt thereof by reacting compound (XXVIII) or a salt thereof with compound (XXXVIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XXXVIII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se, a method analogous thereto, or P method. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (VIIa) or a salt thereof by subjecting compound (XXXIX) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
  • Step 6 This step is a step of producing compound (XVa) or a salt thereof by subjecting compound (XL) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
  • Step 7 is a step of converting the compound (XLIa) or a salt thereof by subjecting the compound (XLI) or a salt thereof to a hydrolysis reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, but is usually carried out in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • acids examples include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis Acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed and used as necessary.
  • the amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of the compound (XLI), and can also be used as a solvent.
  • the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Of these, sodium hydroxide is preferred.
  • inorganic bases alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XLI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.) ), Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.) ),
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XLI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. .5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step for producing compound (XXIa) or a salt thereof by subjecting compound (XLII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F. [K method]
  • This step is a step for producing compound (XLIII) or a salt thereof by reacting compound (XXXVIII) or a salt thereof with compound (XIX) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XLIII) or a salt thereof by reacting compound (XLIV) or a salt thereof with compound (XVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XLIV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (XXVIIa) or a salt thereof by subjecting compound (XLIII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F. [L method]
  • This step is a step for producing compound (XLVII) by reacting compound (XLV) or a salt thereof with compound (XLVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XLV) and compound (XLVI) are each commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XLVIII) or a salt thereof by subjecting compound (XLVII) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by reduction with a metal or metal salt or reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst.
  • the metal or metal salt used in the “reduction with metal or metal salt” include alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), and other metals (zinc, chromium).
  • Titanium, iron, samarium, selenium, etc.) and metal salts are preferred.
  • the amount of metal or metal salt to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XLVII).
  • the solvent used in the reaction include alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol, benzyl alcohol, etc.), amines (liquid ammonia, methylamine, ethylamine, ethylenediamine, etc.), ethers (diethyl ether).
  • Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc. mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), amides (hexamethylphosphoamide), water, etc. Can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about ⁇ 80 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
  • transition metal catalyst used in “reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst” examples include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum ( Platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium (rhodium acetate, rhodium carbon, etc.), etc., and the amount used is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 1 to 1 mol of compound (XLVII). About 0.01 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl) Ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), water, or a mixture thereof are used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres. While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours. It is.
  • This step is a step for producing compound (XLIX) or a salt thereof by reacting compound (XLVIII) or a salt thereof with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal.
  • N, N-dimethylformamide dimethyl acetal is commercially available.
  • This step can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of solvents that do not adversely affect this reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.).
  • Ethers diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • esters ethyl acetate, etc.
  • amides N, N-dimethylformamide, etc.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • carboxylic acids such as acetic acid
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XLVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 hours, preferably about About 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (L) or a salt thereof by subjecting compound (XLIX) or a salt thereof to a cyanation reaction.
  • This reaction can be carried out using a cyanating reagent in the presence or absence of a transition metal catalyst and in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the transition metal catalyst used in this reaction include a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.), a nickel catalyst (nickel chloride, etc.), and a ligand (triphenyl) as necessary.
  • the amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.001 to 1 mole equivalent, preferably about 0.1 to 0.5 mole, per mole of compound (XLIX).
  • the amount of the ligand used is usually about 0.001 to 1 molar equivalent per 1 mole of compound (XLIX).
  • Examples of the cyanating reagent used in this reaction include zinc cyanide and copper cyanide.
  • the amount used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 mol of compound (XLIX).
  • the amount is about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 0.5 to 2 molar equivalents.
  • solvents that do not adversely affect this reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.).
  • Ethers diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • esters ethyl acetate, etc.
  • amides N, N-dimethylformamide, etc.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 10 to 200 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XLIX) or a salt thereof, the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 hours, preferably About 0.5 to 24 hours. You may perform reaction under microwave irradiation as needed.
  • This step is a step for producing compound (XXXI) or a salt thereof by subjecting compound (L) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F. [M method]
  • This step is a step of producing compound (LIII) by esterifying compound (LI) or a salt thereof.
  • Compound (LI) and compound (LII) are commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be carried out according to a known method.
  • compound (LIII) can be produced by heating using compound (LI) as a solvent in the presence of an acid catalyst.
  • Examples of the acid catalyst used in this reaction include mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (boron fluoride etherate, etc.), thionyl chloride, etc. Is mentioned.
  • the amount of the acid catalyst to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.0001 to 10 mole equivalent, preferably about 0.01 to 0.1 mole, relative to 1 mole of compound (LI). It is about equivalent.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the compound (LI), but is, for example, in the range of about 20 to 200 ° C., preferably about 50 to 150 ° C., and the reaction time is, for example, about 0.5 to 100 hours, preferably Is about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (LV) or a salt thereof by reacting compound (LIII) or a salt thereof with compound (LIV) or a salt thereof in the presence of a base.
  • Compound (LIV) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) ), Acetates (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline) and the like.
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (LIII).
  • the above reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent used include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), Amides (N, N-dimethylformamide and the like) can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C.
  • reaction time is, for example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 About 24 hours.
  • This step is a step of converting compound (LV) or a salt thereof by subjecting compound (LV) or a salt thereof to a hydrolysis reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J.
  • This step is a step for producing compound (LVIII) or a salt thereof by reacting compound (LVI) with compound (LVII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (LVII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (LIX) or a salt thereof from compound (LVIII) or a salt thereof with triphosgene in the presence of a base.
  • the amount of triphosgene used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (LVIII).
  • organic bases amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • the amount of the base to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (LVIII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvent that does not adversely affect the reaction examples include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, 1,2- Dichloroethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide and the like).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons diichloromethane, 1,
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (LVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • Step 6 This step is a step for producing compound (XXVIIIa) or a salt thereof by subjecting compound (LIX) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • Compound (LIX) can also be produced according to the method described in Method N described later or a method analogous thereto, in addition to Step 5 described above. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method L. [N method]
  • This step is a step for producing compound (LXI) or a salt thereof by reacting compound (LX) or a salt thereof with urea.
  • Compound (LX) is commercially available. This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylacetamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons di
  • dimethylacetamide is preferred.
  • Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, the reaction can be allowed to proceed without using a solvent.
  • the amount of urea used is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to 1 mol of compound (LX) when a solvent is used.
  • the amount is about 1 to 500 molar equivalents, preferably about 1 to 50 molar equivalents per mole of (LX).
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is, for example, about 0 to 200 ° C., preferably about 100 to 200 ° C. In this case, microwaves may be irradiated to accelerate the reaction.
  • the reaction time is, for example, about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 300 ° C., preferably about 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.1 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (LIX) or a salt thereof by reacting with compound (LXI) when compound (LXII) and compound (LXIII) are the same.
  • a base may be added to promote the reaction.
  • the base used include alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal hydride (sodium hydride, hydrogen hydride).
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXI). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) And sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (LXI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • Compound (LXII) and compound (LXIII) are commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (LXII) or compound (LXIII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXI). [O method]
  • This step is a step for producing compound (LXVI) or a salt thereof by reacting compound (LXIV) or a salt thereof with compound (LVII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (LXIV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (LXVII) or a salt thereof by reacting compound (LXIV) or a salt thereof with compound (LXV) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (LXV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (LXVIII) or a salt thereof from compound (LXVI) or a salt thereof using a carbonylating reagent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method M.
  • This step is a step of producing compound (LXIX) or a salt thereof from compound (LXVII) or a salt thereof using a carbonylating reagent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method M.
  • This step is a step of producing compound (LXX) or a salt thereof by reacting compound (LXVIII) with compound (LXIII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of the N method.
  • Step 6 This step is a step for producing compound (LXXI) or a salt thereof by reacting compound (LXIX) with compound (LXIII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of the N method.
  • Step 7 is a step for producing compound (LXXII) or a salt thereof by subjecting compound (LXXI) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
  • This step is a step of producing compound (LXX) or a salt thereof by reacting compound (LXXII) or a salt thereof with compound (LXII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of the N method.
  • Step 9 compound (LXXIV) or a salt thereof is produced by reacting compound (LXX) or a salt thereof with compound (LXXIII) in the presence of a transition metal catalyst and a base.
  • a transition metal catalyst such as palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)), nickel catalysts (such as nickel chloride), and the like.
  • a ligand triphenylphosphine, tri-t-butylphosphine, S-Phos, XPhos, BINAP, 2 ′-(di-tert-butylphosphino) -N, N-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -2-amine, etc.
  • bases for example, organic amines (trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene) Pyridine, N, N-dimethylaniline ), Alkali metal salts (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium acetate, etc.), metal hydrides (hydrogenated) Potassium, sodium hydride, etc.), alkali metal alk
  • the amount of the catalyst used is usually about 0.0001 to 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 molar equivalent relative to 1 mol of the compound (LXX).
  • LXX About 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar equivalents per 1 mol, and the amount of the base used is usually about 1 to 10 per 1 mol of compound (LXX).
  • the molar equivalent, preferably about 1 to 2 molar equivalents, and the amount of the cocatalyst used is usually about 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar relative to 1 mole of compound (LXX). It is about equivalent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles etc.
  • ethers diimethoxyethane, tetrahydrofuran
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 200 ° C., preferably about ⁇ 80 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours. is there. You may perform reaction under microwave irradiation as needed.
  • Compound (LXXIII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. The amount of this compound to be used is generally about 1-5 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXX).
  • This step is a step for producing compound (XXVIIIa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXIV) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F. [P method]
  • This step is a step of producing compound (LXXVI) or a salt thereof by subjecting compound (XXXVIIIa) or a salt thereof to a reaction for protecting with Cbz group.
  • Compound (XXXVIIIa) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (LXXV) is commercially available.
  • Such a Cbz reaction can be performed according to a known method. For example, although it depends on the type of compound (XXXVIIIa), the reaction is performed in the presence of a base as necessary in a solvent that does not adversely influence the reaction as necessary.
  • the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Of these, sodium hydroxide is preferred.
  • inorganic bases alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of compound (XXXVIIIa). is there.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Such as acetonit
  • the compound (LXXV) used in this step is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXXVIIIa).
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XXXVIIIa), the reaction temperature, etc. About 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of converting compound (XXXVIIIb) or a salt thereof by subjecting compound (LXXVI) or a salt thereof to a hydrolysis reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J. [Q method]
  • This step is a step of producing compound (LXXVII) by esterifying compound (LXXVI) or a salt thereof.
  • Compound (LXXVI) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method M.
  • This step is a step of producing compound (LXXVIII) or a salt thereof by subjecting compound (LXXVII) or a salt thereof to a cyanation reaction.
  • This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method L.
  • This step is a step of converting compound (XVIa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXVIII) or a salt thereof to a hydrolysis reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J. [R method]
  • This step is a step for producing compound (LXXX) or a salt thereof by subjecting compound (LXXIX) or a salt thereof to a cyanation reaction.
  • Compound (LXXIX) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method L.
  • This step is a step for producing compound (XIXa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXX) to a reduction reaction.
  • This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method L.
  • This step is a step for producing compound (XIXa) or a salt thereof by subjecting compound (XIXb) or a salt thereof to a cyanation reaction.
  • Compound (XIXb) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method L. [S method]
  • This step is a step for producing compound (LXXXII) by a reaction for protecting compound (LXXXI) with a Boc group.
  • Compound (LXXXI) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se, a method analogous thereto, the following T method or U method. In this reaction, compound (LXXXI) is reacted with di-t-butyl dicarbonate (Boc 2 O) in a solvent that does not adversely influence this reaction in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (trimethylamine, Amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, and sodium hydride and triethylamine are particularly preferable.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (LXXXI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) , Sulfoxides (such as dimethyl s
  • Boc 2 O used in this step is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXXXI).
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 10 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the kind of the compound (LXXXI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 hours, preferably About 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (LXXXIII) or a salt thereof using compound (LXXXII) or a salt thereof in a carbon monoxide atmosphere using a transition metal catalyst and compound (LII).
  • a transition metal catalyst for example, a palladium catalyst (such as palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium), a nickel catalyst (such as nickel chloride), or the like is used, and triphenylphosphine, An organic phosphorus reagent such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) can be used.
  • the amount of catalyst used varies depending on the type of catalyst, and is usually about 0.0001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol, per mol of compound (LXXXII).
  • the amount used is preferably about 0.01 to 2 mol.
  • an alkyl alcohol which may have a substituent is preferably used, and an excess amount of methanol or ethanol is usually used. This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), Nitriles (such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), and aprotic polar solvents (such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoramide) may be mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a base or a salt.
  • bases or salts include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, Alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, and cyclic amines such as pyridine) are used.
  • the amount of the base or salt to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-10 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXXXII).
  • the reaction is usually carried out in a carbon monoxide atmosphere at normal pressure, but can be carried out under pressure (for example, about 3 to 10 atm) if necessary.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 20 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (LXXXII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of converting compound (IXc) or a salt thereof by subjecting compound (LXXXIII) or a salt thereof to a hydrolysis reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J. [T method]
  • This step is a step for producing compound (LXXXIa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXXIV) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • Compound (LXXXIV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the reduction reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by reduction with a metal hydride.
  • the metal hydride include sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.), and the like. preferable.
  • the amount of the metal hydride to be used is, for example, about 1 to 50 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (LXXXIV).
  • the reduction reaction with a metal hydride is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether).
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about ⁇ 80 to 80 ° C., preferably about ⁇ 40 to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is. [U method]
  • This step is a step of producing compound (LXXXIb) or a salt thereof by subjecting compound (LXXXV) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • Compound (LXXXV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be carried out by the same method as described in Method T.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • 1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, ( ⁇ )-1-phenethylamine, cinchonine, ( ⁇ )-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, ( ⁇ )-1-phenethylamine, cinchonine, ( ⁇ )-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column).
  • an optical isomer separation column chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer),
  • Optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • Diastereomer method A mixture of racemates is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid] , ( ⁇ )-Menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, t-butylated compounds, etc.
  • Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated eg, hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds,
  • the compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) of the present invention regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) and prodrugs thereof exhibit excellent ROR ⁇ t inhibitory activity and are therefore useful as safe pharmaceuticals based on this action.
  • the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), ROR ⁇ t related diseases, It can be used as a preventive or therapeutic agent for Th17 cell-related diseases and IL-17A and IL-17F-related diseases, more specifically, the diseases described in (1) to (4) below.
  • Inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel Disease, celiac disease, Behcet's disease, hepatitis, alcoholic liver fibrosis, alcoholic hepatitis, alcoholic cirrhosis, hepatitis B viral hepatopathy, primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) , Transient ischemic attack (TIA), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), dry eye, glaucoma, uveitis, orbital cellulitis, idiopathic orbital inflammation, age-related macular degeneration, inflammation after surgery or trauma , Liver disorder, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gas
  • the medicament of the present invention is preferably psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE) or chronic obstructive pulmonary disease.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis
  • multiple uveitis uveitis
  • asthma ankylosing It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE) or chronic obstructive pulmonary disease.
  • the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE), chronic obstructive pulmonary disease, ovarian cancer, non-small cell lung cancer It can be used as a preventive or therapeutic agent for breast cancer, stomach cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis
  • uveitis uveitis
  • asthma ankylosing spondylitis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction of drug interaction is observed.
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to.
  • the medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
  • the medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
  • Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous,
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the active ingredient (compound (I)) is administered as an oral agent per day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the concentration of the compound of the present invention is about 0.001 to 3% (W / W), preferably about 0.01 to 1% (W / W).
  • the production of an ointment preferably includes a powdering step of the compound of the present invention and a sterilization step of the preparation.
  • the ointment is administered 1 to 4 times a day depending on the patient's condition.
  • purified lanolin, white petrolatum, macrogol, plastibase, liquid paraffin and the like are appropriately used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compound of the present invention can be used together with other drugs.
  • the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the combination agent of the present invention when the compound of the present invention is used as a ROR ⁇ t inhibitor, Th17 cell inhibitor, IL-17A or IL-17F inhibitor, it can be used in combination with the following drugs.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (I) Classic NSAIDs Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zal
  • cyclooxygenase inhibitors COX-1 selective inhibitors, COX-2 selective inhibitors, etc.
  • Salicylic acid derivatives eg, celecoxib, aspirin
  • etoroxib etoroxib
  • valdecoxib etoroxib
  • diclofenac etoroxib
  • indomethacin etoroxib
  • loxoprofen etyroxine
  • Nitric Oxide Free NSAIDs Nitric Oxide Free NSAIDs
  • DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • V pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
  • Anti-cytokine drug protein preparation
  • TNF inhibitor etanercept TNF inhibitor etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab Pegor, golimumab, PASSTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ antibody etc.
  • Interleukin-1 inhibitor Anakinra interleukin-1 receptor antagonist
  • soluble interleukin-1 receptor and the like.
  • Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab anti-interleukin-6 receptor antibody
  • Iv Interleukin-10 drug Interleukin-10 and the like.
  • V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
  • Vi B cell activation inhibitor Rituxan, Benrista and the like.
  • Vii Costimulatory molecule-related protein preparations Avadacept and the like.
  • Non-protein preparation i) MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
  • Gene regulators Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1.
  • Cytokine production inhibitor iguratimod Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
  • TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor v) interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor Bernacasan and the like.
  • Chemokine antagonist CCR9 antagonist Vercilnon sodium, CCX025, N- ⁇ 4-chloro-2-[(1-oxidepyridin-4-yl) carbonyl] phenyl ⁇ -4- (propane-2-) Yloxy) benzenesulfonamide), MCP-1 antagonist and the like.
  • Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Defuchitox and the like.
  • Therapeutic vaccines TNF- ⁇ vaccine and the like.
  • Gene therapy drug Gene therapy drug for enhancing expression of genes having anti-inflammatory activity such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF- ⁇ receptor .
  • JAK inhibitor Tofacitinib and the like Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonist candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan, and the like.
  • Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
  • Cardiotonic drugs Digoxin, dobutamine and the like.
  • T cell inhibitor Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
  • IMPDH Inosine monophosphate dehydrogenase
  • Adhesion molecule inhibitor Aricaforsen sodium, selectin inhibitor, ELAM-1 inhibitor, VCAM-1 inhibitor, ICAM-1 inhibitor and the like.
  • thalidomide v) cathepsin inhibitor
  • MMPs matrix metalloprotease
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor (viii) Dihydrorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor (ix) Phosphodiesterase IV (PDEIV) inhibitor Roflumilast, apremilast, CG-1088 and the like.
  • Phospholipase A2 inhibitor (xi) iNOS inhibitor VAS203 and the like.
  • Xii Microtubule stimulant paclitaxel and the like.
  • Xiii Microtubule inhibitor Rheumacon and the like.
  • MHC class II antagonist (xv) Prostacyclin agonist iloprost and the like.
  • CD4 antagonist zanolimumab and the like.
  • Xix 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
  • Xx Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
  • Tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor WO2010 / 142275 and the like.
  • Calepsin B inhibitor xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
  • osteogenesis stimulating agent xxv
  • dipeptidyl peptidase inhibitor xxvi
  • collagen agonist xxvii
  • capsaicin cream xxviii
  • hyaluronic acid derivative synbisc hylan GF 20
  • orthobisque and the like Glucosamine sulfate
  • Amiprirose xxxi
  • CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumuma and the like.
  • BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, brisibimod and the like.
  • CD52 inhibitor alemtuzumab and the like.
  • concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antidiabetic drugs, narcotic antagonists, vitamin drugs, vitamin derivatives, anti-asthma drugs, frequent urinary and urinary incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis drugs, pressor drugs, endotoxin antagonists or antibodies, Examples include a signal transduction inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitory antibody, an anti-inflammatory mediator
  • Antibacterial agent Sulfa agent Sulfamethizol, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
  • Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
  • Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicin and the like.
  • Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
  • Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zarcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
  • Antispirocheta drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, doxycycline, doxycycline Piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoam, cefuroxime, cefothium, cefothium hexetyl
  • Antifungal drugs Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (Ii) griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (Iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (V) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole) (Vi) thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like. (3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
  • Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylc
  • Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, terbutaline, oxymethebanol, morphine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine,
  • Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
  • Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastron, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, prostaglandin, etc.
  • Arrhythmia drug (i) Sodium channel blocker (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin), (Ii) ⁇ -blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride), (Iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone), (Iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
  • Sodium channel blocker eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin
  • ⁇ -blockers eg
  • Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
  • Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, trimetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
  • Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
  • Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, vesnarinone, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
  • Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, trazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
  • Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
  • Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
  • Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipizide, phenformin, buformin, metformin and the like.
  • Vitamin A Vitamin A1, Vitamin A2 and Retinol palmitate
  • Vitamin D Vitamin D1, D2, D3, D4 and D5
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate
  • Vitamin K vitamins K1, K2, K3 and K4
  • V Folic acid
  • Vitamin derivatives Various vitamin derivatives such as vitamin D3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, calcipotriol, 5 , 6-trans-ergocalciferol and other vitamin D2 derivatives.
  • Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone prop
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.99% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptom, patient age, etc.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit
  • Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
  • Example 1 N- (cis-2-((1,3-bis (cyclopropylmethyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) cyclopentyl) -3-chloro- 4-Cyanobenzamide (Step 1) A mixture of 2-amino-5-nitro-benzoic acid (30 g, 164.71 mmol) and urea (99 g, 1647.14 mmol) was heated at 160 ° C. with stirring overnight. After the mixture was cooled, water (300 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration.
  • T3P (0.329 mL, 0.56 mmol) was converted to 6-amino-1,3-bis (cyclopropylmethyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (145 mg, 0.51 mmol), cis A mixture of -2- (tert-butoxycarbonylamino) -1-cyclopentanecarboxylic acid (128 mg, 0.56 mmol) and DIEA (0.098 mL, 0.56 mmol) in ethyl acetate (10 mL) at room temperature. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 6 3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (18.62 g, 61.39 mmol) and 10% palladium-carbon (4.5 g, A mixture of 38.00 mmol, 50% wet) MeOH (300 mL) and THF (150 mL) was stirred at room temperature for 4 hours under 1 atmosphere of hydrogen. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (about 500 mL) was added to the residue and treated with activated carbon (5.0 g). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 7 T3P (8.35 mL, 14.04 mmol) was converted to 4-amino-2-chlorobenzonitrile (1.190 g, 7.8 mmol), 4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (1 .984 g, 8.58 mmol), DIEA (6.79 mL, 39.00 mmol) and DMAP (1.048 g, 8.58 mmol) in ethyl acetate (55 mL) at room temperature, 70 ° C. For 5 hours. Water (150 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Step 9 4-Nitrophenyl chloroformate (61.4 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (72.4). mg, 0.26 mmol) and pyridine (25 ⁇ L, 0.31 mmol) in THF (1 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL).
  • N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride 80 mg, 0.26 mmol
  • DIEA 115 ⁇ L, 0.66 mmol
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 81 Benzyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) -4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline- 6-yl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (Step 1) Benzyl carbonochloridate (6.43 mL, 45.03 mmol) was added to 1-tert-butyl 3-methylpiperazine-1,3-dicarboxylate (10 g, 40.94 mmol) and DIEA (14.30 mL).
  • reaction mixture was added to an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 ⁇ 100% ethyl acetate / hexane) to give crude 1-benzyl 4-tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) piperazine- 1,4-dicarboxylate (1.2 g, 2.405 mmol, 48.9%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 88 3-((3-Chloro-4-cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1)
  • a solution of 4-bromo-3-chlorobenzoic acid (24.5 g, 104.05 mmol) and concentrated sulfuric acid (11.09 mL, 208.10 mmol) in EtOH (245 mL) was heated at reflux overnight. The reaction mixture was cooled and then concentrated under reduced pressure.
  • T3P (2.06 mL, 3.50 mmol) was added to tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (500 mg, 2.50 mmol), 3-chloro-4-cyanobenzoic acid (499 mg, 2. 75 mmol) and DIEA (0.65 mL, 3.74 mmol) in ethyl acetate (12.5 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight.
  • Step 6 4-Nitrophenyl chloroformate (57.9 mg, 0.29 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (75 mg, 0.27 mmol) and pyridine (25 ⁇ L, 0.31 mmol) in THF (0.63 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 102 (2R) -N 2 - (4- cyano-3-fluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (93 mg, 0.46 mmol) to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (115 mg, 0.42 mmol) and pyridine (37.3 ⁇ L, 0.46 mmol) in THF (1003 ⁇ L) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in DMF (3009 ⁇ L) and (R) -N- (4-cyano-3-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.40 mmol) and DIEA (175 ⁇ L, 1 0.000 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Iron powder (5.79 g, 103.73 mmol) was added to a mixture of 3-chloro-5-nitropicolinonitrile (4.76 g, 25.93 mmol) in MeOH (30 mL) and acetic acid (30 mL) at room temperature. And stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to aqueous sodium hydrogen carbonate solution (400 mL), and neutralized by careful addition of 8N aqueous sodium hydroxide solution and potassium carbonate. The mixture was extracted with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1). Insoluble material was filtered off.
  • Example 132 Methyl 4-((1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) Carbamoyl) benzoate (process 1) 3-Amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (1. 0 g, 2.29 mmol) was added to aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate.
  • Example 135 N 2 - (4-cyano-2,5-difluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6 -Yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (step 1) 4-Nitrophenyl chloroformate (2.370 g, 11.76 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (2.93).
  • Example 146 N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((phenylcarbamoyl) amino) piperidine-1- Carboxamide phenyl isocyanate (20.40 ⁇ L, 0.19 mmol) in THF (626 ⁇ L) was added to 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (50 mg, 0.13 mmol) and TEA (52.3 ⁇ L, 0.38 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature overnight.
  • Example 157 6-cyano-N- (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidine-3- Yl) nicotinamide 6-cyanonicotinic acid (0.160 mmol) with 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (0.035 g, 0.08 mmol), HATU (0.061 g, 0.160 mmol) and DIEA (0.056 mL, 0.320 mmol) In DMF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight.
  • reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and the precipitate is collected by filtration with ethyl acetate to give 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione.
  • the hydrochloride salt (2.35 g, 7.17 mmol, 76%) was obtained as an off-white solid.
  • Step 6 4-Nitrophenyl chloroformate (255 mg, 1.26 mmol) and pyridine (0.221 mL, 2.75 mmol) were combined with 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline.
  • Step 7 DIEA (0.131 mL, 0.75 mmol) was added to (R) -N- (4-cyano-2,5-difluorophenyl) morpholine-2-carboxamide (100 mg, 0.37 mmol) and crude 4-nitro.
  • Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) morpholine-2-carboxylic acid (100 mg, 0.23 mmol), 4-amino-2-fluorobenzonitrile (34.8 mg, 0.26 mmol), DIEA (203 ⁇ L , 1.16 mmol) and DMAP (31.2 mg, 0.26 mmol) in ethyl acetate (1162 ⁇ L) and stirred at 80 ° C. overnight. Stirred. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 180 3-((4-Cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine- 1-carboxamide TEA (52.3 ⁇ L, 0.38 mmol) was added to 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (50 mg, 0.13 mmol) and 4-cyanobenzoyl chloride (31.1 mg, 0.19 mmol) were added to a THF (626 ⁇ L) solution at room temperature.
  • Example 219 (3R) -3-((4-Cyano-2-fluorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide
  • T3P (442 ⁇ L, 0.75 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.25 mmol), 4-cyano-2-fluorobenzoic acid (83 mg, 0.50 mmol) and To a solution of DIEA (219 ⁇ L, 1.25 mmol) in ethyl acetate (1669 ⁇ L) at room temperature, the mixture was stirred at room
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (111 mg, 0.203 mmol, 81%) as white Obtained as a solid.
  • Example 223 6-cyano-N-((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) Piperidin-3-yl) nicotinamide T3P (442 ⁇ L, 0.75 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.25 mmol), 6-cyanonicotinic acid (74.2 mg, 0.50 mmol) and DIEA (219 ⁇ L, To a solution of 1.25 mmol) in ethyl acetate (1669 ⁇ L) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 235 (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (70.7 mg, 0.35 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7- Fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione Hydrochloride (100 mg, 0.31 mmol) and pyridine (0.062 mL, 0.76 mmol) in THF (2 mL) at room temperature And stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 242 (3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((((5-methyl- 2-thienyl) carbonyl) amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and 5-methyl- A solution of 2-thiophenecarboxylic acid (0.16 mmol) in DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • Example 244 (3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((4-methoxybenzoyl) Amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and 4-methoxybenzoic acid (0.16 mmol) ) In DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • DMF 800 ⁇ L
  • Example 247 (3R) -3-((4-Chlorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and 4-chlorobenzoic acid (0.16 mmol) ) In DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • DMF 800 ⁇ L
  • Example 248 (3R) -3-((3-Chlorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and 3-chlorobenzoic acid (0.16 mmol) ) In DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • DMF 800 ⁇ L
  • Example 249 (3R) -3-((4-Cyano-3-methylbenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and 4-cyano-3- A solution of methylbenzoic acid (0.16 mmol) in DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • Example 251 (3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2,3-dihydro -1-benzofuran-5-ylcarbonyl) amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and A solution of 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-carboxylic acid (0.16 mmol) in DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • Example 259 (3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2-fluoro-5 -Methylbenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 ⁇ L, 0.320 mmol) and 2-fluoro-5- A solution of methylbenzoic acid (0.16 mmol) in DMF (800 ⁇ L) was stirred at room temperature overnight.
  • Example 264 4-cyano-N-((1S, 2R) -2-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) Carbamoyl) cyclopentyl) benzamide (Step 1)
  • T3P (1.937 mL, 3.29 mmol) was added to cis-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) cyclopentanecarboxylic acid (277 mg, 1.21 mmol), 6-amino-3- (cyclopropylmethyl).
  • Example 266 (2R) -N 2 - (5- chloro-6-cyano-3-yl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (70.7 mg, 0.35 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) ) -7-Fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (100 mg, 0.31 mmol) and pyridine (0.062 mL, 0.76 mmol) in THF (2 mL) ) Added to the solution at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 282 (3R) -3-((5-Chloro-2-fluorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1) 4-Nitrophenyl chloroformate (0.707 g, 3.51 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione.
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate and water.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 ⁇ 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.049 g, 32.5%) as a white amorphous solid.
  • Example 283 (3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2 -Fluoro-5-methylbenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro- 1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 2-fluoro-5-methylbenzoic acid (0.028 g, 0.18 mmol), DIEA (0.097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF (
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate and water.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 ⁇ 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.029 g, 34.9%) as a white amorphous solid.
  • Example 284 (3R) -3-((4-Cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 4-cyanobenzoic acid (0.026 g, 0.18 mmol), DIEA (0.097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF (2 mL) at room temperature, 7 Stir
  • Example 287 (3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2 , 5-Difluorobenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1- Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 2,5-difluorobenzoic acid (0.028 g , 0.18 mmol), DIEA (0.097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF (2
  • Example 292 (3R) -3-(((5-cyano-2-thienyl) carbonyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide T3P (194 ⁇ L, 0.33 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (21.00 mg, 0.038 mmol, 34.5). %) As a white solid.
  • Example 315 4-((((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) ) Piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl ethyl carbamate (Step 1) (R) -3-Amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine- 1-carboxamide (0.209 g, 0.50 mmol), 4- (hydroxymethyl) benzoic acid (0.091 g, 0.60 mmol), HATU (0.570 g, 1.50 mmol), DIEA (0.323 g) , 2.50 mmol) and DMAP (0.061 g,
  • Example 320 (3R) -3-((4- (Aminomethyl) benzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride tert-butyl (4-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2, A solution of 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl) carbamate (100 mg, 0.15 mmol) in TFA (3 mL) at room temperature.
  • Example 323 (3R) -3- (6-Cyano-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide DIEA (0.050 mL, 0.29 mmol) to methyl 2- (bromomethyl) -5-cyanobenzo Art (73.0 mg, 0.29 mmol) and (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.24 mmol) was added to a THF (30 mL) solution at room temperature.
  • Step 6 4N hydrogen chloride / CPME (70 mL, 280.00 mmol) was added to (R) -tert-butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) piperidine-1-carboxylate (4. (81 g, 13.57 mmol) in MeOH (28 mL) and stirred at room temperature for 50 minutes overnight. Diethyl ether was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration to give (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride (4.
  • Step 7 DIEA (0.090 mL, 0.52 mmol) was added to (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride (0.06 g, 0.21 mmol) and 4-nitrophenyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate ( 0.104 g, 0.23 mmol) in DMF (2.064 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight.
  • Step 6 6-bromo-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (429 mg, 1.10 mmol), cesium carbonate (893 mg, 2.74 mmol), tert-butyl carbamate (180 mg, 1.54 mmol), Pd 2 (dba) 3 (50.2 mg, 0.05 mmol) and XPhos (52.3 mg, 0 .11 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 7 Crude tert-butyl (3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (557 mg, 1.30 mmol) and TFA (3 mL) mixture were stirred at room temperature for 1 h. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 336 (3R) -3- (6-Chloro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide NaBH (OAc) 3 (424 mg, 2.00 mmol) in 5-chloro-2-formylbenzoic acid (185 mg, 1.00 mmol) and (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 -Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (209 mg, 0.50 mmol) in a mixture of THF (2.5 mL) and acetic acid (0.25
  • Example 340 tert-butyl 6-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (step 1) NaBH 4 (3.46 g, 91.51 mmol) was slowly added to a mixture of 6-bromoisoquinoline (4.76 g, 22.88 mmol) and acetic acid (90 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1.5 hours. .
  • Boc 2 O (3.52 g, 16.14 mmol) was added to a solution of 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3.26 g, 15.37 mmol) in THF (45 mL) at room temperature. The mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 ⁇ 8% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (5.05 g , 16.18 mmol, quant.) As a colorless oil.
  • Step 6 TFA (3 mL) was added to (R) -tert-butyl 5-((1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4) -Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) isoindoline-2-carboxylate (175 mg, 0.26 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 20 minutes. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and potassium carbonate was added until the pH reached 8.
  • Step 7 Methyl chloroformate (16 ⁇ L, 0.21 mmol) was added to (R) -N- (1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) isoindoline-5-carboxamide (77 mg, 0.14 mmol) and TEA (28.6 ⁇ L, 0.21 mmol) in THF (1.5 mL) was added to the solution at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 347 (2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
  • Cuprous cyanide (3.99 g, 44.55 mmol) was added to a mixture of 4-bromo-5-chloro-2-fluoroaniline (5.0 g, 22.28 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature. The mixture was further stirred at 150 ° C. for 5 hours.
  • Example 348 (2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (3 - ( (2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (mixture of two stereoisomers) 4-Nitrophenyl chloroformate (70.8 mg, 0.35 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a solution of (1H, 3H) -dione (100 mg, 0.31 mmol) and pyridine (0.062 mL, 0.76 mmol) in THF (2 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 350 (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( (3,3- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) to 6-amino-3- ( (3,3-Difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (89 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 ⁇ L, 0.30 mmol) ) In THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 351 (2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (3 - ( (3,3- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1) HATU (2.459 g, 6.47 mmol) was converted to 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid (1.164 g, 4.97 mmol), (3,3-difluorocyclobutyl) methanamine hydrochloride.
  • Step 6 4-Nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4
  • a solution of (1H, 3H) -dione (89 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 ⁇ L, 0.30 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 356 (2R) -N 2 - (5- chloro-6-cyano-3-yl) -N 4 - (3 - ( (2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (mixture of two stereoisomers) 4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -Dione (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol) were added to a THF (1 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 6 4-Nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) was converted to (S) -6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2 , 4 (1H, 3H) -dione (84 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 ⁇ L, 0.30 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 358 (2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (7- fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo -3 - ((2S) - tetrahydrofuran- -Ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) in (S)- 6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (84 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 ⁇ L , 0.30 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 360 (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (mixture of two stereoisomers) 4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a solution of (1H, 3H) -dione (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 6 4-Nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4
  • a solution of (1H, 3H) -dione (89 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 ⁇ L, 0.30 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 366 (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( ((1R or 1S) -2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 ) 4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 Add (1H, 3H) -dione (tR 1 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (0.014 mL, 0.18 mmol) in THF (1 mL
  • Example 367 (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-(((1R or 1S) -2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7- Fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 ) (Process 1) 6-Amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (645 mg) was optically resolved by chiral column chromatography.
  • Example 368 (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( ((1R or 1S) -2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 ) 4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 Add (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (0.014 mL, 0.18 mmol) in THF (1 mL
  • Example 369 (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-(((1R or 1S) -2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7- Fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 ) 4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 Add (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol)
  • the aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid and the organics were extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 25 mL).
  • the organic layer was washed with water (30 mL) and brine (20 mL), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-Fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) propanoic acid (1.6 g) was obtained as an off-white solid. The product was used in the next step without further purification.
  • Step 6 In a sealed tube reaction vessel, add tert-butyl carbamate (493.8 mg, 4.21 mmol) and cesium carbonate (2.29 g, 7.02 mmol) to 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -1- ( 1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.2 g, 2.81 mmol) in 1,4-dioxane (30 mL) Under an argon gas atmosphere, XPhos (268 mg, 0.56 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (258 mg, 0.27 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 7 tert-Butyl (3- (Cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) carbamate (1.0 g, 2.32 mmol) in dichloromethane (25 mL) was added trifluoroacetic acid (10 mL) at 0 ° C. and stirred at that temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (60 mL) was added to the residue.
  • Step 9 4-Nitrophenyl carbonochloridate (43.9 mg, 0.22 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro.
  • tR 1 quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione
  • pyridine 0.018 mL, 0.22 mmol
  • Example 372 (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl)- 7-Fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 ) 4-Nitrophenyl carbonochloridate (43.9 mg, 0.22 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro.
  • Example 373 (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoro-2-yl) -7-fluoro-2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 ) (Process 1) Preparative crude 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (700 mg) Stereoisomers (optical isomers) were separated by chiral SFC.
  • Example 374 (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl)- 7-Fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 ) 4-Nitrophenyl carbonochloridate (41.1 mg, 0.20 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro.

Abstract

The present invention addresses the problem of providing a compound that has excellent RORγt-inhibiting effects and is useful as a preventive or therapeutic agent for psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease, etc. The present invention relates to a compound represented by formula (I): [In the formula, each reference is as set forth in the Specification.] or a salt thereof and relates to a compound that has RORγt-inhibiting effects and is useful as a preventive or therapeutic agent for psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease, etc.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、ＲＯＲγｔ阻害作用を有する複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。 The present invention relates to a heterocyclic compound having a RORγt inhibitory action, a pharmaceutical containing the compound, and the like.
（発明の背景）
　Ｔｈ１７細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆなど）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患において、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてＱＯＬ低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
　これら免疫疾患の病態には、Ｔ細胞、なかでも近年Ｔｈ１７細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆなど）の関与が注目されている。
　また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ　Ｏｒｐｈａｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている。
　従って、ＲＯＲγｔの作用を阻害する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。 (Background of the Invention)
Th17 cells and the inflammatory cytokines they produce (such as IL-17A and IL-17F) are found in various autoimmune diseases including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It causes a decrease in QOL as a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response. However, since the effects of existing therapeutic agents are limited, the development of new therapeutic agents as soon as possible is eagerly desired.
In the pathology of these immune diseases, attention has been paid to the involvement of T cells, especially Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them.
Recently, Retinoid-related Orphan Receptor (ROR) γt, which is one of the orphan nuclear receptors, plays an important role in Th17 cell differentiation and IL-17A / IL-17F production. It was made. That is, it is reported that RORγt is mainly expressed in Th17 cells and functions as a transcription factor of IL-17A and IL-17F and a master regulator of Th17 cell differentiation.
Therefore, a drug that inhibits the action of RORγt is expected to exert a therapeutic effect in various immune diseases by suppressing the differentiation and activation of Th17 cells.
　ＷＯ２００２／０６４５７２Ａ１（特許文献１）には、ＭＭＰ－１３阻害活性を有し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、乾癬、多発性硬化症等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。 WO2002 / 064572A1 (Patent Document 1) discloses the following compounds as compounds having MMP-13 inhibitory activity and effective for irritable bowel syndrome (IBS), psoriasis, multiple sclerosis and the like.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］ [Wherein each symbol is as defined in this document. ]
　ＷＯ２０１３／０４２７８２Ａ１（特許文献２）には、ＲＯＲγｔ阻害活性を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。 WO2013 / 042782A1 (Patent Document 2) discloses the following compounds as compounds having RORγt inhibitory activity and effective for inflammatory bowel disease (IBD) and the like.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］ [Wherein each symbol is as defined in this document. ]
　ＷＯ２０１３／０１８６９５Ａ１（特許文献３）には、ＲＯＲγｔ阻害活性を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。 WO 2013/018695 A1 (Patent Document 3) has RORγt inhibitory activity and has inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis The following compounds are disclosed as effective compounds for the above.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］ [Wherein each symbol is as defined in this document. ]
　ＷＯ２０１３／１０００２７Ａ１（特許文献４）には、ＲＯＲγｔ阻害活性を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。 WO2013 / 100027A1 (Patent Document 4) has RORγt inhibitory activity and has inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis The following compounds are disclosed as effective compounds for the above.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］ [Wherein each symbol is as defined in this document. ]
ＷＯ２００２／０６４５７２Ａ１WO2002 / 064572A1 ＷＯ２０１３／０４２７８２Ａ１WO2013 / 042782A1 ＷＯ２０１３／０１８６９５Ａ１WO2013 / 018695A1 ＷＯ２０１３／１０００２７Ａ１WO2013 / 100027A1
　本発明は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。 The present invention has an excellent RORγt inhibitory action, and includes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, whole body It is an object of the present invention to provide a compound useful as a preventive or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease and the like.
　本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防または治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。 The present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent RORγt inhibitory action on the basis of its specific chemical structure, and causes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colon It has been found to have excellent efficacy as a preventive or therapeutic agent for inflammation, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease, etc. . Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive research and have completed the present invention.
　即ち、本発明は、以下に関する。
［１］下記式（Ｉ）： That is, the present invention relates to the following.
[1] The following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
　Ｒ１およびＲ２は、独立して、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基を示し；
　環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
　Ｌ１は、結合手、または主鎖の原子数が１～３個のスペーサーを示し；
　環Ｂは、以下から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環：（ａ）アシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｄ）ヒドロキシ基、（ｅ）ハロゲン原子および（ｆ）オキソ基
を示し；
　Ｌ２は、結合手、または主鎖の原子数が１～４個のスペーサーを示し；
　環Ｃは、さらに置換されていてもよい環を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［１Ａ］Ｒ１およびＲ２が、独立して、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、（２）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびアシル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）Ｃ２－６アルケニル基である、［１］記載の化合物またはその塩；
［２］Ｌ１が、結合手、または主鎖の原子数が１～２個のスペーサーである、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ２が、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいＣ３－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－６アルケニル基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ１が、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基であり；
　Ｒ２が、（１）Ｃ３－６シクロアルキル基で置換されたメチル基、（２）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）Ｃ２－６アルケニル基であり；
　環Ａが、（１）１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（２）６員芳香族複素環であり；
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、または、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、（ｉｖ）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基から選ばれるアシル基、（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカンまたは非芳香族複素環であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子、（５）シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基、（８）Ｃ６－１４アリール基、（９）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、（１９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、５ないし６員単環式芳香族複素環、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環、３ないし８員単環式非芳香族複素環または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環である；
上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ１が、（ａ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基であり；
　Ｒ２が、Ｃ２－６アルキル基であり；
　環Ａが、１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、Ｃ３－１０シクロアルカンまたは３ないし８員単環式非芳香族複素環であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基および（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、５ないし６員単環式芳香族複素環、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環である；
上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩；
［６］(2R)-N2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N4-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミドまたはその塩。
［７］(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドまたはその塩。
［８］4-シアノ-N-((1S,2R)-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)ベンズアミドまたはその塩。
［９］上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１０］ＲＯＲγｔ阻害薬である上記［９］記載の医薬；
［１１］乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療薬である上記［９］記載の医薬；
［１２］哺乳動物に対して上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするRORγtの阻害方法；
［１３］哺乳動物に対して上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療方法；
［１４］乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療剤を製造するための上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩の使用。
［１５］乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療に使用するための上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。 [Where:
R 1 and R 2 independently represent (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle A methyl group substituted with one substituent selected from the group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group ;
Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
L 1 represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain;
Ring B is a non-aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following: (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, ( c) represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e) a halogen atom and (f) an oxo group;
L 2 represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain;
Ring C represents a ring which may be further substituted. ]
Or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I));
[1A] R 1 and R 2 are independently (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5 or 6 membered Substituted with 1 to 3 substituents selected from a methyl group substituted with one substituent selected from non-aromatic heterocyclic groups, (2) a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and an acyl group The compound or salt thereof according to [1], which may be a C 2-6 alkyl group, or (3) a C 2-6 alkenyl group;
[2] The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein L 1 is a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain;
[3] R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-6 alkenyl group each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom. The compound or a salt thereof according to the above [1] or [2];
[4] R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted with one selected substituent, or (2) substituted with one to three substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An optionally substituted C 2-6 alkyl group;
R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, (2) a C 2-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (3) C A 2-6 alkenyl group;
Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (2) a 6-membered aromatic heterocycle;
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, —CH 2 —C (═O) —, —C (═O) —NH—, or —NH -C (= O)-;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with a carboxy group, (iii) a carboxy group or a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group. An acyl group selected from an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iv) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, (v) a carbamoyl group and (vi) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (B) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, (c) a hydroxy group and (d) 1 to 3 substituents selected from an oxo group may be further substituted. , C 3-10 cycloalkane or a non-aromatic heterocycle;
L 2 may be substituted with a bond, —O—, —C (═O) —, —CH 2 —O—, —C (═O) —CH 2 —, or 1 to 3 halogen atoms. Optionally substituted with a C 1-6 alkyl group —C (═O) —NH—, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group Good —NH—C (═O) —, —NH—S (═O) 2 —, —CH 2 —C (═O) —NH—, —CH 2 —NH—C (═O) —, —O —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —NH—, optionally substituted with a hydroxy group —NH—C (═O) —CH 2 —, 1 to 3 halogens optionally substituted with atoms C 1-6 alkyl -CH 2 may be substituted with a group -NH-CH 2 -, - NH -C (= O) -CH 2 -CH 2 - or -C 2 -NH-C (= O) -NH- and is; and ring C is (1) cyano group, (2) hydroxy group, (3) oxo group, (4) a halogen atom, (5) cyano group, hydroxy group, a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, an amino group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, optionally substituted by a halogen atom C 1-6 alkyl - carbonyl amino group, C 2-6 alkenyl - carbonylamino group and a C 1-6 alkyl - 1-3 may be substituted with a substituent C 1-6 alkyl group selected from aminocarbonyl group, (6) C 1-6 alkyl - group A C 2-6 alkenyl group optionally substituted with (7) a C 3-6 cycloalkyl group, (8) a C 6-14 aryl group, (9) a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group. An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (10) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (11) a carboxy group, (12) a C 2-6 alkenyl-carbonyl group group, (13) C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) C 1-6 alkyl optionally substituted by a halogen atom - carbonylamino group, (17 C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group, (19) C 2-6 alkenyl optionally substituted by mono- or di-C 1-6 alkylamino group A carbonylamino group, (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino group and (21) 1 to 3 substituents each selected from 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle Further substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 8- to 14-membered condensed polycyclic aromatic heterocycle, 3- to 8-membered monocyclic A non-aromatic heterocycle or a 9-14 membered polycyclic non-aromatic heterocycle;
The compound or a salt thereof according to the above [1] or [2];
[5] R 1 is selected from (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted by one substituent;
R 2 is a C 2-6 alkyl group;
Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms;
L 1 is —NH—C (═O) —;
Ring B is a C 3-10 cycloalkane or a 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle;
L 2 is a bond, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) — or —NH—C (═O) —NH—; and Ring C is (1) cyano Substituted with 1 to 3 substituents selected from a group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom, (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group and a C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy group And optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, (5) C 1-6 alkoxy group and (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group. C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 8- to 14-membered fused polycyclic aromatic heterocycle or 9- to 14-membered fused polycyclic non-aromatic heterocycle Is
The compound or a salt thereof according to the above [1] or [2];
[6] (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide or a salt thereof.
[7] (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide or a salt thereof.
[8] 4-Cyano-N-((1S, 2R) -2-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6 -Yl) carbamoyl) cyclopentyl) benzamide or a salt thereof.
[9] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] or [2] above;
[10] The medicament of the above-mentioned [9], which is a RORγt inhibitor;
[11] Prevention or prevention of psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease The medicament according to [9] above, which is a therapeutic agent;
[12] A method of inhibiting RORγt, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] or [2] to a mammal;
[13] Psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatism characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] or [2] to a mammal A method for preventing or treating osteoarthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease;
[14] Prevention or prevention of psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease Use of the compound or a salt thereof according to the above [1] or [2] for producing a therapeutic agent.
[15] Prevention or prevention of psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease The compound or a salt thereof according to the above [1] or [2] for use in therapy.
　本発明の化合物は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防・治療剤として有用である。 The compound of the present invention has excellent RORγt inhibitory action, and includes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis It is useful as a preventive / therapeutic agent for systemic lupus erythematosus and chronic obstructive pulmonary disease.
（発明の詳細な説明）
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 (Detailed description of the invention)
Hereinafter, the definition of each substituent used in the present specification will be described in detail. Unless otherwise specified, each substituent has the following definition.
In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl. Examples include oxy and hexyloxy.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
In the present specification, examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. A -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
In the present specification, examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
In the present specification, examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned. Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group. An optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
In the present specification, examples of the “hydrocarbon group” (including the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”) include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) an oxo group,
(5) a hydroxy group,
(6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group,
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy),
(8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy),
(10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy),
(11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy),
(12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy),
(13) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy),
(14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy),
(15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy),
(16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy),
(17) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy),
(18) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy),
(19) a C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group,
(21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(23) formyl group,
(24) a carboxy group,
(25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(26) a C 6-14 aryl-carbonyl group,
(27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group,
(28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl),
(31) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl),
(32) a carbamoyl group,
(33) a thiocarbamoyl group,
(34) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(35) C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl),
(36) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl),
(37) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl),
(38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group,
(39) a C 6-14 arylsulfonyl group,
(40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl group (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl),
(41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group,
(42) C 6-14 arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl),
(43) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl group (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl),
(44) an amino group,
(45) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N -Methylamino),
(46) mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino),
(47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino),
(48) C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino),
(49) formylamino group,
(50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino),
(51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino),
(52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino),
(53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(54) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino),
(55) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino),
(56) a C 6-14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(58) a C 2-6 alkenyl group,
(59) C 2-6 alkynyl group,
(60) C 3-10 cycloalkyl group,
(61) a C 3-10 cycloalkenyl group, and (62) a C 6-14 aryl group.
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。 The number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
In the present specification, examples of the “heterocyclic group” (including the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, naphtho [2,3 -B] thienyl, phenoxathiinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quina And 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic groups such as linyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl .
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “non-aromatic heterocyclic group” (including the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from
Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrani , Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diaze Cycloalkenyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as Jiazokaniru;
Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho [2,3-b] thienyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolidinyl, Indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenanthridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydro Naphthyridinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl, tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-β-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydro Rofenajiniru, tetrahydrothiophenyl key Sante alkenyl, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinolylmethyl (preferably 2 or tricyclic), and the non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 In the present specification, preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
In the present specification, examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
The number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。 In the present specification, the “acyl group” is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group. C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl each optionally having 3 substituents Formyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ” Group, carboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfino group, sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.
The “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
Here, the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded, the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded, and the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group. A sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
As preferable examples of the “acyl group”, a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , naphthyloxycarbonyl), C 7- 6 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl), a carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group (e.g. , Diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di -C 3-10 cycloalkyl - thiocarbamoyl group (e.g., cyclopropyl thiocarbamoyl, cyclohexyl Thiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl) ) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), sulfino group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6- 4 arylsulfonyl group, a phosphono group, a mono - or di -C 1-6 alkyl phosphono group (e.g., dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 14 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, propionylamino), mono- - or di -C 6-14 aryl - carbonyl amino group (e.g., benzoylamino), mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbonyl amino group (e.g., benzyl carbonyl amino), mono -Or di-5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidyl) Nylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, ( mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., methylcarbamoyl Carbamoylamino), (mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbamoyl) amino group (e.g., benzylcarbamoyl amino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6 -14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino), (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino), (C 1-6 Alkyl) (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group (eg, N-benzoyl-N-methylamino).
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group The have include a carbamoyl group which may.
Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group). ), Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl) can be mentioned.
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group Have a group "include good thiocarbamoyl group.
Suitable examples of the thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio). Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Examples, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, , Benzylthioca Bamoiru, phenethyl thio carbamoyl), mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - thiocarbamoyl group (e.g., acetyl thiocarbamoyl, propionylthio carbamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - thiocarbamoyl Groups (eg, benzoylthiocarbamoyl), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group Have a "include sulfamoyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl). Sulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl groups (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- Sulfamoyl group (eg, cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl- Sulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoy) ), Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., acetyl sulfamoyl, propionitrile acylsulfamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., benzoyl Sulfamoyl) and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfamoyl groups (eg, pyridylsulfamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C And a hydroxy group optionally having a substituent selected from 6-14 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy). ), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy) ), 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., nicotinoyl oxy), 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., piperidinylcarbonyl oxy), C 1-6 alkoxy - carbonyl An oxy group (eg, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg, benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy), C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyl) Oxy).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio group (Eg, pyridylthio), halogenated thio groups (eg, pentafluorothio) E).
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” A silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
In the present specification, examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
In the present specification, examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
In the present specification, examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring. Preferable examples of the “aromatic heterocyclic ring” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine;
Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, imidazopyrazine, Imidazopyrimidine, thienopyrimidine, furopyrimidine, pyrrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, oxazolopyrimidine, thiazolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrazolotriazine, naphtho [2,3-b] thiophene, phenoxathiin, indol, Isoindole, 1H-indazole, purine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, cal Tetrazole, beta-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, phenothiazine, 8 to 14 membered fused polycyclic, such as phenoxazine (preferably 2 or tricyclic) and aromatic heterocycle.
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。 In the present specification, the “non-aromatic heterocycle” includes, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle. Suitable examples of the “non-aromatic heterocycle” include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline. , Thiazolidine, tetrahydroisothiazole, tetrahydrooxazole, tetrahydroisoxazole, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydrothiopyran, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, azepanine, 3 types such as diazepan, azepine, azocan, diazocan, oxepane 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and;
Dihydrobenzofuran, dihydrobenzimidazole, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzoisothiazole, dihydronaphtho [2,3-b] thiophene, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, 4H-quinolidine, indoline, isoindoline, tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridine, tetrahydrobenzazepine, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrophenanthridine, hexahydrophenothiazine, hexahydrophenoxazine, tetrahydrophthalazine, tetrahydronaphthyridine, tetrahydroquinazoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrocarbazole, tetrahydro-β-carboline Tetrahydroacridine, tetrahydrophenazine, tetrahydrothi Xanthene, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinoline (preferably 2 or tricyclic) non-aromatic heterocyclic ring.
In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocycle”.
　本明細書中、「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　本明細書中、「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環および上記「芳香族複素環」のうち６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香環」としては、上記「Ｃ３－１０シクロアルカン」、「Ｃ３－１０シクロアルケン」および「非芳香族複素環」が挙げられる。 In the present specification, examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” include the above “hydrocarbon ring” and “heterocycle”, and examples of the substituent include the above “substituent”. It is done.
In the present specification, examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” include benzene rings and 6-membered “aromatic heterocycles”. Examples of the group include the above-mentioned “substituent”.
In the present specification, examples of the “non-aromatic ring” include the above “C 3-10 cycloalkane”, “C 3-10 cycloalkene” and “non-aromatic heterocycle”.
　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ｒ１は、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基を示す。 Below, the definition of each symbol in Formula (I) is explained in full detail.
R 1 is one selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group. A methyl group substituted with a substituent, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
　上記「（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）が挙げられる。
　上記「（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）が挙げられる。 Examples of the “substituent” of the “(1) (a) optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group” include a halogen atom (eg, fluorine atom).
As the “substituent” of the above “(2) optionally substituted C 2-6 alkyl group”, a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), C 1 1- 6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl).
　Ｒ１は、好ましくは、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基または（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり、より好ましくは、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）である。 R 1 is preferably (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-membered group. A methyl group substituted with one substituent selected from an aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl) or (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (eg, ethyl), and more Preferably, (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 or A methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl) or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (eg, , Methoxy) and C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., tert- butoxycarbonyl) 1-3 optionally substituted by a substituent C 2-6 alkyl group selected from (eg, ethyl).
　Ｒ１は、特に好ましくは、（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基である。 R 1 is particularly preferably (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) A methyl group substituted with one substituent selected from 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
　Ｒ２は、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基を示す。 R 2 is one selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group. A methyl group substituted with a substituent, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
　上記「（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）が挙げられる。 Examples of the “substituent” in the above “(2) optionally substituted C 2-6 alkyl group” include a halogen atom (eg, fluorine atom).
　Ｒ２は、好ましくは、（１）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル）、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、３－メチルブタ－２－エン－１－イル）であり、より好ましくは、（１）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されたメチル基、（２）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル）、または（３）Ｃ２－６アルケニル基（例、３－メチルブタ－２－エン－１－イル）である。 R 2 is preferably (1) a methyl group substituted with an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) an optionally substituted C 2- 6 alkyl groups (eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) optionally substituted C 2-6 alkenyl groups (eg, 3-methylbut-2-ene-1 (1) a methyl group substituted by a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) ) Optionally substituted C 2-6 alkyl group (eg ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) C 2- 6 alkenyl groups (eg, 3-methylbut-2-en-1-yl).
　Ｒ２は、特に好ましくは、Ｃ２－６アルキル基（例、イソプロピル）である。 R 2 is particularly preferably a C 2-6 alkyl group (eg, isopropyl).
　別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいＣ３－６アルキル基（例、イソプロピル、１－メチルプロピル）または置換されていてもよいＣ３－６アルケニル基であり、特に好ましくは、Ｒ２は、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６アルキル基（例、イソプロピル）である。 In another preferred embodiment, R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, 1-methylpropyl) or substituted, each branched at a carbon atom bonded to a nitrogen atom. A C 3-6 alkenyl group which may be substituted, and particularly preferably R 2 is a C 3-6 alkyl group (eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)). , Isopropyl).
　環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。 Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、６員芳香族複素環（例、ピリジン環）が挙げられる。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」は、置換可能な位置において、基：－Ｌ１－環Ｂ－Ｌ２－環Ｃ以外の１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）が挙げられる。 Examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring A include a benzene ring and a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring).
The “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring A has 1 to 3 (preferably 1) other than the group: —L 1 -ring BL 2 —ring C at substitutable positions. It may be further substituted with ˜2, more preferably 1) substituents. Such “substituents” include halogen atoms (eg, fluorine atoms).
　環Ａは、好ましくは、それぞれ１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環または６員芳香族複素環（例、ピリジン環）であり、より好ましくは、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（２）６員芳香族複素環（例、ピリジン環）である。 Ring A is preferably a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and more preferably (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring).
　環Ａは、特に好ましくは、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。 Ring A is particularly preferably a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
　Ｌ１は、結合手、または主鎖の原子数が１～３個のスペーサーを示す。
　Ｌ１で示される「主鎖の原子数が１～３個のスペーサー」とは、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－で示される２価の基であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合手、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－および－ＮＨ－から選ばれる（但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が全て結合手であることはない）。
　Ｘ１、Ｘ２またはＸ３で示される－ＣＨ２－および－ＮＨ－は、置換されていてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）が挙げられる。
　Ｌ１は、好ましくは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－または置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－であり、より好ましくは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－である。 L 1 represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain.
The “spacer having 1 to 3 atoms in the main chain” represented by L 1 is a divalent group represented by —X 1 —X 2 —X 3 —, and includes X 1 , X 2 and X 3. Is independently selected from a bond, —CH 2 —, —O—, —C (═O) — and —NH— (provided that X 1 , X 2 and X 3 are all bonds) Not)
—CH 2 — and —NH— represented by X 1 , X 2 or X 3 may be substituted. Examples of such a substituent include a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
L 1 is preferably a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —C (═O) —, optionally substituted. Good —C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —, optionally substituted —NH—C (═O) —CH 2 — or substituted —C (═O) —NH—CH 2 —, more preferably a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, —CH 2 —C (═O ) —, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —, —NH—C (═O) —CH 2 — or —C (═O) —NH—CH 2 —. .
　Ｌ１は、特に好ましくは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である。 L 1 is particularly preferably —NH—C (═O) —.
　別の好ましい実施形態では、Ｌ１は、主鎖の原子数が１～２個のスペーサーであり、より好ましくは、主鎖の原子数が２個のスペーサーであり、特に好ましくは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である。 In another preferred embodiment, L 1 is a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain, more preferably a spacer having 2 atoms in the main chain, and particularly preferably —NH—. C (= O)-.
　さらに別の好ましい実施形態では、Ｌ１は、結合手、または主鎖の原子数が１～２個のスペーサーであり、より好ましくは、結合手、または－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、または、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、特に好ましくは、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である。 In still another preferred embodiment, L 1 is a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain, more preferably a bond, or —C (═O) —, —O—. C (═O) —, —CH 2 —C (═O) —, —C (═O) —NH—, or —NH—C (═O) —, particularly preferably —NH—C (= O)-.
　環Ｂは、以下から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環：（ａ）アシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｄ）ヒドロキシ基、（ｅ）ハロゲン原子および（ｆ）オキソ基を示す。
　環Ｂで示される「以下から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環」の「非芳香環」としては、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）が挙げられる。
　環Ｂは、置換可能な位置において、基：－Ｌ１－環Ａおよび－Ｌ２－環Ｃ以外の上記（ａ）～（ｆ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
　上記「（ａ）アシル基」としては、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル－スルホニル基が挙げられる。 Ring B is a non-aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following: (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, ( c) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e) a halogen atom and (f) an oxo group.
As the “non-aromatic ring” of the “non-aromatic ring optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following” represented by ring B, C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopropane, Cyclopentane, cyclohexane), non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring , Tetrahydropyran ring, azepane ring and 1,4-diazepane ring).
Ring B has 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from the above (a) to (f) other than the groups: -L 1 -ring A and -L 2 -ring C at substitutable positions More preferably, it may be further substituted with 1) a substituent.
As the above-mentioned "(a) acyl group", a carboxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, optionally substituted Examples thereof include a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, a carbamoyl group, and a C 1-6 alkyl-sulfonyl group.
　環Ｂは、好ましくは、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり、より好ましくは、それぞれ（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）カルボキシ基またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基または（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｅ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）である。 Ring B is preferably (a) (i) a carboxy group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) substituted A C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (iv) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v ) An carbamoyl group and (vi) an acyl group selected from a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c ) with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and (d) an oxo group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkyl Lucan (eg, cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring Morpholine ring, thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring), more preferably (a) (i) a carboxy group and (ii) a carboxy group, A C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) a carboxy group or a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl) optionally substituted by C 1 -6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, tert- Butokishikaru Sulfonyl), (iv) C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl), (v) a carbamoyl group or (vi) C 1-6 alkyl - sulfonyl group (e.g., methylsulfonyl), (b) C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl), (c) optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy group and (e) oxo group , C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, Peridine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring and 1,4-diazepane ring).
　環Ｂは、特に好ましくは、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）である。 Ring B is particularly preferably a C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring, Piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring).
　Ｌ２は、結合手、または主鎖の原子数が１～４個のスペーサーを示す。
　Ｌ２で示される「主鎖の原子数が１～４個のスペーサー」とは、－Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３－Ｙ４－で示される２価の基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、結合手、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－および－Ｓ（＝Ｏ）２－から選ばれる（但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が全て結合手であることはない）。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４で示される－ＣＨ２－および－ＮＨ－は、置換されていてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）が挙げられる。 L 2 represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain.
The “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” represented by L 2 is a divalent group represented by —Y 1 —Y 2 —Y 3 —Y 4 —, wherein Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are independently selected from a bond, —CH 2 —, —O—, —C (═O) —, —NH— and —S (═O) 2 — (provided that Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are not all bonds.
—CH 2 — and —NH— represented by Y 1 , Y 2 , Y 3 or Y 4 may be substituted. Examples of such a substituent include a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
　Ｌ２は、好ましくは、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｏ－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、より好ましくは、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（例、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＯＨ）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－（例、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ（ＣＦ３）－）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。 L 2 is preferably a bond, —O—, —C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C (═O) —CH 2. —, Optionally substituted —C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —, optionally substituted —NH—S (═O) 2 — , Optionally substituted —CH 2 —C (═O) —NH—, optionally substituted —CH 2 —NH—C (═O) —, optionally substituted —O—C ( ═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —CH 2 —, optionally substituted -CH 2 -NH-CH 2 -, optionally substituted -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 - or an optionally substituted -CH 2 -NH-C = O) is -NH-, more preferably, a bond, -O -, - C (= O) -, - CH 2 -O -, - C (= O) -CH 2 -, 1 ~ 3 pieces —C (═O) —NH— (eg, —C (═ =) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom) O) —NH—, —C (═O) —N (CH 3 ) —), a C 1-6 alkyl group (eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) —NH—C (═O) — (eg, —NH—C (═O) —, —N (CH 3 ) —C (═O) —), —NH—S optionally substituted with methyl) (═O) 2 —, —CH 2 —C (═O) —NH—, —CH 2 —NH—C (═O) —, —O—C (═O) —NH—, —NH—C ( = O) -NH-, a hydroxy group Which may be conversion -NH-C (= O) -CH 2 - ( eg, -NH-C (= O) -CH 2 -, - NH-C (= O) -CH (OH) -), —CH 2 —NH—CH 2 — (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) —CH 2 —NH—CH (CF 3 ) —), —NH—C (═O) —CH 2 —CH 2 — or —CH 2 —NH—C (═O) —NH—.
　Ｌ２は、特に好ましくは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。 L 2 is particularly preferably a bond, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) — or —NH—C (═O) —NH—.
　Ｌ１およびＬ２の一端は、それぞれ環Ｂの置換可能な位置に置換される。したがって、Ｌ１およびＬ２の一端は環Ｂ上の同じ原子に置換されていてもよいし、別々の原子に置換されていてもよい。 One end of each of L 1 and L 2 is substituted at a substitutable position of ring B. Therefore, one end of L 1 and L 2 may be substituted with the same atom on ring B, or may be substituted with different atoms.
　環Ｃは、さらに置換されていてもよい環を示す。
　環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）が挙げられる。 Ring C represents a ring which may be further substituted.
The “ring” of the “ optionally substituted ring” represented by ring C includes a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring), a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring ( Eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle Ring (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring) ), 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocycle (eg, dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzophene) Lan ring, tetrahydroquinazoline ring, dihydroindene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazoline ring, tetrahydroisoquinoline ring).
　環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい環」は、置換可能な位置において、基：－Ｌ２－環Ｂ－Ｌ１－環Ａ以外の１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
　このような「置換基」としては、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、カルボキシ基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）が挙げられる。 The “optionally substituted ring” represented by ring C has 1 to 3 (preferably 1 to 2) other than the group: —L 2 —ring BL 1 —ring A at substitutable positions. , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
Examples of such a “substituent” include a cyano group, a hydroxy group, an oxo group, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl , Ethyl), an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl), C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), C 6-14 aryl group (eg, phenyl), substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), carboxy group, C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl) , C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl), a carbamoyl group, an amino group, substituted There a C 1-6 alkyl optionally - carbonylamino group (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., tert- butoxycarbonylamino), C 1-6 alkyl - sulfonyl A group (eg, methylsulfonyl), an optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonylamino group (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), a C 2-6 alkenyl-sulfonylamino group (eg, Vinylsulfonylamino) and 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxiranyl).
　環Ｃは、好ましくは、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である。 Ring C is preferably (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) an oxo group, (4) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) substituted. A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl), (7) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, Cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (9) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (10) C 1-6 alkyl -Carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) , Ethoxyca Boniru, tert- butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl amino group (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (19) optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21) 3-8 1 to 3 substituents selected from membered monocyclic non-aromatic heterocycles (eg oxiranyl) May further be substituted, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring are (eg, benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (e.g., oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan Ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazo Pyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocycle (eg, dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquinazoli) Ring, dihydro indene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazolin ring, a tetrahydroisoquinoline ring).
　環Ｃは、より好ましくは、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、Ｃ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である。 Ring C is more preferably (1) cyano group, (2) hydroxy group, (3) oxo group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) cyano group, Hydroxy group, halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), amino group, C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonyl) Amino), a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, methylcarbonylamino) optionally substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom), C 2-6 alkenyl-carbonylamino group (eg, vinylcarbonylamino) with one to three substituents selected from amino carbonyloxy group (e.g., ethylamino carbonyl oxy) -) and C 1-6 alkyl Conversion which may be C 1-6 alkyl group (e.g., methyl, ethyl), (6) C 1-6 alkyl - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl) optionally substituted C 2-6 alkenyl group (Eg, vinyl), (7) C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (9) halogen atom (eg, fluorine atom) and C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (10) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy) - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl - carbonyl group (e.g., vinyl carbonyl), (13) C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxy Carbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) a halogen atom (e.g., chlorine atom) optionally substituted by C 1-6 alkyl - carbonylamino group (Eg, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl) ), (19) a C 2-6 alkenyl-carbonylamino group (eg, vinylcarbonylamino, 1-propene) which may be substituted with a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino). Nylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg vinyls C 6-14 aromatic carbonization, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (sulfonylamino) and (21) 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxiranyl). Hydrogen ring (eg, benzene ring), 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring) 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9-14 membered polycyclic (preferably 2 or 3 rings) A non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquinazoline ring, dihydroindene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazoline ring, tetrahydroisoquinoline ring).
　環Ｃは、特に好ましくは、（１）シアノ基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（５）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾオキサゾール環、キナゾリン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロイソキノリン環）である。 Ring C is particularly preferably (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, tert- butoxycarbonylamino), and C 1-6 alkyl - amino carbonyloxy group (e.g., optionally substituted with one to three substituents selected from ethylamino carbonyloxy) C 1-6 1 to 5 selected from alkyl groups (eg, methyl), (5) C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy) and (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) in three substituents may be further substituted, respectively, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic Prime ring (eg, thiophene ring, pyridine ring), 8-14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzoxazole ring, quinazoline ring) or 9-14 membered condensed poly Cyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocycle (eg, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroisoquinoline ring).
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
　Ｒ１が、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり；
　Ｒ２が、（１）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル）、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、３－メチルブタ－２－エン－１－イル）であり；
　環Ａが、それぞれ１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環または６員芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－または置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｏ－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 Preferable examples of compound (I) include the following compounds.
[Compound I-1]
R 1 is (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-aromatic heterocycle. A methyl group substituted with one substituent selected from a cyclic group (eg, tetrahydrofuryl), or (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (eg, ethyl);
R 2 is (1) a methyl group substituted with an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (Eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, 3-methylbut-2-en-1-yl) Is;
Ring A is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —C (═O) —, optionally substituted —C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —, optionally substituted —NH—C (═O) —CH 2 — or optionally substituted— C (═O) —NH—CH 2 —;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (iv) optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) carbamoyl group And (vi) an acyl group selected from a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c) a hydroxy group and (d) with one to three substituents selected from oxo group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkane (e.g. Cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as a pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, Thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring);
L 2 is a bond, —O—, —C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C (═O) —CH 2 —, substituted Optionally substituted —C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —, optionally substituted —NH—S (═O) 2 —, substituted —CH 2 —C (═O) —NH— which may be substituted, —CH 2 —NH—C (═O) — which may be substituted, —O—C (═O) which may be substituted —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —CH 2 —, optionally substituted —CH 2 -NH-CH 2 -, optionally substituted -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 - or an optionally substituted -CH 2 -NH-C (= O ) -N And ring C is (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) an oxo group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (5) substituted An optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl), (7) a C 3-6 cycloalkyl group ( Eg, cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (9) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (10) C 1- 6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, Methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (19) optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21) 3-8 1 to 3 substituents selected from membered monocyclic non-aromatic heterocycles (eg, oxiranyl) Respectively may be further substituted, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (e.g., oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring , Furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring) , Imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic ( Preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocycle (eg dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquina) Phosphorus ring, dihydro indene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazolin ring, a tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
［化合物Ｉ－２］
　Ｒ１が、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり；
　Ｒ２が、（１）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されたメチル基、（２）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル）、または（３）Ｃ２－６アルケニル基（例、３－メチルブタ－２－エン－１－イル）であり；
　環Ａが、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（２）６員芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）カルボキシ基またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（例、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＯＨ）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－（例、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ（ＣＦ３）－）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、Ｃ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-2]
R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 Or a methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl), or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (Eg, methoxy) and a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Is;
R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Or a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) a C 2-6 alkenyl group (eg, 3-methylbut-2-ene-1- Il);
Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring);
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, —CH 2 —C (═O) —, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —, —NH—C (═O) —CH 2 — or —C (═O) —NH—CH 2 —;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl) optionally substituted with a carboxy group, (iii) a carboxy group or C A C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted with a 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (iv) C 7-16 aralkyl Substituted with an acyl group selected from an oxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) a carbamoyl group and (vi) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) a hydroxy group It is a C 1-6 alkyl group (e.g., methyl), (c) hydroxy group and (d) O With one to three substituents selected from the source group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkane (e.g., cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocyclic ring (preferably, 3 To 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring) Yes;
L 2 is a bond, —O—, —C (═O) —, —CH 2 —O—, —C (═O) —CH 2 —, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) —C (═O) —NH— (eg, —C (═O) —NH—, —C () optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with ═O) —N (CH 3 ) —) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). —NH—C (═O) — (eg, —NH—C (═O) —, —N (CH 3 ) —C (═O) —), —NH—S (═O) 2 —, —CH 2 —C (═O) —NH—, —CH 2 —NH—C (═O) —, —O—C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —NH—, hydroxy group —NH—C optionally substituted with = O) -CH 2 - (eg, -NH-C (= O) -CH 2 -, - NH-C (= O) -CH (OH) -), 1 ~ 3 halogen atoms (e.g., fluorine C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with (atom) —CH 2 —NH—CH 2 — (eg, —CH 2 —NH—CH (CF 3 )) -), -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 -or -CH 2 -NH-C (= O) -NH-; and ring C is (1) a cyano group, (2) Hydroxy group, (3) oxo group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) cyano group, hydroxy group, halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), C 1 -6 alkoxy group (e.g., methoxy), amino group, C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., methoxy Ruboniruamino, tert- butoxycarbonylamino), a halogen atom (e.g., C 1-6 alkyl optionally substituted by a chlorine atom) - carbonylamino group (e.g., methyl carbonylamino), C 2-6 alkenyl - carbonylamino A C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a group (eg, vinylcarbonylamino) and a C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy group (eg, ethylaminocarbonyloxy) (Eg, methyl, ethyl), (6) C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (7) C 3- 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (e.g., phenyl), (9) a halogen atom (e.g., fluorine Atoms) and C 1-6 alkoxy groups (e.g., 1 to 3 substituents in the optionally substituted C 1-6 alkoxy group selected from methoxy) (e.g., methoxy, ethoxy), (10) C 1 -6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom) amino group (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., ert- butoxycarbonylamino) (18) C 1-6 alkyl - substituted by or di -C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino) - sulfonyl group (e.g., methylsulfonyl), (19) mono C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21 ) A C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents each selected from 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxiranyl)) Benzene ring), 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thia Sol ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole) Ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) ) A non-aromatic heterocycle (eg, dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquinazoline ring, dihydroindene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazoline ring, tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
［化合物Ｉ－３］
　Ｒ１が、（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基であり；
　Ｒ２が、Ｃ２－６アルキル基（例、イソプロピル）であり；
　環Ａが、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（５）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾオキサゾール環、キナゾリン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-3]
R 1 is (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 or 6 membered A methyl group substituted with one substituent selected from the following non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl);
R 2 is a C 2-6 alkyl group (eg, isopropyl);
Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
L 1 is —NH—C (═O) —;
Ring B is a C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring, piperazine ring, morpholine Ring, thiomorpholine ring);
L 2 is a bond, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) — or —NH—C (═O) —NH—;
Ring C is (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino) and C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy groups (eg, ethylaminocarbonyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, C 1-6 alkyl groups) , Methyl), (5) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) may be further substituted, respectively with groups, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (e.g., thio Ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-ring) aromatic heterocycle (eg, benzoxazole ring, quinazoline ring) or 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably Is a bi- or tricyclic) non-aromatic heterocycle (eg, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
　化合物（Ｉ）の別の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－０Ａ］
　Ｒ１およびＲ２が、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基であり；
　環Ａが、さらに置換されていてもよい６員芳香環であり；
　Ｌ１が、結合手、または主鎖の原子数が１～２個のスペーサーであり；
　環Ｂが、（ａ）アシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｄ）ヒドロキシ基、（ｅ）ハロゲン原子および（ｆ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環であり：
　Ｌ２が、結合手、または主鎖の原子数が１～４個のスペーサーであり；かつ
　環Ｃが、さらに置換されていてもよい環である；
化合物（Ｉ）。 As another preferred example of compound (I), the following compounds may be mentioned.
[Compound I-0A]
R 1 and R 2 are selected from (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted with one substituent, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group;
Ring A is a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
L 1 is a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain;
Ring B is (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (c) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e A non-aromatic ring optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms and (f) oxo groups:
L 2 is a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain; and Ring C is a ring that may be further substituted;
Compound (I).
［化合物Ｉ－１Ａ］
　Ｒ１が、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基または（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり；
　Ｒ２が、（１）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル）、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、３－メチルブタ－２－エン－１－イル）であり；
　環Ａが、それぞれ１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環または６員芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｏ－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-1A]
R 1 is (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-aromatic heterocycle. A methyl group substituted with one substituent selected from a cyclic group (eg, tetrahydrofuryl) or (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (eg, ethyl);
R 2 is (1) a methyl group substituted with an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (Eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, 3-methylbut-2-en-1-yl) Is;
Ring A is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine ring), each of which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —C (═O) —, optionally substituted —C (═O) —NH— or optionally substituted —NH—C (═O) —;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (iv) optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) carbamoyl group And (vi) an acyl group selected from a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c) a hydroxy group and (d) with one to three substituents selected from oxo group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkane (e.g. Cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as a pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, Thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring);
L 2 is a bond, —O—, —C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C (═O) —CH 2 —, substituted Optionally substituted —C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —, optionally substituted —NH—S (═O) 2 —, substituted —CH 2 —C (═O) —NH— which may be substituted, —CH 2 —NH—C (═O) — which may be substituted, —O—C (═O) which may be substituted —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —CH 2 —, optionally substituted —CH 2 -NH-CH 2 -, optionally substituted -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 - or an optionally substituted -CH 2 -NH-C (= O ) -N And ring C is (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) an oxo group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (5) substituted An optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl), (7) a C 3-6 cycloalkyl group ( Eg, cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (9) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (10) C 1- 6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, Methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (19) optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21) 3-8 1 to 3 substituents selected from membered monocyclic non-aromatic heterocycles (eg, oxiranyl) Respectively may be further substituted, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (e.g., oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring , Furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring) , Imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic ( Preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocycle (eg dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquina) Phosphorus ring, dihydro indene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazolin ring, a tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
［化合物Ｉ－２Ａ］
　Ｒ１が、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり；
　Ｒ２が、（１）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されたメチル基、（２）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル）、または（３）Ｃ２－６アルケニル基（例、３－メチルブタ－２－エン－１－イル）であり；
　環Ａが、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（２）６員芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）カルボキシ基またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（例、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＯＨ）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－（例、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ（ＣＦ３）－）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、Ｃ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-2A]
R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 Or a methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl), or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (Eg, methoxy) and a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Is;
R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), (2) substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Or a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, isopentyl, neopentyl), or (3) a C 2-6 alkenyl group (eg, 3-methylbut-2-ene-1- Il);
Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring);
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, —CH 2 —C (═O) —, —C (═O) —NH— or —NH—C (= O)-;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl) optionally substituted with a carboxy group, (iii) a carboxy group or C A C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted with a 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (iv) C 7-16 aralkyl Substituted with an acyl group selected from an oxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) a carbamoyl group and (vi) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) a hydroxy group It is a C 1-6 alkyl group (e.g., methyl), (c) hydroxy group and (d) O With one to three substituents selected from the source group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkane (e.g., cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocyclic ring (preferably, 3 To 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring) Yes;
L 2 is a bond, —O—, —C (═O) —, —CH 2 —O—, —C (═O) —CH 2 —, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) —C (═O) —NH— (eg, —C (═O) —NH—, —C () optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with ═O) —N (CH 3 ) —) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). —NH—C (═O) — (eg, —NH—C (═O) —, —N (CH 3 ) —C (═O) —), —NH—S (═O) 2 —, —CH 2 —C (═O) —NH—, —CH 2 —NH—C (═O) —, —O—C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —NH—, hydroxy group —NH—C optionally substituted with = O) -CH 2 - (eg, -NH-C (= O) -CH 2 -, - NH-C (= O) -CH (OH) -), 1 ~ 3 halogen atoms (e.g., fluorine C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with (atom) —CH 2 —NH—CH 2 — (eg, —CH 2 —NH—CH (CF 3 )) -), -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 -or -CH 2 -NH-C (= O) -NH-; and ring C is (1) a cyano group, (2) Hydroxy group, (3) oxo group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) cyano group, hydroxy group, halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), C 1 -6 alkoxy group (e.g., methoxy), amino group, C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., methoxy Ruboniruamino, tert- butoxycarbonylamino), a halogen atom (e.g., C 1-6 alkyl optionally substituted by a chlorine atom) - carbonylamino group (e.g., methyl carbonylamino), C 2-6 alkenyl - carbonylamino A C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a group (eg, vinylcarbonylamino) and a C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy group (eg, ethylaminocarbonyloxy) (Eg, methyl, ethyl), (6) C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (7) C 3- 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (e.g., phenyl), (9) a halogen atom (e.g., fluorine Atoms) and C 1-6 alkoxy groups (e.g., 1 to 3 substituents in the optionally substituted C 1-6 alkoxy group selected from methoxy) (e.g., methoxy, ethoxy), (10) C 1 -6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom) amino group (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., ert- butoxycarbonylamino) (18) C 1-6 alkyl - substituted by or di -C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino) - sulfonyl group (e.g., methylsulfonyl), (19) mono C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21 ) A C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents each selected from 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxiranyl)) Benzene ring), 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thia Sol ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole) Ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) ) A non-aromatic heterocycle (eg, dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquinazoline ring, dihydroindene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazoline ring, tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
　化合物（Ｉ）のさらに別の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１Ｂ］
　Ｒ１が、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり；
　Ｒ２が、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいＣ３－６アルキル基（例、イソプロピル、１－メチルプロピル）または置換されていてもよいＣ３－６アルケニル基であり； 
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｏ－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 As still another preferred example of compound (I), the following compounds may be mentioned.
[Compound I-1B]
R 1 is (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and (b) an optionally substituted 5 or 6 membered non-aromatic heterocycle. A methyl group substituted with one substituent selected from a cyclic group (eg, tetrahydrofuryl), or (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group (eg, ethyl);
R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, 1-methylpropyl) or optionally substituted C 3 , each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom. A -6 alkenyl group;
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —C (═O) —, optionally substituted —C (═O) —NH— or optionally substituted —NH—C (═O) —;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl), (iii) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (iv) optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) carbamoyl group And (vi) an acyl group selected from a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c) a hydroxy group and (d) with one to three substituents selected from oxo group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkane (e.g. Cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, such as a pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, Thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring);
L 2 is a bond, —O—, —C (═O) —, optionally substituted —CH 2 —O—, optionally substituted —C (═O) —CH 2 —, substituted Optionally substituted —C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —, optionally substituted —NH—S (═O) 2 —, substituted —CH 2 —C (═O) —NH— which may be substituted, —CH 2 —NH—C (═O) — which may be substituted, —O—C (═O) which may be substituted —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —NH—, optionally substituted —NH—C (═O) —CH 2 —, optionally substituted —CH 2 -NH-CH 2 -, optionally substituted -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 - or an optionally substituted -CH 2 -NH-C (= O ) -N And ring C is (1) a cyano group, (2) a hydroxy group, (3) an oxo group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (5) substituted An optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl), (7) a C 3-6 cycloalkyl group ( Eg, cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (9) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (10) C 1- 6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, Methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (19) optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21) 3-8 1 to 3 substituents selected from membered monocyclic non-aromatic heterocycles (eg, oxiranyl) Respectively may be further substituted, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (e.g., oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring , Furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring) , Imidazopyridine ring, benzoxazole ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic ( Preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocycle (eg dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquina) Phosphorus ring, dihydro indene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazolin ring, a tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
［化合物Ｉ－２Ｂ］
　Ｒ１が、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基（例、エチル）であり；
　Ｒ２が、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６アルキル基（例、イソプロピル、１－メチルプロピル）であり；
　環Ａが、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（２）６員芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル）、（ｉｉｉ）カルボキシ基またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（ｉｖ）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれるアシル基、（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、１，４－ジアゼパン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（例、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＯＨ）－）、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－（例、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ（ＣＦ３）－）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（５）シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、Ｃ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル）、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（８）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、（９）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、ビニルカルボニル）、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（１９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基（例、ビニルカルボニルアミノ、１－プロぺニルカルボニルアミノ）、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基（例、ビニルスルホニルアミノ）および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、オキシラニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-2B]
R 1 is (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 Or a methyl group substituted with one substituent selected from 6-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl), or (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-6 alkoxy groups (Eg, methoxy) and a C 2-6 alkyl group (eg, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Is;
R 2 is a C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom. 1-methylpropyl);
Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring);
L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, —CH 2 —C (═O) —, —C (═O) —NH— or —NH—C (= O)-;
Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, propylcarbonyl) optionally substituted with a carboxy group, (iii) a carboxy group or C A C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted with a 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (iv) C 7-16 aralkyl Substituted with an acyl group selected from an oxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (v) a carbamoyl group and (vi) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (b) a hydroxy group It is a C 1-6 alkyl group (e.g., methyl), (c) hydroxy group and (d) O With one to three substituents selected from the source group may be further substituted, respectively, C 3-10 cycloalkane (e.g., cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane) or a non-aromatic heterocyclic ring (preferably, 3 To 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, tetrahydropyran ring, azepane ring, 1,4-diazepane ring) Yes;
L 2 is a bond, —O—, —C (═O) —, —CH 2 —O—, —C (═O) —CH 2 —, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) —C (═O) —NH— (eg, —C (═O) —NH—, —C () optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with ═O) —N (CH 3 ) —) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). —NH—C (═O) — (eg, —NH—C (═O) —, —N (CH 3 ) —C (═O) —), —NH—S (═O) 2 —, —CH 2 —C (═O) —NH—, —CH 2 —NH—C (═O) —, —O—C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —NH—, hydroxy group —NH—C optionally substituted with = O) -CH 2 - (eg, -NH-C (= O) -CH 2 -, - NH-C (= O) -CH (OH) -), 1 ~ 3 halogen atoms (e.g., fluorine C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with (atom) —CH 2 —NH—CH 2 — (eg, —CH 2 —NH—CH (CF 3 )) -), -NH-C (= O) -CH 2 -CH 2 -or -CH 2 -NH-C (= O) -NH-; and ring C is (1) a cyano group, (2) Hydroxy group, (3) oxo group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (5) cyano group, hydroxy group, halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), C 1 -6 alkoxy group (e.g., methoxy), amino group, C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., methoxy Ruboniruamino, tert- butoxycarbonylamino), a halogen atom (e.g., C 1-6 alkyl optionally substituted by a chlorine atom) - carbonylamino group (e.g., methyl carbonylamino), C 2-6 alkenyl - carbonylamino A C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a group (eg, vinylcarbonylamino) and a C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy group (eg, ethylaminocarbonyloxy) (Eg, methyl, ethyl), (6) C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (7) C 3- 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (8) C 6-14 aryl group (e.g., phenyl), (9) a halogen atom (e.g., fluorine Atoms) and C 1-6 alkoxy groups (e.g., 1 to 3 substituents in the optionally substituted C 1-6 alkoxy group selected from methoxy) (e.g., methoxy, ethoxy), (10) C 1 -6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), (11) carboxy group, (12) C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, vinylcarbonyl), (13) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom) amino group (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino), (17) C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g., ert- butoxycarbonylamino) (18) C 1-6 alkyl - substituted by or di -C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino) - sulfonyl group (e.g., methylsulfonyl), (19) mono C 2-6 alkenyl-carbonylamino groups (eg, vinylcarbonylamino, 1-propenylcarbonylamino), (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino groups (eg, vinylsulfonylamino) and (21 ) A C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents each selected from 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxiranyl)) Benzene ring), 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, thia Sol ring, oxadiazole ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocycle (eg, benzimidazole ring, benzothiazole ring, imidazopyridine ring, benzoxazole) Ring, indazole ring, quinazoline ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine ring, tetrahydropyran ring) or 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) ) A non-aromatic heterocycle (eg, dihydroindole ring, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroquinazoline ring, dihydroindene ring, dihydroisoquinoline ring, dihydroquinazoline ring, tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
［化合物Ｉ－３Ｂ］
　Ｒ１が、（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基であり；
　Ｒ２が、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６アルキル基（例、イソプロピル、１－メチルプロピル）であり；
　環Ａが、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
　環Ｂが、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）または非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環、例、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）であり；
　Ｌ２が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；
　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基（例、エチルアミノカルボニルオキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（５）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピリジン環）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾオキサゾール環、キナゾリン環）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロイソキノリン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-3B]
R 1 is (a) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) 5 or 6 membered A methyl group substituted with one substituent selected from the following non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl);
R 2 is a C 3-6 alkyl group (eg, isopropyl, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom. 1-methylpropyl);
Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
L 1 is —NH—C (═O) —;
Ring B is a C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane) or a non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, eg, a piperidine ring, piperazine ring, morpholine Ring, thiomorpholine ring);
L 2 is a bond, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) — or —NH—C (═O) —NH—;
Ring C is (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino) and C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy groups (eg, ethylaminocarbonyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, C 1-6 alkyl groups) , Methyl), (5) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) may be further substituted, respectively with groups, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (e.g., benzene ring), 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (e.g., thio Ring, pyridine ring), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-ring) aromatic heterocycle (eg, benzoxazole ring, quinazoline ring) or 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably Is a bi- or tricyclic) non-aromatic heterocycle (eg, dihydroisoindole ring, dihydrobenzofuran ring, tetrahydroisoquinoline ring);
Compound (I).
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１～３７６の化合物が挙げられる。 Specific examples of compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 376.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 When the compound (I) is a salt, examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids.
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。 Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。 Among these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferable. Preferred pharmaceutically acceptable salts include, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, etc., when the compound has a basic functional group. And salts with organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. In addition, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) And ammonium salts.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物など）および無溶媒和物（例えば、非水和物など）をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。 Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Compound (I) includes solvates (such as hydrates) and non-solvates (such as non-hydrates) within the scope thereof. Compound (I) may be a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.), and isotope The compound labeled or substituted with an element can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
　本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。 When the compound (I) according to the present invention has an asymmetric center, isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation or tautomerism may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。 The production method of the compound of the present invention will be described below.
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。 The raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt. Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。 When the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se. On the contrary, when the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。 The compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction. Alternatively, the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。 When the raw materials and reagent compounds for each step are commercially available, commercially available products can be used as they are.
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどのヒドロキシ基やフェノール性ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。 In each step, the functional group protection or deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
Examples of protecting groups for hydroxy groups such as alcohol and phenolic hydroxy groups include ether type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, tetrahydropyranyl ether; carboxylic acid ester type such as acetate ester Protecting groups; sulfonic acid ester-type protecting groups such as methanesulfonic acid ester; and carbonate ester-type protecting groups such as t-butyl carbonate.
Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
Examples of the thiol-protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
Examples of protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
The protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
　本発明の化合物（Ｉ）は、下記Ａ法からＵ法によって製造することができる。
〔Ａ法〕 Compound (I) of the present invention can be produced by Method A to Method U below.
[Method A]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４はそれぞれ脱離基を示し、Ｐ１は保護基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどのＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７－１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４－ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
　Ｐ１で示される保護基としては、例えば、それ自体公知の保護基、例えば、置換されていてもよいアルキル基（メチル、エチル、ベンジルなど）、置換されていてもよいアリール基（フェニルなど）、置換されていてもよいシリル基（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなど）、置換されていてもよいアシル基（アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニルなど）などが用いられる。 [Wherein, M 1 , M 2 , M 3 and M 4 each represent a leaving group, P 1 represents a protecting group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 include halogen atoms (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), substituted sulfonyloxy groups (methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.). C 1-6 alkylsulfonyloxy group; C 6-14 arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy group such as benzylsulfonyloxy group), acyloxy (acetoxy, Benzoyloxy etc.), heterocycles or oxy groups substituted with aryl groups (succinimide, benzotriazole, quinoline, 4-nitrophenyl etc.), heterocycles (imidazole etc.), etc. are used.
Examples of the protecting group represented by P 1 include a protecting group known per se, for example, an optionally substituted alkyl group (methyl, ethyl, benzyl etc.), an optionally substituted aryl group (phenyl etc.) , An optionally substituted silyl group (trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), an optionally substituted acyl group (acetyl, benzyloxycarbonyl, methylsulfonyl, etc.) and the like are used.
（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩａ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩａ）を反応させて化合物（ＩＶａ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩＩａ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＩＩａ）は後述のＭ、Ｎ、またはＯ法に記載する方法またはこれらに準じた方法、化合物（ＩＩＩａ）は自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、各々製造することもできる。
　化合物（ＩＩＩａ）の使用量は、通常、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため必要に応じて酸、塩基や塩、遷移金属触媒などを添加してもよい。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、酸類（酢酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩａ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　塩基あるいは塩としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジンなど）、無機塩（フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのアルカリ金属塩など）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、Ｓ－Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰなど）を用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩａ）１モルに対して約０．００１～１モル当量、好ましくは約０．１～０．５モル当量程度であり、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＩＩａ）１モルに対して約０．００１～１モル当量である。
　反応温度は、通常、約－８０～２００℃、好ましくは約－８０～１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．１～１００時間、好ましくは０．１～４８時間程度である。 (Process 1)
In this step, compound (IVa) or a salt thereof is produced by reacting compound (IIa) or a salt thereof with compound (IIIa).
Compound (IIa) and compound (IIIa) are commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. Compound (IIa) can also be produced according to the methods described in the below-mentioned methods M, N, or O or a method analogous thereto, and compound (IIIa) can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
The amount of compound (IIIa) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIa).
This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and an acid, a base, a salt, a transition metal catalyst, or the like may be added as necessary to promote the reaction. Examples of the solvent include alcohols (such as methanol and ethanol), nitriles (such as acetonitrile), hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), acids (such as acetic acid), Examples include esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), water, and the like. May be.
Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary. The amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of compound (IIa), and can also be used as a solvent.
Examples of the base or salt include alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetic acid, etc. Salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine), Examples thereof include inorganic salts (such as alkali metal salts such as sodium fluoride and potassium fluoride). The amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIa).
As the transition metal catalyst, for example, a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.), a nickel catalyst (nickel chloride, etc.), etc. are used. If necessary, a ligand (triphenylphosphine, tri-t -Butylphosphine, S-Phos, BINAP, etc.) may be used. The amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.001 to 1 mole equivalent, preferably about 0.1 to 0.5 mole, relative to 1 mole of Compound (IIa). The amount of the ligand used is usually about 0.001 to 1 molar equivalent per 1 mole of compound (IIa).
The reaction temperature is usually about −80 to 200 ° C., preferably about −80 to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.1 to 48 hours. .
（工程２）
　本工程は、化合物（ＩＶａ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＩＶｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
　このような脱保護反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＩＶａ）の種類によっても異なるが、酸や塩基を用いる方法や遷移金属触媒を用いる方法、あるいは遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって、各々必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、酸類（酢酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＶａ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＶａ）１モルに対して約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＩＶａ）１モルに対して、例えば、約０．００１～１当量、好ましくは約０．０１～０．５当量程度である。
　遷移金属触媒を用いた接触水素化の場合、反応が行われる水素圧は、通常、約１～５００気圧であり、好ましくは約１～１００気圧程度である。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＶａ）もしくは添加剤の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約５分～１００時間、好ましくは約０．５～４０時間程度である。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (IVb) or a salt thereof by subjecting compound (IVa) or a salt thereof to a deprotection reaction.
Such deprotection reaction can be performed according to a known method. For example, although depending on the type of the compound (IVa), the method using an acid or base, the method using a transition metal catalyst, or the reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst may adversely affect the reaction as necessary. Done in no solvent.
Examples of the solvent include alcohols (such as methanol and ethanol), nitriles (such as acetonitrile), hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), acids (such as acetic acid), Examples include esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), water, and the like. May be.
Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary. The amount of acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalents or more per 1 mol of compound (IVa), and can also be used as a solvent.
Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates ( And sodium amine acetate), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, etc.), and aromatic amines (pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, etc.). The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (IVa).
Examples of the transition metal catalyst include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum (platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium (rhodium acetate, rhodium carbon, etc.) The amount used is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to 1 mol of compound (IVa).
In the case of catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst, the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (IVa) or additive, the reaction temperature, etc. Min to 100 hours, preferably about 0.5 to 40 hours.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＩＶｂ）もしくはその塩と化合物（Ｖａ）もしくはその塩を反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　化合物（Ｖａ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のＱ法、Ｒ法やＳ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　本工程は、工程１に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 (Process 3)
This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (IVb) or a salt thereof with compound (Va) or a salt thereof.
Compound (Va) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, as well as a method described in Q method, R method or S method described later, or the like. It can also be manufactured according to other methods.
This step can be produced according to the method described in Step 1 or a method analogous thereto.
（工程４）
　本工程は、化合物（Ｖｂ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩｂ）もしくはその塩を反応させて化合物（ＶＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（Ｖｂ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のＱ法、Ｒ法やＳ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＩＩＩｂ）は自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、各々製造することもできる。
　本工程は、工程１に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 (Process 4)
This step is a step of producing compound (VIa) or a salt thereof by reacting compound (Vb) or a salt thereof with compound (IIIb) or a salt thereof.
Compound (Vb) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, as well as a method described in Q method, R method or S method described later or the like. It can also be manufactured according to other methods. Compound (IIIb) can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
This step can be produced according to the method described in Step 1 or a method analogous thereto.
（工程５）
　本工程は、化合物（ＶＩａ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程は、工程２に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 (Process 5)
This step is a step for producing compound (VIb) or a salt thereof by subjecting compound (VIa) or a salt thereof to a deprotection reaction.
This step can be produced according to the method described in Step 2 or a method analogous thereto.
（工程６）
　本工程は、化合物（ＶＩｂ）もしくはその塩と化合物（ＩＩｂ）もしくはその塩を反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　化合物（ＩＩｂ）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　本工程は、工程１に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
〔Ｂ法〕 (Step 6)
This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (VIb) or a salt thereof with compound (IIb) or a salt thereof.
Compound (IIb) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
This step can be produced according to the method described in Step 1 or a method analogous thereto.
[Method B]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｍ５はハロゲン原子あるいはヒドロキシ基を示し、Ｍ６は脱離基を示し、Ｑ１は、前記式（Ｉ）中の環Ｃの定義において、環Ｃの置換可能な位置でさらに置換されていてもよい置換基として前記した置換基のうちの任意の置換基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
　Ｍ６で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどのＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７－１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４－ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。 [In the formula, M 5 represents a halogen atom or a hydroxy group, M 6 represents a leaving group, and Q 1 is further defined at a substitutable position of ring C in the definition of ring C in formula (I). Arbitrary substituents of the above-described substituents are shown as the substituents that may be substituted, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the leaving group represented by M 6 include a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.); C 6-14 arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy groups such as benzylsulfonyloxy group), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy etc.), heterocycle or aryl An oxy group substituted with a group (succinimide, benzotriazole, quinoline, 4-nitrophenyl, etc.), a heterocyclic ring (imidazole, etc.) and the like are used.
（工程１）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のＪ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　Ｍ５がヒドロキシ基である場合、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法の他、後述のＱ法やＳ法に従って製造することもできる。
　Ｍ５がハロゲン原子である場合、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
　Ｍ５がヒドロキシ基である場合、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を製造することができる。
　本工程で用いられる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン　塩酸塩（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＯＴＵ）あるいは２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－三酸化物（Ｔ３Ｐ）などが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）あるいは３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。添加剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～１００時間、好ましくは０．５～６０時間程度である。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (XII) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (VIII) or a salt thereof.
Compound (VII) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method J described later or a method analogous thereto.
When M 5 is a hydroxy group, compound (VIII) or a salt thereof can be obtained commercially, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, as well as the following Q method and S method. You can also.
When M 5 is a halogen atom, compound (VIII) or a salt thereof is commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
The amount of compound (VIII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
The above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate. Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine), etc. Is mentioned. The amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
The reaction temperature is usually about −80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
When M 5 is a hydroxy group, compound (XII) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (VIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. .
Examples of the condensing agent used in this step include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (WSC), benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), diphenylphosphoryl azide (DPPA), (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethyl Amino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), (hydroxyimino) ethyl cyanoacetate (Oxyma), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (HBT U), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 2- (1H-7-azabenzotriazole-1- Yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O-[(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (HOTU) or 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide (T3P) Can be mentioned. These may be used alone or as additives (eg, N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole (Cl-HOBt), 1-hydroxy-7-aza It can also be used in combination with benzotriazole (HOAt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine). The amount of the condensing agent to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII). The amount of the additive to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
The amount of compound (VII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
The above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like) can be exemplified and may be mixed as appropriate. Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline). The amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about −80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to It is about 60 hours.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＩＸ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～１００時間、好ましくは０．５～６０時間程度である。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (XIII) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (IX) or a salt thereof.
Compound (IX) or a salt thereof can be obtained commercially, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
The amount of compound (IX) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
The above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like) can be exemplified and may be mixed as appropriate. Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline). The amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about −80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to It is about 60 hours.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（Ｘ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（Ｘ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）、無機塩（フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのアルカリ金属塩など）などが用いられる。塩基あるいは塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０～２００℃、好ましくは約１０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１～４８時間である。 (Process 3)
This step is a step for producing compound (XIV) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (X) or a salt thereof in the presence of a base or a salt.
Compound (X) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
Examples of the base or salt include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate. Inorganic salts (such as alkali metal salts such as sodium fluoride and potassium fluoride) are used. The amount of the base or salt used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII). is there.
This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butylmethyl). Ethers, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), aprotic polar solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.), etc. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Although the reaction temperature varies depending on the type of solvent, for example, it is in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 10 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (VII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.1 to 48 hours.
（工程４）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　本工程は、縮合反応と還元剤存在下における還元的アルキル化反応を含んでおり、これらは別途行ってもよいし、同時に行ってもよい。
　縮合反応は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　還元的アルキル化反応における還元剤としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）などが挙げられる。還元剤の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１～５０モル、好ましくは約１～５モルである。
　本反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、反応を有利に進めるために酸（酢酸、塩酸など）を加えても良い。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約－８０～８０℃、好ましくは約－４０～４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～４８時間、好ましくは約１～２４時間である。
　化合物（ＸＩ）の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約２～５０モル、好ましくは約２～５モルである。
〔Ｃ法〕 (Process 4)
This step is a step for producing compound (XIV) or a salt thereof by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (XI) or a salt thereof.
Compound (XI) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
This step includes a condensation reaction and a reductive alkylation reaction in the presence of a reducing agent, which may be performed separately or simultaneously.
The condensation reaction can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
Examples of the reducing agent in the reductive alkylation reaction include metal hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride). , Dibutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.), borane complexes (borane-THF complex, catecholborane, etc.) and the like. The amount of the reducing agent to be used is generally about 1-50 mol, preferably about 1-5 mol, per 1 mol of compound (VII).
This reaction is performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether). , Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be mixed at an appropriate ratio. Further, an acid (acetic acid, hydrochloric acid, etc.) may be added in order to proceed the reaction advantageously.
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about −80 to 80 ° C., preferably about −40 to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
The amount of compound (XI) to be used is generally about 2-50 mol, preferably about 2-5 mol, per 1 mol of compound (VII).
[Method C]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
　本工程は、化合物（ＸＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩とを縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のＪ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（ＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のＱ法やＳ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｄ法〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
This step is a step for producing compound (XVII) or a salt thereof by reacting compound (XV) or a salt thereof with compound (XVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XV) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method J described later or a method analogous thereto. Compound (XVI) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or according to the method described in Method Q or Method S described later or a method analogous thereto. Can be manufactured. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
[Method D]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩とを縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＶＩＩＩ）は、後述のＪ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　化合物（ＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のＲ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｅ法〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
This step is a step for producing compound (XX) or a salt thereof by reacting compound (XVIII) or a salt thereof with compound (XIX) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XVIII) can be produced according to the method described in Method J below or a method analogous thereto.
Compound (XIX) can be obtained as a commercial product, and can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or can be produced according to the method described in Method R below or a method analogous thereto. Can do. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
[E method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
　本工程は、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩とを縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩ）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のＪ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（ＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のＱ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｆ法〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
This step is a step for producing compound (XXII) or a salt thereof by reacting compound (XXI) or a salt thereof with compound (XVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XXI) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method J below or a method analogous thereto. Compound (XVI) can be obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or can be produced according to the method described in Method Q below or a method analogous thereto. Can do. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
[F method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、Ｑ２はＣ環上置換基と一緒になって環を形成していてもよい炭化水素基または水素原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein, Q 2 represents a hydrocarbon group or a hydrogen atom which may form a ring together with a substituent on the C ring, and other symbols are as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＩＩ）は化合物（Ｉ）の合成法、例えばＢ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　このような脱保護反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）の種類によっても異なるが、通常、酸の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (XXIV) or a salt thereof by subjecting compound (XXIII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
Compound (XXIII) can be produced according to the synthesis method of compound (I), for example, the method described in Method B or a method analogous thereto.
Such deprotection reaction can be performed according to a known method. For example, although it depends on the kind of compound (XXIII), it is usually carried out in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary. The amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of compound (XXIII), and can also be used as a solvent.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), carboxylic acids (such as acetic acid), amides (such as N, N-dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), water, etc., and mixed solutions thereof And the like.
The reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (XXIII), the reaction temperature, etc. About 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＶ）を反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＶ）は市販品にて入手できる。
　化合物（ＸＸＶ）の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
〔Ｇ法〕 (Process 2)
This step is a step of producing compound (XXVI) or a salt thereof by reacting compound (XXIV) or a salt thereof with compound (XXV).
Compound (XXV) is commercially available.
The amount of compound (XXV) to be used is generally about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXIV).
The above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate. Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine), etc. Is mentioned. The amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXIV).
The reaction temperature is usually about −80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
[G method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＶＩＩ）は自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のＫ法に記載する方法またはこれらに準じた方法、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のＭ、Ｎ、またはＯ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って、各々製造することもできる。
　カルボニル化試薬としては、ホスゲン、トリホスゲンやカルボジイミド類（例：カルボジイミダゾール）、ハロ炭酸フェニル類（例：４－ニトロフェニル　クロロホルマート）などが挙げられる。また、反応を有利に進めるために塩基を加えてもよい。
　カルボニル化試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　塩基としては有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなど）などが用いられる。
　塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。
〔Ｈ法〕 (Process 1)
This step is a step for producing compound (XXX) or a salt thereof from compound (XXVII) or a salt thereof and compound (XXVIII) or a salt thereof using a carbonylation reagent.
Compound (XXVII) is a method known per se or a method analogous thereto, a method described in Method K described later or a method analogous thereto, compound (XXVIII) is commercially available, and a method known per se or Each of these can also be produced according to a method according to these, a method described in the M, N or O method described later, or a method according to these.
Examples of the carbonylation reagent include phosgene, triphosgene, carbodiimides (eg, carbodiimidazole), phenyl halocarbonates (eg, 4-nitrophenyl chloroformate), and the like. In addition, a base may be added in order to favorably advance the reaction.
The amount of the carbonylating reagent used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXVII) and compound (XXVIII). Degree.
As the base, an organic base (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) is used.
The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXVII) and compound (XXVIII). is there.
This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, 1,2- Dichloroethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide and the like). Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Although the reaction temperature varies depending on the type of solvent, for example, it is in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XXVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
[Method H]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＩ）は、後述のＬ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、Ｇ法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｉ法〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
This step is a step of producing compound (XXXII) or a salt thereof from compound (XXXI) or a salt thereof and compound (XXVIII) or a salt thereof using a carbonylation reagent.
Compound (XXXI) can be produced according to the method described in Method L below or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Method G.
[Method I]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
〔式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、各記号は上記と同意義を示す。〕
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は化合物（Ｉ）の製造法、例えばＥ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　このような脱保護反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の種類によっても異なるが、通常、遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　本工程において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して、例えば、約０．００１～１当量、好ましくは約０．０１～０．５当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１～５００気圧であり、好ましくは約１～１００気圧程度である。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約０～１５０℃、好ましくは約２０～１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～７２時間、好ましくは０．５～４０時間程度である。
〔Ｊ法〕 [Wherein, Cbz represents a benzyloxycarbonyl group, and each symbol has the same meaning as described above. ]
This step is a step of producing compound (XXXIV) or a salt thereof by subjecting compound (XXXIII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
Compound (XXXIII) can also be produced according to the production method of compound (I), for example, the method described in Method E or a method analogous thereto.
Such deprotection reaction can be performed according to a known method. For example, although it depends on the type of compound (XXXIII), it is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst.
Examples of the transition metal catalyst used in this step include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum (platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium ( Rhodium acetate, rhodium carbon, etc.) and the like. The amount used is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to 1 mol of compound (XXXIII). is there. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl) Ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), water, or a mixture thereof are used. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres.
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours. It is.
[Method J]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、Ｐ３は置換基を有していてもよいアルキル基（例：メチル基、エチル基）を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein P 3 represents an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) which may have a substituent, and other symbols are as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶ）もしくはその塩その塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ｇ法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (XXXIX) or a salt thereof from compound (XXVIII) or a salt thereof and compound (XXXV) or a salt or salt thereof using a carbonylation reagent.
Compound (XXXV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Method G.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (XL) or a salt thereof by reacting compound (XXVIII) or a salt thereof with compound (XXXVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XXXVI) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ｇ法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 3)
This step is a step of producing compound (XLI) or a salt thereof from compound (XXVIII) or a salt thereof and compound (XXXVII) or a salt thereof using a carbonylation reagent.
Compound (XXXVII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Method G.
（工程４）
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法あるいはＰ法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 4)
This step is a step for producing compound (XLII) or a salt thereof by reacting compound (XXVIII) or a salt thereof with compound (XXXVIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XXXVIII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se, a method analogous thereto, or P method. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程５）
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 5)
This step is a step for producing compound (VIIa) or a salt thereof by subjecting compound (XXXIX) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
（工程６）
　本工程は、化合物（ＸＬ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＶａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Step 6)
This step is a step of producing compound (XVa) or a salt thereof by subjecting compound (XL) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
（工程７）
　本工程は、化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物（ＸＶＩＩＩａ）もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Step 7)
This step is a step of converting the compound (XLIa) or a salt thereof by subjecting the compound (XLI) or a salt thereof to a hydrolysis reaction. This reaction can be carried out by a method known per se, but is usually carried out in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of acids include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis Acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed and used as necessary. The amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of the compound (XLI), and can also be used as a solvent.
Examples of the base include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Of these, sodium hydroxide is preferred. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XLI).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.) ), Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.) ), Amides (N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), water and the like. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (XLI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. .5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程８）
　本工程は、化合物（ＸＬＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｋ法〕 (Process 8)
This step is a step for producing compound (XXIa) or a salt thereof by subjecting compound (XLII) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
[K method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (XLIII) or a salt thereof by reacting compound (XXXVIII) or a salt thereof with compound (XIX) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＸＬＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＬＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (XLIII) or a salt thereof by reacting compound (XLIV) or a salt thereof with compound (XVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XLIV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＸＬＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｌ法〕 (Process 3)
This step is a step of producing compound (XXVIIa) or a salt thereof by subjecting compound (XLIII) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
[L method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＬＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＬＶＩ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬＶＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＬＶ）及び化合物（ＸＬＶＩ）は、各々市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (XLVII) by reacting compound (XLV) or a salt thereof with compound (XLVI) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XLV) and compound (XLVI) are each commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩ）を還元反応に付すことにより化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　還元反応は、金属または金属塩による還元もしくは遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　「金属または金属塩による還元」において使用される金属または金属塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、その他の金属（亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど）、金属塩（亜鉛－アマルガム、亜鉛－銅合金、アルミニウム－アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど）などが好ましい。金属または金属塩の使用量は、例えば、化合物（ＸＬＶＩＩ）１モルに対して、１～５０モル当量、好ましくは１～５モル当量程度である。
　反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔ－ブタノール、ベンジルアルコールなど）、アミン類（液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ヘキサメチルホスホアミド）、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約－８０～１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～４８時間、好ましくは１～２４時間程度である。
　「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元」において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩ）１モルに対して、例えば、約０．００１～１当量、好ましくは約０．０１～０．５当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１～５００気圧であり、好ましくは約１～１００気圧程度である。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約０～１５０℃、好ましくは約２０～１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～７２時間、好ましくは０．５～４０時間程度である。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (XLVIII) or a salt thereof by subjecting compound (XLVII) to a reduction reaction.
The reduction reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by reduction with a metal or metal salt or reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst.
Examples of the metal or metal salt used in the “reduction with metal or metal salt” include alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), and other metals (zinc, chromium). , Titanium, iron, samarium, selenium, etc.) and metal salts (zinc-amalgam, zinc-copper alloy, aluminum-almalgam, hydrosulfite sodium, etc.) are preferred. The amount of metal or metal salt to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XLVII).
Examples of the solvent used in the reaction include alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol, benzyl alcohol, etc.), amines (liquid ammonia, methylamine, ethylamine, ethylenediamine, etc.), ethers (diethyl ether). , Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), amides (hexamethylphosphoamide), water, etc. Can be used alone or in combination.
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about −80 to 150 ° C., preferably about −80 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
Examples of the transition metal catalyst used in “reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst” include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum ( Platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium (rhodium acetate, rhodium carbon, etc.), etc., and the amount used is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 1 to 1 mol of compound (XLVII). About 0.01 to 0.5 equivalent. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl) Ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), water, or a mixture thereof are used. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres.
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours. It is.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは市販品にて入手できる。
　本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸類（酢酸など）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約０～２００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 3)
This step is a step for producing compound (XLIX) or a salt thereof by reacting compound (XLVIII) or a salt thereof with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal.
N, N-dimethylformamide dimethyl acetal is commercially available.
This step can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of solvents that do not adversely affect this reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.). , Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) ), Sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), carboxylic acids (such as acetic acid), and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XLVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 hours, preferably about About 0.5 to 24 hours.
（工程４）
　本工程は、化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物（Ｌ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本反応は遷移金属触媒存在下あるいは非存在下、シアノ化試薬を用い、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。
　本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、Ｓ－Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰなど）を用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＩＸ）１モルに対して約０．００１～１モル当量、好ましくは約０．１～０．５モル当量程度であり、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＸＬＩＸ）１モルに対して約０．００１～１モル当量である。
　本反応で用いられるシアノ化試薬としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅などが挙げられ、その使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＩＸ）１モルに対して約０．５～１０モル当量、好ましくは約０．５～２モル当量程度である。
　本反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－１０～２００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 (Process 4)
This step is a step of producing compound (L) or a salt thereof by subjecting compound (XLIX) or a salt thereof to a cyanation reaction.
This reaction can be carried out using a cyanating reagent in the presence or absence of a transition metal catalyst and in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the transition metal catalyst used in this reaction include a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.), a nickel catalyst (nickel chloride, etc.), and a ligand (triphenyl) as necessary. (Phosphine, tri-t-butylphosphine, S-Phos, BINAP, etc.) may also be used. The amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.001 to 1 mole equivalent, preferably about 0.1 to 0.5 mole, per mole of compound (XLIX). The amount of the ligand used is usually about 0.001 to 1 molar equivalent per 1 mole of compound (XLIX).
Examples of the cyanating reagent used in this reaction include zinc cyanide and copper cyanide. The amount used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 mol of compound (XLIX). The amount is about 0.5 to 10 molar equivalents, preferably about 0.5 to 2 molar equivalents.
Examples of solvents that do not adversely affect this reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.). , Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) ), Sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −10 to 200 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XLIX) or a salt thereof, the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 hours, preferably About 0.5 to 24 hours. You may perform reaction under microwave irradiation as needed.
（工程５）
　本工程は、化合物（Ｌ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｍ法〕 (Process 5)
This step is a step for producing compound (XXXI) or a salt thereof by subjecting compound (L) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
[M method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＬＩ）もしくはその塩をエステル化することにより化合物（ＬＩＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＬＩ）および化合物（ＬＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って各々製造することもできる。
　本反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、酸触媒存在下、化合物（ＬＩ）を溶媒として用い加熱することにより化合物（ＬＩＩＩ）を製造できる。
　本反応で用いられる酸触媒としては、例えば、鉱酸（塩酸、硫酸など）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（フッ化ホウ素エーテラートなど）、塩化チオニルなどが挙げられる。酸触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＩ）１モルに対して約０．０００１～１０モル当量、好ましくは約０．０１～０．１モル当量程度である。
　反応温度は、化合物（ＬＩ）の種類によっても異なるが、例えば、約２０～２００℃、好ましくは約５０～１５０℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 1)
This step is a step of producing compound (LIII) by esterifying compound (LI) or a salt thereof.
Compound (LI) and compound (LII) are commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
This reaction can be carried out according to a known method. For example, compound (LIII) can be produced by heating using compound (LI) as a solvent in the presence of an acid catalyst.
Examples of the acid catalyst used in this reaction include mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (boron fluoride etherate, etc.), thionyl chloride, etc. Is mentioned. The amount of the acid catalyst to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.0001 to 10 mole equivalent, preferably about 0.01 to 0.1 mole, relative to 1 mole of compound (LI). It is about equivalent.
The reaction temperature varies depending on the kind of the compound (LI), but is, for example, in the range of about 20 to 200 ° C., preferably about 50 to 150 ° C., and the reaction time is, for example, about 0.5 to 100 hours, preferably Is about 0.5 to 24 hours.
（工程２）
　本工程は、塩基存在下、化合物（ＬＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＬＩＶ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＬＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　本工程で用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＬＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０～２００℃、好ましくは約２５～１００℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 2)
This step is a step of producing compound (LV) or a salt thereof by reacting compound (LIII) or a salt thereof with compound (LIV) or a salt thereof in the presence of a base.
Compound (LIV) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) ), Acetates (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine), aromatic amines (such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline) and the like. The amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (LIII).
The above reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent used include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), Amides (N, N-dimethylformamide and the like) can be exemplified and may be mixed as appropriate.
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time is, for example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 About 24 hours.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＬＶ）もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物（ＬＶＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ｊ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 3)
This step is a step of converting compound (LV) or a salt thereof by subjecting compound (LV) or a salt thereof to a hydrolysis reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J.
（工程４）
　本工程は、化合物（ＬＶＩ）と化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＶＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 4)
This step is a step for producing compound (LVIII) or a salt thereof by reacting compound (LVI) with compound (LVII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (LVII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程５）
　本工程は、塩基存在下、トリホスゲンにより化合物（ＬＶＩＩＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　トリホスゲンの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＶＩＩＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　塩基としては、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなど）などが用いられる。
　塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＶＩＩＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 5)
This step is a step of producing compound (LIX) or a salt thereof from compound (LVIII) or a salt thereof with triphosgene in the presence of a base.
The amount of triphosgene used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (LVIII).
As the base, organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) are used.
The amount of the base to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (LVIII).
This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, 1,2- Dichloroethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide and the like). Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Although the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (LVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程６）
　本工程は、化合物（ＬＩＸ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＩＸ）は、上記工程５の他、後述のＮ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ｌ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｎ法〕 (Step 6)
This step is a step for producing compound (XXVIIIa) or a salt thereof by subjecting compound (LIX) or a salt thereof to a reduction reaction.
Compound (LIX) can also be produced according to the method described in Method N described later or a method analogous thereto, in addition to Step 5 described above. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method L.
[N method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＬＸ）もしくはその塩を尿素と反応させることにより化合物（ＬＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＸ）は市販品にて入手できる。
　本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもジメチルアセトアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、溶媒を用いないで反応を進行させることもできる。　尿素の使用量は溶媒を用いる場合、通常、化合物（ＬＸ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度であり、溶媒を用いない場合、通常、化合物（ＬＸ）１モルに対して、約１～５００モル当量、好ましくは約１～５０モル当量程度である。
　反応温度は溶媒を用いる場合、溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０～２００℃、好ましくは約１００～２００℃程度の範囲である。この場合、反応を加速させるためにマイクロウェーブを照射してもよい。反応時間は、例えば、約０．１～１００時間、好ましくは約０．１～２４時間程度である。
　反応温度は溶媒を用いない場合、例えば、約０～３００℃、好ましくは約１００～２００℃程度の範囲である。反応時間は、例えば、約０．１～１００時間、好ましくは約０．１～２４時間程度である。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (LXI) or a salt thereof by reacting compound (LX) or a salt thereof with urea.
Compound (LX) is commercially available.
This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylacetamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.). Of these, dimethylacetamide is preferred. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, the reaction can be allowed to proceed without using a solvent. The amount of urea used is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to 1 mol of compound (LX) when a solvent is used. The amount is about 1 to 500 molar equivalents, preferably about 1 to 50 molar equivalents per mole of (LX).
When a solvent is used, the reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is, for example, about 0 to 200 ° C., preferably about 100 to 200 ° C. In this case, microwaves may be irradiated to accelerate the reaction. The reaction time is, for example, about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.1 to 24 hours.
When no solvent is used, the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 300 ° C., preferably about 100 to 200 ° C. The reaction time is, for example, about 0.1 to 100 hours, preferably about 0.1 to 24 hours.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＬＸＩＩ）と化合物（ＬＸＩＩＩ）が同一である場合、化合物（ＬＸＩ）と反応させることにより化合物（ＬＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程は反応促進のために塩基を添加してもよく、用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＬＸＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。
　化合物（ＬＸＩＩ）および化合物（ＬＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＬＸＩＩ）あるいは化合物（ＬＸＩＩＩ）の使用量は、通常、それぞれ化合物（ＬＸＩ）１モルに対して、約１～1０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
〔Ｏ法〕 (Process 2)
This step is a step of producing compound (LIX) or a salt thereof by reacting with compound (LXI) when compound (LXII) and compound (LXIII) are the same.
In this step, a base may be added to promote the reaction. Examples of the base used include alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal hydride (sodium hydride, hydrogen hydride). Lithium carbonate, etc.), bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetate (sodium acetate, etc.), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine), aromatic amines (pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.) and the like. The amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXI).
This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) And sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide). Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Although the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (LXI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
Compound (LXII) and compound (LXIII) are commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. The amount of compound (LXII) or compound (LXIII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXI).
[O method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＬＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (LXVI) or a salt thereof by reacting compound (LXIV) or a salt thereof with compound (LVII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (LXIV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＬＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＬＸＶ）もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、Ａ法の工程１においてＭ５がヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step of producing compound (LXVII) or a salt thereof by reacting compound (LXIV) or a salt thereof with compound (LXV) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (LXV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in the case where M 5 is a hydroxy group in Step 1 of Method A.
（工程３）
　本工程は、カルボニル化試薬により化合物（ＬＸＶＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｍ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 3)
This step is a step of producing compound (LXVIII) or a salt thereof from compound (LXVI) or a salt thereof using a carbonylating reagent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method M.
（工程４）
　本工程は、カルボニル化試薬により化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｍ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 4)
This step is a step of producing compound (LXIX) or a salt thereof from compound (LXVII) or a salt thereof using a carbonylating reagent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method M.
（工程５）
　本工程は、化合物（ＬＸＶＩＩＩ）と化合物（ＬＸＩＩＩ）とを反応させることにより化合物（ＬＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｎ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 5)
This step is a step of producing compound (LXX) or a salt thereof by reacting compound (LXVIII) with compound (LXIII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of the N method.
（工程６）
　本工程は、化合物（ＬＸＩＸ）と化合物（ＬＸＩＩＩ）とを反応させることにより化合物（ＬＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｎ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Step 6)
This step is a step for producing compound (LXXI) or a salt thereof by reacting compound (LXIX) with compound (LXIII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of the N method.
（工程７）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Step 7)
This step is a step for producing compound (LXXII) or a salt thereof by subjecting compound (LXXI) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
（工程８）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＬＸＩＩ）とを反応させることにより化合物（ＬＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｎ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 8)
This step is a step of producing compound (LXX) or a salt thereof by reacting compound (LXXII) or a salt thereof with compound (LXII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of the N method.
（工程９）
　本工程は、化合物（ＬＸＸ）もしくはその塩を遷移金属触媒および塩基存在下、化合物（ＬＸＸＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＬＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、Ｓ－Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、２’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミンなど）や塩基（例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど））を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は、通常、化合物（ＬＸＸ）１モルに対して約０．０００１～１モル当量、好ましくは約０．０１～０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＬＸＸ）１モルに対して約０．０００１～４モル当量、好ましくは約０．０１～２モル当量程度、塩基の使用量は、通常、化合物（ＬＸＸ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度、共触媒の使用量は、通常、化合物（ＬＸＸ）１モルに対して、約０．０００１～４モル当量、好ましくは約０．０１～２モル当量程度である。
　用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応温度は、通常、約－１００～２００℃、好ましくは約－８０～１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
　化合物（ＬＸＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本化合物の使用量は、通常、化合物（ＬＸＸ）１モルに対して約１～５モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。 (Step 9)
In this step, compound (LXXIV) or a salt thereof is produced by reacting compound (LXX) or a salt thereof with compound (LXXIII) in the presence of a transition metal catalyst and a base.
Examples of the transition metal catalyst used in this reaction include palladium catalysts (such as palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)), nickel catalysts (such as nickel chloride), and the like. And a ligand (triphenylphosphine, tri-t-butylphosphine, S-Phos, XPhos, BINAP, 2 ′-(di-tert-butylphosphino) -N, N-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -2-amine, etc.) and bases (for example, organic amines (trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene) Pyridine, N, N-dimethylaniline ), Alkali metal salts (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium acetate, etc.), metal hydrides (hydrogenated) Potassium, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxide (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide, etc.), alkali disilazide (lithium disilazide, sodium disilazide, potassium) Disilazide etc.) may be added, or metal oxides (copper oxide, silver oxide etc.) may be used as cocatalysts. The amount of the catalyst used is usually about 0.0001 to 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 molar equivalent relative to 1 mol of the compound (LXX). LXX) About 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar equivalents per 1 mol, and the amount of the base used is usually about 1 to 10 per 1 mol of compound (LXX). The molar equivalent, preferably about 1 to 2 molar equivalents, and the amount of the cocatalyst used is usually about 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar relative to 1 mole of compound (LXX). It is about equivalent.
The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), nitriles, etc. (Acetonitrile, etc.), ethers (dimethoxyethane, tetrahydrofuran), alcohols (methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.), water or their A mixture is used.
The reaction temperature is usually about −100 to 200 ° C., preferably about −80 to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours. is there. You may perform reaction under microwave irradiation as needed.
Compound (LXXIII) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. The amount of this compound to be used is generally about 1-5 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXX).
（工程１０）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＩＶ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｐ法〕 (Process 10)
This step is a step for producing compound (XXVIIIa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXIV) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method F.
[P method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）もしくはその塩をＣｂｚ基で保護する反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＬＸＸＶ）は市販品にて入手できる。
　このようなＣｂｚ化反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）の種類によっても異なるが、必要に応じ塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）１モルに対して約０．１～１０モル当量であり、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　本工程で用いる化合物（ＬＸＸＶ）は、通常、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 1)
This step is a step of producing compound (LXXVI) or a salt thereof by subjecting compound (XXXVIIIa) or a salt thereof to a reaction for protecting with Cbz group.
Compound (XXXVIIIa) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. Compound (LXXV) is commercially available.
Such a Cbz reaction can be performed according to a known method. For example, although it depends on the type of compound (XXXVIIIa), the reaction is performed in the presence of a base as necessary in a solvent that does not adversely influence the reaction as necessary.
Examples of the base include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Of these, sodium hydroxide is preferred. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of compound (XXXVIIIa). is there.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), carboxylic acids (such as acetic acid), amides (such as N, N-dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), water, etc., and mixed solutions thereof And the like.
The compound (LXXV) used in this step is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXXVIIIa).
The reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (XXXVIIIa), the reaction temperature, etc. About 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＶＩ）もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ｊ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｑ法〕 (Process 2)
This step is a step of converting compound (XXXVIIIb) or a salt thereof by subjecting compound (LXXVI) or a salt thereof to a hydrolysis reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J.
[Q method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＶＩ）もしくはその塩をエステル化することにより化合物（ＬＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、Ｍ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 1)
This step is a step of producing compound (LXXVII) by esterifying compound (LXXVI) or a salt thereof.
Compound (LXXVI) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method M.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本反応は、Ｌ法の工程４に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step of producing compound (LXXVIII) or a salt thereof by subjecting compound (LXXVII) or a salt thereof to a cyanation reaction. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method L.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物（ＸＶＩａ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ｊ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｒ法〕 (Process 3)
This step is a step of converting compound (XVIa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXVIII) or a salt thereof to a hydrolysis reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J.
[R method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＩＸ）もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、Ｌ法の工程４に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (LXXX) or a salt thereof by subjecting compound (LXXIX) or a salt thereof to a cyanation reaction.
Compound (LXXIX) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method L.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＸ）を還元反応に付すことにより化合物（ＸＩＸａ）もしくはその塩を製造する工程である。本反応は、Ｌ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (XIXa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXX) to a reduction reaction. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method L.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＸＩＸｂ）もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物（ＸＩＸａ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＩＸｂ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、Ｌ法の工程４に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｓ法〕 (Process 3)
This step is a step for producing compound (XIXa) or a salt thereof by subjecting compound (XIXb) or a salt thereof to a cyanation reaction.
Compound (XIXb) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method L.
[S method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
（工程１）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＸＩ）をＢｏｃ基で保護する反応によって化合物（ＬＸＸＸＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＸＸＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法もしくは下記Ｔ法あるいはＵ法に従って製造することもできる。
　本反応は塩基存在下、化合物（ＬＸＸＸＩ）を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で二炭酸ジ－ｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させる。
　本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、トリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＸＸＸＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、および水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本工程で用いるＢｏｃ２Ｏは、通常、化合物（ＬＸＸＸＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応温度は、例えば、約－１０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＸＸＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (LXXXII) by a reaction for protecting compound (LXXXI) with a Boc group.
Compound (LXXXI) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se, a method analogous thereto, the following T method or U method.
In this reaction, compound (LXXXI) is reacted with di-t-butyl dicarbonate (Boc 2 O) in a solvent that does not adversely influence this reaction in the presence of a base.
Examples of the base used in this step include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate. Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (trimethylamine, Amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, and sodium hydride and triethylamine are particularly preferable. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (LXXXI).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) , Sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), and water. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Boc 2 O used in this step is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXXXI).
The reaction temperature is, for example, in the range of about −10 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the kind of the compound (LXXXI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 hours, preferably About 0.5 to 24 hours.
（工程２）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を一酸化炭素雰囲気下、遷移金属触媒および化合物（ＬＩＩ）を用いて化合物（ＬＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてトリフェニルフォスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの有機リン試薬を用いることができる。触媒の使用量は触媒の種類によって異なり、通常、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）１モルに対して、約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度であり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約０．０１～２モル程度である。
　化合物（ＬＩＩ）として、好ましくは置換基を有していてもよいアルキルアルコールが用いられ、通常、過剰量のメタノールあるいはエタノールを使用する。
　本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはヘキサメチルホスホロアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　また、塩基あるいは塩を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられる。塩基あるいは塩の使用量は、通常、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）１モルに対して約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。
　反応は、通常、常圧の一酸化炭素雰囲気下で行われるが、必要により、加圧下（例えば約３～１０気圧程度）で行うことができる。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約２０～１５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＸＸＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 2)
This step is a step of producing compound (LXXXIII) or a salt thereof using compound (LXXXII) or a salt thereof in a carbon monoxide atmosphere using a transition metal catalyst and compound (LII).
As the transition metal catalyst, for example, a palladium catalyst (such as palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium), a nickel catalyst (such as nickel chloride), or the like is used, and triphenylphosphine, An organic phosphorus reagent such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) can be used. The amount of catalyst used varies depending on the type of catalyst, and is usually about 0.0001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol, per mol of compound (LXXXII). The amount used is preferably about 0.01 to 2 mol.
As the compound (LII), an alkyl alcohol which may have a substituent is preferably used, and an excess amount of methanol or ethanol is usually used.
This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), Nitriles (such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), and aprotic polar solvents (such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoramide) may be mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Further, the reaction can be advantageously advanced by adding a base or a salt. Examples of such bases or salts include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, Alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, and cyclic amines such as pyridine) are used. The amount of the base or salt to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-10 molar equivalents, per 1 mol of compound (LXXXII).
The reaction is usually carried out in a carbon monoxide atmosphere at normal pressure, but can be carried out under pressure (for example, about 3 to 10 atm) if necessary.
Although the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 20 to 150 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (LXXXII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. For example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程３）
　本工程は、化合物（ＬＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物（ＩＸｃ）もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、Ｊ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｔ法〕 (Process 3)
This step is a step of converting compound (IXc) or a salt thereof by subjecting compound (LXXXIII) or a salt thereof to a hydrolysis reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method J.
[T method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
　本工程は、化合物（ＬＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＸＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＸＸＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　還元反応は、金属水素化物による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。金属水素化物の使用量は、例えば、化合物（ＬＸＸＸＩＶ）１モルに対して、約１～５０モル、好ましくは約１～１０モルである。
　金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約－８０～８０℃、好ましくは約－４０～４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～４８時間、好ましくは約１～２４時間である。
〔Ｕ法〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
This step is a step for producing compound (LXXXIa) or a salt thereof by subjecting compound (LXXXIV) or a salt thereof to a reduction reaction.
Compound (LXXXIV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
The reduction reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by reduction with a metal hydride.
Examples of the metal hydride include sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.), and the like. preferable. The amount of the metal hydride to be used is, for example, about 1 to 50 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (LXXXIV).
The reduction reaction with a metal hydride is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether). , Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., and these solvents These may be mixed at an appropriate ratio.
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about −80 to 80 ° C., preferably about −40 to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
[U method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
　本工程は、化合物（ＬＸＸＸＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＸＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＬＸＸＸＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、Ｔ法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
This step is a step of producing compound (LXXXIb) or a salt thereof by subjecting compound (LXXXV) or a salt thereof to a reduction reaction.
Compound (LXXXV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be carried out by the same method as described in Method T.
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。 The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。 As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (−)-1-phenethylamine, cinchonine, (−)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step. Method.
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。 2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), Optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution.
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。 3) Diastereomer method A mixture of racemates is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction. For example, when the compound (I) has a hydroxy group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid] , (−)-Menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give ester or amide diastereomers, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
　化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。 When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。 Compound (I) may be used as a prodrug. The prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３－１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, t-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); the carboxy group of compound (I) is an ester , Amidated compounds (eg, carboxy group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of Compound (I) changes to Compound (I) under physiological conditions as described in Drug Development, Volume 7 (Molecular Design), 163-198 (Hirokawa Shoten) It may be.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。 The compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) of the present invention regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたＲＯＲγｔ阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）～（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、ベーチェット病、肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝炎、アルコール性肝硬変、B型肝炎ウイルス性肝障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、一過性脳虚血発作(TIA)、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、ドライアイ、緑内障、ぶどう膜炎、眼窩蜂巣炎、突発性眼窩炎症、加齢黄斑変性、手術または外傷後の炎症、肝障害、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、自己免疫性貧血、グッド・バスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、血管炎、バセドウ病、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等）、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、視神経脊髄炎(NMO)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ギランバレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、進行性核上性麻痺、フィッシャー症候群、中枢神経ルーパス、急性散在性脳脊髄炎、多系統萎縮症、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳血管認知症、び慢性レビィ小体病、脳血管障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳出血、脊髄血管障害、脊髄梗塞、多発神経炎、ランパート・イートン症候群、筋ジストロフィー、代謝性ミオパシー、炎症性ミオパシー、封入体筋炎、脳炎、髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、天庖瘡、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、サルコイドーシス、タイプ1糖尿病等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。 Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) exhibit excellent RORγt inhibitory activity and are therefore useful as safe pharmaceuticals based on this action.
For example, the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), RORγt related diseases, It can be used as a preventive or therapeutic agent for Th17 cell-related diseases and IL-17A and IL-17F-related diseases, more specifically, the diseases described in (1) to (4) below.
(1) Inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel Disease, celiac disease, Behcet's disease, hepatitis, alcoholic liver fibrosis, alcoholic hepatitis, alcoholic cirrhosis, hepatitis B viral hepatopathy, primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) , Transient ischemic attack (TIA), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), dry eye, glaucoma, uveitis, orbital cellulitis, idiopathic orbital inflammation, age-related macular degeneration, inflammation after surgery or trauma , Liver disorder, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, dermatitis, chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, autoimmune anemia , Good Bascher syndrome, Graves 'disease, Hashimoto's thyroiditis, vasculitis, Graves' disease, sinusitis, allergic rhinitis, chronic hypertrophic rhinitis, etc.),
(2) Autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, multiple sclerosis (MS), multiple myositis, optic neuromyelitis (NMO), chronic inflammatory demyelinating polyneuritis (CIDP) ), Dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN), mixed connective histopathy (MCTD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, Parkinson's disease Spinal muscular atrophy, spinocerebellar atrophy, progressive supranuclear palsy, Fischer syndrome, central nervous loop, acute disseminated encephalomyelitis, multisystem atrophy, Huntington's disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, Chronic Lewy body disease, cerebrovascular disorder, cerebral infarction, transient cerebral ischemic attack, cerebral hemorrhage, spinal vascular disorder, spinal cord infarction, polyneuritis, Rampart Eaton syndrome, muscular dystrophy, metabolic myopathy, inflammatory myopathy Body myositis, encephalitis, Meningitis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, scleroderma, pemphigus, deep lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, type I and type II diabetes, autoimmune hemolytic Anemia, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease, transplantation Unpaired host disease, Addison's disease, abnormal immune response, arthritis, dermatitis, radiation dermatitis, sarcoidosis, type 1 diabetes, etc.),
(3) Bone / joint degenerative diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, etc.),
(4) Neoplastic disease [eg, malignant tumor, neovascular glaucoma, infantile hemangioma, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, Cancer (eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.)), lung cancer (eg, non-small) Cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, etc.), stomach cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, etc.), breast cancer (eg, , Invasive breast cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian cancer (eg epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor, etc.), Prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct) ), Thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer, endometrial cancer, brain tumor (eg, pineal gland) Pituitary adenomas such as cell tumors, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma), melanoma, sarcoma, bladder cancer, hematological cancer including multiple myeloma Glioma, acoustic schwannoma, retinal sarcoma, head and neck cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thymoma, esophageal cancer, duodenal cancer, colon cancer, rectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic endocrine tumor, bile duct cancer Gallbladder cancer, penile cancer, ureteral cancer, testicular cancer, vulvar cancer, cervical cancer, uterine body cancer, uterine sarcoma, choriocarcinoma, vaginal cancer, skin cancer, mycosis fungoides, basal cell tumor, soft tissue sarcoma , Malignant lymphoma, Hodgkin's disease, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, adult T-cell leukemia, chronic bone Proliferative disease, pancreatic endocrine tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, unknown primary cancer)].
　本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）または慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療剤として用いることができる。 The medicament of the present invention is preferably psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE) or chronic obstructive pulmonary disease.
　別の態様では、本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。 In another aspect, the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE), chronic obstructive pulmonary disease, ovarian cancer, non-small cell lung cancer It can be used as a preventive or therapeutic agent for breast cancer, stomach cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
Here, “prevention” of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
　本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。 The medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction of drug interaction is observed. The compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to. The medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回、好ましくは１日１回または２～３回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 The medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier. Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, eye drop, brain , Rectally, intravaginally, intraperitoneally, tumor interior, proximal tumors, can be safely administered into a lesion, etc.).
The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament. The dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, for an inflammatory bowel disease (IBD) patient (body weight: about 60 kg), the active ingredient (compound (I)) is administered as an oral agent per day. ) About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight once to several times a day, preferably once a day or 2 to 3 times a day It may be administered separately.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients and lubricants in solid preparations , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　また、本発明化合物を軟膏剤として用いる場合、本発明化合物を通常の軟膏基剤と濃度約０．００１～３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０.０１～１％（Ｗ／Ｗ）になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本発明化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて１日１～４回投与する。
　軟膏基剤としては、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。 When the compound of the present invention is used as an ointment, the concentration of the compound of the present invention is about 0.001 to 3% (W / W), preferably about 0.01 to 1% (W / W). To be mixed and manufactured. The production of an ointment preferably includes a powdering step of the compound of the present invention and a sterilization step of the preparation. The ointment is administered 1 to 4 times a day depending on the patient's condition.
As the ointment base, purified lanolin, white petrolatum, macrogol, plastibase, liquid paraffin and the like are appropriately used.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
　各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
　例えば、本発明化合物がＲＯＲγｔ阻害剤、Ｔｈ１７細胞阻害剤、ＩＬ－１７Ａ又はＩＬ－１７Ｆ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（ｉ）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ＮＳＡＩＤｓ
　アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ－１選択的阻害薬、ＣＯＸ－２選択的阻害薬等）
　サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（ｉｉｉ）Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ遊離型　ＮＳＡＩＤｓ In the prevention and treatment of various diseases, the compound of the present invention can be used together with other drugs. Hereinafter, the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
For example, when the compound of the present invention is used as a RORγt inhibitor, Th17 cell inhibitor, IL-17A or IL-17F inhibitor, it can be used in combination with the following drugs.
(1) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
(I) Classic NSAIDs
Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesylate, Urinastatin, colchicine, Robeneshido, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorphanol, oxymorphone or a salt thereof.
(Ii) cyclooxygenase inhibitors (COX-1 selective inhibitors, COX-2 selective inhibitors, etc.)
Salicylic acid derivatives (eg, celecoxib, aspirin), etoroxib, valdecoxib, diclofenac, indomethacin, loxoprofen, etc.
(Iii) Nitric Oxide Free NSAIDs
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（ｉ）金製剤
　Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ｉｉ）ペニシラミン
　Ｄ－ペニシラミン。
（ｉｉｉ）アミノサリチル酸製剤
　スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
（ｉｖ）抗マラリア薬
　クロロキン等。
（ｖ）ピリミジン合成阻害薬
　レフルノミド等。
（ｖｉ）タクロリムス (2) Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)
(I) Gold formulation Auranofin et al.
(Ii) Penicillamine D-penicillamine.
(Iii) Aminosalicylic acid formulation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide.
(Iv) Antimalarial drug chloroquine and the like.
(V) pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
(Vi) Tacrolimus
（３）抗サイトカイン薬
（Ｉ）タンパク質製剤
（ｉ）ＴＮＦ阻害薬
　エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ　ペゴール、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦ－α、可溶性ＴＮＦ－α受容体、ＴＮＦ－α結合蛋白、抗ＴＮＦ－α抗体等。
（ｉｉ）インターロイキン－１阻害薬
　アナキンラ（インターロイキン－１受容体拮抗薬）、可溶性インターロイキン－１受容体等。
（ｉｉｉ）インターロイキン－６阻害薬
　トシリズマブ（抗インターロイキン－６受容体抗体）、抗インターロイキン－６抗体等。
（ｉｖ）インターロイキン－１０薬
　インターロイキン－１０等。
（ｖ）インターロイキン－１２／２３阻害薬
　ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン－１２／２３抗体）等。
（ｖｉ）Ｂ細胞活性化阻害薬
　リツキサン、ベンリスタ等。
（ｖｉｉ）共刺激分子関連タンパク質製剤
　アバダセプト等。
（ＩＩ）非タンパク質製剤
（ｉ）ＭＡＰＫ阻害薬
　ＢＭＳ－５８２９４９等。
（ｉｉ）遺伝子調節薬
　ＮＦ－κ、ＮＦ－κＢ、ＩＫＫ－１、ＩＫＫ－２、ＡＰ－１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（ｉｉｉ）サイトカイン産生抑制薬
　イグラチモド、テトミラスト等。
（ｉｖ）ＴＮＦ－α変換酵素阻害薬
（ｖ）インターロイキン－１β変換酵素阻害薬
　ベルナカサン（Ｂｅｌｎａｃａｓａｎ）等。
（ｖｉ）インターロイキン－６拮抗薬
　ＨＭＰＬ－００４等。
（ｖｉｉ）インターロイキン－８阻害薬
　ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１　＆　ＣＸＣＲ２拮抗薬、レパレキシン等。
（ｖｉｉｉ）ケモカイン拮抗薬
　ＣＣＲ９拮抗薬（バーシルノン（Ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ　ｓｏｄｉｕｍ）、ＣＣＸ０２５、Ｎ－｛４－クロロ－２－［（１－オキシドピリジン－４－イル）カルボニル］フェニル｝－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド）、ＭＣＰ－１拮抗薬等。
（ｉｘ）インターロイキン－２受容体拮抗薬
　デニロイキン、ディフチトックス等。
（ｘ）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ
　ＴＮＦ－αワクチン等。
（ｘｉ）遺伝子治療薬
　インターロイキン－４、インターロイキン－１０、可溶性インターロイキン－１受容体、可溶性ＴＮＦ－α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（ｘｉｉ）アンチセンス化合物
　ＩＳＩＳ－１０４８３８等。 (3) Anti-cytokine drug (I) protein preparation (i) TNF inhibitor etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab Pegor, golimumab, PASSTNF-α, soluble TNF-α receptor, TNF-α binding protein, anti-TNF-α antibody etc.
(Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like.
(Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like.
(Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 and the like.
(V) Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
(Vi) B cell activation inhibitor Rituxan, Benrista and the like.
(Vii) Costimulatory molecule-related protein preparations Avadacept and the like.
(II) Non-protein preparation (i) MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
(Ii) Gene regulators Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1.
(Iii) Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
(Iv) TNF-α converting enzyme inhibitor (v) interleukin-1β converting enzyme inhibitor Bernacasan and the like.
(Vi) Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
(Vii) Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
(Viii) Chemokine antagonist CCR9 antagonist (Vercilnon sodium, CCX025, N- {4-chloro-2-[(1-oxidepyridin-4-yl) carbonyl] phenyl} -4- (propane-2-) Yloxy) benzenesulfonamide), MCP-1 antagonist and the like.
(Ix) Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Defuchitox and the like.
(X) Therapeutic vaccines
TNF-α vaccine and the like.
(Xi) Gene therapy drug Gene therapy drug for enhancing expression of genes having anti-inflammatory activity such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF-α receptor .
(Xii) Antisense compound ISIS-104838 and the like.
（４）インテグリン阻害薬
　ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ６００７等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
　メトトレキサート、シクロフォスファミド、ＭＸ－６８、アチプリモド　ディハイドロクロライド、アバタセプト（Ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）プロテアソーム阻害薬
　ベルケード等。
（７）ＪＡＫ阻害薬
　トファシチニブ等。
（８）ステロイド薬
　デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（９）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
　エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。 (4) Integrin inhibitors Natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E6007 and the like.
(5) Immunomodulatory drugs (immunosuppressive drugs)
Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimodo dihydrochloride, abatacept, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymphocera, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony Stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
(6) Proteasome inhibitor Velcade and the like.
(7) JAK inhibitor Tofacitinib and the like.
(8) Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, etc.
(9) Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
（１０）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
　カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（１１）利尿薬
　ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１２）強心薬
　ジゴキシン、ドブタミン等。
（１３）β受容体拮抗薬
　カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１４）Ｃａ感受性増強薬
　カルダレット一水和物（Ｃａｌｄａｒｅｔ　ｈｙｄｒａｔｅ）等。
（１５）Ｃａチャネル拮抗薬
　ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１６）抗血小板薬、抗凝固薬
　ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１７）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬
　アトルバスタチン、シンバスタチン等。 (10) Angiotensin II receptor antagonist candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan, and the like.
(11) Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
(12) Cardiotonic drugs Digoxin, dobutamine and the like.
(13) β receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
(14) Ca sensitivity enhancer Caldaret hydrate and the like.
(15) Ca channel antagonist nifedipine, diltiazem, verapamil and the like.
(16) Antiplatelet drugs, anticoagulants heparin, aspirin, warfarin and the like.
(17) HMG-CoA reductase inhibitor Atorvastatin, simvastatin and the like.
（１８）避妊薬
（ｉ）性ホルモンまたはその誘導体
　黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、トサゲスチン（Ｔｏｓａｇｅｓｔｉｎ）、ＴＸ－５２５、エチニルエストラジオール／ＴＸ５２５（Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ／ＴＸ５２５））あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ｉｉ）抗卵胞ホルモン薬
　オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Ｏｒｇ－３３６２８等。
（ｉｉｉ）殺***薬
　ウシェルセル等。 (18) Contraceptive (i) Sex hormone or derivative thereof Progesterone or derivative thereof (progesterone, 17α-hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, Ethinodiol diacetate, Desogestrel, Norgestimate, Guestden, Progestin, Etonogestrel, Drospirenone, Dienogest, Trimegestone, Nestron, Chromazinone acetate, Mifepristone, Nomegestrol acetate, Tosagetin (Tosagetin), TX-525diol, Et25 (Ethynystradiol / TX 25)) or progesterone or a derivative thereof and follicular hormone or a derivative thereof (estradiol, estradiol benzoate, estradiol cypionate, estradiol dipropionate, estradiol enanthate, estradiol hexahydrobenzoate, estradiol phenylpropionate, estradiol undecano) Art, estradiol valerate, estrone, ethinyl estradiol, mestranol)
(Ii) Anti-follicular hormone drugs Olmeroxifene, mifepristone, Org-33628 and the like.
(Iii) Spermicide Uchel cell and the like.
（１９）その他
（ｉ）Ｔ細胞阻害薬
（ｉｉ）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
　マイコフェノレート　モフェチル等。
（ｉｉｉ）接着分子阻害薬
　アリカフォルセンナトリウム（Ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ　ｓｏｄｉｕｍ）、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１阻害薬、ＶＣＡＭ－１阻害薬、ＩＣＡＭ－１阻害薬等。
（ｉｖ）サリドマイド
（ｖ）カテプシン阻害薬
（ｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
　Ｖ－８５５４６等。
（ｖｉｉ）グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬
（ｖｉｉｉ）Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ｉｘ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）阻害薬
　ロフルミラスト、アプレミラスト、ＣＧ－１０８８等。
（ｘ）ホスホリパーゼＡ２阻害薬
（ｘｉ）ｉＮＯＳ阻害薬
　ＶＡＳ２０３等。
（ｘｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ刺激薬
　パクリタキセル等。
（ｘｉｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ阻害薬
　リューマコン等。
（ｘｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬
（ｘｖ）Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ作働薬
　イロプロスト等。
（ｘｖｉ）ＣＤ４拮抗薬
　ザノリムマブ等。
（ｘｖｉｉ）ＣＤ２３拮抗薬
（ｘｖｉｉｉ）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
　ＤＷ－１３５０等。
（ｘｉｘ）５－リポキシゲナーゼ阻害薬
　ジリュートン等。
（ｘｘ）コリンエステラーゼ阻害薬
　ガランタミン等。
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼ阻害薬
　Ｔｙｋ２阻害薬（ＷＯ２０１０／１４２７５２）等。
（ｘｘｉｉ）カレプシンＢ阻害薬
（ｘｘｉｉｉ）Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｅａｍｉｎａｓｅ阻害薬
　ペントスタチン等。
（ｘｘｉｖ）骨形成刺激薬
（ｘｘｖ）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（ｘｘｖｉ）コラーゲン作働薬
（ｘｘｖｉｉ）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒアルロン酸誘導体
　シンビスク（ｈｙｌａｎ　Ｇ－Ｆ　２０）、オルソビスク等。
（ｘｘｉｘ）硫酸グルコサミン
（ｘｘｘ）アミプリローゼ
（ｘｘｘｉ）ＣＤ－２０阻害薬
　リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（ｘｘｘｉｉ）ＢＡＦＦ阻害薬
　ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）等。（ｘｘｘｉｉｉ）ＣＤ５２阻害薬
　アレムツズマブ等。 (19) Others (i) T cell inhibitor (ii) Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
(Iii) Adhesion molecule inhibitor Aricaforsen sodium, selectin inhibitor, ELAM-1 inhibitor, VCAM-1 inhibitor, ICAM-1 inhibitor and the like.
(Iv) thalidomide (v) cathepsin inhibitor (vi) matrix metalloprotease (MMPs) inhibitor V-85546 and the like.
(Vii) Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor (viii) Dihydrorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor (ix) Phosphodiesterase IV (PDEIV) inhibitor Roflumilast, apremilast, CG-1088 and the like.
(X) Phospholipase A2 inhibitor (xi) iNOS inhibitor VAS203 and the like.
(Xii) Microtubule stimulant paclitaxel and the like.
(Xiii) Microtubule inhibitor Rheumacon and the like.
(Xiv) MHC class II antagonist (xv) Prostacyclin agonist iloprost and the like.
(Xvi) CD4 antagonist zanolimumab and the like.
(Xvii) CD23 antagonist (xviii) LTB4 receptor antagonist DW-1350 and the like.
(Xix) 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
(Xx) Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
(Xxi) Tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010 / 142275) and the like.
(Xxii) Calepsin B inhibitor (xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
(Xxiv) osteogenesis stimulating agent (xxv) dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) collagen agonist (xxvii) capsaicin cream (xxviii) hyaluronic acid derivative synbisc (hylan GF 20), orthobisque and the like.
(Xxix) Glucosamine sulfate (xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumuma and the like.
(Xxxii) BAFF inhibitor: belimumab, tabalumab, atacicept, brisibimod and the like. (Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like.
　上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。 Examples of concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antidiabetic drugs, narcotic antagonists, vitamin drugs, vitamin derivatives, anti-asthma drugs, frequent urinary and urinary incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis drugs, pressor drugs, endotoxin antagonists or antibodies, Examples include a signal transduction inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitory antibody, an anti-inflammatory mediator action inhibitor, an anti-inflammatory mediator action inhibitory antibody, and the like. Specific examples include the following.
（１）抗菌薬
（ｉ）サルファ剤
　スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
（ｉｉ）キノリン系抗菌薬
　ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
（ｉｉｉ）抗結核薬
　イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
（ｉｖ）抗酸菌薬
　ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
（ｖ）抗ウイルス薬
　イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。 (1) Antibacterial agent (i) Sulfa agent Sulfamethizol, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
(Ii) Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
(Iii) Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
(Iv) Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicin and the like.
(V) Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
（ｖｉ）抗ＨＩＶ薬
　ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
（ｖｉｉ）抗スピロヘータ薬
（ｖｉｉｉ）抗生物質
　塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７－８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２－〔（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル〕－４－〔４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕－３－（２Ｈ，４Ｈ）－１，２，４－トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。 (Vi) Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zarcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
(Vii) Antispirocheta drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, doxycycline, doxycycline Piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoam, cefuroxime, cefothium, cefothium hexetyl, cefuroxime xetilyl, cefdinir ceftefirfide , Cefmenoxime, cefpodoxime Proxetyl, cefpirom, cefazoplan, cefepime, cefsulosin, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefbuperazone, latamoquinacef, flomoxef, cefazoline, cefotaxime, cefoperamine, ceftizoxime, Of Antibiotics (J. Antibiotics), 38,877-885 (1985)], azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy- 1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoro Propoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4- triazolone, fluconazole, itraconazole, etc.] and the like.
（２）抗真菌薬
（ｉ）ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
（ｉｉ）グリセオフルビン、ピロールニトリン等
（ｉｉｉ）シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
（ｉｖ）イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
（ｖ）トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
（ｖｉ）チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
　メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。 (2) Antifungal drugs (i) Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin)
(Ii) griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine)
(Iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole)
(V) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole)
(Vi) thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like.
(3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
（４）鎮咳・去たん薬
　塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
　塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。 (4) Antitussive / Antidepressant Ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, terbutaline, oxymethebanol, morphine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine, ethylcysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.
(5) Sedatives Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, thiopental sodium, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvaleryl urea, chlorphos chloral trihydrate Sodium etc.
（６）麻酔薬
（６－１）局所麻酔薬
　塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６－２）全身麻酔薬
（ｉ）吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
（ｉｉ）静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
　塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
（ｉ）ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
（ｉｉ）β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
（ｉｉｉ）カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
（ｉｖ）カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。 (6) Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
(6-2) General anesthetic (i) Inhalation anesthetic (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane),
(Ii) intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, sodium thiopental, thiamylal sodium, pentobarbital) and the like.
(7) Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastron, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, prostaglandin, etc.
(8) Arrhythmia drug (i) Sodium channel blocker (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin),
(Ii) β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride),
(Iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone),
(Iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
（９）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ－マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
　ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
　ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
　塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。 (9) Antihypertensive diuretic hexamethonium bromide, clonidine hydrochloride, hydrochlorothiazide, trichloromethiazide, furosemide, ethacrynic acid, bumetanide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amiloride, acetazolamide, D-mannitol, isosorbide, aminosorbide etc.
(10) Anticoagulant heparin sodium, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, warfarin potassium, argatroban, gabexate, sodium citrate, ozagrel sodium, icosapentarate, Beraprost sodium, alprostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, tisokinase, urokinase, streptokinase and the like.
(11) Tranquilizers Diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like.
(12) Antipsychotics Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol , Spiperone, reserpine, clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like.
（１３）抗腫瘍薬
　６－Ｏ－（Ｎ－クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル－５－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
　クロフィブラート、２－クロロ－３－〔４－（２－メチル－２－フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ），３８，２７９２－２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
　プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
　フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。 (13) Antitumor drugs 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5 -Fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan, cyclophosphamide, melphalan, busulfan, thiotepa, procarbazine hydrochloride , Cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine , Methyltestosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepithiostane, phosphatestrol, chlormadinone acetate, leuprorelin acetate, buserelin acetate, etc.
(14) Antihyperlipidemic drug clofibrate, 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chem. And Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm) Bull), 38, 2792-2796 (1990)], pravastatin, simvastatin, probucol, bezafibrate, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, dextran sulfate sodium and the like.
(15) Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
(16) Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, trimetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
（１７）抗うつ薬
　イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
　ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
　トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベスナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
　オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
　ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
　トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。 (17) Antidepressant imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, and the like.
(18) Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
(19) Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, vesnarinone, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
(20) Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, trazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
(21) Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
(22) Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
(23) Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipizide, phenformin, buformin, metformin and the like.
（２４）麻薬拮抗薬
　レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
（ｉ）ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
（ｉｉ）ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
（ｉｉｉ）ビタミンＥ類：α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロール
（ｉｖ）ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
（ｖ）葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
　ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール等のビタミンＤ３誘導体、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体等。
（２７）抗喘息薬
　塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
　塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム等。 (24) narcotic antagonists levalorphan, nalolphine, naloxone or a salt thereof.
(25) Fat-soluble vitamin drugs (i) Vitamin A: Vitamin A1, Vitamin A2 and Retinol palmitate (ii) Vitamin D: Vitamin D1, D2, D3, D4 and D5
(Iii) Vitamin E: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate (iv) Vitamin K: vitamins K1, K2, K3 and K4
(V) Folic acid (vitamin M) and the like.
(26) Vitamin derivatives Various vitamin derivatives such as vitamin D3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol, calcipotriol, 5 , 6-trans-ergocalciferol and other vitamin D2 derivatives.
(27) Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone propionate, ciclesonide and the like.
(28) Frequent urine and urinary incontinence drug Flaboxate hydrochloride and the like.
(29) Atopic dermatitis therapeutic agent sodium cromoglycate and the like.
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン等。
（３１）昇圧薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（３２）その他
　ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。 (30) Allergic rhinitis treatment sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, fexofenadine, mequitazine, ketotifen fumarate, cetirizine hydrochloride, oxatomide, azelastine, ebastine, Epinastine hydrochloride, loratadine, etc.
(31) Pressor drugs Dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
(32) Others Hydroxycam, diacerine, megestrolacetic acid, falselogolin, prostaglandins and the like.
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。 In the combined use, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals by the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Two types of preparations obtained by formulating the compound of the present invention and a concomitant drug separately Administration with a time difference in the administration route (for example, administration of a concomitant drug after administration of the compound of the present invention, or administration in the reverse order) and the like.
The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９９重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。 The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.99% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
The dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptom, patient age, etc. For example, when administered orally to a patient with inflammatory bowel disease (IBD) (body weight of about 60 kg), per day About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight per kg body weight of compound (I) may be administered once to several times a day. .
When the medicament of the present invention is a sustained-release preparation, the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. In the case where the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
　以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
　実施例中に記載した化学構造式において、不斉炭素に結合する実線 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples, Formulation Examples, and Test Examples. However, the present invention is not limited to the Examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Also good.
Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In the TLC observation, Merck 60F254 was used as a TLC plate, and the solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent. A UV detector was used for detection. In silica gel column chromatography, aminopropylsilane-bonded silica gel was used when NH was described, and 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used when Diol was described. In preparative HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl bonded silica gel was used. The elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C. Further, sodium sulfate or magnesium sulfate was used for drying the extract.
Solid lines bonded to asymmetric carbons in the chemical structural formulas described in the examples
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
は２つの立体化学の混ざりであることを示す。ただし、化合物名に立体化学に関する記述がなされている場合はその限りでない。
　本明細書中または実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄ ｌｉｋｅ：ダブレット様
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄ　ｌｉｋｅ：ダブルダブレット様
ｓ：シングレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｓｐｔ：セプテット
ｓｘｔ：セクステット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑｕａｎｔ．：定量的
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基
Ｂｏｃ２Ｏ：炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＯＭＵ：１－［（１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ）］カルベニウム　ヘキサフルオロホスファート
ＣＰＭＥ：シクロペンチル　メチル　エーテル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール　水和物
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定濃度
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｔ－：ｔｅｒｔ－
Ｔ３Ｐ：１．６Ｍ　２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド／酢酸エチル溶液，もしくはＤＭＦ溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＲ１：保持時間１
ｔＲ２：保持時間２
ＷＳＣ：Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン　塩酸塩
ＸＰｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン Indicates a mixture of two stereochemistry. However, this is not the case when the compound name includes a description regarding stereochemistry.
The meanings of the abbreviations in this specification or in the examples are as follows.
LC: liquid chromatography MS: mass spectrometry spectrum API: atmospheric pressure ionization method M: molecular weight of compound NMR: nuclear magnetic resonance spectrum Hz: hertz J: coupling constant m: multiplet q: quartet t: triplet d: doublet d like : Doublet dd: double doublet dd like: double doublet s: singlet dt: double triplet spt: septet sxt: sextette brs: broad singlet quant. : Quantitative Boc: tert-butyloxycarbonyl group Boc 2 O: di-tert-butyl carbonate COMU: 1-[(1- (cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) -dimethylamino-morpholino)] Carbenium hexafluorophosphate CPME: cyclopentyl methyl ether DIEA: diisopropylethylamine DMAP: 4-dimethylaminopyridine DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide EtOH: ethanol HATU: 2- (1H-7-azabenzotriazole-1 -Yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate HOBt: 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol hydrate IPE: diisopropyl ether MeO H: Methanol M: Molar concentration N: Normal concentration NaBH 4 : Sodium borohydride NaBH (OAc) 3 : Sodium triacetoxyborohydride NMP: N-methyl-2-pyrrolidone Pd (PPh 3 ) 4 : Tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0)
Pd 2 (dba) 3 : Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
PPh 3 : Triphenylphosphine t-: tert-
T3P: 1.6M 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide / ethyl acetate solution or DMF solution TEA: triethylamine TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran tR 1 : retention time 1
tR 2 : Retention time 2
WSC: N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride XPhos: dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl- [1,1′- Biphenyl] -2-yl) phosphine
実施例１
Ｎ－（ｃｉｓ－２－（（１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）シクロペンチル）－３－クロロ－４－シアノベンズアミド
（工程１）
　２－アミノ－５－ニトロ－安息香酸（３０　ｇ，１６４．７１　ｍｍｏｌ）および尿素（９９　ｇ，１６４７．１４　ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌しながら１６０℃で加熱した。混合物を冷却した後、水（３００　ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。析出物をＡｃＯＨ（５０　ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００　ｍＬ）で洗浄することにより６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３３．８　ｇ，１６３　ｍｍｏｌ，９９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６　Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），１１．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）． Example 1
N- (cis-2-((1,3-bis (cyclopropylmethyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) cyclopentyl) -3-chloro- 4-Cyanobenzamide (Step 1)
A mixture of 2-amino-5-nitro-benzoic acid (30 g, 164.71 mmol) and urea (99 g, 1647.14 mmol) was heated at 160 ° C. with stirring overnight. After the mixture was cooled, water (300 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with AcOH (50 mL) and MeOH (100 mL) to give 6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (33.8 g, 163 mmol, 99%) as a yellow solid Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8 .58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.65 (2H, brs).
（工程２）
　炭酸カリウム（２．５０２　ｇ，１８．１０　ｍｍｏｌ）を６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．００　ｇ，９．６６　ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２．３４１　ｍＬ，２４．１４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０　ｍＬ）混合物に加え、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮することにより粗１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．２８　ｇ，１０．４０　ｍｍｏｌ，１０８％）を淡茶色油状物として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２１－０．５７（６Ｈ，ｍ），０．９６－１．３６（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８０－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８　Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ）． (Process 2)
Potassium carbonate (2.502 g, 18.10 mmol) was replaced with 6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (2.00 g, 9.66 mmol) and (bromomethyl) cyclopropane (2.341). (mL, 24.14 mmol) in DMF (20 mL) and stirred at 70 ° C. overnight. After cooling the reaction mixture, the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 1,3-bis (cyclopropylmethyl) -6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (3.28 g, 10.40 mmol, 108% ) Was obtained as a light brown oil. The product was used in the next step without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.21-0.57 (6H, m), 0.96-1.36 (2H, m), 2.69-2.78 (1H, m ), 2.80-3.19 (1H, m), 3.75-3.99 (2H, m), 4.13 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.6 Hz).
（工程３）
　粗１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．００　ｇ，９．５１　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（３００　ｍｇ，２．８２　ｍｍｏｌ，５０％　ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（３０　ｍＬ）および酢酸エチル（３０　ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－アミノ－１，３－ビス（シクロプロピルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９３０　ｇ，６．７６　ｍｍｏｌ，７１．１％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３０－０．６５（８Ｈ，ｍ），１．０９－１．４５（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８　Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ）． (Process 3)
Crude 1,3-bis (cyclopropylmethyl) -6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (3.00 g, 9.51 mmol) and 10% palladium-carbon (300 mg, 2. A mixture of 82 mmol, 50% wet) MeOH (30 mL) and ethyl acetate (30 mL) was stirred overnight at room temperature under 1 atmosphere of hydrogen. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 75% ethyl acetate / hexane) to give 6-amino-1,3-bis (cyclopropylmethyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.930 g, 6.76 mmol, 71.1%) was obtained as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.30-0.65 (8H, m), 1.09-1.45 (2H, m), 3.76 (2H, brs), 3.98 ( 2H, d, J = 6.6 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.16 ( 1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz).
（工程４）
　Ｔ３Ｐ（０．３２９　ｍＬ，０．５６　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－１，３－ビス（シクロプロピルメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４５　ｍｇ，０．５１　ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－シクロペンタンカルボン酸（１２８　ｍｇ，０．５６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９８　ｍＬ，０．５６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０　ｍＬ）混合物に室温で加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（ｃｉｓ－２－（（１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（１８３　ｍｇ，０．３６９　ｍｍｏｌ，７２．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２３－０．６６（８Ｈ，ｍ），１．１０－１．４６（９Ｈ，ｍ），１．６１（５Ｈ，ｓ），１．８３－２．４３（３Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．７１－４．３９（５Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），７．２７－７．３２（２Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｓ）． (Process 4)
T3P (0.329 mL, 0.56 mmol) was converted to 6-amino-1,3-bis (cyclopropylmethyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (145 mg, 0.51 mmol), cis A mixture of -2- (tert-butoxycarbonylamino) -1-cyclopentanecarboxylic acid (128 mg, 0.56 mmol) and DIEA (0.098 mL, 0.56 mmol) in ethyl acetate (10 mL) at room temperature. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 50% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (cis-2-((1,3-bis (cyclopropylmethyl) -2,4-dioxo -1,2,3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) cyclopentyl) carbamate (183 mg, 0.369 mmol, 72.5%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.23-0.66 (8H, m), 1.10-1.46 (9H, m), 1.61 (5H, s), 1.83 2.43 (3H, m), 3.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.71-4.39 (5H, m), 4.94 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 8.09 (2H, s).
（工程５）
　ｔｅｒｔ－ブチル　（ｃｉｓ－２－（（１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（１８３　ｍｇ，０．３７　ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３　ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌し、塩基性になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、粗ｃｉｓ－２－アミノ－Ｎ－（１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）シクロペンタンカルボキサミドを油状物として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２７－０．６７（９Ｈ，ｍ），１．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），１．５６－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ），３．８６－４．２６（４Ｈ，ｍ），７．２２－７．２５（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３　Ｈｚ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 5)
tert-Butyl (cis-2-((1,3-bis (cyclopropylmethyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) cyclopentyl) carbamate (183 mg , 0.37 mmol) and TFA (3 mL) were stirred at room temperature for 3 h and 1N aqueous sodium hydroxide was added until basic. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude cis-2-amino-N- (1,3-bis (cyclopropylmethyl) -2,4 -Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) cyclopentanecarboxamide was obtained as an oil. The product was used in the next step without further purification.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.27-0.67 (9H, m), 1.26 (4H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.82 (1H, m), 2.09 (4H, brs), 2.85 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.86-4. 26 (4H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 9.1) 2.3 Hz), 10.53 (1H, brs).
（工程６）
　Ｔ３Ｐ（０．２６４　ｍＬ，０．４５　ｍｍｏｌ）を粗ｃｉｓ－２－アミノ－Ｎ－（１，３－ビス（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）シクロペンタンカルボキサミド（１６２　ｍｇ，０．４１　ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－シアノ安息香酸（８２　ｍｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７８　ｍＬ，０．４５　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５　ｍＬ）混合物に室温で加え、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２０．００　ｍｇ，０．０３６　ｍｍｏｌ，８．７４％）を白色固体として得た。 (Step 6)
T3P (0.264 mL, 0.45 mmol) was added to crude cis-2-amino-N- (1,3-bis (cyclopropylmethyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline. Of -6-yl) cyclopentanecarboxamide (162 mg, 0.41 mmol), 3-chloro-4-cyanobenzoic acid (82 mg, 0.45 mmol) and DIEA (0.078 mL, 0.45 mmol) To the ethyl acetate (5 mL) mixture was added at room temperature and stirred at 70 ° C. overnight. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (20.00 mg, 0.036 mmol, 8.74%) as a white solid.
実施例７１
Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　硫酸（５　ｍＬ，９３．８０　ｍｍｏｌ）を２－フルオロ－５－ニトロ安息香酸（２５．５５　ｇ，１３８．０３　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０　ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えた。混合物を１６時間還流加熱した後、半分の体積になるまで減圧濃縮し、酢酸エチル（約３００　ｍＬ）を加えた。混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥することによりメチル　２－フルオロ－５－ニトロベンゾアート（２４．３２　ｇ，１２２　ｍｍｏｌ，８８％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３　Ｈｚ），８．３８－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８　Ｈｚ）． Example 71
N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-yl ) Morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
Sulfuric acid (5 mL, 93.80 mmol) was added to a solution of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (25.55 g, 138.03 mmol) in MeOH (250 mL) with stirring. The mixture was heated at reflux for 16 hours, then concentrated under reduced pressure to half volume and ethyl acetate (about 300 mL) was added. The mixture was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate to give methyl 2-fluoro-5-nitrobenzoate (24.32 g, 122 mmol, 88%) as an off-white solid. .
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ4.00 (3H, s), 7.33 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.38-8.45 (1H, m), 8 .86 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz).
（工程２）
　イソプロピルアミン（３２．４　ｍＬ，３７７．５３　ｍｍｏｌ）を２－フルオロ－５－ニトロベンゾアート（２５．０６　ｇ，１２５．８４　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０　ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、水（８００　ｍＬ）へ注ぎ、１０分間室温で撹拌した。析出物をろ取し、水、ＩＰＡ、ＩＰＥの順に洗浄することによりメチル　２－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロベンゾアート（２８．６４　ｇ，１２０　ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｓｐｔ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３　Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ）． (Process 2)
Isopropylamine (32.4 mL, 377.53 mmol) was added to a solution of 2-fluoro-5-nitrobenzoate (25.06 g, 125.84 mmol) in acetonitrile (250 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then poured into water (800 mL) and stirred for 10 minutes at room temperature. The precipitate was collected by filtration and washed with water, IPA and IPE in this order to obtain methyl 2- (isopropylamino) -5-nitrobenzoate (28.64 g, 120 mmol, 96%) as pale yellow crystals. .
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.33 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.81 (1H, spt), 3.91 (3H, s), 6.69 (1H , D, J = 9.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.87 (1H, d, J = 2.6 Hz).
（工程３）
　２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７４　ｍＬ，３４７．３０　ｍｍｏｌ）をメチル　２－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロベンゾアート（２７．５８　ｇ，１１５．７７　ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０　ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０　ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を７５℃で２．５時間撹拌した後、水（６００　ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３になるまで濃塩酸を加えた。酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１，ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥおよびヘキサンで洗浄することにより２－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロ安息香酸（２５．３２　ｇ，１１３　ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｓｐｔ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６　Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 3)
2N aqueous sodium hydroxide solution (174 mL, 347.30 mmol) was added methyl 2- (isopropylamino) -5-nitrobenzoate (27.58 g, 115.77 mmol) in EtOH (120 mL) and THF (120 mL). ) Added to the solution at room temperature. The mixture was stirred at 75 ° C. for 2.5 hours, then poured into water (600 mL) and concentrated hydrochloric acid was added until the pH was 3. Extraction was performed three times with a mixed solution of ethyl acetate / THF (3: 1, v / v). The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitate was washed with IPE and hexane to give 2- (isopropylamino) -5-nitrobenzoic acid (25.32 g, 113 mmol, 98%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.36 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.84 (1H, spt), 6.73 (1H, d, J = 9.4 Hz) ), 8.24 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.95 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 11.04 (1H, brs).
（工程４）
　ＷＳＣ（２４．８１　ｍＬ，１３５．５１　ｍｍｏｌ）を２－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロ安息香酸（２５．３２　ｇ，１１２．９３　ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（８．８３　ｇ，１２４．２２　ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６．７９　ｇ，１２４．２２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００　ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１２００　ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１，ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンで洗浄することによりＮ－（シクロプロピルメチル）－２－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロベンズアミド（２８．６８　ｇ，１０３　ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２６－０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．６５（２Ｈ，ｍ），１．０３－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３　Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．５　Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３　Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）． (Process 4)
WSC (24.81 mL, 135.51 mmol) was added to 2- (isopropylamino) -5-nitrobenzoic acid (25.32 g, 112.93 mmol), cyclopropylmethanamine (8.83 g, 124.22). mmol) and HOBt (16.79 g, 124.22 mmol) in DMF (300 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, poured into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1200 mL), and extracted three times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1, v / v). The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitate was washed with hexane to obtain N- (cyclopropylmethyl) -2- (isopropylamino) -5-nitrobenzamide (28.68 g, 103 mmol, 92%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.26-0.33 (2H, m), 0.57-0.65 (2H, m), 1.03-1.14 (1H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.27 (2H, dd, J = 7.2, 5.3 Hz), 3.77 (1H, spt, J = 6.5 Hz) ), 6.32 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 7.2 Hz).
（工程５）
　トリホスゲン（２０．５６　ｇ，６９．２９　ｍｍｏｌ）をＮ－（シクロプロピルメチル）－２－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロベンズアミド（２８．６８　ｇ，１０３．４２　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１．７　ｍＬ，２２７．５２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０　ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間、６５℃で４．５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（７００　ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＴＨＦ（２８０　ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（１５．３４　ｇ，５１．７１　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３．７８　ｍＬ，１７０．６４　ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間、６５℃で１５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（７００　ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をヘキサンで洗浄することにより３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８．６２　ｇ，６１．４　ｍｍｏｌ，５９．４％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．５４（４Ｈ，ｍ），１．２４－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０　Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ）． (Process 5)
Triphosgene (20.56 g, 69.29 mmol) was added to N- (cyclopropylmethyl) -2- (isopropylamino) -5-nitrobenzamide (28.68 g, 103.42 mmol) and TEA (31.7 mL). , 227.52 mmol) in THF (280 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at 65 ° C. for 4.5 hours, then poured into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (700 mL) and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (280 mL) and triphosgene (15.34 g, 51.71 mmol) and TEA (23.78 mL, 170.64 mmol) were added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at 65 ° C. for 15 hours, poured into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (700 mL), and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 20% ethyl acetate / hexane), and the precipitate is washed with hexane to give 3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-6-nitroquinazoline-2 , 4 (1H, 3H) -dione (18.62 g, 61.4 mmol, 59.4%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.54 (4H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.8) Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.11 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.4, 3.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 3.0 Hz).
（工程６）
　３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８．６２　ｇ，６１．３９　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（４．５　ｇ，３８．００　ｍｍｏｌ，５０％　ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（３００　ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０　ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（約５００　ｍＬ）を加え、活性炭（５．０　ｇ）で処理した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。析出物をＩＰＥおよびヘキサンで洗浄することにより６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５．０２　ｇ，５５．０　ｍｍｏｌ，９０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２３－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８　Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ）． (Step 6)
3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (18.62 g, 61.39 mmol) and 10% palladium-carbon (4.5 g, A mixture of 38.00 mmol, 50% wet) MeOH (300 mL) and THF (150 mL) was stirred at room temperature for 4 hours under 1 atmosphere of hydrogen. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (about 500 mL) was added to the residue and treated with activated carbon (5.0 g). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The precipitate was washed with IPE and hexane to give 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (15.02 g, 55.0 mmol, 90 %) As pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.48 (4H, m), 1.23-1.36 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 7.2) Hz), 3.73 (2H, brs), 3.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J = 8.9) , 2.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.0 Hz).
（工程７）
　Ｔ３Ｐ（８．３５　ｍＬ，１４．０４　ｍｍｏｌ）を４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（１．１９０　ｇ，７．８　ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（１．９８４　ｇ，８．５８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．７９　ｍＬ，３９．００　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０４８　ｇ，８．５８　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５５　ｍＬ）溶液に室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（１５０　ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（２．８６　ｇ，７．８２　ｍｍｏｌ，１００％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７７－３．０１（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．８　Ｈｚ），３．９３－４．１０（３Ｈ，ｍ），４．３７－４．４８（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）． (Step 7)
T3P (8.35 mL, 14.04 mmol) was converted to 4-amino-2-chlorobenzonitrile (1.190 g, 7.8 mmol), 4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (1 .984 g, 8.58 mmol), DIEA (6.79 mL, 39.00 mmol) and DMAP (1.048 g, 8.58 mmol) in ethyl acetate (55 mL) at room temperature, 70 ° C. For 5 hours. Water (150 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 60% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (2 .86 g, 7.82 mmol, 100%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.49 (9H, s), 2.77-3.01 (2H, m), 3.66 (1H, td, J = 11.6, 2.8) Hz), 3.93-4.10 (3H, m), 4.37-4.48 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.93. (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50 (1H, s).
（工程８）
　４Ｎ塩化水素／ＣＰＭＥ（４８．９　ｍＬ，１９５．４６　ｍｍｏｌ）溶液をｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（２．８６　ｇ，７．８２　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をＥｔＯＨ－ジエチルエーテルでろ取することによりＮ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（１．４２　ｇ，４．７０　ｍｍｏｌ，６０．１％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．００－３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３　Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．５　Ｈｚ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８　Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），９．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）． (Process 8)
A 4N hydrogen chloride / CPME (48.9 mL, 195.46 mmol) solution was added to tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (2.86 g, 7. 82 mmol) in MeOH (20 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration with EtOH-diethyl ether to give N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (1.42 g, 4.70 mmol). , 60.1%) as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ3.00-3.27 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 3.94 ( 1H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 10.4, 2.8 Hz), 7 .83 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.64 (2H, brs), 10.79 (1H, s) .
（工程９）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６１．４　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７２．４　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５　μＬ，０．３１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させた。そこへＮ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（８０　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１５　μＬ，０．６６　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（６０　ｍＬ）を加え、ｐＨが３になるまで２Ｎ塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンで洗浄することにより標題化合物（１１１．７　ｍｇ，０．１９８　ｍｍｏｌ，７４．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．１８－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７４－３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９３－４．０３（３Ｈ，ｍ），４．０５－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０　Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８９－７．９８（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）． (Step 9)
4-Nitrophenyl chloroformate (61.4 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (72.4). mg, 0.26 mmol) and pyridine (25 μL, 0.31 mmol) in THF (1 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL). To this were added N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (80 mg, 0.26 mmol) and DIEA (115 μL, 0.66 mmol) at room temperature, and 1 hour at room temperature. Stir. Water (60 mL) was added to the reaction mixture, and 2N hydrochloric acid was added until the pH reached 3. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was washed with IPE / hexane to give the title compound (111.7 mg, 0.198 mmol, 74.7). %) As a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.49 (4H, m), 1.26-1.35 (1H, m), 1.61 (6H, d, J = 7.2) Hz), 3.18-3.33 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.05-4.12 ( 1H, m), 4.22 (2H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 5.04 (1H, brs), 6.99 (1H, s), 7.33 (1H, d , J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.89-7.98 (3H, m), 8.55 (1H, s).
実施例７９
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　ＨＡＴＵ（３．８６　ｇ，１０．１４　ｍｍｏｌ）を４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（１．１９　ｇ，７．８０　ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（１．９８４　ｇ，８．５８　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７２　ｍＬ，１５．６０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２００　ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（６９０　ｍｇ，１．８８６　ｍｍｏｌ，２４．２％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７８－３．００（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．６　Ｈｚ），３．９５－４．０９（３Ｈ，ｍ），４．３６－４．４７（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．６０（１Ｈ，ｄｄ　ｌｉｋｅ），７．６０－７．７０（１Ｈ，ｄ　ｌｉｋｅ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）． Example 79
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
HATU (3.86 g, 10.14 mmol) was converted to 4-amino-2-chlorobenzonitrile (1.19 g, 7.80 mmol), (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2- To a solution of carboxylic acid (1.984 g, 8.58 mmol) and DIEA (2.72 mL, 15.60 mmol) in DMF (40 mL) at room temperature was stirred at room temperature for 16 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL), and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 60% ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) morpholine-4- Carboxylate (690 mg, 1.886 mmol, 24.2%) was obtained as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.49 (9H, s), 2.78-3.00 (2H, m), 3.66 (1H, td, J = 11.7, 2.6) Hz), 3.95-4.09 (3H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, dd like), 7.60-7.70. (1H, dlike), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50 (1H, s).
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５７．４　ｍＬ，２２９．６３　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（５．６０　ｇ，１５．３１　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルで結晶化することにより（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（４．５０　ｇ，１４．８９　ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９８－３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３　Ｈｚ），３．８５－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６　Ｈｚ），７．７７－７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９０－７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．７６（１Ｈ，ｓ）． (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (57.4 mL, 229.63 mmol) was added to (R) -tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (5.60). g, 15.31 mmol) at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. Crystallization with ethyl acetate gave (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (4.50 g, 14.89 mmol, 97%) as a white solid. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.98-3.26 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 3.85- 3.99 (1H, m), 4.10 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 10.6, 2.6 Hz), 7.77-7 .86 (1H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.51 (2H, brs), 10.76 ( 1H, s).
（工程３）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６１．４　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７２．４　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５　μＬ，０．３１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（８０　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１５　μＬ，０．６６　ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（６０　ｍＬ）を加え、２Ｎ塩酸でｐＨが３になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥおよびヘキサンでろ取し、洗浄することにより標題化合物（１１１．７　ｍｇ，０．１９８　ｍｍｏｌ，７４．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．１８－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７４－３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９３－４．０３（３Ｈ，ｍ），４．０５－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０　Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８９－７．９８（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）． (Process 3)
4-Nitrophenyl chloroformate (61.4 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (72.4). mg, 0.26 mmol) and pyridine (25 μL, 0.31 mmol) in THF (1 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (3 mL) and N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (80 mg, 0.26 mmol) and DIEA (115 μL, 0.66 mmol) And the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was added with 2N hydrochloric acid until the pH reached 3, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE and hexane and washed to give the title compound (111.7 mg, 0.198 mmol, 74.7%) was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.49 (4H, m), 1.26-1.35 (1H, m), 1.61 (6H, d, J = 7.2) Hz), 3.18-3.33 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.05-4.12 ( 1H, m), 4.22 (2H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 5.04 (1H, brs), 6.99 (1H, s), 7.33 (1H, d , J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.89-7.98 (3H, m), 8.55 (1H, s).
実施例８１
ベンジル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）－４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
（工程１）
　ベンジル　カルボノクロリダート（６．４３　ｍＬ，４５．０３　ｍｍｏｌ）を１－ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル　ピペラジン－１，３－ジカルボキシラート（１０　ｇ，４０．９４　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．３０　ｍＬ，８１．８７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００　ｍＬ）溶液に５℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに加えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル　ピペラジン－１，２，４－トリカルボキシラート（１６．２　ｇ，４２．８　ｍｍｏｌ，１０５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．６３－３．４８（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．４４－４．８６（２Ｈ，ｍ），５．０８－５．２６（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．４２（５Ｈ，ｍ）． Example 81
Benzyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) -4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline- 6-yl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (Step 1)
Benzyl carbonochloridate (6.43 mL, 45.03 mmol) was added to 1-tert-butyl 3-methylpiperazine-1,3-dicarboxylate (10 g, 40.94 mmol) and DIEA (14.30 mL). , 81.87 mmol) in THF (100 mL) at 5 ° C. and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was added to water and ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 1-benzyl 4-tert-butyl 2-methylpiperazine-1,2,4-tricarboxylate (16.2). g, 42.8 mmol, 105%) was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.44 (9H, s), 2.63-3.48 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, s) 4.44-4.86 (2H, m), 5.08-5.26 (2H, m), 7.22-7.42 (5H, m).
（工程２）
　１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル　ピペラジン－１，２，４－トリカルボキシラート（３．７　ｇ，９．７８　ｍｍｏｌ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０１　ｍＬ，４０．０９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した後、６Ｎ塩酸（９　ｍＬ）で中和した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（３．９　ｇ，１０．７０　ｍｍｏｌ，１０９％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７４－３．４６（３Ｈ，ｍ），３．７７－４．０６（２Ｈ，ｍ），４．４９－４．８９（２Ｈ，ｍ），５．０７－５．２９（２Ｈ，ｍ），６．７３－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．４４（５Ｈ，ｍ）． (Process 2)
1-benzyl 4-tert-butyl 2-methylpiperazine-1,2,4-tricarboxylate (3.7 g, 9.78 mmol) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (5.01 mL, 40.09 mmol) Of THF (20 mL) was stirred at room temperature for 14 hours and then neutralized with 6N hydrochloric acid (9 mL). Extraction was performed twice with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1-((benzyloxy) carbonyl) -4- (tert-butoxycarbonyl). ) Piperazine-2-carboxylic acid (3.9 g, 10.70 mmol, 109%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.43 (9H, s), 2.74-3.46 (3H, m), 3.77-4.06 (2H, m), 4.49- 4.89 (2H, m), 5.07-5.29 (2H, m), 6.73-7.19 (1H, m), 7.29-7.44 (5H, m).
（工程３）
　Ｔ３Ｐ（８．７７　ｍＬ，１４．７５　ｍｍｏｌ）を１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（１．９７０　ｇ，５．４１　ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（０．７５　ｇ，４．９２　ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６６１　ｇ，５．４１　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２８　ｍＬ，２４．５８　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０　ｍＬ）溶液に加え、７０℃で３時間、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシラート（１．２　ｇ，２．４０５　ｍｍｏｌ，４８．９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９０－３．５４（３Ｈ，ｍ），３．７７－４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．９４（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．３５（６Ｈ，ｓ），７．４３－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６７－７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５２－９．３９（１Ｈ，ｍ）． (Process 3)
T3P (8.77 mL, 14.75 mmol) was converted to 1-((benzyloxy) carbonyl) -4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine-2-carboxylic acid (1.970 g, 5.41 mmol), 4 -Amino-2-chlorobenzonitrile (0.75 g, 4.92 mmol), DMAP (0.661 g, 5.41 mmol) and DIEA (4.28 mL, 24.58 mmol) in ethyl acetate (20 mL) and the solution was stirred at 70 ° C. for 3 hours and at 85 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was added to an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give crude 1-benzyl 4-tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) piperazine- 1,4-dicarboxylate (1.2 g, 2.405 mmol, 48.9%) was obtained as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.43 (9H, s), 2.90-3.54 (3H, m), 3.77-4.06 (2H, m), 4.35- 4.94 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.35 (6H, s), 7.43-7.56 (1H, m), 7.67-7.86 (1H, m), 8.52-9.39 (1H, m).
（工程４）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（０．３４９　ｍＬ，１．４０　ｍｍｏｌ）を１－ベンジル
　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシラート（０．５５７　ｇ，１．４０　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５　ｍＬ）溶液に室温で加え、撹拌した。析出物を酢酸エチルでろ取することにより２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル　塩酸塩（０．５５　ｇ，１．２６３　ｍｍｏｌ，９０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４　Ｈｚ），３．１７－３．５９（３Ｈ，ｍ），３．８１－４．１３（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１　Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９０－９．６７（２Ｈ，ｍ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）． (Process 4)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (0.349 mL, 1.40 mmol) was added to 1-benzyl 4-tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) piperazine-1,4-dicarboxylate (0.557 g, 1.40 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added at room temperature and stirred. The precipitate was collected by filtration with ethyl acetate to obtain benzyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate hydrochloride (0.55 g, 1.263 mmol, 90%). Obtained as a powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.17-3.59 (3H, m), 3.81-4.13 ( 2H, m), 4.99 (1H, brs), 5.15 (2H, brs), 7.14-7.52 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.5) 2.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.90-9.67 (2H, m), 11.26 (1H, s).
（工程５）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６０．２　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７１　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２４　ｍＬ，０．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させた。この溶液を２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル　塩酸塩（１１４　ｍｇ，０．２９　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１３　ｍＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって処理することにより標題化合物（０．２１２　ｇ，０．３０４　ｍｍｏｌ，１１７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４６（４Ｈ，ｓ），１．３０－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．８３－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．１７－４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４２－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９０－５．４１（５Ｈ，ｍ），７．４０（１０Ｈ，ｓ），７．８４－８．０８（２Ｈ，ｍ），８．６８－８．９４（１Ｈ，ｍ）． (Process 5)
4-Nitrophenyl chloroformate (60.2 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (71 mg, 0.26 mmol) and pyridine (0.024 mL, 0.30 mmol) in THF (1 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL). This solution was added to 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylic acid benzyl hydrochloride (114 mg, 0.29 mmol) and DIEA (0.113 mL, 0.65 mmol). The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water and aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was treated with silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.212 g, 0.304 mmol, 117%) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.46 (4H, s), 1.30-1.36 (1H, m), 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2 .83-3.13 (2H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.17-4.31 (2H M), 4.42-4.59 (1H, m), 4.90-5.41 (5H, m), 7.40 (10H, s), 7.84-8.08 (2H, m) ), 8.68-8.94 (1H, m).
実施例８２
Ｎ３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ１－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキサミド
　ヨードトリメチルシラン（０．５４６　ｍＬ，４．０１　ｍｍｏｌ）をベンジル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）－４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（７０　ｍｇ，０．１０　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２　ｍＬ）溶液に５℃で加え、５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（５２　ｍｇ，０．０９２　ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．５２（４Ｈ，ｍ），１．２９－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．７５－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），４．３８－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９７－５．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６１－７．７６（３Ｈ，ｍ），７．８０－７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８７－７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９６－８．０１（１Ｈ，ｍ），９．６２－９．７１（１Ｈ，ｍ）．（遊離のアミン１Ｈは観測されなかった。） Example 82
N 3 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 1 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-yl ) Piperazine-1,3-dicarboxamide iodotrimethylsilane (0.546 mL, 4.01 mmol) was converted to benzyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) -4-((3- (cyclopropyl Methyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (70 mg, 0.10 mmol) in acetonitrile (2 mL) ) Added to the solution at 5 ° C. and stirred at 5 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was added to aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% MeOH / ethyl acetate) to give the title compound (52 mg, 0.092 mmol, 92%) as a pale yellow powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.52 (4H, m), 1.29-1.35 (1H, m), 1.61 (6H, d, J = 6.8) Hz), 2.75-2.86 (1H, m), 2.90-3.07 (2H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.70-3.80 ( 1H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 4.11 (1H, s), 4.38-4.51 (1H, m), 4.97-5.18 (1H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.61-7.76 (3H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 7.87-7.94 ( 1H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 9.62-9.71 (1H, m). (No free amine 1H was observed.)
実施例８８
３－（（３－クロロ－４－シアノベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
（工程１）
　４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（２４．５　ｇ，１０４．０５　ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１１．０９　ｍＬ，２０８．１０　ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４５　ｍＬ）溶液を終夜還流加熱した。反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。次いで硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりエチル　４－ブロモ－３－クロロベンゾアート（２６．６　ｇ，１０１　ｍｍｏｌ，９７％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），７．５９－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ）． Example 88
3-((3-Chloro-4-cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1)
A solution of 4-bromo-3-chlorobenzoic acid (24.5 g, 104.05 mmol) and concentrated sulfuric acid (11.09 mL, 208.10 mmol) in EtOH (245 mL) was heated at reflux overnight. The reaction mixture was cooled and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. Next, after drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4-bromo-3-chlorobenzoate (26.6 g, 101 mmol, 97%) as a pale orange solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.59-7.73 (1H, m), 7.74-7.87 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz).
（工程２）
　シアン化第一銅（１８．１１　ｇ，２０２．１９　ｍｍｏｌ）をエチル　４－ブロモ－３－クロロベンゾアート（２６．６４　ｇ，１０１．０９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００
　ｍＬ）溶液に室温で加え、１４０℃で終夜加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりエチル　３－クロロ－４－シアノベンゾアート（１６．３７　ｇ，７８　ｍｍｏｌ，７７％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５　Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　Ｈｚ）． (Process 2)
Cuprous cyanide (18.11 g, 202.19 mmol) was mixed with ethyl 4-bromo-3-chlorobenzoate (26.64 g, 101.09 mmol) in DMF (200
mL) solution at room temperature and heated at 140 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 15% ethyl acetate / hexane) to give ethyl 3-chloro-4-cyanobenzoate (16.37 g, 78 mmol, 77%) as an off-white solid Obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d , J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.1 Hz).
（工程３）
　２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．８　ｍＬ，５５．６７　ｍｍｏｌ）をエチル　３－クロロ－４－シアノベンゾアート（３．８９　ｇ，１８．５６　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５６　ｍＬ）およびＴＨＦ（１１２　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ塩酸で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄することにより３－クロロ－４－シアノ安息香酸（３．３６　ｇ，１８．５０　ｍｍｏｌ，１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９０－８．２２（３Ｈ，ｍ），１３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 3)
2N aqueous sodium hydroxide solution (27.8 mL, 55.67 mmol) was added to ethyl 3-chloro-4-cyanobenzoate (3.89 g, 18.56 mmol) in MeOH (56 mL) and THF (112 mL). To the mixture was added at room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and neutralized with 1N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 3-chloro-4-cyanobenzoic acid (3.36 g, 18.50 mmol, 100%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90-8.22 (3H, m), 13.92 (1H, brs).
（工程４）
　Ｔ３Ｐ（２．０６　ｍＬ，３．５０　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（５００　ｍｇ，２．５０　ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－シアノ安息香酸（４９９　ｍｇ，２．７５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６５　ｍＬ，３．７４　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２．５　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－（３－クロロ－４－シアノベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（５２５　ｍｇ，１．４４３　ｍｍｏｌ，５７．８％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　３６３．８，実測値　３６２．２（Ｍ－Ｈ） (Process 4)
T3P (2.06 mL, 3.50 mmol) was added to tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (500 mg, 2.50 mmol), 3-chloro-4-cyanobenzoic acid (499 mg, 2. 75 mmol) and DIEA (0.65 mL, 3.74 mmol) in ethyl acetate (12.5 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 70% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3- (3-chloro-4-cyanobenzamide) piperidine- 1-carboxylate (525 mg, 1.443 mmol, 57.8%) was obtained.
MS (API): Theoretical value 363.8, Actual value 362.2 (M−H)
（工程５）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５．４　ｍＬ，２１．６６　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３－（３－クロロ－４－シアノベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（５２５．５　ｍｇ，１．４４　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを加えて析出させることにより３－クロロ－４－シアノ－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド　塩酸塩（３５６　ｍｇ，１．１８６　ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　３００．２，実測値　２６４．２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 5)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (5.4 mL, 21.66 mmol) was added to tert-butyl 3- (3-chloro-4-cyanobenzamido) piperidine-1-carboxylate (525.5 mg, 1.44 mmol). At room temperature and stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added and precipitated to give 3-chloro-4-cyano-N- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride (356 mg, 1.186 mmol, 82%) as a white solid.
MS (API): Theoretical value 300.2, Found 264.2 (M-HCl + H)
（工程６）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（５７．９　ｍｇ，０．２９　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７５　ｍｇ，０．２７　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５　μＬ，０．３１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６３　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（１．９　ｍＬ）に溶解させ、溶液を３－クロロ－４－シアノ－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド　塩酸塩（７５　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０９　μＬ，０．６２　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１１８　ｍｇ，０．２１０　ｍｍｏｌ，８４％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８－０．５１（４Ｈ，ｍ），１．５５－２．１２（１２Ｈ，ｍ），３．３７－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８７－４．００（３Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），７．５９－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７５－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８６－７．９３（２Ｈ，ｍ）． (Step 6)
4-Nitrophenyl chloroformate (57.9 mg, 0.29 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (75 mg, 0.27 mmol) and pyridine (25 μL, 0.31 mmol) in THF (0.63 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (1.9 mL) and the solution was dissolved in 3-chloro-4-cyano-N- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride (75 mg, 0 .25 mmol) and DIEA (109 μL, 0.62 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (118 mg, 0.210 mmol, 84%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.38-0.51 (4H, m), 1.55-2.12 (12H, m), 3.37-3.56 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.87-4.00 (3H, m), 4.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.00 (1H, brs) , 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.59-7.71 (2H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 7.86-7.93. (2H, m).
実施例９２
Ｎ３－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ１－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキサミド　塩酸塩
（工程１）
　Ｔ３Ｐ（７．８６　ｍＬ，１３．２２　ｍｍｏｌ）を１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（１．７６７　ｇ，４．８５　ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（０．６０　ｇ，４．４１　ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５９２　ｇ，４．８５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８４　ｍＬ，２２．０４　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０　ｍＬ）溶液に加え、７０℃で３時間、８５℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシラート（１．０１　ｇ，２．０９３　ｍｍｏｌ，４７．５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９８－３．３５（３Ｈ，ｍ），３．８０－４．０６（２Ｈ，ｍ），４．４５－４．９５（２Ｈ，ｍ），５．１５－５．３０（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｓ），７．４４－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．７１（１Ｈ，ｍ），８．４１－９．２４（１Ｈ，ｍ）． Example 92
N 3 - (4-cyano-3-fluorophenyl) -N 1 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-yl ) Piperazine-1,3-dicarboxamide hydrochloride (Step 1)
T3P (7.86 mL, 13.22 mmol) was converted to 1-((benzyloxy) carbonyl) -4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine-2-carboxylic acid (1.767 g, 4.85 mmol), 4 -Amino-2-fluorobenzonitrile (0.60 g, 4.41 mmol), DMAP (0.592 g, 4.85 mmol) and DIEA (3.84 mL, 22.04 mmol) in ethyl acetate (20 mL) and the solution was stirred at 70 ° C. for 3 hours and at 85 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give 1-benzyl 4-tert-butyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) piperazine-1 , 4-dicarboxylate (1.01 g, 2.093 mmol, 47.5%) was obtained as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.44 (9H, s), 2.98-3.35 (3H, m), 3.80-4.06 (2H, m), 4.45- 4.95 (2H, m), 5.15-5.30 (2H, m), 7.06-7.23 (1H, m), 7.36 (5H, s), 7.44-7. 54 (1H, m), 7.56-7.71 (1H, m), 8.41-9.24 (1H, m).
（工程２）
　１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシラート（１．０１　ｇ，２．０９　ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５　ｍＬ）溶液を５℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（０．５２３　ｍＬ，２．０９　ｍｍｏｌ）で処理することにより２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル　塩酸塩（０．８０　ｇ，１．９１０　ｍｍｏｌ，９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７３－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４６－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．９２－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．４３（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２　Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．７　Ｈｚ），８．９２－９．２４（１Ｈ，ｍ）． (Process 2)
1-benzyl 4-tert-butyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) piperazine-1,4-dicarboxylate (1.01 g, 2.09 mmol) in TFA (5 mL) Was stirred at 5 ° C. for 2 hours and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was basified with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% MeOH / ethyl acetate) and treated with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (0.523 mL, 2.09 mmol) to give 2-((4 -Cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylic acid benzyl hydrochloride (0.80 g, 1.910 mmol, 91%) was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ2.73-3.15 (4H, m), 3.46-3.59 (1H, m), 3.92-4.18 (2H, m), 4.67 (1H, brs), 5.22 (2H, brs), 7.11 (1H, s), 7.31-7.43 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.1, 1.7 Hz), 8.92-9.24 (1 H, m).
（工程３）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（１７０　ｍｇ，０．８４　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００　ｍｇ，０．７３　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６８　ｍＬ，０．８４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル　塩酸塩（３０６　ｍｇ，０．７３　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３１９　ｍＬ，１．８３　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりベンジル　２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５８　ｇ，０．６７２　ｍｍｏｌ，９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．５５（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６４（ｍ，６Ｈ），２．８７－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９１－５．３９（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．５９（ｍ，８Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．６４　Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９９（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．９４（ｍ，１Ｈ）． (Process 3)
4-Nitrophenyl chloroformate (170 mg, 0.84 mmol) was added to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (200 mg, 0.2 mg). 73 mmol) and pyridine (0.068 mL, 0.84 mmol) in THF (1 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL), and the solution was dissolved in benzyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (306 mg). , 0.73 mmol) and DIEA (0.319 mL, 1.83 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give benzyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) -4-((3- (cyclopropyl Methyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (0.458 g, 0.672 mmol, 92%) Was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.42-0.55 (m, 4H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 6H), 2.87-3.11 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 2H) ), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.91-5.39 (m, 4H), 7.12-7.24 (m, 1H), 7.29-7.59 (m , 8H), 7.89 (dd, J = 9.06, 2.64 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.84-8.94 (m, 1H).
（工程４）
　ベンジル　２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４３０　ｍｇ，０．６３　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（１３４　ｍｇ，０．０６　ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＥｔＯＨ（１　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製することにより油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８－０．５６（５Ｈ，ｍ），１．２９－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），２．７３－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９２－４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０１－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．８７－５．１６（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６６－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９７－８．０１（１Ｈ，ｍ），９．６６－９．７５（１Ｈ，ｍ）．（遊離のアミン１Ｈは観測されなかった。）
　得られた油状物を４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（０．１５８　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）で処理することにより標題化合物（３００　ｍｇ，０．５１４　ｍｍｏｌ，８１％）を白色粉末として得た。 (Process 4)
Benzyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) -4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline- A solution of 6-yl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (430 mg, 0.63 mmol) and 10% palladium-carbon (134 mg, 0.06 mmol, 50%, wet) in EtOH (1 mL) The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% MeOH / ethyl acetate) to give an oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.38-0.56 (5H, m), 1.29-1.38 (1H, m), 1.61 (6H, d, J = 7.2) Hz), 2.73-2.86 (1H, m), 2.93-3.09 (2H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.69-3.75 ( 1H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 4.87-5. 16 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.66- 7.70 (1H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 9. 66-9.75 (1H, m). (No free amine 1H was observed.)
The obtained oil was treated with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (0.158 mL, 0.63 mmol) to give the title compound (300 mg, 0.514 mmol, 81%) as a white powder.
実施例９５
Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）チオモルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　Ｔ３Ｐ（３．６１　ｍＬ，６．０７　ｍｍｏｌ）を４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（３７０　ｍｇ，２．４３　ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）チオモルホリン－２－カルボン酸（５００　ｍｇ，２．０２　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７６　ｍＬ，１０．１１　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７２　ｍｇ，２．２２　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０　ｍＬ）溶液に室温で加え、６０℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）チオモルホリン－４－カルボキシラート（７６５　ｍｇ，２．００３　ｍｍｏｌ，９９％）を橙色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８－１．５５（９Ｈ，ｍ），２．４６－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８７（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．８　Ｈｚ），４．０３－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．０　Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８　Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）． Example 95
N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-yl ) Thiomorpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
T3P (3.61 mL, 6.07 mmol) was added to 4-amino-2-chlorobenzonitrile (370 mg, 2.43 mmol), 4- (tert-butoxycarbonyl) thiomorpholine-2-carboxylic acid (500 mg). , 2.02 mmol), DIEA (1.76 mL, 10.11 mmol) and DMAP (272 mg, 2.22 mmol) in ethyl acetate (10 mL) at room temperature and heated at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 60% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl. ) Thiomorpholine-4-carboxylate (765 mg, 2.003 mmol, 99%) was obtained as an orange oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.38-1.55 (9H, m), 2.46-2.64 (1H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 3.34-3.52 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.2, 2.8 Hz), 4.03-4.17 (1H, m), 4.60 ( 1H, dd, J = 14.2, 4.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.94 (1H, s), 9.14 (1H, brs).
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（７．５　ｍＬ，３０．０５　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　２－（（３－クロロ－４－シアノフェニル）カルバモイル）チオモルホリン－４－カルボキシラート（７６５．０　ｍｇ，２．００　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルで結晶化させることによりＮ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）チオモルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（５７５　ｍｇ，１．８０６　ｍｍｏｌ，９０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９５－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４２－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０６－４．１７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９　Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３８（１Ｈ，ｓ）． (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (7.5 mL, 30.05 mmol) was added to tert-butyl 2-((3-chloro-4-cyanophenyl) carbamoyl) thiomorpholine-4-carboxylate (765.0 mg, 2 0.000 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. Crystallization with ethyl acetate gave N- (3-chloro-4-cyanophenyl) thiomorpholine-2-carboxamide hydrochloride (575 mg, 1.806 mmol, 90%) as a light brown powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.95-3.06 (2H, m), 3.30 (2H, brs), 3.42-3.60 (2H, m), 4. 06-4.17 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.62 (1H, brs), 9.66 (1H, brs), 11.38 (1H, s).
（工程３）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（２１９　ｍｇ，１．０８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２８３　ｍｇ，１．０４　ｍｍｏｌ）およびピリジン（８８　μＬ，１．０８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（７．１　ｍＬ）に溶解させた。溶液を　Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）チオモルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（３００　ｍｇ，０．９４　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１１　μＬ，２．３６　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４４６　ｍｇ，０．７６８　ｍｍｏｌ，８１％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１－０．５３（４Ｈ，ｍ），１．２２－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６４（６Ｈ，ｍ），２．５０－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．７２－４．９１（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），７．６６－７．８３（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８　Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）． (Process 3)
4-Nitrophenyl chloroformate (219 mg, 1.08 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (283 mg, 1. 04 mmol) and pyridine (88 μL, 1.08 mmol) in THF (2.4 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (7.1 mL). The solution was added to N- (3-chloro-4-cyanophenyl) thiomorpholine-2-carboxamide hydrochloride (300 mg, 0.94 mmol) and DIEA (411 μL, 2.36 mmol) at room temperature. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (446 mg, 0.768 mmol, 81%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.41-0.53 (4H, m), 1.22-1.40 (1H, m), 1.57-1.64 (6H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.73-2.86 (1H, m), 3.01-3.14 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m ), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.72-4.91 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 7.32 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.66-7.83 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2) .6 Hz), 8.17 (1H, s), 9.55 (1H, s).
実施例１０２
（２Ｒ）－Ｎ２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（９３　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１１５　ｍｇ，０．４２　ｍｍｏｌ）およびピリジン（３７．３　μＬ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００３　μＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（３００９　μＬ）に溶解させ、（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（１００　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７５　μＬ，１．００　ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＩＰＥで固体化させることにより標題化合物（１１３　ｍｇ，０．２０６　ｍｍｏｌ，５１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．５０（４Ｈ，ｍ），１．２６－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６６（６Ｈ，ｍ），３．１８－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７４－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９１－４．０３（３Ｈ，ｍ），４．０５－４．２６（３Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５３－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９　Ｈｚ），７．９１－７．９９（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）． Example 102
(2R) -N 2 - (4- cyano-3-fluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (93 mg, 0.46 mmol) to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (115 mg, 0.42 mmol) and pyridine (37.3 μL, 0.46 mmol) in THF (1003 μL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (3009 μL) and (R) -N- (4-cyano-3-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.40 mmol) and DIEA (175 μL, 1 0.000 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and solidified with IPE to give the title compound (113 mg, 0.206 mmol, 51.4%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.40-0.50 (4H, m), 1.26-1.35 (1H, m), 1.57-1.66 (6H, m), 3.18-3.36 (2H, m), 3.74-3.86 (1H, m), 3.91-4.03 (3H, m), 4.05-4.26 (3H, m ), 5.06 (1H, brs), 6.98 (1H, brs), 7.30-7.38 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.78 ( 1H, dd, J = 11.0, 1.9 Hz), 7.91-7.99 (2H, m), 8.59 (1H, s).
実施例１０３
（２Ｒ）－Ｎ２－（６－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　Ｔ３Ｐ（２．２　ｍＬ，３．７０　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（２８５　ｍｇ，１．２３　ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－フルオロピコリノニトリル（１８６．２　ｍｇ，１．３６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０７８　μＬ，６．１７　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６６　ｍｇ，１．３６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．２　ｍＬ）溶液に加え、８０℃で終夜撹拌した。さらにＴ３Ｐ（２．２　ｍＬ，３．７０　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（６－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（３４３　ｍｇ，０．９８０　ｍｍｏｌ，７９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　３５０．４，実測値　３４９．２（Ｍ－Ｈ） Example 103
(2R) -N 2 - (6- cyano-5-fluoropyridin-3-yl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
T3P (2.2 mL, 3.70 mmol) was added to (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (285 mg, 1.23 mmol), 5-amino-3-fluoropicolino Nitrile (186.2 mg, 1.36 mmol), DIEA (1078 μL, 6.17 mmol) and DMAP (166 mg, 1.36 mmol) in ethyl acetate (6.2 mL) were added at 80 ° C. Stir overnight. Further, T3P (2.2 mL, 3.70 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, solvent gradient; 5 → 80% ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 2-((6-cyano-5-fluoropyridin-3-yl) Carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (343 mg, 0.980 mmol, 79%) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical value 350.4, measured value 349.2 (M−H)
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３．６７　ｍＬ、１４．７０　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（６－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（３４３．３　ｍｇ，０．９８　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。析出物を酢酸エチルでろ取することにより（Ｒ）－Ｎ－（６－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（２３２　ｍｇ，０．８０７　ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９８－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１　Ｈｚ），３．６１－３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０６－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８　Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９　Ｈｚ），８．８３－８．９５（１Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）． (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (3.67 mL, 14.70 mmol) was added to (R) -tert-butyl 2-((6-cyano-5-fluoropyridin-3-yl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (343.3 mg, 0.98 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The precipitate was collected by filtration with ethyl acetate to give (R) -N- (6-cyano-5-fluoropyridin-3-yl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (232 mg, 0.807 mmol, 82%). Obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.98-3.23 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.61-3.99 ( 2H, m), 4.06-4.18 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 10.4, 2.8 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 1.11. 3, 1.9 Hz), 8.83-8.95 (1H, m), 9.39 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 11.10 (1H, s).
（工程３）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６９．５　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８６　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．９　μＬ，０．３４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２．２５　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（６－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（７５　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３１　μＬ，０．７５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、ＩＰＥで結晶化させることにより標題化合物（１１６　ｍｇ，０．２１１　ｍｍｏｌ，７０．４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２２－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６７（６Ｈ，ｍ），３．１７－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．７６－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９２－４．０５（３Ｈ，ｍ），４．０９－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），７．９０－８．００（２Ｈ，ｍ），８．４１－８．４８（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）． (Process 3)
4-Nitrophenyl chloroformate (69.5 mg, 0.34 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (86 mg, 0.31 mmol) and pyridine (27.9 μL, 0.34 mmol) in THF (0.75 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (2.25 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (6-cyano-5-fluoropyridin-3-yl) morpholine-2-carboxamide. To the hydrochloride (75 mg, 0.30 mmol) and DIEA (131 μL, 0.75 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and crystallized with IPE to give the title compound (116 mg, 0.211 mmol, 70.4%) as white crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.40-0.49 (4H, m), 1.22-1.37 (1H, m), 1.57-1.67 (6H, m), 3.17-3.31 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.09-4.18 (1H, m ), 4.22-4.31 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 6.90 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7 .90-8.00 (2H, m), 8.41-8.48 (2H, m), 8.79 (1H, s).
実施例１１３
メチル　３－（（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンゾアート
（工程１）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（８１０　ｍｇ，４．０２　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９５５　ｍｇ，３．５０　ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２５　μＬ，４．０２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．７　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２．６　ｍＬ）に溶解させ、溶液をｔｅｒｔ－ブチル　ピペリジン－３－イルカルバマート（７００　ｍｇ，３．５０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５２２　μＬ，８．７４　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（２４２７　ｍｇ，４．８６　ｍｍｏｌ，１３９％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　４９９．６，実測値　４００．４（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ） Example 113
Methyl 3-((1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) Carbamoyl) benzoate (process 1)
4-Nitrophenyl chloroformate (810 mg, 4.02 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (955 mg, 3. 50 mmol) and pyridine (325 μL, 4.02 mmol) in THF (8.7 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (2.6 mL) and the solution was tert-butyl piperidin-3-ylcarbamate (700 mg, 3.50 mmol) and DIEA (1522 μL, 8.74 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (2427 mg, 4.86 mmol, 139%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): Theoretical value 499.6, Actual value 400.4 (M-Boc + H)
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１３．１３　ｍＬ，５２．５０　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（１．７４９　ｇ，３．５０　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌することにより３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド塩酸塩（２．６５　ｇ，６．０８　ｍｍｏｌ，１７４％）を淡橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　４３５．９５，実測値　４００．４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (13.13 mL, 52.50 mmol) was added to tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (1.749 g, 3.50 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours to give 3-amino-N- (3- ( Cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (2.65 g, 6.08 mmol, 174% ) Was obtained as a pale orange oil.
MS (API): Theoretical value 435.95, Found value 400.4 (M-HCl + H)
（工程３）
　Ｔ３Ｐ（１６１９　μＬ，２．７５　ｍｍｏｌ）を３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド塩酸塩（４００　ｍｇ，０．９２　ｍｍｏｌ）、３－（メトキシカルボニル）安息香酸（２４８　ｍｇ，１．３８　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８０１　μＬ，４．５９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．１　ｍＬ）溶液に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５０．６　ｍｇ，０．０９０　ｍｍｏｌ，９．８２％）を白色アモルファス性固体として得た。 (Process 3)
T3P (1619 μL, 2.75 mmol) was converted to 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl. ) Piperidine-1-carboxamide hydrochloride (400 mg, 0.92 mmol), 3- (methoxycarbonyl) benzoic acid (248 mg, 1.38 mmol) and DIEA (801 μL, 4.59 mmol) in DMF (6 0.1 mL) solution and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give the title compound (50.6 mg, 0.090 mmol, 9.82%) as a white amorphous solid.
実施例１２２
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１５．２４　ｇ，７８．９７　ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２８．３　ｇ，３１５．８８　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２８　ｍＬ）混合物をマイクロウェーブ照射の下、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．５　Ｎ　ＨＣｌ（１３００　ｍＬ）および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（１０７　ｇ，３９４．８４　ｍｍｏｌ）に加え、室温で４０分間撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶液（３：１）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３－クロロ－５－ニトロピコリノニトリル（４．７６　ｇ，２５．９　ｍｍｏｌ，３２．８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ）． Example 122
(2R) -N 2 - (5- chloro-6-cyano-3-yl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
A mixture of 2,3-dichloro-5-nitropyridine (15.24 g, 78.97 mmol) and copper cyanide (28.3 g, 315.88 mmol) in NMP (128 mL) was subjected to microwave irradiation. Stir at 200 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to 0.5 N HCl (1300 mL) and iron (III) chloride hexahydrate (107 g, 394.84 mmol), stirred at room temperature for 40 minutes, and mixed with ethyl acetate / hexane (3: Extracted in 1). The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 3-chloro-5-nitropicolinonitrile (4.76 g, 25.9 mmol, 32.8%) Was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).
（工程２）
　鉄粉（５．７９　ｇ，１０３．７３　ｍｍｏｌ）を３－クロロ－５－ニトロピコリノニトリル（４．７６　ｇ，２５．９３　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０　ｍＬ）および酢酸（３０　ｍＬ）混合物に室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（４００　ｍＬ）に加え、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および炭酸カリウムを注意深く加えて中和した。混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１）で抽出した。不溶物をろ別した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取した。析出物を酢酸エチル／ＴＨＦで再結晶することにより５－アミノ－３－クロロピコリノニトリル（２．５９　ｇ，１６．８７　ｍｍｏｌ，６５．０％）を淡黄色プリズム晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ６．７８（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ）． (Process 2)
Iron powder (5.79 g, 103.73 mmol) was added to a mixture of 3-chloro-5-nitropicolinonitrile (4.76 g, 25.93 mmol) in MeOH (30 mL) and acetic acid (30 mL) at room temperature. And stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to aqueous sodium hydrogen carbonate solution (400 mL), and neutralized by careful addition of 8N aqueous sodium hydroxide solution and potassium carbonate. The mixture was extracted with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1). Insoluble material was filtered off. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with IPE / hexane. The precipitate was recrystallized from ethyl acetate / THF to obtain 5-amino-3-chloropicolinonitrile (2.59 g, 16.87 mmol, 65.0%) as pale yellow prism crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.78 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2. 3 Hz).
（工程３）
　Ｔ３Ｐ（７．６３　ｍＬ，１２．９７　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（１．００　ｇ，４．３２　ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－クロロピコリノニトリル（０．７３１　ｇ，４．７６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７８　ｍＬ，２１．６２　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５８１　ｇ，４．７６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４．４１　ｍＬ）溶液に加え、８０℃で終夜撹拌した。さらにＴ３Ｐ（７．６３　ｍＬ，１２．９７　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．５７０　ｇ，１．５５４　ｍｍｏｌ，３５．９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　３６６．８，実測値　３６６．２（Ｍ－Ｈ） (Process 3)
T3P (7.63 mL, 12.97 mmol) was added to (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (1.00 g, 4.32 mmol), 5-amino-3-chloro. A solution of picolinonitrile (0.731 g, 4.76 mmol), DIEA (3.78 mL, 21.62 mmol) and DMAP (0.581 g, 4.76 mmol) in ethyl acetate (14.41 mL). And stirred at 80 ° C. overnight. Further, T3P (7.63 mL, 12.97 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 2-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl) carbamoyl) morpholine-4-carboxy Lat (0.570 g, 1.554 mmol, 35.9%) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical value 366.8, Actual value 366.2 (M−H)
（工程４）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５．８　ｍＬ，２３．３　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（５７０　ｍｇ，１．５５　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで結晶化させることにより（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（４５３　ｍｇ，１．４９３　ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　３０３．２，実測値　２６７．１（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 4)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (5.8 mL, 23.3 mmol) was added to (R) -tert-butyl 2-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate. (570 mg, 1.55 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and crystallized with ethyl acetate to give (R) -N- (5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (453 mg, 1. 493 mmol, 96%) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical value 303.2, found value 267.1 (M-HCl + H)
（工程５）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（１３０　ｍｇ，０．６５　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１６１　ｍｇ，０．５９　ｍｍｏｌ）およびピリジン（５２．３　μＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（４．２　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（１５０　ｍｇ，０．５６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４５　μＬ，１．４１　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＩＰＥで結晶化させることにより標題化合物（２５３　ｍｇ，０．４４６　ｍｍｏｌ，７９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３７－０．５１（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０９　Ｈｚ，６Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２５，２．６９　Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－４．０５（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０５　Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．９８（ｍ，２Ｈ），８．５３－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．
［α］Ｄ ２５　－５５．５（ｃ　０．２５３０，ＭｅＯＨ） (Process 5)
4-Nitrophenyl chloroformate (130 mg, 0.65 mmol) was added to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (161 mg, 0. 59 mmol) and pyridine (52.3 μL, 0.65 mmol) in THF (1.4 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (4.2 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl) morpholine-2-carboxamide. To the hydrochloride (150 mg, 0.56 mmol) and DIEA (245 μL, 1.41 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and crystallized from IPE to give the title compound (253 mg, 0.446 mmol, 79%) as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.37-0.51 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.09 Hz, 6H), 3.15-3.31 (m, 2H), 3.80 (td, J = 11.25, 2.69 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 3H), 4 .07-4.18 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 5.05 (brs, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.53-8.62 (m, 2H), 8.73 (s, 1H).
[Α] D 25 -55.5 (c 0.2530, MeOH)
実施例１３２
メチル　４－（（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンゾアート
（工程１）
　３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（１．０　ｇ，２．２９　ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．４８１　ｇ，１．２０４　ｍｍｏｌ，５２．５％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値　３９９．５，実測値　４００．４（Ｍ＋Ｈ） Example 132
Methyl 4-((1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) Carbamoyl) benzoate (process 1)
3-Amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (1. 0 g, 2.29 mmol) was added to aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4 -Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.481 g, 1.204 mmol, 52.5%) was obtained as white crystals.
MS (API): Theoretical value 399.5, Actual value 400.4 (M + H)
（工程２）
　Ｔ３Ｐ（２２１　μＬ，０．３８　ｍｍｏｌ）を３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（５０　ｍｇ，０．１３　ｍｍｏｌ）、４－（メトキシカルボニル）安息香酸（２７．１　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０９　μＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８３４　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで結晶化させることにより標題化合物（６．３０　ｍｇ，０．０１１　ｍｍｏｌ，８．９６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１－０．４９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．５５－２．０３（ｍ，１０Ｈ），３．４８－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．０１（ｍ，５Ｈ），４．１１－４．２０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．９１　Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，２Ｈ）． (Process 2)
T3P (221 μL, 0.38 mmol) was converted to 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl. ) Piperidine-1-carboxamide (50 mg, 0.13 mmol), 4- (methoxycarbonyl) benzoic acid (27.1 mg, 0.15 mmol) and DIEA (109 μL, 0.63 mmol) in ethyl acetate ( 834 μL) was added to the solution at room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from IPE to give the title compound (6.30 mg, 0.011 mmol, 8.96). %) As white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.41-0.49 (m, 4H), 1.26 (s, 1H), 1.55 to 2.03 (m, 10H), 3.48- 3.81 (m, 4H), 3.89-4.01 (m, 5H), 4.11-4.20 (m, 1H), 5.04 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.31 Hz, 2H) , 7.90-7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.31 Hz, 2H).
実施例１３５
Ｎ２－（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（２．３７０　ｇ，１１．７６　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．９３　ｇ，１０．７３　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９５１　ｍＬ，１１．７６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．６　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（７７　ｍＬ）に溶解させ、溶液をモルホリン－２－カルボン酸エチル塩酸塩（２．００　ｇ，１０．２２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４５　ｍＬ，２５．５６　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより粗エチル　４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）モルホリン－２－カルボキシラート（７．０４　ｇ，１５．３５　ｍｍｏｌ，１５０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４８５．５，実測値４５９．４（Ｍ＋Ｈ） Example 135
N 2 - (4-cyano-2,5-difluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6 -Yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (step 1)
4-Nitrophenyl chloroformate (2.370 g, 11.76 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (2.93). g, 10.73 mmol) and pyridine (0.951 mL, 11.76 mmol) in THF (25.6 mL) at room temperature, and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (77 mL) and the solution was dissolved in morpholine-2-carboxylic acid ethyl hydrochloride (2.00 g, 10.22 mmol) and DIEA (4.45 mL). 25.56 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crude ethyl 4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl). Carbamoyl) morpholine-2-carboxylate (7.04 g, 15.35 mmol, 150%) was obtained.
MS (API): Theoretical 485.5, Found 459.4 (M + H)
（工程２）
　２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．３３　ｍＬ，３０．６６　ｍｍｏｌ）をエチル　４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）モルホリン－２－カルボキシラート（４．６９　ｇ，１０．２２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．０３　ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８．５２　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）モルホリン－２－カルボン酸（２．６０　ｇ，６．０３　ｍｍｏｌ，５９．０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２８－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．１１－１．２６（１Ｈ，ｍ），１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．０８－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４７－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７０－４．１７（６Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８　Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 2)
2N aqueous sodium hydroxide solution (15.33 mL, 30.66 mmol) was added to ethyl 4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline). -6-yl) carbamoyl) morpholine-2-carboxylate (4.69 g, 10.22 mmol) in a mixture of THF (17.03 mL) and EtOH (8.52 mL) at room temperature and 2 hours at room temperature Stir. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give 4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl. ) Morpholine-2-carboxylic acid (2.60 g, 6.03 mmol, 59.0%) was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.28-0.49 (4H, m), 1.11-1.26 (1H, m), 1.51 (6H, d, J = 6) .8 Hz), 3.08-3.26 (2H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.70-4.17 (6H, m), 5.01 (1H, brs), 7.58 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2). .6 Hz), 8.90 (1H, s), 13.01 (1H, brs).
（工程３）
　Ｔ３Ｐ（０．４１０　ｍＬ，０．７０　ｍｍｏｌ）を４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）モルホリン－２－カルボン酸（１００　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）、４－シアノ－２，５－ジフルオロアニリン（３５．８　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０３　ｍＬ，１．１６　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１．２　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０　ｍＬ）溶液に加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物（２０．５　ｍｇ，０．０３６　ｍｍｏｌ，１５．５８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２９－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．１４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），２．９９－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．９０－４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．３７（２Ｈ，ｍ），４．８８－５．１４（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．９４（１Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．２，１０．２，６．０　Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）． (Process 3)
T3P (0.410 mL, 0.70 mmol) was converted to 4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl). Carbamoyl) morpholine-2-carboxylic acid (100 mg, 0.23 mmol), 4-cyano-2,5-difluoroaniline (35.8 mg, 0.23 mmol), DIEA (0.203 mL, 1.16) mmol) and DMAP (31.2 mg, 0.26 mmol) in ethyl acetate (2.0 mL) and stirred at 80 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (20.5 mg, 0.036 mmol, 15.58%) as white crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.29-0.48 (4H, m), 1.14-1.32 (1H, m), 1.51 (6H, d, J = 7) .2 Hz), 2.99-3.17 (2H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90. -4.16 (2H, m), 4.22-4.37 (2H, m), 4.88-5.14 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7 .86-7.94 (1H, m), 8.10 (2H, m, J = 10.2, 10.2, 6.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz) ), 8.95 (1H, s), 9.98 (1H, s).
実施例１４６
Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（フェニルカルバモイル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　フェニルイソシアナート（２０．４０　μＬ，０．１９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２６　μＬ）溶液を３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（５０　ｍｇ，０．１３　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２．３　μＬ，０．３８　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで結晶化させることにより標題化合物（８６　ｍｇ，０．１６６　ｍｍｏｌ，１３３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３－０．５４（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．４７（ｍ，７Ｈ），１．５２－１．９５（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．９３　Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．１１（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２７　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 146
N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((phenylcarbamoyl) amino) piperidine-1- Carboxamide phenyl isocyanate (20.40 μL, 0.19 mmol) in THF (626 μL) was added to 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (50 mg, 0.13 mmol) and TEA (52.3 μL, 0.38 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature overnight. . After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from IPE to give the title compound (86 mg, 0.166 mmol, 133%). Obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.33-0.54 (m, 4H), 1.16-1.47 (m, 7H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.92-3.09 (m, 1H), 3.43 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 3.68-3.98 (m, 2H), 4.06-4.42 ( m, 3H), 4.68 (brs, 1H), 6.16 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.78-6.91 (m, 1H), 6.91-7.11. (M, 5H), 7.35-7.56 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.27 Hz, 1H).
実施例１５７
６－シアノ－Ｎ－（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）ニコチンアミド
　６－シアノニコチン酸（０．１６０　ｍｍｏｌ）を３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（０．０３５　ｇ，０．０８　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６１　ｇ，０．１６０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５６　ｍＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（３４　ｍｇ，６４．２　μｍｏｌ、８０％）を得た。 Example 157
6-cyano-N- (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidine-3- Yl) nicotinamide 6-cyanonicotinic acid (0.160 mmol) with 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (0.035 g, 0.08 mmol), HATU (0.061 g, 0.160 mmol) and DIEA (0.056 mL, 0.320 mmol) In DMF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (34 mg, 64.2 μmol, 80%).
実施例１６８
（２Ｒ）－Ｎ２－（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　Ｔ３Ｐ（１０．６８　ｍＬ，１８．１６　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（１．４　ｇ，６．０５　ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（１．０２６　ｇ，６．６６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２９　ｍＬ，３０．２７　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８１４　ｇ，６．６６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０　ｍＬ）溶液に加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで処理することにより未反応の４－アミノ－２，５－ジフルオロベンゾニトリルをろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（３５０．３　ｍｇ，１６％）および粗（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（９１０．１　ｍｇ）をそれぞれ白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７７－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．１８（３Ｈ，ｍ），４．３０－４．５９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３　Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．０　Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）． Example 168
(2R) -N 2 - (4- cyano-2,5-difluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
T3P (10.68 mL, 18.16 mmol) was added to (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (1.4 g, 6.05 mmol), 4-amino-2,5 To a solution of difluorobenzonitrile (1.026 g, 6.66 mmol), DIEA (5.29 mL, 30.27 mmol) and DMAP (0.814 g, 6.66 mmol) in ethyl acetate (30 mL) In addition, the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Unreacted 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile was filtered off by treating the residue with ethyl acetate / hexane. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 2-((4-cyano-2,5-difluorophenyl) Carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (350.3 mg, 16%) and crude (R) -tert-butyl 2-((4-cyano-2,5-difluorophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate ( 910.1 mg) as white solids.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (9H, s), 2.77-3.07 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.94- 4.18 (3H, m), 4.30-4.59 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J = 9.8, 5.3 Hz), 8.47 (1 H, dd, J = 10.6, 6.0 Hz), 8.87 (1H, brs).
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５．０　ｍＬ，２０．００　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（３４５　ｍｇ，０．９４　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０　ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで結晶化させることにより（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（２４６．９　ｍｇ，０．８１３　ｍｍｏｌ，８７％）を灰白色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３０３．７，実測値２６８．２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (5.0 mL, 20.00 mmol) was added to (R) -tert-butyl 2-((4-cyano-2,5-difluorophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (345 mg, 0.94 mmol) in ethyl acetate (5.0 mL) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give (R) -N- (4-cyano-2,5-difluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (246.9 mg, 0.813 mmol, 87%) was obtained as off-white crystals.
MS (API): Theoretical value 303.7, Found value 268.2 (M-HCl + H)
（工程３）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（８５　ｍｇ，０．４２　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００　ｍｇ，０．３７　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３４　ｍＬ，０．４２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（１１１　ｍｇ，０．３７　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５９　ｍＬ，０．９１　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物（１２１．２　ｍｇ，０．２１４　ｍｍｏｌ，５８．５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３５（４Ｈ，ｓ），１．０９－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．００－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．９０－４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．３６（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６　Ｈｚ），８．０１－８．１６（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５　－２１．０（ｃ　０．２５２５，ＭｅＯＨ） (Process 3)
4-Nitrophenyl chloroformate (85 mg, 0.42 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (100 mg, 0. 2). 37 mmol) and pyridine (0.034 mL, 0.42 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL), and the solution was dissolved in (R) -N- (4-cyano-2,5-difluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (111 mg, 0.37 mmol) and DIEA (0.159 mL, 0.91 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (121.2 mg, 0.214 mmol, 58.5%). ) Was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.35 (4H, s), 1.09-1.29 (1H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.8 Hz) 3.00-3.17 (2H, m), 3.56-3.71 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.90-4.13 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 5.01 (1H, brs), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01-8.16 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, s ), 9.98 (1H, s).
[Α] D 25 -21.0 (c 0.2525, MeOH)
実施例１７１
（２Ｒ）－Ｎ２－（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　アミノメチルシクロプロパン（５．０１　ｇ，７０．５　ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（１５　ｇ，６４．１０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３．６　ｍＬ，１９２．２９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００　ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（２９．２　ｇ，７６．９２　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＩＰＥで結晶化することにより２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－フルオロベンズアミド（１３．９　ｇ，４８．４　ｍｍｏｌ，７６％）を茶褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２２－０．３１（２Ｈ，ｍ），０．５０－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．９３－１．１３（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３　Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４　Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）． Example 171
(2R) -N 2 - (4- cyano-2,5-difluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
Aminomethylcyclopropane (5.01 g, 70.5 mmol), 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid (15 g, 64.10 mmol) and DIEA (33.6 mL, 192.29 mmol) ) In DMF (200 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes, then HATU (29.2 g, 76.92 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from IPE to give 2-amino-5-bromo-N- (cyclopropylmethyl) -4-fluorobenzamide (13.9 g, 48.4 mmol, 76%) as a brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.22-0.31 (2H, m), 0.50-0.63 (2H, m), 0.93-1.13 (1H, m), 3.25 (2H, dd, J = 7.2, 5.3 Hz), 5.72 (2H, brs), 6.07 (1H, brs), 6.43 (1H, d, J = 10. 4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz).
（工程２）
　ビス（トリクロロメチル）カルボナート（９．６３　ｇ，３２．４３　ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－フルオロベンズアミド（１３．９　ｇ，４８．４１　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．８４　ｍＬ，１０６．５０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００　ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、食塩水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥで洗浄することにより６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１１．８　ｇ，３７．７　ｍｍｏｌ，７８％）を茶褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３９－０．５８（４Ｈ，ｍ），１．２２－１．４０（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 2)
Bis (trichloromethyl) carbonate (9.63 g, 32.43 mmol) was added to 2-amino-5-bromo-N- (cyclopropylmethyl) -4-fluorobenzamide (13.9 g, 48.41 mmol) and TEA (14.84 mL, 106.50 mmol) was added to a THF (200 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water, brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / THF. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitate was washed with IPE to give 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (11.8 g, 37.7 mmol, 78%) Was obtained as a brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.39-0.58 (4H, m), 1.22-1.40 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 7.2) Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.54 (1H, brs).
（工程３）
　２－ヨードプロパン（９．１４　ｍＬ，９１．５９　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９．５６　ｇ，３０．５３　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．９２　ｇ，４５．８０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０　ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。高極性の生成物である６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．８１　ｇ，１０．７３　ｍｍｏｌ，３５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３６－０．５５（４Ｈ，ｍ），１．２２－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）． (Process 3)
2-Iodopropane (9.14 mL, 91.59 mmol) was added to 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (9.56 g, 30 .53 mmol) and cesium carbonate (14.92 g, 45.80 mmol) in DMF (150 mL) at room temperature and stirred at 65 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane). The highly polar product 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (3.81 g, 10.73 mmol, 35 0.1%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.36-0.55 (4H, m), 1.22-1.34 (1H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.8) Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.6 Hz).
（工程４）
　６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．８　ｇ，１０．７０　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．７１　ｇ，２６．７５　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（１．７５５　ｇ，１４．９８　ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．５１０　ｇ，１．０７　ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４９０　ｇ，０．５３　ｍｍｏｌ）のトルエン（８０　ｍＬ）溶液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン，０→１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（３．６７　ｇ，９．３８　ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８－０．５２（４Ｈ，ｍ），１．２３－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ）． (Process 4)
6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (3.8 g, 10.70 mmol), cesium carbonate (8.71 g , 26.75 mmol), tert-butyl carbamate (1.755 g, 14.98 mmol), XPhos (0.510 g, 1.07 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (0.490 g, 0. (53 mmol) in toluene (80 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane, 0 → 10% MeOH / ethyl acetate) to give tert-butyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1 -Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (3.67 g, 9.38 mmol, 88%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.38-0.52 (4H, m), 1.23-1.36 (1H, m), 1.54 (9H, s), 1.60 ( 6H, d, J = 7.2 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.94 (1H, brs), 6.56 (1H, brs), 7.09 ( 1H, d, J = 13.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.3 Hz).
（工程５）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３５　ｍＬ，９．３８　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（３．６７　ｇ，９．３８　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５　ｍＬ）溶液に加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、析出物を酢酸エチルでろ取することにより６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（２．３５　ｇ，７．１７　ｍｍｏｌ，７６％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２７－０．４８（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８０　Ｈｚ，６Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．７７－４．９３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６０　Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．４４　Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－８．４８（ｍ，１Ｈ）． (Process 5)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (35 mL, 9.38 mmol) was added to tert-butyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (3.67 g, 9.38 mmol) was added to a solution of ethyl acetate (35 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and the precipitate is collected by filtration with ethyl acetate to give 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione. The hydrochloride salt (2.35 g, 7.17 mmol, 76%) was obtained as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.27-0.48 (m, 4H), 1.10-1.27 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.80) Hz, 6H), 3.80 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 4.77-4.93 (m, 1H), 7.50 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.70-8.48 (m, 1H).
（工程６）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（２５５　ｍｇ，１．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２１　ｍＬ，２．７５　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（３６０　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗４－ニトロフェニル　（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（３４２　ｍｇ）を茶色固体として得た。このまま次の工程に用いた。 (Step 6)
4-Nitrophenyl chloroformate (255 mg, 1.26 mmol) and pyridine (0.221 mL, 2.75 mmol) were combined with 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline. -2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (360 mg, 1.10 mmol) was added to a solution of THF (4.0 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude 4-nitrophenyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (342 mg) was obtained as a brown solid. Used as it is in the next step.
（工程７）
　ＤＩＥＡ（０．１３１　ｍＬ，０．７５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．３７　ｍｍｏｌ）および粗４－ニトロフェニル（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（３４２　ｍｇ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物（３５．３　ｍｇ，０．０６０　ｍｍｏｌ，１６．１４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２９－０．４７（４Ｈ，ｍ），１．１２－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．０１－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．８５－３．９６（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．３６（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），８．０１－８．１７（３Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５　－１６．３（ｃ　０．１２６０，ＭｅＯＨ） (Step 7)
DIEA (0.131 mL, 0.75 mmol) was added to (R) -N- (4-cyano-2,5-difluorophenyl) morpholine-2-carboxamide (100 mg, 0.37 mmol) and crude 4-nitro. Phenyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (342 mg) in DMF (2 mL) The solution was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (35.3 mg, 0.060 mmol, 16.14%) as white crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.29-0.47 (4H, m), 1.12-1.29 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6) .4 Hz), 3.01-3.18 (2H, m), 3.57-3.71 (1 H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.85 -3.96 (1H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.17-4.36 (2H, m), 4.90 (1H, brs), 7.60 (1H , D, J = 13.2 Hz), 8.01-8.17 (3H, m), 8.69 (1H, s), 9.99 (1H, s).
[Α] D 25 -16.3 (c 0.1260, MeOH)
実施例１７２
（２Ｒ）－Ｎ２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　Ｔ３Ｐ（３８．９　ｍＬ，６６．１２　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（６．６３　ｇ，２８．６５　ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（３．０　ｇ，２２．０４　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９．２５　ｍＬ，１１０．１９　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．９６　ｇ，２４．２４　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７３．５　ｍＬ）溶液に加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（９．２２　ｇ，２６．４　ｍｍｏｌ，１２０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３４９．４，実測値３４８．８（Ｍ－Ｈ） Example 172
(2R) -N 2 - (4- cyano-3-fluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
T3P (38.9 mL, 66.12 mmol) was converted to (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (6.63 g, 28.65 mmol), 4-amino-2-fluoro. To a solution of benzonitrile (3.0 g, 22.04 mmol), DIEA (19.25 mL, 110.19 mmol) and DMAP (2.96 g, 24.24 mmol) in ethyl acetate (73.5 mL). In addition, the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (9. 22 g, 26.4 mmol, 120%).
MS (API): Theoretical value 349.4, found value 348.8 (MH)
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（８３　ｍＬ，３３０．６０　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－シアノ－３－フルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（７．７０　ｇ，２２．０４　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルで結晶化させることにより（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（５．５３　ｇ，１９．３６　ｍｍｏｌ，８８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９５－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，２．２７　Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．５８　Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４６　Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８９　Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．９８（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）． (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (83 mL, 330.60 mmol) was added to (R) -tert-butyl 2-((4-cyano-3-fluorophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (7.70 g, The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was crystallized from ethyl acetate to give (R) -N- (4-cyano-3-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (5.53 g, 19 .36 mmol, 88%) was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.95-3.29 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 12.84, 2.27 Hz, 1H), 3.89 ( t, J = 10.58 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.46 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.69, 1.89 Hz, 1H), 7.81-7.98 (m, 2H), 9.36 (brs, 2H), 10.76 (s, 1H).
（工程３）
　ＤＩＥＡ（０．１１２　ｍＬ，０．６４　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（８０　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニル　（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（２９３　ｍｇ，０．６４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物（１２．３　ｍｇ，０．０２２　ｍｍｏｌ，６．７６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　０．２７－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．１５－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．０３－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．０３－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．８６－３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９９－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．３０（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６　Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９　Ｈｚ），７．８３－７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９　Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 3)
DIEA (0.112 mL, 0.64 mmol) was added to (R) -N- (4-cyano-3-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (80 mg, 0.32 mmol) and 4-nitrophenyl. DMF of (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (293 mg, 0.64 mmol) (2 mL) was added to the solution at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (12.3 mg, 0.022 mmol, 6.76%) as white crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.27-0.49 (4H, m), 1.15-1.29 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.03-3.17 (2H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 3.81 (2H) , D, J = 7.2 Hz), 3.86-3.96 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.90 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.83-7 .91 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.70 (1H, brs), 10.55 (1H, b s).
実施例１７６
Ｎ２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（４１０　μＬ，０．７０　ｍｍｏｌ）を４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）モルホリン－２－カルボン酸（１００　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（３４．８　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０３　μＬ，１．１６　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１．２　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１１６２　μＬ）溶液に加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで結晶化させることにより標題化合物（４８．０　ｍｇ，０．０８８　ｍｍｏｌ，３７．７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３７－０．５２（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．７１（ｍ，６Ｈ），３．１７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．２８（ｍ，６Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．１８　Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，１．８９　Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－８．０１（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）． Example 176
N 2 - (4-cyano-3-fluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-yl ) Morpholine-2,4-dicarboxamide T3P (410 μL, 0.70 mmol) was converted to 4-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-). Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) morpholine-2-carboxylic acid (100 mg, 0.23 mmol), 4-amino-2-fluorobenzonitrile (34.8 mg, 0.26 mmol), DIEA (203 μL , 1.16 mmol) and DMAP (31.2 mg, 0.26 mmol) in ethyl acetate (1162 μL) and stirred at 80 ° C. overnight. Stirred. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from IPE to give the title compound (48.0 mg, 0.088 mmol, 37.7%) as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.37-0.52 (m, 4H), 1.25-1.45 (m, 1H), 1.51-1.71 (m, 6H), 3.17-3.37 (m, 2H), 3.62-3.89 (m, 1H), 3.90-4.28 (m, 6H), 5.05 (brs, 1H), 6. 90-7.02 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.31, 7.18 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.95, 1.89 Hz, 1H), 7.89-8.01 (m, 2H), 8.60 (s, 1H).
実施例１８０
３－（（４－シアノベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　ＴＥＡ（５２．３　μＬ，０．３８　ｍｍｏｌ）を３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（５０　ｍｇ，０．１３　ｍｍｏｌ）および４－シアノベンゾイル　クロリド（３１．１　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２６　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで結晶化させることにより標題化合物（１２．７０　ｍｇ，０．０２４　ｍｍｏｌ，１９．２０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．５５（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６１－２．２５（ｍ，１０Ｈ），３．４１－４．０５（ｍ，６Ｈ），４．１０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．９１－５．２０（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，４Ｈ）． Example 180
3-((4-Cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine- 1-carboxamide TEA (52.3 μL, 0.38 mmol) was added to 3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (50 mg, 0.13 mmol) and 4-cyanobenzoyl chloride (31.1 mg, 0.19 mmol) were added to a THF (626 μL) solution at room temperature. And stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from IPE to give the title compound (12.70 mg, 0.024 mmol, 19.20). %) As white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.40-0.55 (m, 4H), 1.17-1.36 (m, 1H), 1.61-2.25 (m, 10H), 3.41-4.05 (m, 6H), 4.10-4.27 (m, 1H), 4.91-5.20 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 1H) ), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.91 (s, 4H).
実施例２１８
（３Ｒ）－３－（（４－シアノベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
（工程１）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（１１６　ｍｇ，０．５７　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４３　ｍｇ，０．５２　ｍｍｏｌ）およびピリジン（４６．４　μＬ，０．５７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２４８　μＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３７４５　μＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ピペリジン－３－イルカルバマート（１００　ｍｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１７　μＬ，１．２５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（１９１　ｍｇ，０．３８２　ｍｍｏｌ，７６％）を白色アモルファス性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４９９．５，実測値４９８．３（Ｍ－Ｈ） Example 218
(3R) -3-((4-Cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1)
4-Nitrophenyl chloroformate (116 mg, 0.57 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (143 mg, 0. 52 mmol) and pyridine (46.4 μL, 0.57 mmol) in THF (1248 μL) solution at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3745 μL) and the solution was dissolved in (R) -tert-butylpiperidin-3-ylcarbamate (100 mg, 0.50 mmol) and DIEA (217). μL, 1.25 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (R) -tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (191 mg, 0.382 mmol, 76%) was obtained as a white amorphous solid.
MS (API): Theoretical 499.5, found 498.3 (M−H)
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１４３１　μＬ，５．７２　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（１９０．６　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより粗（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（１６６　ｍｇ，０．３８０　ｍｍｏｌ，１００％）を白色アモルファス性固体として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４３５．９５，実測値４００．４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (1431 μL, 5.72 mmol) was added to (R) -tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, To 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (190.6 mg, 0.38 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give crude (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline. -6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (166 mg, 0.380 mmol, 100%) was obtained as a white amorphous solid. The product was used in the next step without further purification.
MS (API): Theoretical value 435.95, Found value 400.4 (M-HCl + H)
（工程３）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（４５．８　ｍＬ，１８３．３０　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（６．１１　ｇ，１２．２２　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３．６１　ｇ，９．０２　ｍｍｏｌ，７３．８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８－０．５３（ｍ，４Ｈ），１．１９－２．０６（ｍ，１１Ｈ），２．８０－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．１２，４．３９　Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－４．０５（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．４４　Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６４　Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．６４　Ｈｚ，１Ｈ）． (Process 3)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (45.8 mL, 183.30 mmol) was added to (R) -tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (6.11 g, 12.22 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue. Neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized with ethyl acetate / hexane to give (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl. -2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (3.61 g, 9.02 mmol, 73.8%) was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.38-0.53 (m, 4H), 1.19-2.06 (m, 11H), 2.80-3.04 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 13.12, 4.39 Hz, 1H), 3.79-4.05 (m, 3H), 5.05 ( brs, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.05 ( dd, J = 9.06, 2.64 Hz, 1H).
（工程４）
　Ｔ３Ｐ（４４２　μＬ，０．７５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）、４－シアノ安息香酸（７３．７　ｍｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１９　μＬ，１．２５　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６６９　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（９２　ｍｇ，０．１７５　ｍｍｏｌ，６９．８％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３９－０．５４（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７５（ｍ，７Ｈ），１．７６－２．１６（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８０－４．０１（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．６７　Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－８．００（ｍ，４Ｈ）． (Process 4)
T3P (442 μL, 0.75 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline. -6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.25 mmol), 4-cyanobenzoic acid (73.7 mg, 0.50 mmol) and DIEA (219 μL, 1.25 mmol) in ethyl acetate (1669 μL) was added to the solution at room temperature and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give the title compound (92 mg, 0.175 mmol, 69.8%) as a white amorphous solid. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.39-0.54 (m, 4H), 1.21-1.37 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 7H), 1.76-2.16 (m, 3H), 3.42-3.70 (m, 3H), 3.80-4.01 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 1H) ), 5.04 (brs, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.06 Hz, 1H) ), 7.73 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.83-8.00 (m, 4H).
実施例２１９
（３Ｒ）－３－（（４－シアノ－２－フルオロベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（４４２　μＬ，０．７５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）、４－シアノ－２－フルオロ安息香酸（８３　ｍｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１９　μＬ，１．２５　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６６９　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（１１１　ｍｇ，０．２０３　ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．５３（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５２－２．０７（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．４８　Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．２４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０９，６．０４　Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，１．５１　Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５１　Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６４　Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２５，２．８３　Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝７．７４　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 219
(3R) -3-((4-Cyano-2-fluorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide T3P (442 μL, 0.75 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.25 mmol), 4-cyano-2-fluorobenzoic acid (83 mg, 0.50 mmol) and To a solution of DIEA (219 μL, 1.25 mmol) in ethyl acetate (1669 μL) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (111 mg, 0.203 mmol, 81%) as white Obtained as a solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.40-0.53 (m, 4H), 1.25-1.41 (m, 1H), 1.52-2.07 (m, 10H), 3.57 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 4.12-4 .24 (m, 1H), 5.04 (brs, 1H), 6.77-6.92 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.09, 6.04 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.95, 1.51 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.93, 1.H). 51 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.25, 2.83 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
実施例２２３
６－シアノ－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）ニコチンアミド
　Ｔ３Ｐ（４４２　μＬ，０．７５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）、６－シアノニコチン酸（７４．２　ｍｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１９　μＬ，１．２５　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６６９　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（１００　ｍｇ，０．１８８　ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３９－０．５４（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５５－２．２０（ｍ，１０Ｈ），３．３５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．９３（ｍ，４Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，２．２７　Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．５１　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 223
6-cyano-N-((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) Piperidin-3-yl) nicotinamide T3P (442 μL, 0.75 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.25 mmol), 6-cyanonicotinic acid (74.2 mg, 0.50 mmol) and DIEA (219 μL, To a solution of 1.25 mmol) in ethyl acetate (1669 μL) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (100 mg, 0.188 mmol, 75%) as white. Obtained as a solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.39-0.54 (m, 4H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.55-2.20 (m, 10H), 3.35-3.53 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 3H), 4.23 (brs, 1H), 5. 02 (brs, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.63-7.93 (m, 4H), 8.29 (dd , J = 7.93, 2.27 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.51 Hz, 1H).
実施例２３５
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（７０．７　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（１００　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６２　ｍＬ，０．７６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（９２　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３３　ｍＬ，０．７６　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１３１　ｍｇ，０．２２５　ｍｍｏｌ，７３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２９－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．１５－１．２８（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．０２－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．８５－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．００－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．７８－５．０２（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２５　－４０．５（ｃ　０．２５１０，ＭｅＯＨ） Example 235
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (70.7 mg, 0.35 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7- Fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione Hydrochloride (100 mg, 0.31 mmol) and pyridine (0.062 mL, 0.76 mmol) in THF (2 mL) at room temperature And stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (92 mg, 0.31 mmol) and DIEA (0.133 mL, 0.76 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give the title compound (131 mg, 0.225 mmol, 73.8%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.29-0.48 (4H, m), 1.15-1.28 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6) .4 Hz), 3.02-3.18 (2H, m), 3.60-3.73 (1 H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.85 -3.97 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.25 (2H, s), 4.78-5.02 (1H, m), 7.60 (1H , D, J = 13.2 Hz), 7.95 (2H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.9 Hz). ), 8.70 (1H, brs), 10.48 (1H, brs).
[Α] D 25 -40.5 (c 0.2510, MeOH)
実施例２４２
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（（５－メチル－２－チエニル）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（３３．５　ｍｇ，６４　μｍｏｌ，８０％）を得た。 Example 242
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((((5-methyl- 2-thienyl) carbonyl) amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and 5-methyl- A solution of 2-thiophenecarboxylic acid (0.16 mmol) in DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (33.5 mg, 64 μmol, 80%).
実施例２４４
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（４－メトキシベンゾイル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および４－メトキシ安息香酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（１１．２　ｍｇ，２１　μｍｏｌ，２６％）を得た。 Example 244
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((4-methoxybenzoyl) Amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and 4-methoxybenzoic acid (0.16 mmol) ) In DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (11.2 mg, 21 μmol, 26%).
実施例２４７
（３Ｒ）－３－（（４－クロロベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および４－クロロ安息香酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（２７．３　ｍｇ，５０．７　μｍｏｌ，６３％）を得た。 Example 247
(3R) -3-((4-Chlorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and 4-chlorobenzoic acid (0.16 mmol) ) In DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated at 60 ° C. while blowing air to give the title compound (27.3 mg, 50.7 μmol, 63%).
実施例２４８
（３Ｒ）－３－（（３－クロロベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および３－クロロ安息香酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（２９．１　ｍｇ，５４．１　μｍｏｌ，６７％）を得た。 Example 248
(3R) -3-((3-Chlorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and 3-chlorobenzoic acid (0.16 mmol) ) In DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (29.1 mg, 54.1 μmol, 67%).
実施例２４９
（３Ｒ）－３－（（４－シアノ－３－メチルベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および４－シアノ－３－メチル安息香酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（３５．１　ｍｇ，６４．７　μｍｏｌ，８１％）を得た。 Example 249
(3R) -3-((4-Cyano-3-methylbenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and 4-cyano-3- A solution of methylbenzoic acid (0.16 mmol) in DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (35.1 mg, 64.7 μmol, 81%).
実施例２５１
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イルカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－５－カルボン酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（１７．１　ｍｇ，３１．３　μｍｏｌ，３９％）を得た。 Example 251
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2,3-dihydro -1-benzofuran-5-ylcarbonyl) amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and A solution of 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-carboxylic acid (0.16 mmol) in DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (17.1 mg, 31.3 μmol, 39%).
実施例２５９
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（２－フルオロ－５－メチルベンゾイル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０３２　ｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６　μＬ，０．３２０　ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－メチル安息香酸（０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００　μＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をＴｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅでろ過し、ろ液を６０℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０　ｍＭ　炭酸アンモニウム含有系））で精製した。フラクションを６０℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物（３４．１　ｍｇ，６３．７　μｍｏｌ，８０％）を得た。 Example 259
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2-fluoro-5 -Methylbenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.032 g, 0.080 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIEA (56 μL, 0.320 mmol) and 2-fluoro-5- A solution of methylbenzoic acid (0.16 mmol) in DMF (800 μL) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (3 mL) and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered through a Top-Phase Separation Filter Tube, and the filtrate was concentrated with blowing air at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (10 mM ammonium carbonate containing system)). The fraction was concentrated with blowing air at 60 ° C. to give the title compound (34.1 mg, 63.7 μmol, 80%).
実施例２６４
４－シアノ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）シクロペンチル）ベンズアミド
（工程１）
　Ｔ３Ｐ（１．９３７　ｍＬ，３．２９　ｍｍｏｌ）をｃｉｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（２７７　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９５８　ｍＬ，５．４９　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４７　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（ｃｉｓ－２－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（４００　ｍｇ，０．８２６　ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４８４．６，実測値４８３．１（Ｍ－Ｈ） Example 264
4-cyano-N-((1S, 2R) -2-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) Carbamoyl) cyclopentyl) benzamide (Step 1)
T3P (1.937 mL, 3.29 mmol) was added to cis-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) cyclopentanecarboxylic acid (277 mg, 1.21 mmol), 6-amino-3- (cyclopropylmethyl). ) -1-Isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (300 mg, 1.10 mmol), DIEA (0.958 mL, 5.49 mmol) and DMAP (147 mg, 1.21 mmol) Of ethyl acetate (3 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (cis-2-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) cyclopentyl) carbamate (400 mg, 0.826 mmol, 75%) was obtained.
MS (API): Theoretical 484.6, Found 483.1 (MH)
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３１０２　μＬ，１２．４１　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　ｃｉｓ－２－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（４００．８　ｍｇ，０．８３　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで結晶化させることにより、ｃｉｓ－２－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）シクロペンタンカルボキサミド　塩酸塩（２９８　ｍｇ，０．７０７　ｍｍｏｌ，８６％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４２０．９，実測値３８５．３（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (3102 μL, 12.41 mmol) was added to tert-butyl cis-2-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4). -Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) cyclopentyl) carbamate (400.8 mg, 0.83 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and crystallized from ethyl acetate to give cis-2-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) cyclopentanecarboxamide hydrochloride (298 mg, 0.707 mmol, 86%) was obtained as white crystals. MS (API): Theoretical value 420.9, Found value 385.3 (M-HCl + H)
（工程３）
　Ｔ３Ｐ（２９３　μＬ，０．５０　ｍｍｏｌ）をｃｉｓ－２－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）シクロペンタンカルボキサミド　塩酸塩（７０　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）、４－シアノ安息香酸（４８．９　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４５　μＬ，０．８３　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１１０９　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（６７．０　ｍｇ，０．１３０　ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３７－０．５２（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．７４（ｍ，７Ｈ），１．８１－２．２７（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．９３　Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４６　Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．６４　Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．６４　Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）． (Process 3)
T3P (293 μL, 0.50 mmol) was added to cis-2-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6. -Yl) cyclopentanecarboxamide hydrochloride (70 mg, 0.17 mmol), 4-cyanobenzoic acid (48.9 mg, 0.33 mmol) and DIEA (145 μL, 0.83 mmol) in ethyl acetate (1109 μL) was added to the solution at room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (67.0 mg, 0.130 mmol, 78%). Was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.37-0.52 (m, 4H), 1.18-1.35 (m, 1H), 1.51-1.74 (m, 7H), 1.81-2.27 (m, 5H), 3.17 (q, J = 7.93 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 4.67 (quin) , J = 7.46 Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7 .84 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 9.06, 2.64 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.64 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H).
実施例２６６
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（７０．７　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（１００　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６２　ｍＬ，０．７６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（９２　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３３　ｍＬ，０．７６　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで固体化することにより標題化合物（８７．８　ｍｇ，０．１５０　ｍｍｏｌ，４９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２９－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．１２－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．０４－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．８５－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ）． Example 266
(2R) -N 2 - (5- chloro-6-cyano-3-yl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (70.7 mg, 0.35 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) ) -7-Fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (100 mg, 0.31 mmol) and pyridine (0.062 mL, 0.76 mmol) in THF (2 mL) ) Added to the solution at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was converted to (R) -N- (5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (92 mg, 0.31 mmol) and DIEA (0.133 mL, 0.76 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 100% ethyl acetate / hexane) and solidified with ethyl acetate / hexane to give the title compound (87.8 mg, 0.150 mmol, 49.3%). ) Was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.29-0.48 (4H, m), 1.12-1.29 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6) .8 Hz), 3.04 to 3.19 (2H, m), 3.62 to 3.76 (1 H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.85 -3.97 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.17-4.34 (2H, m), 4.90 (1H, brs), 7.60 (1H , D, J = 13.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71 (1H, s) ), 8.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.76 (1H, s).
実施例２７４
ｔｅｒｔ－ブチル　（４－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル）カルバマート
　Ｔ３Ｐ（１．３２５　ｍＬ，２．２５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３００　ｍｇ，０．７５　ｍｍｏｌ）、４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（２８３　ｍｇ，１．１３　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６５６　ｍＬ，３．７５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３３０　ｍｇ，０．５２２　ｍｍｏｌ，６９．４％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３６－０．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，６Ｈ），１．６３－２．０１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．９７－５．２０（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．６８－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ）． Example 274
tert-butyl (4-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl ) Piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl) carbamate T3P (1.325 mL, 2.25 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2, 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (300 mg, 0.75 mmol), 4-(((tert-butoxycarbonyl) amino) methyl) benzoic acid (283 mg, 1.13 mmol) and DIEA (0.656 mL, 3.75 mmol) in DMF (2 mL) at room temperature. For example, and stirred at room temperature for 2 days. To the reaction mixture was added aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (330 mg, 0.522 mmol, 69.4%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.36-0.53 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.60 (d, J = 7.18 Hz, 6H), 1 .63-2.01 (m, 4H), 3.40-3.76 (m, 4H), 3.89-3.98 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 2H) , 4.97-5.20 (m, 2H), 6.63-6.78 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 6H), 7.68-7.79 (m, 2H), 7.91 (s, 2H).
実施例２８２
（３Ｒ）－３－（（５－クロロ－２－フルオロベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
（工程１）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（０．７０７　ｇ，３．５１　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（１．０　ｇ，３．０５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５３１　ｍＬ，６．５６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６３　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２２．８８　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ピペリジン－３－イルカルバマート（０．６７２　ｇ，３．３６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３２８　ｍＬ，７．６３　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（１．６００　ｇ，３．０９　ｍｍｏｌ，１０１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５１７．６，実測値４１６．２（Ｍ－Ｂｏｃ） Example 282
(3R) -3-((5-Chloro-2-fluorobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1)
4-Nitrophenyl chloroformate (0.707 g, 3.51 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione. To a solution of hydrochloride (1.0 g, 3.05 mmol) and pyridine (0.531 mL, 6.56 mmol) in THF (7.63 mL) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (22.88 mL) and the solution was (R) -tert-butylpiperidin-3-ylcarbamate (0.672 g, 3.36 mmol). And DIEA (1.328 mL, 7.63 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (R) -tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (1.600 g, 3.09 mmol, 101%) was obtained.
MS (API): Theoretical value 517.6, Actual value 416.2 (M-Boc)
（工程２）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１１．４４　ｍＬ，４５．７５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（１．５７９　ｇ，３．０５　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（１．３８５　ｇ，３．０５　ｍｍｏｌ，１００％）を白色アモルファス性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４５３．９，実測値４１８．２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ） (Process 2)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (11.44 mL, 45.75 mmol) was added to (R) -tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (1.579 g, 3.05 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 -Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (1.385 g, 3.05 mmol, 100%) was obtained as a white amorphous solid.
MS (API): Theoretical 453.9, Found 418.2 (M-HCl + H)
（工程３）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０　ｍＬ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（４．４５ｇ，８．６０　ｍｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３．１７ｇ，８８．０％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４１７．５，実測値４１８．２（Ｍ＋Ｈ） (Process 3)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (20 mL) was added to (R) -tert-butyl (1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamate (4.45 g, 8.60 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and 0.5N aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) and crystallized with ethyl acetate to give (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl)- 7-Fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (3.17 g, 88.0%) was obtained as white crystals. .
MS (API): Theoretical value 417.5, measured value 418.2 (M + H)
（工程４）
　Ｔ３Ｐ（０．１４３ｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０６３ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－フルオロ安息香酸（０．０３１ｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９７ｇ，０．７５　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１８ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に加え、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０４９ｇ，３２．５％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２２－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６０－２．１０（４Ｈ，ｍ），３．５０－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．６７－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．１５－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４－７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），７．３６－７．４３（１Ｈ，ｍ），７．９５－８．００（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． (Process 4)
T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was added to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 5-chloro-2-fluorobenzoic acid (0.031 g, 0.18 mmol), DIEA (0. 097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF (2 mL) were added and stirred at 70 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.049 g, 32.5%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.40-0.48 (4H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.0) Hz), 1.60-2.10 (4H, m), 3.50-3.68 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.15-4.22 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.70 (1H, brs), 6.94-7.02 (1H, m) ), 7.06 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 12.0 Hz), 7.36-7.43 (1H, m ), 7.95-8.00 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例２８３
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（２－フルオロ－５－メチルベンゾイル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（０．１４３ｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０６３ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－メチル安息香酸（０．０２８ｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９７ｇ，０．７５　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１８ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０２９ｇ，３４．９％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３９－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２２－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．７０－１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９８－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４５－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，１５．０　Ｈｚ），３．６０－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），４．１２－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．３２－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，６．０　Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 283
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2 -Fluoro-5-methylbenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro- 1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 2-fluoro-5-methylbenzoic acid (0.028 g, 0.18 mmol), DIEA (0.097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF ( mL) solution was added at room temperature and stirred for 2 hours at 70 ° C.. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.029 g, 34.9%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.39-0.49 (4H, m), 1.22-1.36 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.0) Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.45-3.55 (1H, m) , 3.58 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 15.0 Hz), 3.60-3.70 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 12.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.12-4.22 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 6.86-6.94 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 12.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.0) Hz), 7.32 -7.38 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 6.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例２８４
（３Ｒ）－３－（（４－シアノベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（０．１４３ｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０６３ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）、４－シアノ安息香酸（０．０２６ｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９７ｇ，０．７５　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１８ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０３２ｇ，３９．０％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．５２（４Ｈ，ｍ），１．２３－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．７８－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．２７（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４７（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．０３－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 284
(3R) -3-((4-Cyanobenzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 4-cyanobenzoic acid (0.026 g, 0.18 mmol), DIEA (0.097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF (2 mL) at room temperature, 7 Stir at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.032 g, 39.0%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.40-0.52 (4H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.48-1.56 (1H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.78-1.98 (2H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 3.37-3.47 ( 2H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.03-4.10 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 6.71 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.47 (1H, brs), 7 .77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例２８７
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（２，５－ジフルオロベンゾイル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（０．１４３ｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０６３ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロ安息香酸（０．０２８ｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９７ｇ，０．７５　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１８ｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０３３ｇ，３９．５％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２３－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６５－２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４８－３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０　Ｈｚ），７．１０－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．７２－７．７９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 287
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2 , 5-Difluorobenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide T3P (0.143 g, 0.45 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1- Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (0.063 g, 0.15 mmol), 2,5-difluorobenzoic acid (0.028 g , 0.18 mmol), DIEA (0.097 g, 0.75 mmol) and DMAP (0.018 g, 0.15 mmol) in THF (2 mL) At room temperature and stirred at 70 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.033 g, 39.5%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.48 (4H, m), 1.23-1.29 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.0) Hz), 1.65 to 2.05 (4H, m), 3.48 to 3.62 (2H, m), 3.64 to 3.78 (2H, m), 3.94 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.16 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 6.60 (1H, brs), 6.96-7.04 (1H, m), 7. 07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例２９１
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（２９６　μＬ，０．５０　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（７０　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－メトキシ安息香酸（５７．１　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４６　μＬ，０．８４　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１１１８　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（３４．０　ｍｇ，０．０６０　ｍｍｏｌ，３５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８－０．４９（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４９－２．０５（ｍ，１０Ｈ），３．４６－３．８６（ｍ，７Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８－６．９２（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８４　Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 291
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3-((2 -Fluoro-4-methoxybenzoyl) amino) piperidine-1-carboxamide T3P (296 μL, 0.50 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1 -Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (70 mg, 0.17 mmol), 2-fluoro-4-methoxybenzoic acid (57 0.1 mg, 0.34 mmol) and DIEA (146 μL, 0.84 mmol) in ethyl acetate (1118 μL) at room temperature and stirred overnight at room temperature. Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (34.0 mg, 0.060 mmol, 35.6). %) As a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.38-0.49 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 1H), 1.49-2.05 (m, 10H), 3.46-3.86 (m, 7H), 3.93 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 4.10-4.22 (m, 1H), 4.93 (brs, 1H) , 6.58-6.92 (m, 4H), 7.05 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 9.06 Hz, 1H), 8.56 ( d, J = 9.06 Hz, 1H).
実施例２９２
（３Ｒ）－３－（（（５－シアノ－２－チエニル）カルボニル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　Ｔ３Ｐ（１９４　μＬ，０．３３　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（５０　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）、５－シアノチオフェン－２－カルボン酸（３３．７　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９６　μＬ，０．５５　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７３４　μＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（２１．００　ｍｇ，０．０３８　ｍｍｏｌ，３４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３９－０．５５（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．９８（ｍ，８Ｈ），２．１４－２．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．８９　Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４　Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．６７（ｍ，３Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 292
(3R) -3-(((5-cyano-2-thienyl) carbonyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide T3P (194 μL, 0.33 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro. -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (50 mg, 0.11 mmol), 5-cyanothiophene-2- To a solution of carboxylic acid (33.7 mg, 0.22 mmol) and DIEA (96 μL, 0.55 mmol) in ethyl acetate (734 μL) at room temperature, It was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (21.00 mg, 0.038 mmol, 34.5). %) As a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.39-0.55 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.54-1.98 (m, 8H), 2.14-2.29 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.18) Hz, 2H), 4.04-4.25 (m, 2H), 4.92 (brs, 1H), 6.68 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 7.48-7.67 (m, 3H), 8.55 (d, J = 8.69 Hz, 1H).
実施例２９６
Ｎ－（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミド
　ＨＡＴＵ（７０．４　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（７０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）、２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸（３０．１　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５４　ｍＬ，０．３１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物（１７．３　ｍｇ，０．０３０　ｍｍｏｌ，１９．４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２８－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．１０－１．２７（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），１．５２－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８８－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８３－２．９９（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．８５－４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９　Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）． Example 296
N-((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) Piperidin-3-yl) -2-methyl-1,3-benzoxazole-5-carboxamide HATU (70.4 mg, 0.19 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropyl Methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (70 mg, 0.15 mmol), 2 -DMF of methylbenzo [d] oxazole-5-carboxylic acid (30.1 mg, 0.17 mmol) and DIEA (0.054 mL, 0.31 mmol) (2.0 mL) was added to the solution at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (17.3 mg, 0.030 mmol, 19.46%) as a white solid. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.28-0.48 (4H, m), 1.10-1.27 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6.4) Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.88-2.04 (1H, m), 2.63 (3H, s) 2.83-2.99 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.85-4.00 (2H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8 .40 (1H, d, J = 7.6 Hz , 8.50 (1H, s).
実施例３０３
（３Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４２　ｍｇ，０．６７　ｍｍｏｌ）を２－ホルミル－５－メトキシ安息香酸（６０．４　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（７０　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７６２　μＬ）および酢酸（７６　μＬ）混合物に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化させることにより標題化合物（３６．２　ｍｇ，０．０６４　ｍｍｏｌ，３８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３５－０．５３（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，６Ｈ），１．７１－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１０．９５　Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１０．２０　Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９９（ｍ，５Ｈ），４．００－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 303
(3R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3- (6- Methoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) piperidine-1-carboxamide NaBH (OAc) 3 (142 mg, 0.67 mmol) was converted to 2-formyl-5-methoxybenzoic acid (60.4 mg, 0.34 mmol) and (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (70 mg, 0.17 mmol) in THF (762 μL) and acetic acid (76 μL) at room temperature. The mixture is stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (36.2 mg, 0.064 mmol, 38.3%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.35-0.53 (m, 4H), 1.18-1.36 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.18 Hz, 6H), 1.71-2.21 (m, 4H), 2.98 (t, J = 10.95 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.84, 10.20 Hz, 1H) ), 3.81-3.99 (m, 5H), 4.00-4.19 (m, 2H), 4.23-4.48 (m, 3H), 4.93 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.06 Hz, 1H) .
実施例３１５
４－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル　エチルカルバマート
（工程１）
　（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．２０９ｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）、４－（ヒドロキシメチル）安息香酸（０．０９１ｇ，０．６０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５７０ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２３ｇ，２．５０　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６１ｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより（Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．２７６ｇ，１００．０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．５０（４Ｈ，ｍ），１．２４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６５－２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４２－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），３．６５－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４－６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 315
4-((((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) ) Piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl ethyl carbamate (Step 1)
(R) -3-Amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine- 1-carboxamide (0.209 g, 0.50 mmol), 4- (hydroxymethyl) benzoic acid (0.091 g, 0.60 mmol), HATU (0.570 g, 1.50 mmol), DIEA (0.323 g) , 2.50 mmol) and DMAP (0.061 g, 0.50 mmol) in THF (5 mL) were stirred at room temperature for 1 h. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) and crystallized with ethyl acetate to give (R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro- 1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3- (4- (hydroxymethyl) benzamido) piperidine-1-carboxamide (0.276 g, 100.0 %) As a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.40-0.50 (4H, m), 1.24-1.32 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.0) Hz), 1.65-2.10 (4H, m), 2.25 (1H, brs), 3.42-3.50 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 3. 0 Hz, 12.0 Hz), 3.65-3.75 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.0 Hz) 4.16 (1H, brs), 4.74 (2H, s), 4.91 (1H, brs), 6.79 (1H, brs), 6.74-6.82 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8. 38 (1H, d, = 9.0 Hz).
（工程２）
　（Ｒ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０５５ｇ，０．１０　ｍｍｏｌ）、エチル　イソシアナート（０．０１４ｇ，０．２０　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１２ｇ，０．１０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５　ｍＬ）混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０６２ｇ，１００．０％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），１．２４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１８－３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．６５（３Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，６．０　Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），　６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７－６．７３（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． (Process 2)
(R) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) -3- (4- (Hydroxymethyl) benzamido) piperidine-1-carboxamide (0.055 g, 0.10 mmol), ethyl isocyanate (0.014 g, 0.20 mmol) and DMAP (0.012 g, 0.10 mmol) in THF ( 2 mL) and DMF (0.5 mL) were stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.062 g, 100.0%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.41-0.49 (4H, m), 1.15 (3H, t, J = 9.0 Hz), 1.24-1.32 (1H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.65-1.75 (1H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.90-2 .05 (2H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 3.55 to 3.65 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 6 .0 Hz), 3.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.16 (1H, brs), 4.81 (1H, brs), 4.94 (1H, brs), 5. 12 (2H, s), 6.66 (1H, brs), 6.67-6.73 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.42 (2H , D, J = 6. Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例３１９
ｔｅｒｔ－ブチル　（４－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル）カルバマート
　Ｔ３Ｐ（０．１９７　ｍＬ，０．３４　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（７０　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）、４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（５０．６　ｍｇ，０．２０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９０　ｍＬ，０．５０　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって処理することにより標題化合物（１２１　ｍｇ，０．１８６　ｍｍｏｌ，１１１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０４　Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，１３Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０４　Ｈｚ，３Ｈ），４．７４－５．１４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 319
tert-butyl (4-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6 -Yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl) carbamate T3P (0.197 mL, 0.34 mmol) was converted to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7- Fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (70 mg, 0.17 mmol), 4-(((tert-butoxy Carbonyl) amino) methyl) benzoic acid (50.6 mg, 0.20 mmol) and DIEA (0.090 mL, 0.50 mmol) vinegar To the ethyl acid (5 mL) solution was added at room temperature and stirred at room temperature overnight. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was treated with silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (121 mg, 0.186 mmol, 111%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.13 (d, J = 6.04 Hz, 6H), 1.46 (s, 13H), 2.80 (s, 2H), 3.38-3 .90 (m, 6H), 3.95 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 4.06-4.25 (m, 1H), 4.36 (d, J = 6.04 Hz, 3H), 4.74-5.14 (m, 2H), 6.69 (brs, 2H), 7.08 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 .31 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.69) Hz, 1H).
実施例３２０
（３Ｒ）－３－（（４－（アミノメチル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル　（４－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル）カルバマート（１００　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３　ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（６０．０　ｍｇ，０．１０９　ｍｍｏｌ，７０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２６－０．５１（４Ｈ，ｍ），１．３９－１．７０（７Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７５－２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７３－４．２１（８Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９－７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８２－８．１４（４Ｈ，ｍ），８．２２－８．６３（５Ｈ，ｍ）． Example 320
(3R) -3-((4- (Aminomethyl) benzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride tert-butyl (4-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2, A solution of 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl) carbamate (100 mg, 0.15 mmol) in TFA (3 mL) at room temperature. For 30 minutes and concentrated under reduced pressure. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue to make it basic, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (60.0 mg, 0.109 mmol, 70.9%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.26-0.51 (4H, m), 1.39-1.70 (7H, m), 1.80 (1H, brs), 2. 75-2.96 (1H, m), 3.73-4.21 (8H, m), 4.90 (1H, brs), 7.49-7.70 (4H, m), 7.82- 8.14 (4H, m), 8.22-8.63 (5H, m).
実施例３２１
メチル　（４－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル）カルバマート
　（３Ｒ）－３－（（４－（アミノメチル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド　塩酸塩（５８　ｍｇ，０．１０　ｍｍｏｌ）、メチル　クロロカルボナート（０．０１１　ｍＬ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６９　ｍＬ，０．４９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１８．００　ｍｇ，０．０３０　ｍｍｏｌ，２９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４３（ｂｒｓ，４Ｈ），０．９５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．７３－２．４７（ｍ，６Ｈ），３．２９－４．５２（ｍ，１３Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６７　Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．４２　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 321
Methyl (4-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl ) Carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) benzyl) carbamate (3R) -3-((4- (aminomethyl) benzoyl) amino) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1- Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride (58 mg, 0.10 mmol), methyl chlorocarbonate (0.011 mL, 0.15 mmol) and TEA (0.069 mL, 0.49 mmol) in THF (5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (18.00 mg, 0.030 mmol, 29.9%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.43 (brs, 4H), 0.95-1.43 (m, 3H), 1.73-2.47 (m, 6H), 3.29- 4.52 (m, 13H), 4.92 (brs, 1H), 5.42 (brs, 1H), 6.52-7.18 (m, 4H), 7.35 (brs, 2H), 7 .74 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 6.42 Hz, 1H).
実施例３２３
（３Ｒ）－３－（６－シアノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　ＤＩＥＡ（０．０５０　ｍＬ，０．２９　ｍｍｏｌ）をメチル　２－（ブロモメチル）－５－シアノベンゾアート（７３．０　ｍｇ，０．２９　ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．２４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０　ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を窒素ガス雰囲気下、５０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化させることにより標題化合物（４９．３　ｍｇ，０．０８８　ｍｍｏｌ，３６．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３７－０．５３（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４９－２．２１（ｍ，１０Ｈ），３．００－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０３，９．６３　Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９３　Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 323
(3R) -3- (6-Cyano-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide DIEA (0.050 mL, 0.29 mmol) to methyl 2- (bromomethyl) -5-cyanobenzo Art (73.0 mg, 0.29 mmol) and (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (100 mg, 0.24 mmol) was added to a THF (30 mL) solution at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours under nitrogen gas atmosphere and concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (49.3 mg, 0.088 mmol, 36.8%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.37-0.53 (m, 4H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.49-2. 21 (m, 10H), 3.00-3.18 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 13.03, 9.63 Hz, 1H), 3.86-4.13 (m, 4H), 4.25- 4.38 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.94 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.09 (d, J = 13.22 Hz, 1H ), 7.62 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.93, 1.51 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.58 ( d, J = 8.69 Hz, 1H).
実施例３２４
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
（工程１）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（１．０６１　ｇ，５．２６　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（１．５　ｇ，４．５８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．８８　ｍＬ）溶液に室温で加え、次いでピリジン（０．９２３　ｍＬ，１１．４４　ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－ニトロフェニル　（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（０．６４０　ｇ，１．４０２　ｍｍｏｌ，３０．６％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０－０．５３（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．６７（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．３４　Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ），８．２８－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．７５－８．８８（ｍ，１Ｈ）． Example 324
(3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1)
4-Nitrophenyl chloroformate (1.061 g, 5.26 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione. To a solution of hydrochloride (1.5 g, 4.58 mmol) in THF (22.88 mL) at room temperature was added pyridine (0.923 mL, 11.44 mmol). After the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 4-nitrophenyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (0.640 g, 1.402 mmol, 30.6%) was obtained as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.40-0.53 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 6H), 3.95 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 4.96 (brs, 1H), 7.07-7.23 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 2H) , 8.28-8.35 (m, 2H), 8.75-8.88 (m, 1H).
（工程２）
　ＨＡＴＵ（１２．４９　ｇ，３２．８４　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（５．０６　ｇ，２５．２６　ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸（６．２２　ｇ，２５．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．８０　ｍＬ，５０．５３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３７→５８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－２－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０．１６　ｇ，２３．７２　ｍｍｏｌ，９４％）を淡灰色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５９－１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４－３．６４（３Ｈ，ｍ），４．１４－４．２２（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９　Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ）． (Process 2)
HATU (12.49 g, 32.84 mmol) was converted to (R) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (5.06 g, 25.26 mmol), 4-bromo-2-nitrobenzoic acid. (6.22 g, 25.26 mmol) and DIEA (8.80 mL, 50.53 mmol) in DMF (120 mL) were added at room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 37 → 58% ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 3- (4-bromo-2-nitrobenzamido) piperidine-1-carboxylate ( 10.16 g, 23.72 mmol, 94%) was obtained as a light gray amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.74 (2H, m), 1.88 (2H, brs), 3.26 (1H, brs) 3.44-3.64 (3H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.03 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz) ), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz).
（工程３）
　鉄粉（６．６２　ｇ，１１８．５０　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－２－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０．１５　ｇ，２３．７０　ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（２．６３　ｇ，２３．７０　ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００　ｍＬ）および水（２５　ｍＬ）混合物に室温で加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－アミノ－４－ブロモベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（９．１６　ｇ，２３．００　ｍｍｏｌ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５９－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），３．４２－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．７　Ｈｚ），４．０４－４．１２（１Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９　Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）． (Process 3)
Iron powder (6.62 g, 118.50 mmol) was added to (R) -tert-butyl 3- (4-bromo-2-nitrobenzamido) piperidine-1-carboxylate (10.15 g, 23.70 mmol). And calcium chloride (2.63 g, 23.70 mmol) in EtOH (100 mL) and water (25 mL) at room temperature and stirred at 80 ° C. for 2.5 h. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure to remove (R) -tert-butyl 3- (2-amino-4-bromobenzamido) piperidine-1- Carboxylate (9.16 g, 23.00 mmol, 97%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (9H, s), 1.59-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, brs), 3.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.42-3.52 (1H, m), 3.60 (2H, dt, J = 13.3, 4.7 Hz), 4.04-4.12 (1H M), 5.64 (2H, brs), 6.23 (1H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（工程４）
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　ジメチルアセタール（６１．０　ｍＬ，４５８．９６　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－アミノ－４－ブロモベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（９．１４　ｇ，２２．９５　ｍｍｏｌ）の酢酸（９０　ｍＬ）溶液に室温で加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に氷および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、炭酸カリウムを加えてｐＨを８とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３２→５３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６．８９　ｇ，１６．８８　ｍｍｏｌ，７３．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６３－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８１－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３　Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．６　Ｈｚ），４．０１－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１６－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９　Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ）． (Process 4)
N, N-dimethylformamide dimethylacetal (61.0 mL, 458.96 mmol) was added to (R) -tert-butyl 3- (2-amino-4-bromobenzamido) piperidine-1-carboxylate (9.14 g). , 22.95 mmol) in acetic acid (90 mL) at room temperature and stirred at 80 ° C. for 15 hours. Ice and aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and potassium carbonate was added to adjust the pH to 8. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 32 → 53% ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 3- (7-bromo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) Piperidine-1-carboxylate (6.89 g, 16.88 mmol, 73.5%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.47 (9H, s), 1.63-1.79 (1H, m), 1.81-1.03 (2H, m), 2.06- 2.14 (1H, m), 2.87 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 12.5, 10.6 Hz), 4.01-4 .10 (1H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.70 (1H, brs), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.08 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz).
（工程５）
　アルゴンガス雰囲気下、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６．８８　ｇ，１６．８５　ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５．９４　ｇ，５０．５５　ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９４７　ｇ，１．６９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０　ｍＬ）溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に２．５％アンモニア水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をジエチルエーテル／ヘキサンでろ取し、洗浄することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．８２　ｇ，１３．６０　ｍｍｏｌ，８１％）を灰白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６６－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８２－２．１６（３Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５　Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．６　Ｈｚ），４．０１－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０　Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５　Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ）． (Process 5)
Under an argon gas atmosphere, (R) -tert-butyl 3- (7-bromo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) piperidine-1-carboxylate (6.88 g, 16.85 mmol), cyanide A solution of zinc halide (5.94 g, 50.55 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (1.947 g, 1.69 mmol) in DMF (60 mL) was stirred at 80 ° C. for 18 hours. 2.5% aqueous ammonia was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with diethyl ether / hexane and washed to give (R) -tert-butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) piperidine-1-carboxylate (4. 82 g, 13.60 mmol, 81%) was obtained as an off-white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.47 (9H, s), 1.66-1.80 (1H, m), 1.82-2.16 (3H, m), 2.90 ( 1H, t, J = 11.5 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.8, 10.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m), 4.22 (1H , D, J = 11.0 Hz), 4.71 (1H, brs), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
（工程６）
　４Ｎ塩化水素／ＣＰＭＥ（７０　ｍＬ，２８０．００　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．８１　ｇ，１３．５７　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８　ｍＬ）溶液に加え、室温で５０分間終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル　塩酸塩（４．４７　ｇ，１５．３７　ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．８１－２．０６（３Ｈ，ｍ），２．０９－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８　Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１　Ｈｚ），３．３７－３．５１（２Ｈ，ｍ），５．００－５．１３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５　Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２　Ｈｚ）． (Step 6)
4N hydrogen chloride / CPME (70 mL, 280.00 mmol) was added to (R) -tert-butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) piperidine-1-carboxylate (4. (81 g, 13.57 mmol) in MeOH (28 mL) and stirred at room temperature for 50 minutes overnight. Diethyl ether was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration to give (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride (4. 47 g, 15.37 mmol, quant.) Was obtained as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.81-2.06 (3H, m), 2.09-2.28 (1H, m), 2.86 (1H, q, J = 11 .8 Hz), 3.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.37-3.51 (2H, m), 5.00-5.13 (1H, m), 7.93. (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8 .63 (1H, s), 9.47 (1H, brs), 9.92 (1H, d, J = 10.2 Hz).
（工程７）
　ＤＩＥＡ（０．０９０　ｍＬ，０．５２　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル　塩酸塩（０．０６　ｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニル　（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（０．１０４　ｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０６４　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（０．０４９　ｇ，０．０８５　ｍｍｏｌ，４１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８－０．５１（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８０　Ｈｚ，６Ｈ），１．７７－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１０．５８　Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，３．０２　Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８４　Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．３２　Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３１　Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ）． (Step 7)
DIEA (0.090 mL, 0.52 mmol) was added to (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride (0.06 g, 0.21 mmol) and 4-nitrophenyl (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate ( 0.104 g, 0.23 mmol) in DMF (2.064 mL) at room temperature and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (0.049 g, 0.085 mmol, 41.1%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.38-0.51 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 1.77-2.28 (m, 4H), 2.98-3.14 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 12.84, 10.58 Hz, 1H), 3 .94 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 13.22, 3.02 Hz, 1H), 4.14. 62-4.76 (m, 1H), 4.96 (brs, 1H), 6.83 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 7.72 (dd , J = 8.12, 1.32 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8 . 1 (d, J = 9.06 Hz, 1H).
実施例３３１
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（１０　ｇ，４２．７３　ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（６．４５　ｇ，４７．００　ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１８．３０　ｇ，４２．７３　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．０５　ｇ，８５．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００　ｍＬ）混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（８　ｇ，２２．６５　ｍｍｏｌ，５３．０％）を茶色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８－１．４９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２９　Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，１Ｈ）． Example 331
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( (2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid (10 g, 42.73 mmol), (4-methoxyphenyl) methanamine (6.45 g, 47.00 mmol), COMU (18.30 g, 42 .73 mmol) and DIEA (11.05 g, 85.46 mmol) in DMF (200 mL) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-5-bromo-4-fluoro-N- (4-methoxybenzyl) benzamide (8 g, 22 .65 mmol, 53.0%) was obtained as a brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.38-1.49 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.51 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 5 .77 (brs, 2H), 6.12 (brs, 1H), 6.44 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 7. 27-7.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.18 Hz, 1H).
（工程２）
　２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（６．５　ｇ，１８．４０　ｍｍｏｌ）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（３．６６　ｇ，１２．３３　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６４　ｍＬ，４０．４９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０　ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をろ取することにより６－ブロモ－７－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．５０　ｇ，１１．８７　ｍｍｏｌ，６４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．７１（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．７０－６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．４４　Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５５　Ｈｚ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）． (Process 2)
2-amino-5-bromo-4-fluoro-N- (4-methoxybenzyl) benzamide (6.5 g, 18.40 mmol), bis (trichloromethyl) carbonate (3.66 g, 12.33 mmol) And a mixture of TEA (5.64 mL, 40.49 mmol) in THF (40 mL) was stirred at room temperature for 5 h. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration to give 6-bromo-7-fluoro-3- (4-methoxybenzyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (4.50 g, 11.87 mmol, 64.5 %) As a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.71 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 11.73 (s, 1H) .
（工程３）
　６－ブロモ－７－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５　ｇ，１３．１９　ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（６．７２ｇ，３９．５６　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．４４　ｇ，１９．７８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０　ｍＬ）混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．６００　ｇ，３．８０　ｍｍｏｌ，２８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１８　Ｈｚ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．７１－６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．９５　Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，２Ｈ），８．３５－８．６１（ｍ，１Ｈ）． (Process 3)
6-Bromo-7-fluoro-3- (4-methoxybenzyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (5 g, 13.19 mmol), 2-iodopropane (6.72 g, 39.56) mmol) and cesium carbonate (6.44 g, 19.78 mmol) in DMF (40 mL) was stirred at 70 ° C. for 4 h. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3- (4-methoxybenzyl) quinazoline-2,4 ( 1H, 3H) -dione (1.600 g, 3.80 mmol, 28.8%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.58 (d, J = 7.18 Hz, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.92 (brs, 1H), 5.16 (s , 2H), 6.71-6.91 (m, 2H), 7.10 (d, J = 10.95 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 8 .35-8.61 (m, 1H).
（工程４）
　６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９５　ｇ，４．６３　ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１．２３４　ｇ，９．２６　ｍｍｏｌ）のトルエン（２０　ｍＬ）混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をろ取することにより６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１４０　ｇ，３．７９　ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８０　Ｈｚ，６Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０９　Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９３　Ｈｚ，１Ｈ），１１．３２－１１．７９（ｍ，１Ｈ）． (Process 4)
6-Bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3- (4-methoxybenzyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.95 g, 4.63 mmol) and aluminum chloride (1.234) g, 9.26 mmol) in toluene (20 mL) was stirred at 50 ° C. for 30 min. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration to give 6-bromo-7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.140 g, 3.79 mmol, 82%) as a white solid. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.47 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 4.86 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 12.09 Hz) , 1H), 8.18 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 11.32-11.79 (m, 1H).
（工程５）
　６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３５０　ｍｇ，１．１６　ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２６１　ｍｇ，１．７４　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６８　ｍｇ，１．７４　ｍｍｏｌ）および２－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロプロパン（２９８　ｍｇ，１．７４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０　ｍＬ）混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４２９　ｍｇ，１．０９７　ｍｍｏｌ，９４％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８０　Ｈｚ，７Ｈ），２．０５－２．２１（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．９５　Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９３　Ｈｚ，１Ｈ）． (Process 5)
6-bromo-7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (350 mg, 1.16 mmol), sodium iodide (261 mg, 1.74 mmol), cesium carbonate (568) A mixture of mg, 1.74 mmol) and 2- (bromomethyl) -1,1-difluorocyclopropane (298 mg, 1.74 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl Quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (429 mg, 1.097 mmol, 94%) was obtained as a light brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.34-1.49 (m, 3H), 1.61 (d, J = 6.80 Hz, 7H), 2.05-2.21 (m, 1H), 3.97-4.39 (m, 3H), 4.93 (brs, 1H), 7.14 (d, J = 10.95 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7 .93 Hz, 1H).
（工程６）
　６－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４２９　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９３　ｍｇ，２．７４　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（１８０　ｍｇ，１．５４　ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．２　ｍｇ，０．０５　ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５２．３　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）のトルエン（１０　ｍＬ）混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（５５７　ｍｇ，１．３０３　ｍｍｏｌ，１１９％）を淡茶色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８－１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．０３－２．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．５１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－９．１１（ｍ，１Ｈ）． (Step 6)
6-bromo-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (429 mg, 1.10 mmol), cesium carbonate (893 mg, 2.74 mmol), tert-butyl carbamate (180 mg, 1.54 mmol), Pd 2 (dba) 3 (50.2 mg, 0.05 mmol) and XPhos (52.3 mg, 0 .11 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 30% ethyl acetate / hexane) to give crude tert-butyl (3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1- Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (557 mg, 1.303 mmol, 119%) was obtained as a light brown oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.48-1.68 (m, 16H), 2.03-2.23 (m, 2H), 4.23-4.51 (m, 3H), 6.58 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 8.59-9.11 (m, 1H).
（工程７）
　粗ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（５５７　ｍｇ，１．３０　ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３　ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２２７　ｍｇ，０．６９４　ｍｍｏｌ，５３．２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），２．０４－２．２２（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．１１－４．２９（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ）． (Step 7)
Crude tert-butyl (3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (557 mg, 1.30 mmol) and TFA (3 mL) mixture were stirred at room temperature for 1 h. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1- Isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (227 mg, 0.694 mmol, 53.2%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.31-1.49 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.04-2.22 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.11-4.29 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz).
（工程８）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（４２．５　ｍｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６０　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．７　ｍｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（５５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２．１　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（５０．０　ｍｇ，０．０８１　ｍｍｏｌ，４４．１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８０　Ｈｚ，８Ｈ），２．０１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．３５（ｍ，６Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０８－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）． (Process 8)
4-Nitrophenyl chloroformate (42.5 mg, 0.21 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a mixture of (1H, 3H) -dione (60 mg, 0.18 mmol) and pyridine (16.7 mg, 0.21 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL), and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (55.4). mg, 0.18 mmol) and DIEA (52.1 mg, 0.40 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane). The precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (50.0 mg, 0.081 mmol, 44.1%) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.50 (d, J = 6.80 Hz, 8H), 2.01-2.23 (m, 1H), 2.98-3.22 ( m, 2H), 3.54-3.77 (m, 1H), 3.80-4.35 (m, 6H), 4.91 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 13. 22 Hz, 1H), 7.80-7.99 (m, 2H), 8.08-8.22 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
実施例３３３
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３０１ｇ，１．００　ｍｍｏｌ）、２－（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（０．２４８ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８９ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２２５ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３５０ｇ，９１．０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），１．６０－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．１０（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８８－３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２９－４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 333
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (7- fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -1,2, 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
6-Bromo-7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (0.301 g, 1.00 mmol), 2- (bromomethyl) tetrahydrofuran (0.248 g, 1.50 mmol) , A mixture of cesium carbonate (0.489 g, 1.50 mmol) and sodium iodide (0.225 g, 1.50 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline- 2,4 (1H, 3H) -dione (0.350 g, 91.0%) was obtained as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.61 (6H, d, J = 9.0 Hz), 1.60-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.29-4.39 ( 2H, m), 4.91 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.0 Hz).
（工程２）
　６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３５０ｇ，９１．０　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（０．１６０ｇ，１．３６　ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４３　ｍｇ，０．０９　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９２ｇ，１．８２　ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ，０．０５　ｍｍｏｌ）のトルエン（２　ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（０．３７３ｇ，９７．０％）を淡茶色アモルファス性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４２１．５，実測値４２２．１（Ｍ＋Ｈ） (Process 2)
6-Bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (0.350 g, 91.0 mmol), tert-butyl Carbamate (0.160 g, 1.36 mmol), XPhos (43 mg, 0.09 mmol), cesium carbonate (0.592 g, 1.82 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (0.042 g, 0.05 mmol) in toluene (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 h. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3-((tetrahydrofuran-2- Yl) methyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (0.373 g, 97.0%) was obtained as a light brown amorphous solid.
MS (API): Theoretical value 421.5, measured value 422.1 (M + H)
（工程３）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５　ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル　（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（０．３７３ｇ，８９．０　ｍｍｏｌ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２８４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡茶色アモルファス性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３２１．４，実測値３２２．１（Ｍ＋Ｈ） (Process 3)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (5 mL) and tert-butyl (7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) -1,2,3,4 A mixture of tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (0.373 g, 89.0 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure to give 6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H , 3H) -dione (0.284 g, quant.) Was obtained as a light brown amorphous solid.
MS (API): Theoretical value 321.4, measured value 322.1 (M + H)
（工程４）
　６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６４　ｍｇ，０．２０　ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニル　クロロホルマート（４４　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（６０　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（５９　ｍｇ，４８．１％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０７（２Ｈ，ｍ），３．１８－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６８－３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９０－４．０５（３Ｈ，ｍ），４．０５－４．４２（５Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． (Process 4)
6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (64 mg, 0.20 mmol), 4-nitrophenyl A mixture of chloroformate (44 mg, 0.22 mmol) and pyridine (17 mg, 0.22 mmol) in THF (2 mL) was stirred at 0 ° C. for 0.5 h. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (2 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (60 mg, 0.22 mmol) and DIEA (52 mg, 0.40 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (59 mg, 48.1%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.59 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 3.68-3.88 (2H, m), 3.90-4.05 ( 3H, m), 4.05-4.42 (5H, m), 4.90 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (1H, d , J = 12.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 12.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 ( 1H, d, J = 1.5 Hz), 8.55 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例３３５
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３０１ｇ，１．００　ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル　４－メチルベンゼンスルホナート（０．２４８ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３８４ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリム（０．２２５ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３５０ｇ，９１．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６８－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．８０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），３．７４－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９１－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 335
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (7- fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -1,2, 3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
6-bromo-7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (0.301 g, 1.00 mmol), (tetrahydrofuran-3-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (0 .248 g, 1.50 mmol), cesium carbonate (0.384 g, 1.50 mmol) and sodium iodide (0.225 g, 1.50 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at 60 ° C. for 2 hours. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-3-yl) methyl) quinazoline- 2,4 (1H, 3H) -dione (0.350 g, 91.0%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.68-1.82 (1H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 12.0 Hz), 3.74-3.84 (2H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 12.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 12 .0 Hz), 4.91 (1H, brs), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.0 Hz).
（工程２）
　６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３５０ｇ，９１．０　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（０．１６０ｇ，１．３６　ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４３　ｍｇ，０．０９　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９２ｇ，１．８２　ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ，０．０５　ｍｍｏｌ）のトルエン（２　ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（０．３７０ｇ，９７．０％）を淡茶色アモルファス性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４２１．５，実測値４２２．１（Ｍ＋Ｈ） (Process 2)
6-Bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-3-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (0.350 g, 91.0 mmol), tert-butyl Carbamate (0.160 g, 1.36 mmol), XPhos (43 mg, 0.09 mmol), cesium carbonate (0.592 g, 1.82 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (0.042 g, 0.05 mmol) in toluene (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 h. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3-((tetrahydrofuran-3- Yl) methyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (0.370 g, 97.0%) was obtained as a light brown amorphous solid.
MS (API): Theoretical value 421.5, measured value 422.1 (M + H)
（工程３）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５　ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル　（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（０．３７３ｇ，８９．０　ｍｍｏｌ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２８１ｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡茶色アモルファス性固体として得た。 (Process 3)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (5 mL) and tert-butyl (7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3-((tetrahydrofuran-3-yl) methyl) -1,2,3,4 A mixture of tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (0.373 g, 89.0 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure to give 6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-3-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H , 3H) -dione (0.281 g, quant.) Was obtained as a light brown amorphous solid.
（工程４）
　６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６４　ｍｇ，０．２０　ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニル　クロロホルマート（４４　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（６０　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化することにより標題化合物（６１　ｍｇ，４９．８％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．６８－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ，９．０　Ｈｚ），３．７０－３．８５（３Ｈ，ｍ），３．８８－４．２０（６Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，９．０　Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ，９．０　Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． (Process 4)
6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-3-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (64 mg, 0.20 mmol), 4-nitrophenyl A mixture of chloroformate (44 mg, 0.22 mmol) and pyridine (17 mg, 0.22 mmol) in THF (2 mL) was stirred at 0 ° C. for 0.5 h. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (2 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (60 mg, 0.22 mmol) and DIEA (52 mg, 0.40 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (61 mg, 49.8%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.68-1.80 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.60 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 9.0 Hz), 3.70-3.85 (3H, m), 3.88-4.20 (6H, m), 4.24 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 4.90 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 9.0 Hz) ), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.56 (1H, s), 8.60 (1H, d) , J = 9.0 Hz).
実施例３３６
（３Ｒ）－３－（６－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４　ｍｇ，２．００　ｍｍｏｌ）を５－クロロ－２－ホルミル安息香酸（１８５　ｍｇ，１．００　ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２０９　ｍｇ，０．５０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５　ｍＬ）および酢酸（０．２５　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ＩＰＥで固体化させることにより標題化合物（５６　ｍｇ，１９．７％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２－０．５０（４Ｈ，ｍ），１．２１－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），１．７２－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ，１２．０　Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．０４－４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２５－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０　Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５　Ｈｚ，９．０　Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ）． Example 336
(3R) -3- (6-Chloro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide NaBH (OAc) 3 (424 mg, 2.00 mmol) in 5-chloro-2-formylbenzoic acid (185 mg, 1.00 mmol) and (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 -Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (209 mg, 0.50 mmol) in a mixture of THF (2.5 mL) and acetic acid (0.25 mL). In addition, it was stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 100% ethyl acetate / hexane) and solidified with IPE to give the title compound (56 mg, 19.7%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.42-0.50 (4H, m), 1.21-1.31 (1H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.0) Hz), 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.98-3.10 ( 1H, m), 3.32 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 12.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.04-4.12 ( 2H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.94 (1H, brs), 6.73 (1H, brs), 7.09 (1H , D, J = 12.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 9.0 Hz), 7. 83 (1H, d, J = 3 0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例３４０
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート
（工程１）
　ＮａＢＨ４（３．４６　ｇ，９１．５１　ｍｍｏｌ）を６－ブロモイソキノリン（４．７６　ｇ，２２．８８　ｍｍｏｌ）と酢酸（９０　ｍＬ）混合物に室温でゆっくり加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８とした。混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１）で３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３．２６　ｇ，１５．３７　ｍｍｏｌ，６７．２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（１Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．８５－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２６（２Ｈ，ｍ）． Example 340
tert-butyl 6-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (step 1)
NaBH 4 (3.46 g, 91.51 mmol) was slowly added to a mixture of 6-bromoisoquinoline (4.76 g, 22.88 mmol) and acetic acid (90 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1.5 hours. . Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 8 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted three times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1). The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, solvent gradient; 20 → 90% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3.26 g, 15.37 mmol). , 67.2%) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.63 (1H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 3.95 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.21-7.26 (2H, m).
（工程２）
　Ｂｏｃ２Ｏ（３．５２　ｇ，１６．１４　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３．２６　ｇ，１５．３７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５．０５　ｇ，１６．１８　ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），７．２８－７．３２（２Ｈ，ｍ）． (Process 2)
Boc 2 O (3.52 g, 16.14 mmol) was added to a solution of 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3.26 g, 15.37 mmol) in THF (45 mL) at room temperature. The mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 8% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (5.05 g , 16.18 mmol, quant.) As a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.49 (9H, s), 2.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 4.51 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.32 (2H, m).
（工程３）
　ｔｅｒｔ－ブチル　６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５．０４　ｇ，１６．１４　ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３６２　ｇ，１．６１　ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．６６６　ｇ，１．６１　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．７５　ｍＬ，４８．４３　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５　ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３５　ｍＬ）混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下（０．３　ＭＰａ）、７０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－ｔｅｒｔ－ブチル　６－メチル　３，４－ジヒドロイソキノリン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシラート（２．５９　ｇ，８．８９　ｍｍｏｌ，５５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），７．８１－７．８６（２Ｈ，ｍ）． (Process 3)
tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (5.04 g, 16.14 mmol), Pd (OAc) 2 (0.362 g, 1.61 mmol), Combine a mixture of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0.666 g, 1.61 mmol) and TEA (6.75 mL, 48.43 mmol) in MeOH (35 mL) and DMSO (35 mL). The mixture was stirred at 70 ° C. for 7.5 hours in a carbon oxide gas atmosphere (0.3 MPa). The reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 4 → 25% ethyl acetate / hexane) to give 2-tert-butyl 6-methyl 3,4-dihydroisoquinoline-2,6 (1H) -dicarboxylate ( 2.59 g, 8.89 mmol, 55.1%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (9H, s), 2.88 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 3.91 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81-7.86 (2H, m).
（工程４）
　３Ｎ水酸化リチウム水溶液（１７．７８　ｍＬ，５３．３４　ｍｍｏｌ）を２－ｔｅｒｔ－ブチル　６－メチル　３，４－ジヒドロイソキノリン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシラート（２．５９　ｇ，８．８９　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１　ｍＬ）およびＴＨＦ（２１　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボン酸（２．１８　ｇ，７．８６　ｍｍｏｌ，８８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），７．８９－７．９４（２Ｈ，ｍ）． (Process 4)
3N aqueous lithium hydroxide solution (17.78 mL, 53.34 mmol) was added to 2-tert-butyl 6-methyl 3,4-dihydroisoquinoline-2,6 (1H) -dicarboxylate (2.59 g, 8. 89 mmol) in MeOH (21 mL) and THF (21 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 2 h. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 6N hydrochloric acid. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was filtered with IPE / hexane to give 2- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid (2.18 g, 7.86 mmol, 88%). Obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (9H, s), 2.90 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 4.64 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89-7.94 (2H, m).
（工程５）
　ＨＡＴＵ（２１３　ｍｇ，０．５６　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１８０　ｍｇ，０．４３　ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボン酸（１２６　ｍｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０　μＬ，０．８６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７９→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２６２．６　ｍｇ，０．３８８　ｍｍｏｌ，９０％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２８－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），１．６５－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ），３．４９－３．６８（５Ｈ，ｍ），３．７５－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．１３－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０－６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），７．５６－７．６２（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）． (Process 5)
HATU (213 mg, 0.56 mmol) was added to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3. 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (180 mg, 0.43 mmol), 2- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid (126 mg, 0.45 mmol) and DIEA (150 μL, 0.86 mmol) in DMF (2.2 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 79 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (262.6 mg, 0.388 mmol, 90%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.41-0.49 (4H, m), 1.28-1.34 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.60 ( 6H, d, J = 7.2 Hz), 1.65-2.02 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.49-3.68 (5H) M), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 4.59 ( 2H, s), 4.93 (1H, brs), 6.70-6.75 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.18 (1H, d , J = 8.7 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例３４３
メチル　５－（（（３Ｒ）－１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－カルボキシラート
（工程１）
　１Ｍボラン－ＴＨＦ錯体（１１２　ｍＬ，１１２．２９　ｍｍｏｌ）を５－ブロモイソインドリン－１，３－ジオン（４．２３　ｇ，１８．７１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０　ｍＬ）混合物に０℃でゆっくり加え、６０℃で１５時間撹拌した。混合物を０℃までに冷却した後、ＭｅＯＨ（４０　ｍＬ）および２Ｎ塩酸（４０　ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、半量になるまで減圧下に濃縮した。混合物に水を加え、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８とした。混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１）で３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－ブロモイソインドリン－１，３－ジオン（２．２４　ｇ，１１．３１　ｍｍｏｌ，６０．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ），７．３０－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ）． Example 343
Methyl 5-(((3R) -1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) Carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) -1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxylate (Step 1)
1M borane-THF complex (112 mL, 112.29 mmol) was slowly added to a mixture of 5-bromoisoindoline-1,3-dione (4.23 g, 18.71 mmol) in THF (50 mL) at 0 ° C. And stirred at 60 ° C. for 15 hours. After the mixture was cooled to 0 ° C., MeOH (40 mL) and 2N hydrochloric acid (40 mL) were added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour and then concentrated under reduced pressure until half volume. Water was added to the mixture, and the pH was adjusted to 8 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted three times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1). The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, solvent gradient; 20 → 90% ethyl acetate / hexane) to give 5-bromoisoindoline-1,3-dione (2.24 g, 11.31 mmol, 60. 4%) was obtained as a yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 2.36 (1H, brs), 4.20 (4H, d, J = 10.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz) ), 7.30-7.36 (1H, m), 7.38 (1H, s).
（工程２）
　Ｂｏｃ２Ｏ（２．５８　ｇ，１１．８２　ｍｍｏｌ）を５－ブロモイソインドリン－１，３－ジオン（２．２３　ｇ，１１．２６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１４％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（２．３５　ｇ，７．８８　ｍｍｏｌ，７０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），４．５８－４．６８（４Ｈ，ｍ），７．０７－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３５－７．４４（２Ｈ，ｍ）． (Process 2)
Boc 2 O (2.58 g, 11.82 mmol) was added to a mixture of 5-bromoisoindoline-1,3-dione (2.23 g, 11.26 mmol) in THF (35 mL) at room temperature. For 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 14% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (2.35 g, 7.88 mmol, 70. 0%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.51 (9H, s), 4.58-4.68 (4H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.35- 7.44 (2H, m).
（工程３）
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（２．３５　ｇ，７．８８　ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１７７　ｇ，０．７９　ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．３２５　ｇ，０．７９　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．３０　ｍＬ，２３．６４　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０　ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０　ｍＬ）混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下（０．３　ＭＰａ）、７０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７→２８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－ｔｅｒｔ－ブチル　５－メチル　イソインドリン－２，５－ジカルボキシラート（７８９　ｍｇ，２．８５　ｍｍｏｌ，３６．１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（９Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６－４．７５（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．９９（２Ｈ，ｍ）． (Process 3)
tert-Butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (2.35 g, 7.88 mmol), Pd (OAc) 2 (0.177 g, 0.79 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphine) Fino) propane (0.325 g, 0.79 mmol) and TEA (3.30 mL, 23.64 mmol) in MeOH (20 mL) and DMSO (20 mL) under a carbon monoxide atmosphere (0. 3 MPa) and stirred at 70 ° C. for 7.5 hours. The reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 7 → 28% ethyl acetate / hexane) to give 2-tert-butyl 5-methylisoindoline-2,5-dicarboxylate (789 mg, 2.85 mmol) , 36.1%) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.52 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.66-4.75 (4H, m), 7.27-7.36 ( 1H, m), 7.89-7.99 (2H, m).
（工程４）
　３Ｎ水酸化リチウム水溶液（５．６５　ｍＬ，１６．９６　ｍｍｏｌ）を２－ｔｅｒｔ－ブチル　５－メチル　イソインドリン－２，５－ジカルボキシラート（７８４　ｍｇ，２．８３　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．８　ｍＬ）およびＴＨＦ（６．８　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イソインドリン－５－カルボン酸（５９４　ｍｇ，２．２５６　ｍｍｏｌ，８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（９Ｈ，ｓ），４．６９－４．７８（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．９６－８．０７（２Ｈ，ｍ）． (Process 4)
3N aqueous lithium hydroxide solution (5.65 mL, 16.96 mmol) was added to 2-tert-butyl 5-methylisoindoline-2,5-dicarboxylate (784 mg, 2.83 mmol) in MeOH (6.8). mL) and THF (6.8 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 6N hydrochloric acid. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give 2- (tert-butoxycarbonyl) isoindoline-5-carboxylic acid (594 mg, 2.256 mmol, 80%) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.53 (9H, s), 4.69-4.78 (4H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 7.96- 8.07 (2H, m).
（工程５）
　ＨＡＴＵ（２１３　ｍｇ，０．５６　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１８０　ｍｇ，０．４３　ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イソインドリン－５－カルボン酸（１１９　ｍｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０　μＬ，０．８６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８１→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２４４．８　ｍｇ，０．３６９　ｍｍｏｌ，８６％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１－０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２７－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），１．６５－２．０３（４Ｈ，ｍ），３．４７－３．６８（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３　Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．１３－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），７．２８－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６５－７．７３（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．６　Ｈｚ）． (Process 5)
HATU (213 mg, 0.56 mmol) was added to (R) -3-amino-N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3. 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (180 mg, 0.43 mmol), 2- (tert-butoxycarbonyl) isoindoline-5-carboxylic acid (119 mg, 0.45 mmol) and DIEA (150 μL, 0.86 mmol) in DMF (2.2 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 81 → 100% ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 5-((1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) isoindoline-2-carboxylate (244.8 mg, 0 369 mmol, 86%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.41-0.48 (4H, m), 1.27-1.33 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.59 ( 6H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-2.03 (4H, m), 3.47-3.68 (3H, m), 3.83 (1H, dd, J = 13. 6, 5.3 Hz), 3.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.20 (1H, m), 4.69 (4H, d, J = 8.3) Hz), 4.93 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J = 8.9, 3.6 Hz).
（工程６）
　ＴＦＡ（３　ｍＬ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）カルバモイル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１７５　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨが８になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物に食塩を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１，ｖ／ｖ）で４回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）イソインドリン－５－カルボキサミド（１６６　ｍｇ，０．２９５　ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：０．３１－０．４７（４Ｈ，ｍ），１．１３－１．２２（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），１．５４－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｓ），２．８２－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），３．８５－４．１２（３Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３－６．８８（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ　ｌｉｋｅ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）． (Step 6)
TFA (3 mL) was added to (R) -tert-butyl 5-((1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4) -Tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) carbamoyl) isoindoline-2-carboxylate (175 mg, 0.26 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 20 minutes. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and potassium carbonate was added until the pH reached 8. Sodium chloride was added to the mixture, and the mixture was extracted 4 times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1, v / v). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to remove (R) -N- (1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1- Isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) isoindoline-5-carboxamide (166 mg, 0.295 mmol, quant.). Obtained as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 0.31-0.47 (4H, m), 1.13-1.22 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6) .8 Hz), 1.54-1.62 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.18 (1H, s), 2.82-2.95 (2H, m), 3.34 (1H, brs), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.85-4.12 (3H, m), 4.24 (4H, s), 4.90 (1H, brs), 6.63-6.88 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 13. 2 Hz), 7.74 (1 H, dd like), 7.77 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 7) .6 Hz), 8.51 ( H, s).
（工程７）
　メチル　クロロホルマート（１６　μＬ，０．２１　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバモイル）ピペリジン－３－イル）イソインドリン－５－カルボキサミド（７７　ｍｇ，０．１４　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８．６　μＬ，０．２１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ，溶媒勾配；３０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４０．９　ｍｇ，０．０６６　ｍｍｏｌ，４８．２％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｄ　ｌｉｋｅ），１．６９－２．１０（４Ｈ，ｍ），３．４５－３．７０（３Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ　ｌｉｋｅ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５　Ｈｚ），４．７５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５　Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），６．７６－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３　Ｈｚ），７．６８－７．７４（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０　Ｈｚ）． (Step 7)
Methyl chloroformate (16 μL, 0.21 mmol) was added to (R) -N- (1-((3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamoyl) piperidin-3-yl) isoindoline-5-carboxamide (77 mg, 0.14 mmol) and TEA (28.6 μL, 0.21 mmol) in THF (1.5 mL) was added to the solution at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Diol, solvent gradient; 30 → 90% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (40.9 mg, 0.066 mmol, 48.2%) as a white amorphous solid Obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.41-0.49 (4H, m), 1.26-1.34 (1H, m), 1.60 (6H, d like), 1.69 -2.10 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.85 (1H, dd like), 3.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.17 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.75 (4H, d, J = 12.5 Hz), 4.93 (1H, brs), 6 .69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.76-6.90 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.7, 8.3 Hz), 7.68-7.74 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J = 8.9, 7.0 Hz).
実施例３４７
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　シアン化第一銅（３．９９　ｇ，４４．５５　ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロアニリン（５．０　ｇ，２２．２８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０　ｍＬ）混合物に室温で加え、１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、ろ過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－アミノ－２－クロロ－５－フルオロベンゾニトリル（２．８１　ｇ，１６．４７　ｍｍｏｌ，７４．０％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），７．２１－７．２９（１Ｈ，ｍ）． Example 347
(2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
Cuprous cyanide (3.99 g, 44.55 mmol) was added to a mixture of 4-bromo-5-chloro-2-fluoroaniline (5.0 g, 22.28 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature. The mixture was further stirred at 150 ° C. for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and filtered. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 4-amino-2-chloro-5-fluorobenzonitrile (2.81 g, 16.47 mmol, 74.0%) as an off-white solid. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 4.34 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21-7.29 (1H, m).
（工程２）
　Ｔ３Ｐ（１９．３８　ｍＬ，３２．９５　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（３．８１　ｇ，１６．４７　ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－クロロ－５－フルオロベンゾニトリル（２．８１　ｇ，１６．４７　ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．２１４　ｇ，１８．１２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．３９　ｍＬ，８２．３７　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０　ｍＬ）混合物に室温で加え、９０℃で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（３．５６　ｇ，９．２８　ｍｍｏｌ，５６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７６－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９０－４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０　Ｈｚ），４．２５－４．５８（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２　Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
　Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 2)
T3P (19.38 mL, 32.95 mmol) was added to (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (3.81 g, 16.47 mmol), 4-amino-2-chloro. -5-Fluorobenzonitrile (2.81 g, 16.47 mmol), DMAP (2.214 g, 18.12 mmol) and DIEA (14.39 mL, 82.37 mmol) in ethyl acetate (30 mL) To the mixture was added at room temperature and stirred at 90 ° C. overnight. Ethyl acetate was added to the mixture, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give (R) -tert-butyl 2-((5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxy Lat (3.56 g, 9.28 mmol, 56.3%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (9H, s), 2.76-3.09 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.90- 4.05 (1H, m), 4.09 (2H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 4.25-4.58 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 6.8)
Hz), 8.81 (1H, brs).
（工程３）
　４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３５　ｍＬ，１４０．００　ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボキシラート（３．５６　ｇ，９．２８　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５　ｍＬ）混合物に加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルで固体化させることにより（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（２．６９　ｇ，８．４０　ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９９－３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８３－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．０　Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），９．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）． (Process 3)
4N hydrogen chloride / ethyl acetate (35 mL, 140.00 mmol) was added to (R) -tert-butyl 2-((5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) carbamoyl) morpholine-4-carboxylate (3 (56 g, 9.28 mmol) in ethyl acetate (35 mL) and stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and solidified with ethyl acetate to give (R) -N- (5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (2.69 g, (8.40 mmol, 91%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.99-3.27 (3H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.83-3.97 (1H, m ), 4.06-4.17 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 10.6, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 10.6 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.49 (2H, brs), 10.27 (1H, s).
（工程４）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（２１．２２　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩（３０　ｍｇ，０．０９　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１９　ｍＬ，０．２３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（２９．３　ｍｇ，０．０９　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４０　ｍＬ，０．２３　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで固体化させることにより標題化合物（１８．８　ｍｇ，０．０３１　ｍｍｏｌ，３４．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２９－０．４７（４Ｈ，ｍ），１．１０－１．２６（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．０３－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．８５－３．９６（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．７９－５．０１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３　Ｈｚ），８．０８－８．１７（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）． (Process 4)
4-Nitrophenyl chloroformate (21.22 mg, 0.11 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione To a solution of hydrochloride (30 mg, 0.09 mmol) and pyridine (0.019 mL, 0.23 mmol) in THF (2 mL) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (29.3 mg, 0.09 mmol) and DIEA (0.040 mL, 0.23 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and solidified with ethyl acetate / hexane to give the title compound (18.8 mg, 0.031 mmol, 34.2%) as a white solid. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.29-0.47 (4H, m), 1.10-1.26 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6) .8 Hz), 3.03-3.18 (2H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.85 -3.96 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4 79-5.01 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.08-8.17 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.69 (1H, s), 9.98 (1H, s).
実施例３４８
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド（２つの立体異性体混合物）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（７０．８　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６２　ｍＬ，０．７６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（９８　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３３　ｍＬ，０．７６　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５８．６　ｍｇ，０．０９２　ｍｍｏｌ，３０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２８－１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），１．５３－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．００－２．２０（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５８－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８４－４．３６（６Ｈ，ｍ），４．７７－５．０２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３　Ｈｚ），８．０６－８．１９（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）． Example 348
(2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (3 - ( (2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (mixture of two stereoisomers)
4-Nitrophenyl chloroformate (70.8 mg, 0.35 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a solution of (1H, 3H) -dione (100 mg, 0.31 mmol) and pyridine (0.062 mL, 0.76 mmol) in THF (2 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (98 mg, 0.31 mmol) and DIEA (0.133 mL, 0.76 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give the title compound (58.6 mg, 0.092 mmol, 30.1%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.28-1.44 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.70 ( 1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.01-3.20 (2H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 3.84-4. 36 (6H, m), 4.77-5.02 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.06-8.19 (2H, m), 8 .28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.70 (1H, s), 9.98 (1H, s).
実施例３５０
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６０．３　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８９　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４　μＬ，０．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（７９　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３　μＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６８→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１１６．５　ｍｇ，０．１８４　ｍｍｏｌ，７０．８％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），２．３８－２．７０（５Ｈ，ｍ），３．２２－３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７６－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６　Ｈｚ），４．０５－４．２９（５Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）． Example 350
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( (3,3- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) to 6-amino-3- ( (3,3-Difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (89 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 μL, 0.30 mmol) ) In THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL), and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (79 mg, 0.26 mmol) and DIEA (113 μL, 0.65 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 68 → 90% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (116.5 mg, 0.184 mmol, 70.8%) as a white amorphous solid. .
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.38-2.70 (5H, m), 3.22-3.39 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.05-4.29 (5H, m), 4.89 (1H , Brs), 6.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.57 (1H, dd), 7.65 (1H , D), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例３５１
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ４－（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　ＨＡＴＵ（２．４５９　ｇ，６．４７　ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（１．１６４　ｇ，４．９７　ｍｍｏｌ）、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミン　塩酸塩（０．７８４　ｇ，４．９７　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６０　ｍＬ，１４．９２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５　ｍＬ）混合物に室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；９→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－４－フルオロベンズアミド（１．２１　ｇ，３．５９　ｍｍｏｌ，７２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２５－２．５２（３Ｈ，ｍ），２．６３－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）． Example 351
(2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (3 - ( (3,3- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
HATU (2.459 g, 6.47 mmol) was converted to 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid (1.164 g, 4.97 mmol), (3,3-difluorocyclobutyl) methanamine hydrochloride. (0.784 g, 4.97 mmol) and DIEA (2.60 mL, 14.92 mmol) in DMF (15 mL) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 9 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-5-bromo-N-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -4-fluoro Benzamide (1.21 g, 3.59 mmol, 72.1%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 2.25-2.52 (3H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.52 (2H, dd), 5.71 ( 2H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz).
（工程２）
　炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．７１４　ｇ，２．４０　ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－４－フルオロベンズアミド（１．２１　ｇ，３．５９　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１０１　ｍＬ，７．９０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２　ｍＬ）混合物に０℃でゆっくり加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１，ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１９　ｇ，３．２８　ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．３５－２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５２－２．７４（３Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）． (Process 2)
Bis (trichloromethyl) carbonate (0.714 g, 2.40 mmol) was converted to 2-amino-5-bromo-N-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -4-fluorobenzamide (1.21 g , 3.59 mmol) and TEA (1.101 mL, 7.90 mmol) in THF (12 mL) was slowly added at 0 ° C. and stirred at 65 ° C. for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1, v / v). The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was filtered with IPE / hexane to give 6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.19 g). , 3.28 mmol, 91%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.35-2.49 (2H, m), 2.52-2.74 (3H, m), 4.04 (2H, d, J = 6) .4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.69 (1H, s).
（工程３）
　２－ヨードプロパン（１．２９７　ｍＬ，１３．００　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１８　ｇ，３．２５　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１１８　ｇ，６．５０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９　ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５６８　ｍｇ，１．４０２　ｍｍｏｌ，４３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．４０－２．７２（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ）． (Process 3)
2-Iodopropane (1.297 mL, 13.00 mmol) was converted to 6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione. (1.18 g, 3.25 mmol) and cesium carbonate (2.118 g, 6.50 mmol) were added to a DMF (19 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 22% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl Quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (568 mg, 1.402 mmol, 43.1%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40-2.72 (5H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.90 (1 H, brs), 7.13 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
（工程４）
　６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５６０　ｍｇ，１．３８　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（２４３　ｍｇ，２．０７　ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．３　ｍｇ，０．０７　ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６５．９　ｍｇ，０．１４　ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９０１　ｍｇ，２．７６　ｍｍｏｌ）のトルエン（５　ｍＬ）混合物をアルゴンガス雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１１→３２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（５７７　ｍｇ，１．３０７　ｍｍｏｌ，９５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（９Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．４１－２．６８（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ）． (Process 4)
6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (560 mg, 1.38 mmol), tert- Butyl carbamate (243 mg, 2.07 mmol), Pd 2 (dba) 3 (63.3 mg, 0.07 mmol), XPhos (65.9 mg, 0.14 mmol), and cesium carbonate (901 mg, 2.76 mmol) of toluene (5 mL) was stirred at 80 ° C. for 24 hours under an argon gas atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 11 → 32% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl. -2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (577 mg, 1.307 mmol, 95%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.54 (9H, s), 1.59 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.41-2.68 (5H, m), 4 .21 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.88 (1H, brs), 6.57 (1H, brs), 7.09 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8 .81 (1H, d, J = 9.1 Hz).
（工程５）
　ＴＦＡ（７．５　ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル　（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（５７５　ｍｇ，１．３０　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨが８になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物に食塩を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンでろ取することにより６－アミノ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３８８　ｍｇ，１．１３７　ｍｍｏｌ，８７％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），２．４０－２．７０（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ）． (Process 5)
TFA (7.5 mL) was added to tert-butyl (3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) carbamate (575 mg, 1.30 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 20 minutes. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and potassium carbonate was added until the pH reached 8. Sodium chloride was added to the mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with hexane to give 6-amino-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (388 mg). , 1.137 mmol, 87%) as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.58 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.40-2.70 (5H, m), 3.80 (2H, s), 4 .20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.87 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.8 Hz).
（工程６）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６０．３　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８９　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４　μＬ，０．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（８３　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３　μＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５４→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をヘキサンでろ取することにより標題化合物（１４３．４　ｍｇ，０．２２０　ｍｍｏｌ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．４１－２．６８（５Ｈ，ｍ），３．２３－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，２．６　Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６　Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，３．１　Ｈｚ），４．１６－４．２４（３Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．４　Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４　Ｈｚ）． (Step 6)
4-Nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a solution of (1H, 3H) -dione (89 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 μL, 0.30 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (83 mg, 0.26 mmol) and DIEA (113 μL, 0.65 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 54 → 75% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with hexane to give the title compound (143.4 mg, 0.220 mmol, 85%) as white Obtained as a powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.41-2.68 (5H, m), 3.23-3.38 (2H, m), 3.83 (1H, td, J = 11.0, 2.6 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.13 (1H, dt, J = 11) .5, 3.1 Hz), 4.16-4.24 (3H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 4.89 (1H, brs) 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8 .62 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.83 (1H, d, J = 3.4 Hz).
実施例３５６
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド（２つの立体異性体混合物）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．９０　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（４６．３　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３．４　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（２５．００　ｍｇ，０．０４０　ｍｍｏｌ，２６．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８０　Ｈｚ，８Ｈ），２．０３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６１－４．４５（ｍ，７Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６９　Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８９　Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２７　Ｈｚ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）． Example 356
(2R) -N 2 - (5- chloro-6-cyano-3-yl) -N 4 - (3 - ( (2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (mixture of two stereoisomers)
4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -Dione (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol) were added to a THF (1 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was converted to (R) -N- (5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (46.3 mg, 0.15 mmol) and DIEA (43.4 mg, 0.34 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (25.00 mg, 0.040 mmol, 26.4). %) As a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.50 (d, J = 6.80 Hz, 8H), 2.03-2.23 (m, 1H), 2.97-3.20 ( m, 2H), 3.61-4.45 (m, 7H), 4.92 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.72 (brs, 1H), 8.99 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 10.75 (brs, 1H).
実施例３５７
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
（工程１）
　ＨＡＴＵ（５．２３　ｇ，１３．７５　ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（２．４７６　ｇ，１０．５８　ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（１．０７　ｇ，１０．５８　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．６９　ｍＬ，２１．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０　ｍＬ）溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより（Ｓ）－２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ベンズアミド（２．９７　ｇ，９．３６　ｍｍｏｌ，８９％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８８－２．１０（３Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７，４．５　Ｈｚ），３．６８－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．８　Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，３．２　Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２　Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）． Example 357
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (7- fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo -3 - ((2S) - tetrahydrofuran-2-ylmethyl) - 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (Step 1)
HATU (5.23 g, 13.75 mmol) was converted to 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid (2.476 g, 10.58 mmol), (S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methanamine. (1.07 g, 10.58 mmol) and DIEA (3.69 mL, 21.16 mmol) in DMF (30 mL) were added and stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give (S) -2-amino-5-bromo-4-fluoro-N-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) benzamide (2.97 g, 9.36 mmol). 89%) as a light brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.59-1.66 (1H, m), 1.88-2.10 (3H, m), 3.25 (1H, ddd, J = 13.8 , 7.7, 4.5 Hz), 3.68-3.84 (2H, m), 3.90 (1H, dt, J = 8.4, 6.8 Hz), 4.06 (1H, qd, J = 7.2, 3.2 Hz), 5.72 (2H, brs), 6.35 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7. 49 (1H, d, J = 7.2 Hz).
（工程２）
　炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．８６２　ｇ，６．２７　ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ベンズアミド（２．９７　ｇ，９．３６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８７　ｍＬ，２０．６０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１　ｍＬ）混合物に０℃でゆっくり加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１，ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより（Ｓ）－６－ブロモ－７－フルオロ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．２０　ｇ，６．４１　ｍｍｏｌ，６８．５％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．５７－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．９７（３Ｈ，ｍ），３．５６－３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８１（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．１１－４．２０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）． (Process 2)
Bis (trichloromethyl) carbonate (1.862 g, 6.27 mmol) was converted to (S) -2-amino-5-bromo-4-fluoro-N-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) benzamide (2. 97 g, 9.36 mmol) and TEA (2.87 mL, 20.60 mmol) in THF (31 mL) was added slowly at 0 ° C. and stirred at 65 ° C. for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1, v / v). The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give (S) -6-bromo-7-fluoro-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (2. 20 g, 6.41 mmol, 68.5%) was obtained as a light brown solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.57-1.68 (1H, m), 1.73-1.97 (3H, m), 3.56-3.65 (1H, m ), 3.70-3.81 (2H, m), 4.03 (1H, dd), 4.11-4.20 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.4) Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.67 (1H, s).
（工程３）
　２－ヨードプロパン（２．５５　ｍＬ，２５．５３　ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－６－ブロモ－７－フルオロ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．１９　ｇ，６．３８　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１６　ｇ，１２．７６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６　ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１４→３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｓ）－６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０７　ｇ，２．７８　ｍｍｏｌ，４３．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），１．６３－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８３－２．１０（３Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．０　Ｈｚ），３．８７－３．９７（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）． (Process 3)
2-Iodopropane (2.55 mL, 25.53 mmol) was added to (S) -6-bromo-7-fluoro-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -To a solution of dione (2.19 g, 6.38 mmol) and cesium carbonate (4.16 g, 12.76 mmol) in DMF (36 mL) at room temperature and stirred at 65 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 14 → 35% ethyl acetate / hexane) to give (S) -6-bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) Methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.07 g, 2.78 mmol, 43.5%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.63-1.74 (1H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.74 (1H, td, J = 8.1, 6.0 Hz), 3.87-3.97 (2H, m), 4.26-4.40 (2H, m), 4 .92 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.6 Hz).
（工程４）
　（Ｓ）－６－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０６　ｇ，２．７５　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（０．４８４　ｇ，４．１３　ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２６　ｇ，０．１４　ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．１３１　ｇ，０．２８　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７９３　ｇ，５．５０　ｍｍｏｌ）のトルエン（１０　ｍＬ）混合物をアルゴンガス雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２６→４７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（１．１１　ｇ，２．６３　ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（９Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），１．６２－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７９－２．０３（３Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９　Ｈｚ），３．８８－３．９７（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．４２（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ）． (Process 4)
(S) -6-Bromo-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.06 g, 2.75 mmol) ), Tert-butyl carbamate (0.484 g, 4.13 mmol), Pd 2 (dba) 3 (0.126 g, 0.14 mmol), XPhos (0.131 g, 0.28 mmol) and carbonic acid A mixture of cesium (1.793 g, 5.50 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 24 hours under an argon gas atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 26 → 47% ethyl acetate / hexane) to give (S) -tert-butyl (7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3-(( Tetrahydrofuran-2-yl) methyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (1.11 g, 2.63 mmol, 96%) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.54 (9H, s), 1.59 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.62-1.75 (1H, m), 1 79-2.03 (3H, m), 3.74 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 3.88-3.97 (2H, m), 4.26-4 .42 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 6.55 (1H, brs), 7.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz).
（工程５）
　ＴＦＡ（１４．５　ｍＬ）を（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（１．１１　ｇ，２．６３　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨが８になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンでろ取することにより（Ｓ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７３２　ｍｇ，２．２７８　ｍｍｏｌ，８６％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），１．６３－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８０－２．０８（３Ｈ，ｍ），３．７０－３．８１（３Ｈ，ｍ），３．８９－３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．４１（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ）． (Process 5)
TFA (14.5 mL) was added to (S) -tert-butyl (7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) -1,2,3,4 To -tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (1.11 g, 2.63 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 20 minutes. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and potassium carbonate was added until the pH reached 8. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was filtered with hexane to give (S) -6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione ( 732 mg, 2.278 mmol, 86%) was obtained as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.75 (1H, m), 1.80-2.08 (3H, m), 3.70-3.81 (3H, m), 3.89-3.98 (2H, m), 4.26-4.41 (2H, m), 4.89 (1H, brs) 7.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz).
（工程６）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６０．３　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８４　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４　μＬ，０．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（７９　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３　μＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８１→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１４７．３　ｍｇ，０．２４０　ｍｍｏｌ，９２％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），１．６５－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８２－２．０４（３Ｈ，ｍ），３．２０－３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６９－３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８７－４．０２（３Ｈ，ｍ），４．０４－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．４０（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９　Ｈｚ），８．５５－８．６１（２Ｈ，ｍ）． (Step 6)
4-Nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) was converted to (S) -6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2 , 4 (1H, 3H) -dione (84 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 μL, 0.30 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL), and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (79 mg, 0.26 mmol) and DIEA (113 μL, 0.65 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 81 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (147.3 mg, 0.240 mmol, 92%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.59 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 1.82-2.04 (3H, m), 3.20-3.37 (2H, m), 3.69-3.85 (2H, m), 3.87-4.02 (3H, m), 4.04-4.10 ( 1H, m), 4.15-4.40 (4H, m), 4.91 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.09 (1H, d , J = 13.2 Hz), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55-8.61. (2H, m).
実施例３５８
（２Ｒ）－Ｎ２－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ４－（７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６０．３　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８４　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４　μＬ，０．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（８３　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３　μＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６９→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１４８．６　ｍｇ，０．２３５　ｍｍｏｌ，９１％）を白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５７－１．６１（６Ｈ，ｍ），１．６３－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７９－２．０３（３Ｈ，ｍ），３．２１－３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６８－４．０２（５Ｈ，ｍ），４．０９－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．４０（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２　Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４　Ｈｚ）． Example 358
(2R) -N 2 - (5- chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) -N 4 - (7- fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo -3 - ((2S) - tetrahydrofuran- -Ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide 4-nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) in (S)- 6-amino-7-fluoro-1-isopropyl-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (84 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 μL , 0.30 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (83 mg, 0.26 mmol) and DIEA (113 μL, 0.65 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 69 → 90% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (148.6 mg, 0.235 mmol, 91%) as a white amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.57-1.61 (6H, m), 1.63-1.74 (1H, m), 1.79-2.03 (3H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.68-4.02 (5H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.17-4.40 (4H, m ), 4.91 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.44 (1H, d , J = 10.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.83 (1H, d, J = 3.4 Hz).
実施例３６０
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２つの立体異性体混合物）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．９０　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル　塩酸塩（４４．４　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３．４　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（３０．０　ｍｇ，０．０４９　ｍｍｏｌ，３２．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４－１．７４（ｍ，８Ｈ），１．８１－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．７１　Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－４．４０（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１１．３３　Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２２　Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．５１　Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０６　Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．５１－８．７０（ｍ，２Ｈ）． Example 360
(3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (mixture of two stereoisomers)
4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a solution of (1H, 3H) -dione (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7- To carbonitrile hydrochloride (44.4 mg, 0.15 mmol) and DIEA (43.4 mg, 0.34 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 60 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (30.0 mg, 0.049 mmol, 32.3). %) As a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.24-1.74 (m, 8H), 1.81-2.25 (m, 5H), 2.93 (t, J = 11.71) Hz, 1H), 3.89-4.40 (m, 5H), 4.67 (t, J = 11.33 Hz, 1H), 4.91 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.31, 1.51 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.20-8. .38 (m, 2H), 8.51-8.70 (m, 2H).
実施例３６３
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
（工程１）
　ＨＡＴＵ（２．４５９　ｇ，６．４７　ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（１．１６４　ｇ，４．９７　ｍｍｏｌ）、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミン　塩酸塩（０．７８４　ｇ，４．９７　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６０　ｍＬ，１４．９２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５　ｍＬ）溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；９→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－４－フルオロベンズアミド（１．２１　ｇ，３．５９　ｍｍｏｌ，７２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２５－２．５２（３Ｈ，ｍ），２．６３－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ），５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）． Example 363
(3R) -3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl- 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (Step 1)
HATU (2.459 g, 6.47 mmol) was converted to 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid (1.164 g, 4.97 mmol), (3,3-difluorocyclobutyl) methanamine hydrochloride. (0.784 g, 4.97 mmol) and DIEA (2.60 mL, 14.92 mmol) in DMF (15 mL) were added and stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 9 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-5-bromo-N-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -4-fluoro Benzamide (1.21 g, 3.59 mmol, 72.1%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 2.25-2.52 (3H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.52 (2H, dd), 5.71 (2H , Brs), 6.01 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz).
（工程２）
　炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．７１４　ｇ，２．４０　ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－４－フルオロベンズアミド（１．２１　ｇ，３．５９　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１０１　ｍＬ，７．９０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２　ｍＬ）混合物に０℃でゆっくり加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１，ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１９　ｇ，３．２８　ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．３５－２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５２－２．７４（３Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）． (Process 2)
Bis (trichloromethyl) carbonate (0.714 g, 2.40 mmol) was converted to 2-amino-5-bromo-N-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -4-fluorobenzamide (1.21 g , 3.59 mmol) and TEA (1.101 mL, 7.90 mmol) in THF (12 mL) was slowly added at 0 ° C. and stirred at 65 ° C. for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with an ethyl acetate / THF mixed solution (3: 1, v / v). The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was filtered with IPE / hexane to give 6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.19 g). , 3.28 mmol, 91%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.35-2.49 (2H, m), 2.52-2.74 (3H, m), 4.04 (2H, d, J = 6) .4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.69 (1H, s).
（工程３）
　２－ヨードプロパン（１．２９７　ｍＬ，１３．００　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１８　ｇ，３．２５　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１１８　ｇ，６．５０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９　ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５６８　ｍｇ，１．４０２　ｍｍｏｌ，４３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．４０－２．７２（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ）． (Process 3)
2-Iodopropane (1.297 mL, 13.00 mmol) was converted to 6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione. (1.18 g, 3.25 mmol) and cesium carbonate (2.118 g, 6.50 mmol) were added to a DMF (19 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 22% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl Quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (568 mg, 1.402 mmol, 43.1%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40-2.72 (5H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.90 (1 H, brs), 7.13 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
（工程４）
　６－ブロモ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５６０　ｍｇ，１．３８　ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（２４３　ｍｇ，２．０７　ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．３　ｍｇ，０．０７　ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６５．９　ｍｇ，０．１４　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９０１　ｍｇ，２．７６　ｍｍｏｌ）のトルエン（５　ｍＬ）混合物をアルゴンガス雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１１→３２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（５７７　ｍｇ，１．３０７　ｍｍｏｌ，９５％）を淡黄色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（９Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．４１－２．６８（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ）． (Process 4)
6-bromo-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (560 mg, 1.38 mmol), tert- Butyl carbamate (243 mg, 2.07 mmol), Pd 2 (dba) 3 (63.3 mg, 0.07 mmol), XPhos (65.9 mg, 0.14 mmol) and cesium carbonate (901 mg, 2 .76 mmol) in toluene (5 mL) was stirred at 80 ° C. for 24 hours under an argon gas atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 11 → 32% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl. -2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (577 mg, 1.307 mmol, 95%) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.54 (9H, s), 1.59 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.41-2.68 (5H, m), 4 .21 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.88 (1H, brs), 6.57 (1H, brs), 7.09 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8 .81 (1H, d, J = 9.1 Hz).
（工程５）
　ＴＦＡ（７．５　ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル　（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（５７５　ｍｇ，１．３０　ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨが８になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンでろ取することにより６－アミノ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３８８　ｍｇ，１．１３７　ｍｍｏｌ，８７％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），２．４０－２．７０（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ）． (Process 5)
TFA (7.5 mL) was added to tert-butyl (3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro Quinazolin-6-yl) carbamate (575 mg, 1.30 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 20 minutes. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and potassium carbonate was added until the pH reached 8. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with hexane to give 6-amino-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (388 mg). , 1.137 mmol, 87%) as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.58 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.40-2.70 (5H, m), 3.80 (2H, s), 4 .20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.87 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.8 Hz).
（工程６）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（６０．３　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８９　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４　μＬ，０．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル　塩酸塩（８３　ｍｇ，０．２９　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３　μＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７７→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（１３８．９　ｍｇ，０．２２３　ｍｍｏｌ，８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），１．７８－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．６９（４Ｈ，ｍ），３．００－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．６　Ｈｚ），４．１５－４．２４（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４　Ｈｚ），４．６２－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５　Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３７－８．４４（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）． (Step 6)
4-Nitrophenyl chloroformate (60.3 mg, 0.30 mmol) was converted to 6-amino-3-((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 To a solution of (1H, 3H) -dione (89 mg, 0.26 mmol) and pyridine (24 μL, 0.30 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7- To carbonitrile hydrochloride (83 mg, 0.29 mmol) and DIEA (113 μL, 0.65 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 77 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (138.9 mg, 0.223 mmol, 86%) Was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.78-1.95 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.39-2.69 (4H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 13.2, 10.6 Hz), 4.15-4.24 (3H, m), 4.32 (1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz), 4.62-4 .75 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7 .72 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.20 (1H, s), 8.37-8. 44 (1H, m), 8.64 1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例３６６
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（（（１Ｒ　ｏｒ　１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ１由来）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ１）（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１４　ｍＬ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（４６．２　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６７　ｍＬ，０．３８　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって処理し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（１１１．７　ｍｇ，０．１８０　ｍｍｏｌ，１１８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．５０（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），１．９９－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．９７－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８１－４．３１（７Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６　Ｈｚ），７．７５－８．０２（２Ｈ，ｍ），８．００－８．３１（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）． Example 366
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( ((1R or 1S) -2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 )
4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 Add (1H, 3H) -dione (tR 1 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (0.014 mL, 0.18 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stir at room temperature for 2 hours. did. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (46.2). mg, 0.15 mmol) and DIEA (0.067 mL, 0.38 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was treated by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (111.7 mg, 0.180 mmol, 118%) Was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.50 (8H, d, J = 6.4 Hz), 1.99-2.23 (1H, m), 2.97-3.19 ( 2H, m), 3.81-4.31 (7H, m), 4.91 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.75-8.02. (2H, m), 8.00-8.31 (2H, m), 8.70 (1H, brs), 10.48 (1H, brs).
実施例３６７
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（（（１Ｒ　ｏｒ　１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ１由来）
（工程１）
　６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６４５　ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ１）（２８４　ｍｇ，４４．０％，＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ２）（２８７　ｍｇ，４４．５％，＞９９％ｅｅ）をそれぞれ灰白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ（ＮＬ００１），５　ｃｍ　ＩＤ×５０　ｃｍ　Ｌ
　溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８０／２０
　流速：８０　ｍＬ／ｍｉｎ
　温度：３０℃
　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ Example 367
(3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-(((1R or 1S) -2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7- Fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 )
(Process 1)
6-Amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (645 mg) was optically resolved by chiral column chromatography. . By concentrating the fraction with a short retention time, 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H)- Dione (tR 1 ) (284 mg, 44.0%,> 99% ee) was concentrated to a 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) Methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (287 mg, 44.5%,> 99% ee) was obtained as an off-white solid, respectively.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALCEL OD (NL001), 5 cm ID × 50 cm L
Solvent: Hexane / EtOH = 80/20
Flow rate: 80 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
（工程２）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ１）（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．９０　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル　塩酸塩（４４．４　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３．４　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（５４．３　ｍｇ，０．０８９　ｍｍｏｌ，５８．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６－１．７２（９Ｈ，ｍ），１．７６－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），３．３４－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９０－４．３２（４Ｈ，ｍ），４．５５－４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５　Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．２２－８．３７（２Ｈ，ｍ），８．５１－８．７３（２Ｈ，ｍ）． (Process 2)
4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (tR 1 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol) were added to a THF (1 mL) solution at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. did. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7- To carbonitrile hydrochloride (44.4 mg, 0.15 mmol) and DIEA (43.4 mg, 0.34 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 60 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (54.3 mg, 0.089 mmol, 58.5). %) As a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.26-1.72 (9H, m), 1.76-2.30 (4H, m), 2.93 (1H, t, J = 11 .7 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.90-4.32 (4H, m), 4.55-4.77 (1H, m), 4.91 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8) .7 Hz), 8.22-8.37 (2H, m), 8.51-8.73 (2H, m).
実施例３６８
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（（（１Ｒ　ｏｒ　１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ２由来）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ２）（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１４　ｍＬ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド　塩酸塩（４６．２　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６７　ｍＬ，０．３８　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって処理し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（１１１．７　ｍｇ，０．１８０　ｍｍｏｌ，１１８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２７－１．７３（９Ｈ，ｍ），２．０２－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８１－４．３４（６Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．７９－８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０７－８．２７（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）． Example 368
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3 - ( ((1R or 1S) -2,2- difluoro) methyl) -7-fluoro-1-isopropyl -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 )
4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 Add (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (0.014 mL, 0.18 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stir at room temperature for 2 hours. did. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (46.2). mg, 0.15 mmol) and DIEA (0.067 mL, 0.38 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was treated by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (111.7 mg, 0.180 mmol, 118%) Was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.27-1.73 (9H, m), 2.02-2.21 (1H, m), 2.98-3.19 (2H, m ), 3.81-4.34 (6H, m), 4.91 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.79-8.01 (2H, m), 8.07-8.27 (2H, m), 8.70 (1H, brs), 10.47 (1H, brs).
実施例３６９
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（（（１Ｒ　ｏｒ　１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ２由来）
　４－ニトロフェニル　クロロホルマート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ２）（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．９０　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解させ、溶液を（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル　塩酸塩（４４．４　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３．４　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを３とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（１８．００　ｍｇ，０．０３０　ｍｍｏｌ，１９．３９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２７－１．７７（９Ｈ，ｍ），１．８０－２．４０（５Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），３．８１－４．３７（４Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５　Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．２０－８．３７（２Ｈ，ｍ），８．４９－８．７２（２Ｈ，ｍ）． Example 369
(3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3-(((1R or 1S) -2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7- Fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 )
4-Nitrophenyl chloroformate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3-((2,2-difluorocyclopropyl) methyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 Add (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (13.90 mg, 0.18 mmol) in THF (1 mL) at room temperature and stir at room temperature for 2 hours. did. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (3 mL) and the solution was dissolved in (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7- To carbonitrile hydrochloride (44.4 mg, 0.15 mmol) and DIEA (43.4 mg, 0.34 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 60 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (18.00 mg, 0.030 mmol, 19.39). %) As a white powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.27-1.77 (9H, m), 1.80-2.40 (5H, m), 2.93 (1H, t, J = 11 .7 Hz), 3.81-4.37 (4 H, m), 4.67 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 4.91 (1 H, brs), 7.61 (1 H, d) , J = 13.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20-8 .37 (2H, m), 8.49-8.72 (2H, m).
　実施例１～３７０に記載される化合物は以下の通りである（表１－１～表１－３７）。 The compounds described in Examples 1 to 370 are as follows (Table 1-1 to Table 1-37).
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　実施例２～７８、８０、８３～８７、８９～９１、９３、９４、９６～１０１、１０４～１１２、１１４～１２１、１２３～１３１、１３３～１３４、１３６～１４５、１４７～１５６、１５８～１６７、１６９、１７０、１７３～１７５、１７７～１７９、１８１～２１７、２２０～２２２、２２４～２３４、２３６～２４１、２４３、２４５、２４６、２５０、２５２～２５８、２６０～２６３、２６５、２６７～２７３、２７５～２８１、２８５、２８６、２８８～２９０、２９３～２９５、２９７～３０２、３０４～３１４、３１６～３１８、３２２、３２５～３３０、３３２、３３４、３３７～３３９、３４１、３４２、３４４～３４６、３４９、３５２～３５５、３５９、３６１、３６２、３６４、３６５および３７０に記載する化合物は上記実施例に記載する方法と同様にして反応および精製することにより合成した。 Examples 2 to 78, 80, 83 to 87, 89 to 91, 93, 94, 96 to 101, 104 to 112, 114 to 121, 123 to 131, 133 to 134, 136 to 145, 147 to 156, 158 to 167, 169, 170, 173 to 175, 177 to 179, 181 to 217, 220 to 222, 224 to 234, 236 to 241, 243, 245, 246, 250, 252 to 258, 260 to 263, 265, 267 to 273, 275-281, 285, 286, 288-290, 293-295, 297-302, 304-314, 316-318, 322, 325-330, 332, 334, 337-339, 341, 342, 344- 346, 349, 352 to 355, 359, 361, 362, 364, 365 and 370 That compound was synthesized by reaction and purification in the same manner as in the method described in the above embodiment.
実施例３７１
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ１由来）
（工程１）
　炭酸セシウム（４６．８５　ｇ，１４３．７７　ｍｍｏｌ）およびメチル　２－ブロモプロパノアート（４．８　ｍＬ，４３．１３　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９．０　ｇ，２８．７５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０　ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（１００　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０　ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（２×６０　ｍＬ）および食塩水（５０　ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりメチル　２－（６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）プロパノアート（７．５　ｇ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３１－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．４２－０．４４（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７１－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．８７（１Ｈ，ｍ），５．３７－５．４２（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）． Example 371
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoro-2-yl) -7-fluoro-2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 )
(Process 1)
Cesium carbonate (46.85 g, 143.77 mmol) and methyl 2-bromopropanoate (4.8 mL, 43.13 mmol) were added to 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoroquinazoline- 2,4 (1H, 3H) -dione (9.0 g, 28.75 mmol) was added to a DMF (50 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (60 mL). The organic layer was washed with water (2 × 60 mL) and brine (50 mL), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 15% ethyl acetate / hexane) to give methyl 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-2,4-dioxo- 3,4-Dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) propanoate (7.5 g, 65%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.31-0.35 (2H, m), 0.42-0.44 (2H, m), 1.12-1.18 (1H, m ), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 5.37-5.42 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.6 Hz).
（工程２）
　水酸化リチウム（８２２　ｍｇ，２０．０５　ｍｍｏｌ）の水（１０　ｍＬ）溶液をメチル　２－（６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）プロパノアート（２．０　ｇ，５．０１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０　ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（２５　ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×２５　ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、有機物を酢酸エチル（２×２５　ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０　ｍＬ）および食塩水（２０　ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗２－（６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（１．６　ｇ）を灰白色固体として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。 (Process 2)
A solution of lithium hydroxide (822 mg, 20.05 mmol) in water (10 mL) was added to methyl 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-2,4-dioxo-3,4- Dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) propanoate (2.0 g, 5.01 mmol) was added to a THF (30 mL) solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (25 mL) was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether (2 × 25 mL). The aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid and the organics were extracted with ethyl acetate (2 × 25 mL). The organic layer was washed with water (30 mL) and brine (20 mL), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-Fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) propanoic acid (1.6 g) was obtained as an off-white solid. The product was used in the next step without further purification.
（工程３）
　１Ｍボラン－ＴＨＦ錯体（２０　ｍＬ，２０．０　ｍｍｏｌ）を粗２－（６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（１．６　ｇ，４．１６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（２０　ｍＬ）を加え、１時間還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９００　ｍｇ，４９％、２工程）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３７０，実測値３７１．０（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３３－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．４１－０．４５（２Ｈ，ｍ），１．１４－１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），３．５９－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０３－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６　Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８　Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ）． (Process 3)
1M borane-THF complex (20 mL, 20.0 mmol) was added to crude 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydroquinazoline-1 ( 2H) -yl) propanoic acid (1.6 g, 4.16 mmol) in THF (10 mL) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 20 hours. MeOH (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1- (1-hydroxypropane-2- Yl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (900 mg, 49%, 2 steps) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical value 370, measured value 371.0 (M + H)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.33 to 0.39 (2H, m), 0.41 to 0.45 (2H, m), 1.14 to 1.20 (1H, m ), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.59-3.76 (1H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.03-4. 09 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 4.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8. 24 (1H, d, J = 7.9 Hz).
（工程４）
　モレキュラーシーブズ３Å（５００　ｍｇ）およびデス－マーチンペルヨージナン（４．８６　ｇ，１１．４６　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７　ｇ，４．５８　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０　ｍＬ）混合物に室温で加え、暗所にて室温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタン（２×４０　ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）プロパナール（１．２　ｇ，７１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３６８，実測値３６９．１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３３－０．３７（２Ｈ，ｍ），０．４３－０．４６（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５　Ｈｚ），３．７５－３．８５（２Ｈ，ｍ），４．９８－５．０３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７　Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）． (Process 4)
Molecular sieves 3Å (500 mg) and Dess-Martin periodinane (4.86 g, 11.46 mmol) were mixed with 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1- (1-hydroxypropane- 2-yl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.7 g, 4.58 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added at room temperature and stirred in the dark at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 10% aqueous sodium thiosulfate solution and the organics were extracted with dichloromethane (2 × 40 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; 10% ethyl acetate / hexane) to give 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-2,4-dioxo-3,4- Dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) propanal (1.2 g, 71%) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical value 368, measured value 369.1 (M + H)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.43-0.46 (2H, m), 1.12-1.19 (1H, m ), 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.48 (1H, s).
（工程５）
　（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．０４　ｇ，６．４４　ｍｍｏｌ）を２－（６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）プロパナール（９５０　ｍｇ，２．５８　ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３０　ｍＬ）溶液に室温で加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２×３０　ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７５０　ｍｇ，７４％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３９０，実測値３９０．８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３４－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．３８－０．４５（２Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，５７．９　Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４　Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）． (Process 5)
(Diethylamino) sulfur trifluoride (1.04 g, 6.44 mmol) was added to 2- (6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydroquinazoline- 1 (2H) -yl) propanal (950 mg, 2.58 mmol) was added to a solution of 1,2-dichloroethane (30 mL) at room temperature and stirred at 60 ° C. for 12 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (2 × 30 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; 5% ethyl acetate / hexane) to give 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7- Fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (750 mg, 74%) was obtained as an off-white solid.
MS (API): Theoretical value 390, measured value 390.8 (M + H)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.34-0.35 (2H, m), 0.38-0.45 (2H, m), 1.17 (1H, brs), 1. 52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.93 (1H, brs), 6.65 (1H, dt, J = 6) .2, 57.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 11.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz).
（工程６）
　封管反応容器にｔｅｒｔ－ブチル　カルバマート（４９３．８　ｍｇ，４．２１　ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２９　ｇ，７．０２　ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２　ｇ，２．８１　ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０　ｍＬ）に加え、アルゴンガス雰囲気下、次いでＸＰｈｏｓ（２６８　ｍｇ，０．５６　ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８　ｍｇ，０．２７　ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２０時間撹拌し、冷却後、セライトでろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　（３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（１．０　ｇ，８３％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４２７，実測値４２８．１（Ｍ＋Ｈ） (Step 6)
In a sealed tube reaction vessel, add tert-butyl carbamate (493.8 mg, 4.21 mmol) and cesium carbonate (2.29 g, 7.02 mmol) to 6-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -1- ( 1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.2 g, 2.81 mmol) in 1,4-dioxane (30 mL) Under an argon gas atmosphere, XPhos (268 mg, 0.56 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (258 mg, 0.27 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hours, cooled, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 20% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-Fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) carbamate (1.0 g, 83%) was obtained as a brown solid.
MS (API): Theoretical value 427, measured value 428.1 (M + H)
（工程７）
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）カルバマート（１．０　ｇ，２．３２　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５　ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０　ｍＬ）を０℃で加え、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル（６０　ｍＬ）を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０　ｍＬ）、水（４０　ｍＬ）および食塩水（３０　ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。 (Step 7)
tert-Butyl (3- (Cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6- Yl) carbamate (1.0 g, 2.32 mmol) in dichloromethane (25 mL) was added trifluoroacetic acid (10 mL) at 0 ° C. and stirred at that temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (60 mL) was added to the residue. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 × 30 mL), water (40 mL) and brine (30 mL), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude 6- Amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione was obtained.
（工程８）
　粗６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７００　ｍｇ）を分取キラルＳＦＣによって立体異性体（光学異性体）を分離した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ１）（２００　ｍｇ，２６％、光学純度９９．３６％）を単黄色固体として得た。
分取キラルＳＦＣによる精製条件
装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　ＰＲＥＰ　８０
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＪ－Ｈ　（２５０×２１　ｍｍ），５　μｍ
溶媒：Ａ＝ＣＯ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ（Ａ：７０％、Ｂ：３０％）
流速：３０　ｇ／ｍｉｎ
温度：３５℃
キラルＳＦＣによる分析条件
装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　Ｍｅｔｈｏｄ　Ｓｔａｔｉｏｎ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６　ｍｍ），５　μｍ
溶媒：Ａ＝ＣＯ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ（Ａ：８０％、Ｂ：２０％）
流速：２．０　ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃ (Process 8)
Preparative crude 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (700 mg) Stereoisomers (optical isomers) were separated by chiral SFC. The preparative fraction with a short retention time was concentrated to give 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H , 3H) -dione (tR 1 ) (200 mg, 26%, optical purity 99.36%) was obtained as a single yellow solid.
Purification condition equipment by preparative chiral SFC: Thar SFC PREP 80
Column: Chiralcel OJ-H (250 × 21 mm), 5 μm
Solvent: A = CO 2 , B = MeOH (A: 70%, B: 30%)
Flow rate: 30 g / min
Temperature: 35 ° C
Analytical condition equipment by chiral SFC: Thar SFC Method Station
Column: Chiralcel OJ-H (250 × 4.6 mm), 5 μm
Solvent: A = CO 2 , B = MeOH (A: 80%, B: 20%)
Flow rate: 2.0 mL / min
Temperature: 35 ° C
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３２７．３，実測値３２８．１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３３－０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４１－０．４３（２Ｈ，ｍ），１．１５－１．１７（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，５８．１　Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝　１３．５　Ｈｚ）． MS (API): Theoretical value 327.3, found value 328.1 (M + H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.33-0.34 (2H, m), 0.41-0.43 (2H, m), 1.15 to 1.17 (1H, m ), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.82 (1H, brs), 5.43 (2H, s) ), 6.64 (1H, dt, J = 6.3, 58.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 13. 5 Hz).
（工程９）
　４－ニトロフェニル　カルボノクロリダート（４３．９　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ１）（６２　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１８　ｍＬ，０．２２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にＤＭＦ（３　ｍＬ）を加え、次いで（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド塩酸塩（６３．０　ｍｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．４８　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１１１．７　ｍｇ，０．１８０　ｍｍｏｌ，９５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２５－０．５３（４Ｈ，ｍ），１．０９－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），３．００－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７６－３．９６（３Ｈ，ｍ），３．９６－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１４－４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３－６．８９（１Ｈ，ｍ），７．７５－７．９８（３Ｈ，ｍ），８．０９－８．２３（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Step 9)
4-Nitrophenyl carbonochloridate (43.9 mg, 0.22 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro. To a mixture of quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (tR 1 ) (62 mg, 0.19 mmol) and pyridine (0.018 mL, 0.22 mmol) in THF (1 mL) at room temperature, Stir at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (3 mL) was added to the residue, and then (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (63.0 mg, 0.21 mmol) and DIEA (24.48 mg, 0.19 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and acidified with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (111.7 mg, 0.180 mmol, 95%) as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.25-0.53 (4H, m), 1.09-1.32 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6) .4 Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 3.96-4. 12 (1H, m), 4.14-4.35 (2H, m), 4.93 (1H, brs), 6.33-6.89 (1H, m), 7.75-7.98 ( 3H, m), 8.09-8.23 (2H, m), 8.77 (1H, brs), 10.52 (1H, brs).
実施例３７２
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ１由来）
　４－ニトロフェニル　カルボノクロリダート（４３．９　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ１）（６２　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１８　ｍＬ，０．２２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にＤＭＦ（３　ｍＬ）を加え、（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル塩酸塩　（６０．６　ｍｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９．０　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（６３．０　ｍｇ，０．１０４　ｍｍｏｌ，５４．７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２４－０．５５（４Ｈ，ｍ），１．０６－１．２７（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），１．５８－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７９－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５　Ｈｚ），３．３４－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），４．０３－４．３４（２Ｈ，ｍ），４．５２－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５　Ｈｚ），８．１４　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．２２－８．３７（２Ｈ，ｍ），８．６３（２Ｈ，ｓ）． Example 372
(3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl)- 7-Fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 1 )
4-Nitrophenyl carbonochloridate (43.9 mg, 0.22 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro. To a mixture of quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (tR 1 ) (62 mg, 0.19 mmol) and pyridine (0.018 mL, 0.22 mmol) in THF (1 mL) at room temperature, Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (3 mL) was added to the residue, and (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride was added. Salt (60.6 mg, 0.21 mmol) and DIEA (49.0 mg, 0.38 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and acidified with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (63.0 mg, 0.104 mmol, 54.7). %) As white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.24-0.55 (4H, m), 1.06-1.27 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6) .4 Hz), 1.58-1.76 (1H, m), 1.79-2.08 (2H, m), 2.10-2.31 (1H, m), 2.93 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03-4.34 (2H, m) ), 4.52-4.78 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.30-7.03 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 13.2) Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22-8.37 (2H, m ), 8.63 (2H, s).
実施例３７３
（２Ｒ）－Ｎ２－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン－２，４－ジカルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ２由来）
（工程１）
　粗６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７００　ｍｇ）を分取キラルＳＦＣによって立体異性体（光学異性体）を分離した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ２）（２１８　ｍｇ，２８％、光学純度９８．１２％）を単黄色固体として得た。
分取キラルＳＦＣによる精製条件
装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　ＰＲＥＰ　８０
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＪ－Ｈ（２５０×２１　ｍｍ），５　μｍ
溶媒：Ａ＝ＣＯ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ（Ａ：７０％、Ｂ：３０％）
流速：３０　ｇ／ｍｉｎ
温度：３５℃
キラルＳＦＣによる分析条件
装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　Ｍｅｔｈｏｄ　Ｓｔａｔｉｏｎ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６　ｍｍ），５　μｍ
溶媒：Ａ＝ＣＯ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ（Ａ：８０％、Ｂ：２０％）
流速：２．０　ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃ Example 373
(2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoro-2-yl) -7-fluoro-2 , 4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 )
(Process 1)
Preparative crude 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (700 mg) Stereoisomers (optical isomers) were separated by chiral SFC. By concentrating the preparative fraction having a long retention time, 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoroquinazoline-2,4 (1H , 3H) -dione (tR 2 ) (218 mg, 28%, optical purity 98.12%) was obtained as a single yellow solid.
Purification condition equipment by preparative chiral SFC: Thar SFC PREP 80
Column: Chiralcel OJ-H (250 × 21 mm), 5 μm
Solvent: A = CO 2 , B = MeOH (A: 70%, B: 30%)
Flow rate: 30 g / min
Temperature: 35 ° C
Analytical condition equipment by chiral SFC: Thar SFC Method Station
Column: Chiralcel OJ-H (250 × 4.6 mm), 5 μm
Solvent: A = CO 2 , B = MeOH (A: 80%, B: 20%)
Flow rate: 2.0 mL / min
Temperature: 35 ° C
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３２７．３，実測値３２８．１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３３－０．３４（２Ｈ，ｍ），０．３９－０．４３（２Ｈ，ｍ），１．１５－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５　Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５８．２　Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６　Ｈｚ）． MS (API): Theoretical value 327.3, found value 328.1 (M + H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.33-0.34 (2H, m), 0.39-0.43 (2H, m), 1.15 to 1.19 (1H, m ), 1.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.82 (1H, brs), 5.44 (2H, s) ), 6.64 (1H, dt, J = 6.4, 58.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 13. 6 Hz).
（工程２）
　４－ニトロフェニル　カルボノクロリダート（３５．４　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ２）（５０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１４　ｍＬ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にＤＭＦ（３　ｍＬ）を加え、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）モルホリン－２－カルボキサミド塩酸塩（５０．８　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９．７４　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（５５．０　ｍｇ，０．０８９　ｍｍｏｌ，５８．２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２５－０．５４（４Ｈ，ｍ），１．０８－１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ），２．９９－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７３－４．１２（４Ｈ，ｍ），４．１２－４．３６（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４－７．９９（３Ｈ，ｍ），８．１１－８．２１（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）． (Process 2)
4-Nitrophenyl carbonochloridate (35.4 mg, 0.18 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro. To a mixture of quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (50 mg, 0.15 mmol) and pyridine (0.014 mL, 0.18 mmol) in THF (1 mL) at room temperature, Stir at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (3 mL) was added to the residue, and (R) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (50.8 mg, 0 .17 mmol) and DIEA (19.74 mg, 0.15 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and acidified with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (55.0 mg, 0.089 mmol, 58.2). %) As white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.25-0.54 (4H, m), 1.08-1.30 (2H, m), 1.53 (3H, d, J = 6) .4 Hz), 2.99-3.23 (2H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.73-4.12 (4H, m), 4.12-4. 36 (2H, m), 4.93 (1H, brs), 7.74-7.99 (3H, m), 8.11-8.21 (2H, m), 8.75 (1H, brs) , 10.49 (1H, brs).
実施例３７４
（３Ｒ）－３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１つの立体異性体、キナゾリンジオン：ｔＲ２由来）
　４－ニトロフェニル　カルボノクロリダート（４１．１　ｍｇ，０．２０　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ｔＲ２）（５８　ｍｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１６　ｍＬ，０．２０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にＤＭＦ（５　ｍＬ）を加え、（Ｒ）－４－オキソ－３－（ピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル塩酸塩（５６．７　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５．８　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥでろ取することにより標題化合物（４０．０　ｍｇ，０．０６６　ｍｍｏｌ，３７．２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２３－０．５５（４Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８　Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），１．５８－２．３２（４Ｈ，ｍ），２．６３－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），４．０３－４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３　Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２９－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７　Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．２０－８．３８（２Ｈ，ｍ），８．６３（２Ｈ，ｓ）． Example 374
(3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl)- 7-Fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, quinazolinedione: derived from tR 2 )
4-Nitrophenyl carbonochloridate (41.1 mg, 0.20 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -1- (1,1-difluoropropan-2-yl) -7-fluoro. To a mixture of quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (tR 2 ) (58 mg, 0.18 mmol) and pyridine (0.016 mL, 0.20 mmol) in THF (5 mL) at room temperature, Stir at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (5 mL) was added to the residue, and (R) -4-oxo-3- (piperidin-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride was added. Salt (56.7 mg, 0.19 mmol) and DIEA (45.8 mg, 0.35 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 70 → 100% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE to give the title compound (40.0 mg, 0.066 mmol, 37.2%). Was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.23-0.55 (4H, m), 1.18 (1H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz), 1.53 ( 3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58-2.32 (4H, m), 2.63-3.06 (1H, m), 3.39 (1H, d, J = 1.11. 7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03-4.36 (2H, m), 4.68 (1H, t, J = 11.3 Hz), 4 .93 (1H, brs), 6.29-6.97 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.1) , 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.20-8.38 (2H, m), 8.63 (2H, s).
実施例３７５
３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキサミド（１つの立体異性体、ピペリジン：ｔＲ１由来）
（工程１）
　ｍ－クロロ過安息香酸（１１．９　ｇ，２２９．１９　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３０　ｇ，１６３．７１　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０　ｍＬ）溶液に０℃で加え、窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に氷水（５００　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（２１　ｇ，６４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８５－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９　Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８１－３．９５（１Ｈ，ｍ）． Example 375
3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxamide (one stereoisomer, piperidine: derived from tR 1 )
(Process 1)
m-Chloroperbenzoic acid (11.9 g, 229.19 mmol) in tert-butyl 3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (30 g, 163.71 mmol) in dichloromethane (150 mL) At 0 ° C. and stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. Ice water (500 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 500 mL). The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 15 → 20% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (21 g , 64%) as a pale yellow oil.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ1.43 (9H, s), 1.85-1.92 (1H, m), 2.02 (1H, m), 3.09 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.19 (1 H, br s), 3.27 (1 H, s), 3.41 (1 H, br s), 3.68 (1 H, br s), 3.81 -3.95 (1H, m).
（工程２）
　アジ化ナトリウム（１６．２４　ｇ，９４．１　ｍｍｏｌ）とアセトン－水（２：１、ｖ／ｖ，４８　ｍＬ）の混合物をｔｅｒｔ－ブチル　７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（１２．５　ｇ，６２．７３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０　ｍＬ）溶液に加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却した後、水（１００　ｍＬ）および酢酸エチル（１５０　ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－アジド－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１．８　ｇ，１２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７－１．５５（１０Ｈ，ｍ），１．９３－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．７９－２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２４－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９５－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）． (Process 2)
A mixture of sodium azide (16.24 g, 94.1 mmol) and acetone-water (2: 1, v / v, 48 mL) was added to tert-butyl 7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0]. Heptane-3-carboxylate (12.5 g, 62.73 mmol) was added to a DMF (50 mL) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours. After cooling the reaction solution, water (100 mL) and ethyl acetate (150 mL) were added. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 15 → 20% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3-azido-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.8 g, 12%). Obtained as a yellow oil.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.47-1.55 (10H, m), 1.93-1.97 (1H, m), 2.33 (1H, br s), 2.79 -2.85 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.54 (1H, br s), 3.95-3.99 (1H, m), 4.21 ( 1H, br s).
（工程３）
　デス－マーチンペルヨージナン（３．６８　ｇ，８．６７　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３－アジド－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１．７５　ｇ，７．２２　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５　ｍＬ）溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（５０　ｍＬ）を加え、溶液をセライトでろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→４０％％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－アジド－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（１．５２　ｇ，８７％）を白色ガム状物質として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６－１．４９（９Ｈ，ｍ），２．５１－２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．１１－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）． (Process 3)
Dess-Martin periodinane (3.68 g, 8.67 mmol) was added to tert-butyl 3-azido-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.75 g, 7.22 mmol) in dichloromethane (15 mL). ) Added to solution and stirred at room temperature for 16 hours. Dichloromethane (50 mL) was added to the reaction mixture and the solution was filtered through celite. The filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 40 %% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3-azido-4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.52 g, 87%) Was obtained as a white gum.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46-1.49 (9H, m), 2.51-2.55 (2H, m), 2.98 (1H, br s), 3.11 -3.19 (1H, m), 3.97 (1H, br s), 4.26 (2H, br s).
（工程４）
　（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０６　ｍＬ，０．４５　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３－アジド－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（５０　ｍｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２　ｍＬ）溶液に窒素ガス雰囲気下、０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５０　ｍＬ）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－アジド－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（３０　ｍｇ，５５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．１３－２．１６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．５８－３．６６（４Ｈ，ｍ）． (Process 4)
(Diethylamino) sulfur trifluoride (0.06 mL, 0.45 mmol) was added to tert-butyl 3-azido-4-oxopiperidine-1-carboxylate (50 mg, 0.21 mmol) in 1,2-dichloroethane ( 2 mL) The solution was added at 0 ° C. under a nitrogen gas atmosphere and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 → 25% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3-azido-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (30 mg, 55%). Obtained as a colorless oil.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (9H, s), 1.89 (1H, br s), 2.13-2.16 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 3.58-3.66 (4H, m).
（工程５）
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－アジド－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１２０　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－炭素（１２　ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより粗ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノ－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（８０　ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７９－１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０８－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１４－３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０　Ｈｚ），３．５９－３．６８（２Ｈ，ｍ）． (Process 5)
To a solution of tert-butyl 3-azido-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (120 mg, 0.46 mmol) in MeOH (5.0 mL) was added 10% palladium-carbon (12 mg). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude tert-butyl 3-amino-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (80 mg, 74%) as a colorless oil. It was. The product was used in the next step without further purification.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.40 (9H, s), 1.79-1.85 (3H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.88- 3.02 (2H, m), 3.14-3.20 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.59-3.68 (2H, m).
（工程６）
　ＨＡＴＵ（８３７　ｍｇ，２．２０　ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．６５　ｍＬ，５．９３　ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－ニトロ－安息香酸（６２５　ｍｇ，２．５４　ｍｍｏｌ）を粗ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノ－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（４００　ｍｇ，１．６９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０　ｍＬ）および水（１０　ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－［（４－ブロモ－２－ニトロベンゾイル）アミノ］－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（５１０　ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９９－２．１７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１　Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２　Ｈｚ　），４．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．２７－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．４８（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８　Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１　Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）． (Step 6)
HATU (837 mg, 2.20 mmol), N-methylmorpholine (0.65 mL, 5.93 mmol) and 4-bromo-2-nitro-benzoic acid (625 mg, 2.54 mmol) were crude tert- A solution of butyl 3-amino-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (400 mg, 1.69 mmol) in DMF (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. Ethyl acetate (50 mL) and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 35% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3-[(4-bromo-2-nitrobenzoyl) amino] -4,4-difluoropiperidine- 1-carboxylate (510 mg, 65%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.47 (9H, s), 1.99-2.17 (2H, m), 3.00 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3 .11 (1H, t, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, br s), 4.27-4.30 (1H, m), 4.46-4.48 (1H, m) , 6.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.08 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.6, 8.1) Hz), 8.24 (1H, s).
（工程７）
　鉄粉（３３７　ｍｇ，６．０３　ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３１　ｍｇ，４．３１　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３－［（４－ブロモ－２－ニトロベンゾイル）アミノ］－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（４００　ｍｇ，０．８６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＥｔＯＨ－水（４：２：１，ｖ／ｖ，５　ｍＬ）混合溶液に加え、５０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、混合物に酢酸エチル（５０　ｍＬ）を加え、溶液をセライトでろ過した。ろ液を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－［（２－アミノ－４－ブロモベンゾイル）アミノ］－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（３００　ｍｇ，８０％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９９－２．１６（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｔ．Ｊ＝１１．６　Ｈｚ）．３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８　Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．１０－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．６２（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１．４，８．４　Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４　Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）． (Step 7)
Iron powder (337 mg, 6.03 mmol) and ammonium chloride (231 mg, 4.31 mmol) were added to tert-butyl 3-[(4-bromo-2-nitrobenzoyl) amino] -4,4-difluoropiperidine- 1-carboxylate (400 mg, 0.86 mmol) was added to a THF-EtOH-water (4: 2: 1, v / v, 5 mL) mixed solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours. After cooling, ethyl acetate (50 mL) was added to the mixture and the solution was filtered through celite. The filtrate was washed with water and aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 25 → 30% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3-[(2-amino-4-bromobenzoyl) amino] -4,4-difluoropiperidine- 1-carboxylate (300 mg, 80%) was obtained as an off-white solid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (9H, s), 1.99-2.16 (2H, m), 3.03 (1H, t.J = 11.6 Hz). 3.18 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.96 (1H, br s), 4.10-4.14 (1H, m), 4.43 (1H, br s), 5 .62 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, dd. J = 1.4, 8.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz).
（工程８）
　封管反応容器中、ｔｅｒｔ－ブチル　３－［（２－アミノ－４－ブロモベンゾイル）アミノ］－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（４９０　ｍｇ，１．１３　ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトホルマート（５　ｍＬ）混合物を１２０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（３２０　ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１０－２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．３６－５．４５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１５－８．１７（２Ｈ，ｍ）． (Process 8)
Triethylorthoformate of tert-butyl 3-[(2-amino-4-bromobenzoyl) amino] -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (490 mg, 1.13 mmol) in a sealed tube reaction vessel (5 mL) The mixture was stirred at 120 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 → 25% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3- (7-bromo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4 -Difluoropiperidine-1-carboxylate (320 mg, 64%) was obtained as a white solid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.47 (9H, s), 2.10-2.26 (2H, m), 3.09 (1H, br s), 3.35 (1H, br s), 4.31 (2H, br s), 5.36-5.45 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, s) , 8.15-8.17 (2H, m).
（工程９）
　シアン化亜鉛（５４　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２００　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液に加え、アルゴンガス雰囲気下で１５分間撹拌した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３　ｍｇ，０．０４６　ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ照射下、１４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル（２０　ｍＬ）を加えた。有機層を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラートを得た。これを分取キラルＳＦＣによって立体異性体（光学異性体）を分離した。保持時間小の分取画分を濃縮することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（ｔＲ１）（３０　ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。
分取キラルＳＦＣによる精製条件
装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　ＰＲＥＰ　８０
カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×２１　ｍｍ），５　μｍ
溶媒：Ａ＝ＣＯ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ（Ａ：５２％、Ｂ：４８％）
流速：２５　ｇ／ｍｉｎ
温度：３５℃ (Step 9)
Zinc cyanide (54 mg, 0.46 mmol) was added to tert-butyl 3- (7-bromo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (200 mg). , 0.46 mmol) in DMF (2 mL) and stirred for 15 minutes under an argon gas atmosphere. Next, Pd (PPh 3 ) 4 (53 mg, 0.046 mmol) was added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate (20 mL) was added. The organic layer was washed with water and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 25 → 30% ethyl acetate / hexane) to give tert-butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4 -Difluoropiperidine-1-carboxylate was obtained. The stereoisomer (optical isomer) was separated from this by preparative chiral SFC. Concentrated fractions with a short retention time were used to concentrate tert-butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (tR 1 ) (30 mg, 17%) was obtained as a white solid.
Purification condition equipment by preparative chiral SFC: Thar SFC PREP 80
Column: AD-H (250 × 21 mm), 5 μm
Solvent: A = CO 2 , B = MeOH (A: 52%, B: 48%)
Flow rate: 25 g / min
Temperature: 35 ° C
１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１９－２．３１（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．３５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．３２－５．４４（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ）． 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (9H, s), 2.19-2.31 (2H, m), 3.12 (1H, br s), 3.38 (1H, br s), 4.35 (2H, br s), 5.32-5.44 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.06 (1H, s) , 8.24 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz).
（工程１０）
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（ｔＲ１）（２２　ｍｇ，０．０６　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２　ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２　ｍＬ，８．００　ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にＩＰＥを加えた。析出物をろ取することにより３－（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル塩酸塩（１つの立体異性体、ピペリジン：ｔＲ１由来）（１８．００　ｍｇ，０．０５５　ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３２６．１，実測値２９１．２（Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ） (Process 10)
tert-Butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (tR 1 ) (22 mg, 0.06 mmol) in ethyl acetate To the (2 mL) solution was added 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (2 mL, 8.00 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and IPE was added to the residue. The precipitate was collected by filtration to give 3- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride (one stereoisomer, piperidine: tR 1 ) (18.00 mg, 0.055 mmol, 98%) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical 326.1, found 291.2 (M + H-HCl)
（工程１１）
　４－ニトロフェニル　カルボノクロリダート（１３．７５　ｍｇ，０．０７　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１８．０７　ｍｇ，０．０６　ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５２　μＬ，０．０７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にＤＭＦ（１　ｍＬ）を加え、混合物に３－（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル塩酸塩（１つの立体異性体、ピペリジン：ｔＲ１由来）（１８　ｍｇ，０．０６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２２　ｍＬ，０．１２　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、反応混合物に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンでろ取することにより標題化合物（９．７０　ｍｇ，０．０１６　ｍｍｏｌ，２５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２６－０．５２（４Ｈ，ｍ），０．７８－０．９２（１Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．１６－２．４５（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６　Ｈｚ），３．７２－３．９３（３Ｈ，ｍ），４．２２－４．５０（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１９－５．５３（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５　Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ），８．２６－８．３９（２Ｈ，ｍ），８．５２－８．６２（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ）． (Step 11)
4-Nitrophenyl carbonochloridate (13.75 mg, 0.07 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H)- To a mixture of dione hydrochloride (18.07 mg, 0.06 mmol) and pyridine (5.52 μL, 0.07 mmol) in THF (1 mL) at room temperature was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (1 mL) was added to the residue, and 3- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-7- was added to the mixture. Carbonitrile hydrochloride (one stereoisomer, piperidine: derived from tR 1 ) (18 mg, 0.06 mmol) and DIEA (0.022 mL, 0.12 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the reaction mixture, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 60% ethyl acetate / hexane), and the precipitate was collected by filtration with IPE / hexane to give the title compound (9.70 mg, 0.016 mmol, 25.7). %) As a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.26-0.52 (4H, m), 0.78-0.92 (1H, m), 1.50 (6H, d, J = 6) 0.8 Hz), 2.16-2.45 (2H, m), 3.17 (1 H, t, J = 10.6 Hz), 3.72-3.93 (3H, m), 4.22 -4.50 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 5.19-5.53 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7. 97 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.26-8.39 (2H, m), 8.52 -8.62 (1H, m), 8.84 (1H, s).
実施例３７６
３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキサミド・トリフルオロ酢酸混合物（１つの立体異性体、ピペリジン：ｔＲ２由来）
（工程１）
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラートを分取キラルＳＦＣによって立体異性体（光学異性体）を分離した。保持時間大の分取画分を濃縮することによりｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（ｔＲ２）（２７　ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
分取キラルＳＦＣによる精製条件
装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　ＰＲＥＰ　８０
カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×２１　ｍｍ），５　μｍ
溶媒：Ａ＝ＣＯ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ（Ａ：５２％、Ｂ：４８％）
流速：２５　ｇ／ｍｉｎ
温度：３５℃ Example 376
3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxamide / trifluoroacetic acid mixture (one stereoisomer, piperidine: derived from tR 2 )
(Process 1)
tert-Butyl 3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate was separated into stereoisomers (optical isomers) by preparative chiral SFC did. By concentrating the fraction with a longer retention time, tert-butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (tR 2 ) (27 mg, 15%) was obtained as a white solid.
Purification condition equipment by preparative chiral SFC: Thar SFC PREP 80
Column: AD-H (250 × 21 mm), 5 μm
Solvent: A = CO 2 , B = MeOH (A: 52%, B: 48%)
Flow rate: 25 g / min
Temperature: 35 ° C
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１１－２．２８（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．３６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．２９－５．４４（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ）． 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.47 (9H, s), 2.11-2.28 (2H, m), 3.10 (1H, br s), 3.36 (1H, br s), 4.34 (2H, br s), 5.29-5.44 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, s) , 8.21 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.2 Hz).
（工程２）
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－シアノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（ｔＲ２）（２０　ｍｇ，０．０５　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２　ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２　ｍＬ，８．００　ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にＩＰＥを加えた。析出物をろ取することにより３－（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル塩酸塩（１つの立体異性体、ピペリジン：ｔＲ２由来）（１０．４０　ｍｇ，０．０３２　ｍｍｏｌ，６２．１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値３２６．１，実測値２９１．２（Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ） (Process 2)
tert-Butyl 3- (7-cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (tR 2 ) (20 mg, 0.05 mmol) in ethyl acetate To the (2 mL) solution was added 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (2 mL, 8.00 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and IPE was added to the residue. The precipitate was collected by filtration to give 3- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-7-carbonitrile hydrochloride (one stereoisomer, piperidine: tR 2 ) (10.40 mg, 0.032 mmol, 62.1%) was obtained as a white solid.
MS (API): Theoretical 326.1, found 291.2 (M + H-HCl)
（工程３）
　４－ニトロフェニル　カルボノクロリダート（７．４０　ｍｇ，０．０４　ｍｍｏｌ）を６－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－７－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１０．７０　ｍｇ，０．０４　ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９７　μＬ，０．０４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）混合物に０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にＤＭＦ（２　ｍＬ）を加え、混合物に３－（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボニトリル塩酸塩（１つの立体異性体、ピペリジン：ｔＲ２由来）（１０　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．８９　ｍｇ，０．０８　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ　２　ＯＤＳ、移動相：水／アセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ含有系））で精製することにより標題化合物（５．００　ｍｇ，６．９３　μｍｏｌ，２２．６４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．２６－０．６３（４Ｈ，ｍ），１．０９－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ），２．２０－２．５２（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６８－４．０３（３Ｈ，ｍ），４．２６－４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８６－４．９９（２Ｈ，ｍ），５．３３－５．７８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５　Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３　Ｈｚ）． (Process 3)
4-Nitrophenyl carbonochloridate (7.40 mg, 0.04 mmol) was converted to 6-amino-3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropylquinazoline-2,4 (1H, 3H)- To a mixture of dione hydrochloride (10.70 mg, 0.04 mmol) and pyridine (2.97 μL, 0.04 mmol) in THF (2 mL) at 0 ° C., the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (2 mL) was added to the residue, and 3- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-7- was added to the mixture. Carbonitrile hydrochloride (one stereoisomer, piperidine: derived from tR 2 ) (10 mg, 0.03 mmol) and DIEA (9.89 mg, 0.08 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane). The residue was purified by preparative HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.01% TFA)) to give the title compound (5.00 mg, 6.93 μmol, 22.64% )
1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 0.26-0.63 (4H, m), 1.09-1.41 (1H, m), 1.58 (6H, d, J = 6. 8 Hz), 2.20-2.52 (2H, m), 3.33-3.54 (1H, m), 3.68-4.03 (3H, m), 4.26-4.58 (2H, m), 4.86-4.99 (2H, m), 5.33-5.78 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7. 83 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例３７１～３７６に記載される化合物は以下の通りである（表１－３８）。 The compounds described in Examples 371 to 376 are as follows (Table 1-38).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
試験例１
蛍光標識合成リガンドを用いたＲＯＲγｔ結合試験
　蛍光標識合成リガンドは以下のようにして合成した。
（工程１）
　（４－（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（９９９　ｍｇ，６．０２　ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（５５４　ｍｇ，６．０２　ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（０．７４１　ｍＬ，６．０２　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２　ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ，溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）酢酸（２００　ｍｇ，０．７２６　ｍｍｏｌ，１２．０７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．０４－３．４６（７Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），５．０４－５．２３（４Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．５，６．３　Ｈｚ），７．２３－７．４０（４Ｈ，ｍ）． Test example 1
RORγt binding test using fluorescently labeled synthetic ligand The fluorescently labeled synthetic ligand was synthesized as follows.
(Process 1)
Of (4- (methoxymethyl) phenyl) boronic acid (999 mg, 6.02 mmol), glyoxylic acid monohydrate (554 mg, 6.02 mmol) and diallylamine (0.741 mL, 6.02 mmol) A solution of acetonitrile (12 mL) was stirred at 60 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Diol, solvent; ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate to give 2- (diallylamino) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetic acid (200 mg, 0.726 mmol, 12.07%) was obtained as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.04-3.46 (7H, m), 4.39 (2H, s), 4.43 (1H, s), 5.04-5.23 (4H, m), 5.78 (2H, ddt, J = 16.9, 10.5, 6.3 Hz), 7.23-7.40 (4H, m).
（工程２）
　３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）アニリン（５　ｇ，２４．８４　ｍｍｏｌ）、２－（ジアリルアミノ）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）酢酸（８．２１　ｇ，２９．８１　ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３４　ｇ，２７．３２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１．６９　ｍＬ，１２４．２０　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０　ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（２９．２　ｍＬ，４９．６８　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（６．７９　ｇ，１４．８１　ｍｍｏｌ，５９．６％）を淡黄色油状物として得た。 (Process 2)
3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) aniline (5 g, 24.84 mmol), 2- (diallylamino) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetic acid (8.21 g, 29.81) mmol), DMAP (3.34 g, 27.32 mmol) and DIEA (21.69 mL, 124.20 mmol) in ethyl acetate (150 mL) with T3P (29.2 mL, 49.68 mmol). In addition, the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 2- (diallylamino) -N- (3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetamide (6.79 g, 14.81 mmol, 59.6%) was obtained as a pale yellow oil.
（工程３）
　２－（ジアリルアミノ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（６．７９　ｇ，１４．８１　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（４．８５　ｇ，３１．０９　ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８４　ｇ，０．５９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０　ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（８．４９　ｇ）を淡黄色油状物として得た。 (Process 3)
2- (diallylamino) -N- (3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetamide (6.79 g, 14.81 mmol), 1, A solution of 3-dimethylbarbituric acid (4.85 g, 31.09 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (0.684 g, 0.59 mmol) in THF (120 mL) at room temperature under an argon gas atmosphere. Stir overnight. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (NH, solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give crude 2-amino-N- (3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl). -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetamide (8.49 g) was obtained as a pale yellow oil.
（工程４）
　粗２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（９．０７　ｍｇ，０．０２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５　ｍＬ）溶液に１－（（５－（（２Ｚ）－２－（（１－（ジフルオロボリル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２Ｈ－ピロール－５－イル）ペンタノイル）オキシ）ピロリジン－２，５－ジオン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ－Ｃ５スクシンイミジルエステル）（５．０　ｍｇ，０．０１　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより蛍光標識合成リガンドである５－（（２Ｚ）－２－（（１－（ジフルオロボリル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２Ｈ－ピロール－５－イル）－Ｎ－（２－（（３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－（メトキシメチル）フェニル）－２－オキソエチル）ペンタンアミド（３．８　ｍｇ，５．５８　μｍｏｌ，４６．６％）を橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３　Ｈｚ），１．７１－１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３２－２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９１－３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２　Ｈｚ），６．８０－６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９０－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２３－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．４２（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６８０．６，実測値６７９．３（Ｍ－Ｈ） (Process 4)
Crude 2-amino-N- (3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetamide (9.07 mg, 0.02 mmol) in DMF (0.0. 5 mL) in solution with 1-((5-((2Z) -2-((1- (difluoroboryl) -3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl) methylene) -2H-pyrrole-5 Yl) pentanoyl) oxy) pyrrolidine-2,5-dione (BODIPY® FL-C5 succinimidyl ester) (5.0 mg, 0.01 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) and further purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)) to obtain fluorescence. 5-((2Z) -2-((1- (difluoroboryl) -3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl) methylene) -2H-pyrrol-5-yl) -N which is a labeled synthetic ligand -(2-((3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -1- (4- (methoxymethyl) phenyl) -2-oxoethyl) pentanamide (3.8 mg, 5.58 μmol , 46.6%) as an orange solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.31 (9H, t, J = 1.3 Hz), 1.71-1.87 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2. 32-2.42 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.91-3.03 (2H, m), 3.35 (3H, s), 4.40 (2H, s) , 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.09 (1H, s), 6.23 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.80-6.90 ( 2H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.23-7.31 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 8.63 (1H, s).
MS (API): Theoretical value 680.6, measured value 679.3 (MH)
　被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識合成リガンド、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００　ｍＭのＮａＣｌ、１　ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに３μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーで２４０ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを３μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーで１２μＭに希釈した蛍光標識合成リガンドを３μＬずつ添加し、室温にて２０分間静置した。その後、アッセイバッファーで８ｎＭに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を３μＬずつ添加した。室温で２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０　ｎｍ、蛍光波長５２０　ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ１００μ秒）を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおける蛍光標識合成リガンドのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表２に示す。 The binding activity of the test compound to RORγt was measured by the time-resolved fluorescence resonance energy transfer method (TR-FRET) using RORγt with a histidine tag, a fluorescently labeled synthetic ligand, and a terbium-labeled anti-histidine tag antibody (Invitrogen). did. First, a test compound diluted with an assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added in an amount of 3 μL to a 384 well plate. Next, 3 μL each of RORγt diluted to 240 nM with assay buffer was added, and then 3 μL each of fluorescently labeled synthetic ligand diluted to 12 μM with assay buffer was added and allowed to stand at room temperature for 20 minutes. Thereafter, 3 μL of terbium-labeled anti-histidine tag antibody diluted to 8 nM with assay buffer was added. After standing at room temperature for 20 minutes, fluorescence intensity (excitation wavelength: 320 nm, fluorescence wavelength: 520 nm, delay time: 100 μsec) was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 2 shows the results measured by the above method (inhibition rate of the fluorescently labeled synthetic ligand to RORγt in 1 μM of the test compound).
試験例２
コファクターリクルート試験
　コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ、パーキンエルマー）にて実施した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに５μＬずつ添加した。次にアッセイバッファーで１２５ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを１０μＬずつ添加し、その後、２５ｎＭビオチン化ＳＲＣ－１ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ－ＣＬＴＡＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＤ）、１２．５μｇ／ｍＬアクセプタービーズ、１２．５μｇ／ｍＬドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を１０μＬずつ添加した。暗所で１時間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）でシグナル値を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値の阻害率）を表２に示す。 Test example 2
Cofactor Recruitment Test The cofactor recruitment test was performed by the Alpha Screen method (Histidine Detection Kit, Perkin Elmer). First, 5 μL of a test compound diluted with assay buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added to each 384 well plate. Next, add 10 μL of RORγt diluted to 125 nM with assay buffer, and then add 25 nM biotinylated SRC-1 peptide (biotin-CLTAHKILHRLLQEGSPSD), 12.5 μg / mL acceptor beads, 12.5 μg / mL donor beads. 10 μL of the solution prepared with the assay buffer was added to each. After standing for 1 hour in the dark, the signal value was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 2 shows the results measured by the above method (inhibition rate of signal value at 1 μM of test compound).
試験例３
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
　レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％　ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４×１０７個の細胞を遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ヒトＩＬ－１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター５３μｇ、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクター２７μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの反応培地（ＲＰＭＩ、１０％　Ｌｉｐｉｄ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μＭロバスタチン）に懸濁し、９０μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を１０μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（プロメガ）を１００μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物３μＭにおける発光量の阻害率）を表２に示す。 Test example 3
Jurkat reporter test Jurkat cells used for the reporter test were cultured in a culture medium (RPMI (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin). On the day of the test, 4 × 10 7 cells were collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS (phosphate buffered saline) (Invitrogen). Thereafter, the cells were recovered again by centrifugation, and suspended in 2 mL of R buffer (NEON transfection kit, Invitrogen). Thereafter, 53 μg of a reporter vector in which the ROR response element of human IL-17 was inserted upstream of luciferase of pGL4.28 (Promega) and 27 μg of a vector in which the sequence of RORγt was inserted downstream of the CMV promoter were added to the cell suspension. Gene introduction was performed with an electroporation apparatus (NEON, Invitrogen) under the conditions of a pulse voltage of 1350 V, an interval of 10 milliseconds, and a frequency of 3 times. The cells after gene transfer are suspended in 40 mL of a reaction medium (RPMI, 10% Lipid reduced FCS (HyClone), 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, 5 μM lovastatin), and 90 μL each. Seeded into 96 well plates. Thereafter, 10 μL of a test compound diluted with a reaction medium was added and cultured overnight in an incubator. 100 μL of Bright-Glo (Promega) was added, stirred for 10 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 2 shows the results (inhibition rate of luminescence amount at 3 μM of the test compound) measured by the above method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。 Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)
1) 30 mg of the compound of Example 1
2) Fine powder cellulose 10 mg
3) Lactose 19 mg
4) Magnesium stearate 1 mg
60 mg total
1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。 Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
1) Compound of Example 1 30 g
2) Lactose 50 g
3) Corn starch 15 g
4) Carboxymethylcellulose calcium 44 g
5) Magnesium stearate 1 g
1000 tablets total 140 g
The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
製剤例３（軟膏剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　０．５　ｇ
　２）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　３）白色ワセリン　　　　　　　　　　　９８．５　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　１００　ｇ
　１）、２）を乳鉢でよく混ぜ合わせ、３）を練合しながら徐々に加えて全量１００ｇとする。得られたものをチューブに分配充填し、軟膏剤を得る。 Formulation Example 3 (Manufacture of ointment)
1) Compound of Example 1 0.5 g
2) 1 g liquid paraffin
3) White petrolatum 98.5 g
100 g in total
1) 2) is mixed well in a mortar, and 3) is gradually added while kneading to make a total amount of 100 g. The obtained product is dispensed and filled into a tube to obtain an ointment.
　本発明の化合物は、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防・治療剤として有用である。 The compound of the present invention has an inhibitory action on RORγt, and includes psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for systemic lupus erythematosus and chronic obstructive pulmonary disease.
　本出願は、日本国で２０１４年９月１１日に出願された特願２０１４－１８４７７８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
  This application is based on Japanese Patent Application No. 2014-184778 filed on September 11, 2014 in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (14)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、独立して、（１）（ａ）置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、（２）置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基を示し；
    　環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
    　Ｌ１は、結合手、または主鎖の原子数が１～２個のスペーサーを示し；
    　環Ｂは、以下から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環：（ａ）アシル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｄ）ヒドロキシ基、（ｅ）ハロゲン原子および（ｆ）オキソ基
    を示し；
    　Ｌ２は、結合手、または主鎖の原子数が１～４個のスペーサーを示し；
    　環Ｃは、さらに置換されていてもよい環を示す。］
    で表される化合物またはその塩。     The following formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    R 1 and R 2 independently represent (1) (a) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group and (b) an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle A methyl group substituted with one substituent selected from the group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group ;
    Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
    L 1 represents a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain;
    Ring B is a non-aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the following: (a) an acyl group, (b) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, ( c) represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (d) a hydroxy group, (e) a halogen atom and (f) an oxo group;
    L 2 represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain;
    Ring C represents a ring which may be further substituted. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ２が、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいＣ３－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－６アルケニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。 2. R 2 is an optionally substituted C 3-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-6 alkenyl group each branched by a carbon atom bonded to a nitrogen atom. Or a salt thereof.
  3. 　Ｒ１が、（１）（ａ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基、または（２）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基であり；
    　Ｒ２が、（１）Ｃ３－６シクロアルキル基で置換されたメチル基、（２）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または（３）Ｃ２－６アルケニル基であり；
    　環Ａが、（１）１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（２）６員芳香族複素環であり；
    　Ｌ１が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、または、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
    　環Ｂが、（ａ）（ｉ）カルボキシ基、（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基またはＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、（ｉｖ）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、（ｖ）カルバモイル基および（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基から選ばれるアシル基、（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ基および（ｄ）オキソ基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカンまたは非芳香族複素環であり；
    　Ｌ２が、結合手、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
    　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）ヒドロキシ基、（３）オキソ基、（４）ハロゲン原子、（５）シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基、（８）Ｃ６－１４アリール基、（９）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（１０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、（１１）カルボキシ基、（１２）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基、（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、（１４）カルバモイル基、（１５）アミノ基、（１６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、（１７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、（１８）Ｃ１－６アルキル－スルホニル基、（１９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニルアミノ基、（２０）Ｃ２－６アルケニル－スルホニルアミノ基および（２１）３ないし８員単環式非芳香族複素環から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、５ないし６員単環式芳香族複素環、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環、３ないし８員単環式非芳香族複素環または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is selected from (1) (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted with 1 substituent, or (2) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group A C 2-6 alkyl group;
    R 2 is (1) a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, (2) a C 2-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (3) C A 2-6 alkenyl group;
    Ring A is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (2) a 6-membered aromatic heterocycle;
    L 1 is a bond, —C (═O) —, —O—C (═O) —, —CH 2 —C (═O) —, —C (═O) —NH—, or —NH -C (= O)-;
    Ring B is (a) (i) a carboxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with a carboxy group, (iii) a carboxy group or a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group. An acyl group selected from an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iv) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, (v) a carbamoyl group and (vi) a C 1-6 alkyl-sulfonyl group (B) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, (c) a hydroxy group and (d) 1 to 3 substituents selected from an oxo group may be further substituted. , C 3-10 cycloalkane or a non-aromatic heterocycle;
    L 2 may be substituted with a bond, —O—, —C (═O) —, —CH 2 —O—, —C (═O) —CH 2 —, or 1 to 3 halogen atoms. Optionally substituted with a C 1-6 alkyl group —C (═O) —NH—, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group Good —NH—C (═O) —, —NH—S (═O) 2 —, —CH 2 —C (═O) —NH—, —CH 2 —NH—C (═O) —, —O —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —NH—, optionally substituted with a hydroxy group —NH—C (═O) —CH 2 —, 1 to 3 halogens optionally substituted with atoms C 1-6 alkyl -CH 2 may be substituted with a group -NH-CH 2 -, - NH -C (= O) -CH 2 -CH 2 - or -C 2 -NH-C (= O) -NH- and is; and ring C is (1) cyano group, (2) hydroxy group, (3) oxo group, (4) a halogen atom, (5) cyano group, hydroxy group, a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, an amino group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, optionally substituted by a halogen atom C 1-6 alkyl - carbonyl amino group, C 2-6 alkenyl - carbonylamino group and a C 1-6 alkyl - 1-3 may be substituted with a substituent C 1-6 alkyl group selected from aminocarbonyl group, (6) C 1-6 alkyl - group A C 2-6 alkenyl group optionally substituted with (7) a C 3-6 cycloalkyl group, (8) a C 6-14 aryl group, (9) a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group. An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (10) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (11) a carboxy group, (12) a C 2-6 alkenyl-carbonyl group group, (13) C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (14) carbamoyl group, (15) amino group, (16) C 1-6 alkyl optionally substituted by a halogen atom - carbonylamino group, (17 C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, (18) C 1-6 alkyl-sulfonyl group, (19) C 2-6 alkenyl optionally substituted by mono- or di-C 1-6 alkylamino group A carbonylamino group, (20) C 2-6 alkenyl-sulfonylamino group and (21) 1 to 3 substituents each selected from 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle Further substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 8- to 14-membered condensed polycyclic aromatic heterocycle, 3- to 8-membered monocyclic A non-aromatic heterocycle or a 9-14 membered polycyclic non-aromatic heterocycle;
    The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  4. 　Ｒ１が、（ａ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基および（ｂ）５または６員の非芳香族複素環基から選ばれる１個の置換基で置換されたメチル基であり；
    　Ｒ２が、Ｃ２－６アルキル基であり；
    　環Ａが、１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
    　Ｌ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
    　環Ｂが、Ｃ３－１０シクロアルカンまたは３ないし８員単環式非芳香族複素環であり；
    　Ｌ２が、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり；かつ
    　環Ｃが、（１）シアノ基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基およびＣ１－６アルキル－アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基および（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、５ないし６員単環式芳香族複素環、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is one substitution selected from (a) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and (b) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group A methyl group substituted by a group;
    R 2 is a C 2-6 alkyl group;
    Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms;
    L 1 is —NH—C (═O) —;
    Ring B is a C 3-10 cycloalkane or a 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle;
    L 2 is a bond, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) — or —NH—C (═O) —NH—; and Ring C is (1) cyano Substituted with 1 to 3 substituents selected from a group, (2) an oxo group, (3) a halogen atom, (4) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group and a C 1-6 alkyl-aminocarbonyloxy group And optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, (5) C 1-6 alkoxy group and (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group. C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 8- to 14-membered fused polycyclic aromatic heterocycle or 9- to 14-membered fused polycyclic non-aromatic heterocycle Is
    The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  5. 　(2R)-N2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N4-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミドまたはその塩。 (2R) -N 2 - (3- chloro-4-cyanophenyl) -N 4 - (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinazolin-6-yl) morpholine-2,4-dicarboxamide or a salt thereof.
  6. 　(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドまたはその塩。 (3R) -3- (7-Cyano-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -N- (3- (cyclopropylmethyl) -7-fluoro-1-isopropyl-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-Tetrahydroquinazolin-6-yl) piperidine-1-carboxamide or a salt thereof.
  7. 　4-シアノ-N-((1S,2R)-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)ベンズアミドまたはその塩。 4-cyano-N-((1S, 2R) -2-((3- (cyclopropylmethyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) Carbamoyl) cyclopentyl) benzamide or a salt thereof.
  8. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  9. 　ＲＯＲγｔ阻害薬である請求項８記載の医薬。 The pharmaceutical according to claim 8, which is a RORγt inhibitor.
  10. 　乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療薬である請求項８記載の医薬。 In the prevention or treatment of psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease The pharmaceutical according to claim 8.
  11. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするRORγtの阻害方法。 A method for inhibiting RORγt, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to a mammal.
  12. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療方法。 A psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, grape characterized by administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to a mammal A method for preventing or treating membrane inflammation, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease.
  13. 　乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療剤を製造するための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。 Prophylactic or therapeutic agent for psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for the production.
  14. 　乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。 Used to prevent or treat psoriasis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus or chronic obstructive pulmonary disease The compound or its salt of Claim 1 for doing.
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