WO2001044228A2 - Derivatives of quinazolinedione phthalimide, preparations thereof and their therapeutic uses - Google Patents

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WO2001044228A2
WO2001044228A2 PCT/FR2000/003534 FR0003534W WO0144228A2 WO 2001044228 A2 WO2001044228 A2 WO 2001044228A2 FR 0003534 W FR0003534 W FR 0003534W WO 0144228 A2 WO0144228 A2 WO 0144228A2
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alkyl
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compound
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Michel Aletru
Philippe R. Bovy
Claudie Namane
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to quinazolinedione and phthalimide derivatives, their preparations and their therapeutic applications.
  • the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
  • Ri represents a Ci- ⁇ alkyle group, C 2- 6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy-C ⁇ -6 alkyl or C ⁇ -3alcoxy-C 1 ⁇ alkyl,
  • R 2 represents a group NR ⁇ Rg, -O-C1-6 alkylene-NR 4 R5, -O-C ⁇ -6alkylene-CONR4R5, -O-Ci- ⁇ alkylene-C0 2 R 6 , or a group of formula:
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino or a C * ⁇ -3 alkyl group,
  • R 4 and R 5 identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Ci- ⁇ alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, hydroxy-C ⁇ -6 alkyl, C ⁇ -3alkoxy group -C ⁇ -6 alkyl or a heterocycle containing from 3 to 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a group- ⁇ alkyle, C 2- 6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, or phenyl-C ⁇ -3 alkyl, or R4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 2 to 6 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom optionally substituted by a group
  • R 6 represents a Ci- ⁇ alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl group, C 3 - 6 cycloalkylcarbonyl, Ci- ⁇ alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, the phenyl group being optionally substituted by a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, a amino, a group C 1 . 3 alkyl or C1- 3 alkoxy,
  • R 8 and Rg together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) rZ- (CH 2 ) s- with q or (r + s) being able to take the values from 2 to 6 and where Z represents a oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a C ⁇ -3 alkyl group,
  • X represents two hydrogen atoms or one oxygen atom
  • W represents a group C 1 .. 3 alkylene or C 2-3 alkenylene
  • n is equal to 1, 2, 3, or 4
  • t is equal to 0 or 1
  • u is equal to 2, 3 or 4, as well as their salts and hydrates.
  • Ri represents a d- ⁇ alkyl group, preferably C ⁇ - 3 alkyl, or C ⁇ - 3 alkoxy- C ⁇ - 6 alkyl, preferably C ⁇ - 3 alkoxy-C ⁇ - 2 alkyl; or
  • R 4 and R 5 identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C- ⁇ - 6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy-C- ⁇ - 6 alkyl , or a heterocycle comprising 3, 4 or 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a C ⁇ alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or phenyl group -d- 3 alkyl, or
  • R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 3 to 5 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl, C3- 6 cycloalkyl or phenyl- C ⁇ -2 alkyl group; or
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C 3 - 6 cycloalkylcarbonyl or phenylcarbonyl group, the phenyl group being optionally substituted by a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino, a C 1 group. 3 alkyl, C ⁇ -3 alkoxy, preferably a group C- 1 - 3 alkoxy; or
  • R 8 and Rg together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 3 to 5 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a C ⁇ -3 alkyl group; or
  • W represents a C ⁇ -3 alkylene group.
  • a particularly preferred subgroup of compounds of formula (I) is that in which W, Ri, R 4 , R5, R7, R ⁇ and Rg are as defined above in the subgroups of preferred compounds and R 2 , R 3 and R ⁇ are as defined above.
  • R 1 represents an isopropyl or a methoxyethyl
  • R 2 represents a group:
  • R ⁇ and Rg together form a group - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s- with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom or a nitrogen atom, the atom nitrogen being substituted with a C- ⁇ -3 alkyl group; or
  • R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q -, with q equal to 4 or 5, preferably 4, or - (CH 2 ) rZ- (CH 2 ) s - with - with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom; or * -OC- ⁇ -4 alkylene-CONR 4 R 5 , where R 4 and R 5 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C- ⁇ - 3 alkyl, C 3 - 5 cycloalkyle, hydroxy-C ⁇ -3 alkyl, or a heterocycle comprising 4 or 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being substituted by a phenyl-C 1-3 alkyl group or R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q -, with q equal to 3, 4 or 5, or - (CH 2 )
  • n 1 or 2
  • t 1 or 2
  • u 1 or 4
  • X represents two hydrogen atoms or one oxygen atom
  • R 7 represents a hydrogen atom, a group C3- 4 cycloalkylcarbonyl or phenylcarbonyl, the phenyl group being optionally substituted by a C 1 group.
  • R3 represents a hydrogen atom
  • W represents a group C 1 . 3 alkylene.
  • Ci-z (C 2- z or C3-Z), where z can take the values from 2 to 6, a carbon chain being able to have from 1 (2 or 3) to z carbon atoms,
  • Ci- ⁇ alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, etc; preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • a cyclic alkyl for example, a C3-6 cycloalkyl group represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a cyclohexyl, - alkenyl, a mono or poly-unsaturated, linear or branched aliphatic group, preferably comprising 1 or 2 unsaturations ethylene,
  • alkylene and alkenylene respectively a divalent alkyl and alkenyl
  • alkoxy an alkyloxy group with a saturated, linear or branched aliphatic chain, - halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, and
  • - heterocycle comprising from 3 to 5 carbon atoms and one nitrogen atom, a saturated heterocycle such as a piperidyl, azetidinyl or pyrrolidyl, more particularly a piperidyl.
  • protection group Pg is intended to mean a group which allows on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during a synthesis and on the other hand to regenerate the reactive function intact at the end of the synthesis.
  • Examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2 nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the invention comprises all the stereoisomers of these compounds.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • an appropriate solvent such as an alcoholic solution or a organic solvent
  • a solid support consists of an insoluble material carrying a functionalization intended to capture a chemical compound.
  • polymers examples include polymers, plastics, resins, polysaccharides and derivatives of silica.
  • the resins are used and more preferably, the polystyrene or mixed polystyrene-ethylene glycol (PS-PEG) resins.
  • PS-PEG mixed polystyrene-ethylene glycol
  • the functionalization depends on the molecule to be captured. For example, this may consist of a halo, hydroxy, aldehyde, carboxy, amino, trityl or thiol group.
  • Such solid supports comprising an adequate functionalization or which require prior activation by methods known to those skilled in the art are commercially available, in particular from Novabiochem, Rapp Polymer, Sigma, Aldrich, Polymer Laboratories or Argonaut Technologies.
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I) according to the invention.
  • a compound of formula (II), in which W, Ri and R3 are as defined in formula (I), is alkylated by a terbutyl haloester of formula (III) in the presence of a base such as potassium or sodium carbonate, in a solvent such as acetone or dimethylformamide, preferably under reflux, or in the presence of sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, preferably at room temperature for give a compound of formula (I) in which R 2 represents an O-C ⁇ -6 alkyiene-CO 2 C (CH 3 ) 3 group .
  • the ter-butyl ester group is then hydrolyzed by an acid treatment.
  • This treatment can be carried out in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid in an organic solvent such as dichloromethane or chloroform, to obtain the compound of formula (IV) in which W, Ri and R 3 are as defined in formula (I).
  • the acid (IV) then reacts, after activation in the form of carbon dioxide or in the presence of a coupling agent such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or tetrafluoroborate.
  • a coupling agent such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or tetrafluoroborate.
  • methyl 5-chloro-2-nitrobenzoate reacts with an amine of formula HNR 8 Rg, in which R 8 and Rg are as defined in formula (I), in an organic solvent such as dimethylformamide for give the compound of formula (V).
  • the compound of formula (V) is then reduced by treatment with molecular hydrogen or with ammonium formate in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in an organic solvent such as methanol or ethanol.
  • the compound of formula (VI) thus obtained is reacted with an isocyanate derivative of formula (VII), in which R 1 is as defined in formula (I), in an organic solvent such as toluene to lead to urea of formula (VIII).
  • the urea of formula (VIII) is then cyclized in the presence of a base such as potassium hydroxide in an organic solvent such as ethanol.
  • a base such as potassium hydroxide in an organic solvent such as ethanol.
  • the quinazolinedione of formula (IX) thus obtained, is reacted with a compound of formula (X), in which R3 and W are such as defined in formula (I) and Y represents a halogen or a leaving group such as a mesylate, a tosylate or a trifluoromethanesulfonate, in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, according to methods known to those skilled in the art, to give the compound of formula (I), in which R 2 represents a group NR 8 Rg.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature.
  • the compounds of formula (II) can be prepared in solid phase, for example, according to the methods described in "The combinatorial Chemistry Index” (edited by Barry A. Bunin, Académie Press, 1998) or by BO Buckman and R. Mohan ( Tetrahedron Lett. 1996; 37: 4439), L. Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett., 1996; 37: 7031), A. L. Smith (Biorg. Med. Chem. Lett., 1996; 6: 1483) or M. F.
  • the methyl 5-hydroxyanthranilate ester is attached, according to methods known to those skilled in the art, on a solid support of formula (XI) comprising a functionalization such as a hydroxy group.
  • a solid support consists, for example, of a Wang type parabenzyloxybenzyl alcohol resin.
  • Other solid supports comprising a functionalization such as an activated carboxyl in acid chloride, an Ellman dihydropyran, a chlorotrityl or a chlorosilane can also be used.
  • the 5-hydroxyanthranilate ester can be attached to the latter by a Mitsunobu reaction carried out under the conditions defined by L. S. Richter et al. (Tetrahedron Lett. 1994; 35: 4705) or by V. Krchnak, et al. (Tetrahedron Lett. 1995; 36: 6193) to give the compound of formula (XII).
  • the urea of formula (XIII) is then cyclized in the presence of a base such as bis (trimethylsilyl) potassium amide in an organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide, or sodium or potassium hydroxide in ethanol, then reacted with the compound of formula (X), in which R 3 and W are as defined in formula (I) and Y represents a halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a mesylate, tosylate or trifluoromethane sulfonate, in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide to give the compound of formula (XIV).
  • a base such as bis (trimethylsilyl) potassium amide
  • organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide, or sodium or potassium hydroxide in ethanol
  • Y represents a hal
  • Cleavage of the support can be accomplished by various methods known to those skilled in the art (Synthetic Peptides, edited by Gregory A. Grant, W. H. Freeman and Company, 1992).
  • the compound can be cleaved from the solid support by nucleophilic attack or by hydrolysis.
  • a Wang type resin an example of a method consists in subjecting the compound (XIV) to the action of trifluoroacetic acid in the presence of a little water.
  • a compound of formula (II) can be carried out, according to scheme 4 and under the same conditions, by replacing the solid support with a protective group; such a protecting group can consist, for example, of 4-methoxybenzyl.
  • the protection and deprotection can be carried out according to methods known to those skilled in the art, for example by reaction of 4-methoxybenzyl chloride in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran and the deprotection can then be done by treatment with trifluoroacetic acid.
  • the compound can be prepared according to scheme 5 or is commercially available.
  • the starting compound (X), in which R 3 and W are as defined in formula (I) and Y as defined above, can be synthesized or functionalized by methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (X) can be obtained according to scheme 5 by reaction of a compound of formula (XV) in which R 3 is as defined in formula (I) with a compound of formula HO-W -NH 2 , in which W is such that defined in formula (I), according to the method described by Nagarajan et al. (Helv. Chem. Acta 1988; 71: 77).
  • the hydroxy OH group of the compound of formula (X ') thus obtained can then be transformed into a halogen or a leaving group according to methods known to those skilled in the art.
  • the hydroxy group can be transformed into a bromine, to give the compound of formula (X), in which Y represents a bromine, by action of bromine tetrachloride in the presence of triphenylphosphine, according to the method described by BR Castro (Org React. 1983; 29: 1).
  • Example 1 illustrate the methods and techniques suitable for the preparation of this invention, without however limiting the scope of the claim.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica (230-400 mesh, 160 g) by elution with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1/1) to give, after evaporation of the solvents, methyl 5-hydroxyanthranilate (23 , 0 g, 85%).
  • the macrokans as obtained according to Example 1 (3) are reacted under argon with a molar solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS) in anhydrous DMF (250 ml). Stirring is continued for 3 hours at room temperature.
  • the macrokans are filtered and transferred under argon into a three-necked flask containing a molar solution of N-bromomethylphthalimide (96.03 g) in anhydrous DMF (400 ml). The mixture is heated to 65 ° C overnight.
  • the kans are filtered and washed with DMF / water (9/1, 3 times). The drying of the kans is carried out under a stream of argon while maintaining the suction under the filter.
  • the macrokans are suspended in a mixture of trifluoroacetic acid and water (TFA / water: 95/5, 300 ml) for 2 hours.
  • the kans are filtered and rinsed with methanol.
  • the solid which precipitates from this solution is isolated and then recrystallized from methanol to give the expected product (1.31 g).
  • TFA / water trifluoroacetic acid and water
  • the precipitate formed is filtered, washed with water.
  • R 2 indicates that the substituent is in position 6 of the quinazolinedione.
  • F represents the melting point
  • Chl. represents a hydrochloride salt
  • [M + H] + represents the mass of the molecular ion.
  • the compounds according to the invention have been subjected to biological tests intended to demonstrate their phosphodiesterase 5 inhibiting activity.
  • the tests are carried out with a preparation of phosphodiesterase 5 (PDE 5) partially purified from human platelets.
  • PDE 5 phosphodiesterase 5
  • the purification of the enzyme is based on methods described in the literature (Grant, PG, and Colman, RW Biochemistry 1984, 23: 1801-1807; Simpson, AWM, Reeves, M. L, and Timothy, JR Biochem. Pharmacol . 1988, 37: 2315-2320; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signaling 1996, 8: 575-581).
  • the enzyme preparation obtained after purification does not contain the other phosphodiesterase activities found in the platelets (ie PDE 2 and PDE 3).
  • the enzyme preparation is also devoid of 5'-nucleotidase and / or phosphatase activities.
  • the PDE 5 test used is based on the separation of cyclic GMP (cGMP, PDE 5 substrate) from 5'-GMP (product of the enzymatic reaction) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose.
  • the reaction medium contains 40 nM Tris-HCl (pH 7.5), 15 nM of MgCl 2 , 1 nM of EGTA, 0.5 mg / ml of bovine albumin, 0.25 ⁇ Ci of [ 3 H] -cGMP, 3 ⁇ M of cGMP, the inhibitor to be tested (concentration: 0 to 10 ⁇ M) and the enzyme in a total volume of 100 ⁇ l.
  • the reaction is started by adding enzyme and is carried out at room temperature. The reaction is stopped after 30 min (conversion rate of 10-15%) by introducing the plugged test tube (Eppendorf polypropylene cone) into a boiling water bath for 3 minutes.
  • an aliquot of the sample (10 ⁇ l) is deposited at the bottom of a plastic PEI cellulose plate (Merck) on which cGMP and 5'- GMP (10 ⁇ g of each carrier) have been deposited beforehand.
  • the plate is developed with a 450 mM LiCI solution.
  • the strip of PEI cellulose containing the 5'-GMP is cut and the nucleotide is quantitatively extracted with 2 ml of a 16 M solution of formic acid and 2 M of ammonium formate in a counting flask.
  • the radioactivity associated with the 5'-GMP formed in the enzymatic reaction is obtained by subtracting the mean value of the blanks from the mean value of the controls.
  • the value of the IC 50 (inhibitor concentration which produces a 50% inhibition of the specific radioactivity) is determined using a graph on which the specific radioactivity measured at different inhibitor concentrations is plotted as a function of the logarithm inhibitor concentrations tested.
  • the products to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (stock solutions at 10 mM). These solutions are diluted extemporaneously in DMSO and then in the test buffer. The final concentration of DMSO in the test is 1%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compounds of the invention make it possible to obtain an IC 50 value usually less than 50 nM.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which the inhibition of phosphodiesterase 5 brings a therapeutic benefit.
  • pathologies are, for example, benign prostatic hyperplasia, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunctions or sexual dysfunctions in men, but also in dysfunctions sexual intercourse in women, such as orgasmic dysfunctions.
  • these compounds can also be used in the treatment of angina pectoris and pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis. ventricular failure and peripheral vascular disorders. They can also be used in asthma, bronchitis, allergic rhinitis, glaucoma and intestinal motility disorders.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal forms of administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Abstract

The invention relates to a compound of general formula (I), wherein R1 represents a C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, hydroxy-C1-6 alkyl or C1-3alkoxy-C1-6 alkyl group, R2 represents a NR8R9, -O-C1-6 alkylene-NR4R5, -O-C1-6alkylene-CONR4R5 or -O-C1-6 alkylene-CO2R6 group or a group of formula (a), R3 represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino or a C1-3 alkyl group, and W represents a C1-3 alkylene or C2-3 alkenylene group; and to their salts and hydrates. The invention also relates to the therapeutic uses of the inventive derivatives.

Description

DERIVES DE QUINAZOLINEDIONE et PHTALIMIDE, LEURS PREPARATIONS ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUEQUINAZOLINEDIONE AND PHTHALIMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATIONS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
La présente invention a pour objet des dérivés de quinazolinedione et de phtalimide, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique.The present invention relates to quinazolinedione and phthalimide derivatives, their preparations and their therapeutic applications.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I)Consequently, the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
(I)(I)
dans laquelle :in which :
Ri représente un groupe Ci-βalkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-Cι-6 alkyle ou Cι-3alcoxy-C 1^ alkyle,Ri represents a Ci-βalkyle group, C 2- 6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy-Cι-6 alkyl or Cι-3alcoxy-C 1 ^ alkyl,
R2 représente un groupe NRβRg, -O-C1-6 alkylène-NR4R5, -O-Cι-6alkylène-CONR4R5, -O-Ci-β alkylène-C02R6, ou un groupe de formule :R 2 represents a group NRβRg, -O-C1-6 alkylene-NR 4 R5, -O-Cι-6alkylene-CONR4R5, -O-Ci-β alkylene-C0 2 R 6 , or a group of formula:
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000002_0002
R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino ou un groupe C*ι-3 alkyle,R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino or a C * ι -3 alkyl group,
R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C-i-β alkyle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-Cι-6 alkyle, Cι-3alcoxy-Cι-6 alkyle ou un hétérocycle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe d-βalkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou phényl-Cι-3 alkyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote éventuellement substitué par un groupeR 4 and R 5 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Ci-β alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, hydroxy-Cι-6 alkyl, Cι-3alkoxy group -Cι-6 alkyl or a heterocycle containing from 3 to 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a group-βalkyle, C 2- 6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, or phenyl-Cι-3 alkyl, or R4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 2 to 6 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom optionally substituted by a group
Ci-βalkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkyle-Cι.3 alkyle ou phényl- C1.3 alkyle,Ci-βalkyle, C 3-6 cycloalkyle, C 3 - 6 cycloalkyle-Cι.3 alkyl or phenyl- C 1 . 3 alkyl,
R6 représente un groupe Ci-βalkyle,R 6 represents a Ci-βalkyl group,
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C^alkyle, C3-6 cycloalkylcarbonyle, Ci-βalkylcarbonyle, phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1.3 alkyle ou C1-3 alcoxy,R 7 represents a hydrogen atom, a C ^ alkyl group, C 3 - 6 cycloalkylcarbonyl, Ci-βalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, the phenyl group being optionally substituted by a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, a amino, a group C 1 . 3 alkyl or C1- 3 alkoxy,
R8 et Rg ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3alkyle,R 8 and Rg together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) rZ- (CH 2 ) s- with q or (r + s) being able to take the values from 2 to 6 and where Z represents a oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Cι -3 alkyl group,
X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène,X represents two hydrogen atoms or one oxygen atom,
W représente un groupe C1..3 alkylene ou C2-3 alkénylène,W represents a group C 1 .. 3 alkylene or C 2-3 alkenylene,
n est égale à 1 , 2, 3, ou 4, t est égal à 0 ou 1 et u est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels et hydrates.n is equal to 1, 2, 3, or 4, t is equal to 0 or 1 and u is equal to 2, 3 or 4, as well as their salts and hydrates.
Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels :The preferred compounds according to the invention are chosen from the following subgroups, in which:
Ri représente un groupe d-βalkyle, de préférence Cι-3alkyle, ou Cι-3alcoxy- Cι-6alkyle, de préférence Cι-3alcoxy-Cι-2alkyle ; ouRi represents a d-βalkyl group, preferably Cι- 3 alkyl, or Cι- 3 alkoxy- Cι- 6 alkyl, preferably Cι- 3 alkoxy-Cι- 2 alkyl; or
R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C-ι-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-C-ι-6 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 3, 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C^alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou phényl-d-3 alkyle, ouR 4 and R 5 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C-ι- 6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy-C-ι- 6 alkyl , or a heterocycle comprising 3, 4 or 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a C ^ alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or phenyl group -d- 3 alkyl, or
R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 3 à 5 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3alkyle, C3-6 cycloalkyle ou phényl- Cι-2 alkyle ; ouR 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 3 to 5 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Cι- 3 alkyl, C3- 6 cycloalkyl or phenyl- Cι -2 alkyl group; or
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C3-6 cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1.3 alkyle, Cι-3 alcoxy, de préférence un groupe C-1-3 alcoxy ; ouR 7 represents a hydrogen atom, a C 3 - 6 cycloalkylcarbonyl or phenylcarbonyl group, the phenyl group being optionally substituted by a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino, a C 1 group. 3 alkyl, Cι -3 alkoxy, preferably a group C- 1 - 3 alkoxy; or
R8 et Rg ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 3 à 5 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3alkyle ; ouR 8 and Rg together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 3 to 5 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Cι -3 alkyl group; or
W représente un groupe Cι-3 alkylene.W represents a Cι -3 alkylene group.
Un sous-groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel W, R-i, R4, R5, R7, Rβ e Rg sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés et R2, R3 et Rβ sont tels que définis précédemment.A particularly preferred subgroup of compounds of formula (I) is that in which W, Ri, R 4 , R5, R7, Rβ and Rg are as defined above in the subgroups of preferred compounds and R 2 , R 3 and Rβ are as defined above.
Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré : Ri représente un isopropyle ou un méthoxyéthyle, et R2 représente un groupe :In particular, the following subgroup of compounds is particularly preferred: R 1 represents an isopropyl or a methoxyethyl, and R 2 represents a group:
* NRβRg, ou Rβ et Rg ensemble forment un groupe -(CH2)rZ-(CH2)s- avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant substitué par un groupe C-ι-3alkyle ; ou * NRβRg, or Rβ and Rg together form a group - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s- with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom or a nitrogen atom, the atom nitrogen being substituted with a C-ι -3 alkyl group; or
* -O-C1..3 alkylene -NR4R5, où R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q-, avec q égal à 4 ou 5, de préférence 4, ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec - avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène ; ou * -O-C-ι-4 alkylène-CONR4R5, où R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C-ι-3 alkyle, C3-5 cycloalkyle, hydroxy-Cι-3 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, l'atome d'azote étant substitué par un groupe phényl-C1-3 alkyle ou R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q-, avec q égal à 3, 4 ou 5, ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène, ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant substitué par un groupe Cι-3alkyle ; ou * -O-C1..3 alkylene -NR4R5, where R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q -, with q equal to 4 or 5, preferably 4, or - (CH 2 ) rZ- (CH 2 ) s - with - with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom; or * -OC-ι-4 alkylene-CONR 4 R 5 , where R 4 and R 5 , identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C-ι- 3 alkyl, C 3 - 5 cycloalkyle, hydroxy-Cι -3 alkyl, or a heterocycle comprising 4 or 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being substituted by a phenyl-C 1-3 alkyl group or R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q -, with q equal to 3, 4 or 5, or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom, or a nitrogen atom, the nitrogen atom being substituted by a Cι -3 alkyl group; or
* -O- Cι-6 alkylene -CO2R6 où Rβ représente un groupe Cι-3alkyle ; ou * un groupe de formule : * -O- Cι- 6 alkylene -CO 2 R 6 where Rβ represents a Cι -3 alkyl group; or * a group of formulas:
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où n égal 1 ou 2, de préférence 1, t égal 0, u égal 3 ou 4, de préférence 3, X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C3-4 cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un groupe C1.3 alcoxy, de préférence un méthoxy, et
Figure imgf000005_0001
where n equals 1 or 2, preferably 1, t equals 0, u equals 3 or 4, preferably 3, X represents two hydrogen atoms or one oxygen atom and R 7 represents a hydrogen atom, a group C3- 4 cycloalkylcarbonyl or phenylcarbonyl, the phenyl group being optionally substituted by a C 1 group. 3 alkoxy, preferably methoxy, and
R3 représente un atome d'hydrogène, etR3 represents a hydrogen atom, and
W représente un groupe C1.3 alkylene.W represents a group C 1 . 3 alkylene.
Dans le cadre de la présente invention, les composés du tableau ci-après sont préférés et plus particulièrement les composés suivants :In the context of the present invention, the compounds of the table below are preferred and more particularly the following compounds:
. N-Cyclopentyl-2-[[1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-méthyl]-3-(1- méthyléthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy]acétamide, . 1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-6-(3- morpholin-4-ylpropoxy)quinazoline-2,4(7/-/, 3H)-dione et. N-Cyclopentyl-2 - [[1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -methyl] -3- (1- methylethyl) -2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl] oxy] acetamide,. 1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -3- (1-methylethyl) -6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazoline-2, 4 (7 / - /, 3H) -dione and
1-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-6- morpholin-4-yl-quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione.1 - [(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -3- (1-methylethyl) -6- morpholin-4-yl-quinazoline-2,4 (1 H, 3H) -dione.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :In the context of the present invention, the following definitions are intended:
- Ci-z (C2-z ou C3-Z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone,- Ci-z (C 2- z or C3-Z), where z can take the values from 2 to 6, a carbon chain being able to have from 1 (2 or 3) to z carbon atoms,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; par exemple, un groupe Ci-βalkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,- alkyl, a linear or branched saturated aliphatic group; for example, a Ci-βalkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, etc; preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
- cycloalkyle, un alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-6 cycloalkyle représente un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou un cyclohexyle, - alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques,- cycloalkyl, a cyclic alkyl, for example, a C3-6 cycloalkyl group represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a cyclohexyl, - alkenyl, a mono or poly-unsaturated, linear or branched aliphatic group, preferably comprising 1 or 2 unsaturations ethylene,
- alkylene et alkénylène, respectivement un alkyle et alkényle divalents,- alkylene and alkenylene, respectively a divalent alkyl and alkenyl,
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, et- alkoxy, an alkyloxy group with a saturated, linear or branched aliphatic chain, - halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, and
- hétérocycle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et un atome d'azote, un hétérocycle saturée tel qu'une pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, plus particulièrement une pipéridyle.- heterocycle comprising from 3 to 5 carbon atoms and one nitrogen atom, a saturated heterocycle such as a piperidyl, azetidinyl or pyrrolidyl, more particularly a piperidyl.
On entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).The term “protective group Pg” is intended to mean a group which allows on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during a synthesis and on the other hand to regenerate the reactive function intact at the end of the synthesis. Examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2 nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastereoisomeres. Ces énantiomères, diastereoisomeres, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.The compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés.When a compound according to the invention has a stereoisomerism, for example of the axial-equatorial or Z-E type, the invention comprises all the stereoisomers of these compounds.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. D'autre part, dans les schémas,The compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention. These salts, according to the present invention, include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate. Although the pharmaceutically acceptable salts are preferred, the other salts are part of the present invention. These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration. On the other hand, in the diagrams,
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
représente un support solide.represents a solid support.
Un support solide consiste en un matériau insoluble portant une fonctionalisation destinée à capturer un composé chimique.A solid support consists of an insoluble material carrying a functionalization intended to capture a chemical compound.
Des exemples de tels matériaux sont des polymères, plastiques, résines, polysaccharides et dérivés de la silice. De préférence, les résines sont utilisées et plus préférentiellement, les résines de polystyrène ou de type mixte polystyrène- éthylène glycol (PS-PEG).Examples of such materials are polymers, plastics, resins, polysaccharides and derivatives of silica. Preferably, the resins are used and more preferably, the polystyrene or mixed polystyrene-ethylene glycol (PS-PEG) resins.
La fonctionalisation dépend de la molécule à capturer. Par exemple, celle-ci peut consister en un groupe halogéno, hydroxy, aldéhyde, carboxy, amino, trityl ou thiol.The functionalization depends on the molecule to be captured. For example, this may consist of a halo, hydroxy, aldehyde, carboxy, amino, trityl or thiol group.
De tels supports solides comprenant une fonctionalisation adéquate ou qui nécessite une activation préalable par des méthodes connues de l'homme du métier sont disponibles dans le commerce notamment chez Novabiochem, Rapp Polymer, Sigma, Aldrich, Polymer Laboratories ou Argonaut Technologies.Such solid supports comprising an adequate functionalization or which require prior activation by methods known to those skilled in the art are commercially available, in particular from Novabiochem, Rapp Polymer, Sigma, Aldrich, Polymer Laboratories or Argonaut Technologies.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.A second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I) according to the invention.
Ainsi, un des procédés consistant à préparer les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -O-Cι.6 alkylène-COaRβ, un groupe -O-C-i-β alkylène-NR4R5θu ou un groupe de formule :Thus, one of the processes consisting in preparing the compounds of formula (I) in which R 2 represents a group -O-Cι.6 alkylene-COaRβ, a group -OCi-β alkylene-NR4R5θu or a group of formula:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
avec t, n, u, X, R4, R5, R6 et R7 tels que définis dans la formule (I), comprend, selon le schéma 1, une étape dans laquelle on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Ri, R3 et W sont tels que définis dans la formule (I), avec - soit un halogénure d'alkyle de formule R2X, dans laquelle X représente un halogène, de préférence un chlore ou un brome, et R2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans l'acétone ou l'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane ,with t, n, u, X, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 as defined in formula (I), comprises, according to scheme 1, a step in which a compound of formula (II is reacted ) in which Ri, R 3 and W are as defined in formula (I), with - either an alkyl halide of formula R 2 X, in which X represents a halogen, preferably chlorine or bromine, and R 2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate in acetone or sodium hydride in an organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran,
- soit un alcool R2OH, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, selon une réaction de Mitsunobu, connue de l'homme du métier, en présence azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et de triphénylphosphine, dans un solvant tel que le toluène.- or an alcohol R 2 OH, in which R 2 is as defined above, according to a Mitsunobu reaction, known to a person skilled in the art, in the presence of diethyl azodicarboxylate (DEAD) and triphenylphosphine, in a solvent such than toluene.
Schéma 1Diagram 1
Figure imgf000008_0001
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(") (D(") (D
D'autre part, les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe - O-Cι-6alkylène-CONR4R5 peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel 2.On the other hand, the compounds of formula (I) in which R 2 represents a group - O-Cι- 6 alkylene-CONR 4 R 5 can be obtained according to reaction scheme 2.
Selon ce schéma, un composé de formule (II), dans laquelle W, R-i et R3 sont tels que définis dans la formule (I), est alkyle par un halogénoester de terbutyle de formule (III) en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, dans un solvant tel que l'acétone ou le diméthylformamide, de préférence sous reflux, ou en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, de préférence à température ambiante pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe O-Cι-6 alkyiene-CO2C(CH3)3. Le groupement ester ter-butylique est alors hydrolyse par un traitement acide. Ce traitement peut être réalisé en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou chloroforme, pour obtenir le composé de formule (IV) dans laquelle W, Ri et R3 sont tels que définis dans la formule (I). L'acide (IV) réagit alors, après activation sous forme d'anhydride carbonique ou en présence d'un agent de couplage tels que l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy- tris(diméthylamino)phosphonium (BOP ) ou le tétrafluoroborate de benzotriazol-1- yloxy-N,N'-tétraméthyluronium (TBTU), avec une aminé de formule HNR^s , dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), dans les conditions classiques connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -O-Cι-6alkylène-CONR4R5.According to this scheme, a compound of formula (II), in which W, Ri and R3 are as defined in formula (I), is alkylated by a terbutyl haloester of formula (III) in the presence of a base such as potassium or sodium carbonate, in a solvent such as acetone or dimethylformamide, preferably under reflux, or in the presence of sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, preferably at room temperature for give a compound of formula (I) in which R 2 represents an O-Cι-6 alkyiene-CO 2 C (CH 3 ) 3 group . The ter-butyl ester group is then hydrolyzed by an acid treatment. This treatment can be carried out in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid in an organic solvent such as dichloromethane or chloroform, to obtain the compound of formula (IV) in which W, Ri and R 3 are as defined in formula (I). The acid (IV) then reacts, after activation in the form of carbon dioxide or in the presence of a coupling agent such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or tetrafluoroborate. benzotriazol-1-yloxy-N, N'-tetramethyluronium (TBTU), with an amine of formula HNR ^ s, in which R4 and R5 are as defined in formula (I), under the conventional conditions known to a person skilled in the art to give the compound of formula (I) in which R 2 represents a group -O-Cι-6alkylene-CONR 4 R 5 .
Schéma 2Diagram 2
Figure imgf000009_0001
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(IV) (I)(IV) (I)
Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe NR8Rg peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 3.The compounds of formula (I) in which R 2 represents a group NR 8 Rg can be prepared according to reaction scheme 3.
Selon ce schéma, le 5-chloro-2-nitrobenzoate de méthyle réagit avec une aminé de formule HNR8Rg, dans laquelle R8 et Rg sont tels que définis dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide pour donner le composé de formule (V). Le composé de formule (V) est ensuite réduit par traitement à l'hydrogène moléculaire ou au formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant organique tel que le méthanol ou l'éthanol. Le composé de formule (VI) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé d'isocyanate de formule (VII), dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le toluène pour conduire à l'urée de formule (VIII). L'urée de formule (VIII) est ensuite cyclisée en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant organique tel que l'éthanol. La quinazolinedione de formule (IX), ainsi obtenue, est mise en réaction avec un composé de formule (X), dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un halogène ou un groupe partant tel qu'un mésylate, un tosylate ou un trifluorométhanesulfonate, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour donner le composé de formule (I), dans laquelle R2 représente un groupe NR8Rg. La réaction est réalisée de préférence à température ambiante.According to this scheme, methyl 5-chloro-2-nitrobenzoate reacts with an amine of formula HNR 8 Rg, in which R 8 and Rg are as defined in formula (I), in an organic solvent such as dimethylformamide for give the compound of formula (V). The compound of formula (V) is then reduced by treatment with molecular hydrogen or with ammonium formate in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in an organic solvent such as methanol or ethanol. The compound of formula (VI) thus obtained is reacted with an isocyanate derivative of formula (VII), in which R 1 is as defined in formula (I), in an organic solvent such as toluene to lead to urea of formula (VIII). The urea of formula (VIII) is then cyclized in the presence of a base such as potassium hydroxide in an organic solvent such as ethanol. The quinazolinedione of formula (IX), thus obtained, is reacted with a compound of formula (X), in which R3 and W are such as defined in formula (I) and Y represents a halogen or a leaving group such as a mesylate, a tosylate or a trifluoromethanesulfonate, in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, according to methods known to those skilled in the art, to give the compound of formula (I), in which R 2 represents a group NR 8 Rg. The reaction is preferably carried out at room temperature.
Schéma 3Diagram 3
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(V) (VI)(V) (VI)
Les composés de formule (II) peuvent être préparés en phase solide, par exemple, selon les méthodes décrites dans "The combinatorial Chemistry Index" (édité par Barry A. Bunin, Académie Press, 1998) ou par B. O. Buckman et R. Mohan (Tetrahedron Lett. 1996; 37 : 4439), L. Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett., 1996; 37 : 7031), A. L. Smith (Biorg. Med. Chem. Lett., 1996; 6 : 1483) ou M. F.The compounds of formula (II) can be prepared in solid phase, for example, according to the methods described in "The combinatorial Chemistry Index" (edited by Barry A. Bunin, Académie Press, 1998) or by BO Buckman and R. Mohan ( Tetrahedron Lett. 1996; 37: 4439), L. Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett., 1996; 37: 7031), A. L. Smith (Biorg. Med. Chem. Lett., 1996; 6: 1483) or M. F.
Plus particulièrement , les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma 4. Schéma 4More particularly, the compounds of formula (II) can be prepared according to scheme 4. Diagram 4
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Selon ce schéma, l'ester 5-hydroxyanthranilate de méthyle est accroché, selon des méthodes connues de l'homme du métier, sur un support solide de formule (XI) comprenant une fonctionalisation telle qu'un groupe hydroxy. Un tel support consiste par exemple en une résine d'alcool de parabenzyloxybenzyle de type Wang. D'autres supports solides comprenant une fonctionalisation telle qu'un carboxyle activé en chlorure d'acide, un dihydropyrane de Ellman, un chlorotrityle ou un chlorosilane peuvent également être utilisés.According to this scheme, the methyl 5-hydroxyanthranilate ester is attached, according to methods known to those skilled in the art, on a solid support of formula (XI) comprising a functionalization such as a hydroxy group. Such a support consists, for example, of a Wang type parabenzyloxybenzyl alcohol resin. Other solid supports comprising a functionalization such as an activated carboxyl in acid chloride, an Ellman dihydropyran, a chlorotrityl or a chlorosilane can also be used.
Dans le cas de la résine de type Wang, l'ester 5-hydroxyanthranilate peut être accroché à cette dernière par une réaction de Mitsunobu réalisée selon les conditions définies par L. S. Richter et al. (Tetrahedron Lett. 1994 ; 35 : 4705) ou par V. Krchnak, et al. (Tetrahedron Lett. 1995 ; 36 : 6193) pour donner le composé de formule (XII).In the case of the Wang type resin, the 5-hydroxyanthranilate ester can be attached to the latter by a Mitsunobu reaction carried out under the conditions defined by L. S. Richter et al. (Tetrahedron Lett. 1994; 35: 4705) or by V. Krchnak, et al. (Tetrahedron Lett. 1995; 36: 6193) to give the compound of formula (XII).
Le composé de formule (XII), ainsi obtenu, est mis en réaction avec un dérivé d'isocyanate de formule (VII), dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, de préférence le dichlorométhane, pour conduire à l'urée de formule (XIII). L'urée de formule (XIII) est ensuite cyclisée en présence d'une base telle que le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, tétrahydrofurane ou diméthylsulfoxyde, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans l'éthanol, puis mise en réaction avec le composé de formule (X), dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un halogène, tel qu'un chlore, brome ou iode, ou un groupe partant tel qu'un mésylate, tosylate ou trifluorométhane sulfonate, dans un solvant tel que le diméthylformamide, tétrahydrofurane ou diméthylsulfoxyde pour donner le composé de formule (XIV).The compound of formula (XII), thus obtained, is reacted with an isocyanate derivative of formula (VII), in which R 1 is as defined in formula (I), in an organic solvent such as dichloromethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, preferably dichloromethane, to yield the urea of formula (XIII). The urea of formula (XIII) is then cyclized in the presence of a base such as bis (trimethylsilyl) potassium amide in an organic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide, or sodium or potassium hydroxide in ethanol, then reacted with the compound of formula (X), in which R 3 and W are as defined in formula (I) and Y represents a halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a mesylate, tosylate or trifluoromethane sulfonate, in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide to give the compound of formula (XIV).
Le composé de formule (XIV) est ensuite clivé de la résine pour conduire au composé de formule (II) dans laquelle Ri, R3 et W sont tels que définis ci-dessus.The compound of formula (XIV) is then cleaved from the resin to yield the compound of formula (II) in which Ri, R 3 and W are as defined above.
Le clivage du support peut être accompli selon diverses méthodes connues de l'homme du métier (Synthetic Peptides, édité par Gregory A. Grant, W. H. Freeman and Company, 1992). Par exemple, le composé peut être clivé du support solide par attaque nucléophile ou par hydrolyse. Pour une résine de type Wang, un exemple de méthode consiste à soumettre le composé (XIV) à l'action d'acide trifluoroacétique en présence d'un peu d'eau.Cleavage of the support can be accomplished by various methods known to those skilled in the art (Synthetic Peptides, edited by Gregory A. Grant, W. H. Freeman and Company, 1992). For example, the compound can be cleaved from the solid support by nucleophilic attack or by hydrolysis. For a Wang type resin, an example of a method consists in subjecting the compound (XIV) to the action of trifluoroacetic acid in the presence of a little water.
Alternativement, la synthèse d'un composé de formule (II) peut être réalisée, selon le schéma 4 et dans les mêmes conditions, en remplaçant le support solide par un groupe protecteur ; un tel groupe protecteur peut consister, par exemple, en un 4-méthoxybenzyle. La protection et déprotection peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par réaction du chlorure de 4-méthoxybenzyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant tel le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane et la déprotection peut ensuite être faite par traitement à l'acide trifluoroacétique.Alternatively, the synthesis of a compound of formula (II) can be carried out, according to scheme 4 and under the same conditions, by replacing the solid support with a protective group; such a protecting group can consist, for example, of 4-methoxybenzyl. The protection and deprotection can be carried out according to methods known to those skilled in the art, for example by reaction of 4-methoxybenzyl chloride in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran and the deprotection can then be done by treatment with trifluoroacetic acid.
Le composé peut être préparé selon le schéma 5 ou est disponible dans le commerce.The compound can be prepared according to scheme 5 or is commercially available.
Le composé de départ (X), dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la formule (I) et Y tel que défini précédemment, peut être synthétisé ou fonctionnalisé par des méthodes connues de l'homme du métier.The starting compound (X), in which R 3 and W are as defined in formula (I) and Y as defined above, can be synthesized or functionalized by methods known to those skilled in the art.
Par exemple, le composé de formule (X) peut être obtenu selon le schéma 5 par réaction d'un composé de formule (XV) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I) avec un composé de formule HO-W-NH2, dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), selon la méthode décrite par Nagarajan et al. (Helv. Chem. Acta 1988; 71 : 77). Le groupe hydroxy OH du composé de formule (X') ainsi obtenu peut ensuite être transformé en un halogène ou un groupe partant selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, le groupe hydroxy peut être transformé en un brome, pour donner le composé de formule (X), dans laquelle Y représente un brome, par action de tétrachlorure de brome en présence de triphénylphosphine, selon la méthode décrite par B. R. Castro (Org. React. 1983; 29 : 1).For example, the compound of formula (X) can be obtained according to scheme 5 by reaction of a compound of formula (XV) in which R 3 is as defined in formula (I) with a compound of formula HO-W -NH 2 , in which W is such that defined in formula (I), according to the method described by Nagarajan et al. (Helv. Chem. Acta 1988; 71: 77). The hydroxy OH group of the compound of formula (X ') thus obtained can then be transformed into a halogen or a leaving group according to methods known to those skilled in the art. For example, the hydroxy group can be transformed into a bromine, to give the compound of formula (X), in which Y represents a bromine, by action of bromine tetrachloride in the presence of triphenylphosphine, according to the method described by BR Castro (Org React. 1983; 29: 1).
Schéma 5Diagram 5
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D'autre part le composé de formule (X) est disponible dans le commerce.On the other hand the compound of formula (X) is commercially available.
Les autres produits de départ, soit les produits (III), R2OH, R2X, (VII), (XV), (XVI), R4R5NH, R8RgNH sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.The other starting materials, namely the products (III), R 2 OH, R 2 X, (VII), (XV), (XVI), R 4 R5NH, R 8 RgNH are directly available commercially, are known in literature or can be synthesized by conventional methods known to those skilled in the art.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Exemple 1The following examples illustrate the methods and techniques suitable for the preparation of this invention, without however limiting the scope of the claim. Example 1
N-Cvclopentyl-2-rn -H1.3-dioxo-1 ,3-dihvdro-2H-isoindol-2-yl)-méthyl1-3-(1 - méthyléthvπ-2.4-dioxo-1,2,3,4-tétrahvdroαuinazolin-6-vnoxy1acétamide.N-Cvclopentyl-2-rn -H1.3-dioxo-1, 3-dihvdro-2H-isoindol-2-yl) -methyl1-3- (1 - methylethvπ-2.4-dioxo-1,2,3,4- tétrahvdroαuinazolin-6-vnoxy1acétamide.
[_V-NHCOCH20 Ri = (CH3)2CH, R2= ^/ , R3=H, W=CH2 [_V-NHCOCH 2 0 Ri = (CH 3 ) 2 CH, R 2 = ^ / , R 3 = H, W = CH 2
(1) 5-hydroxyanthranilate de méthyle(1) methyl 5-hydroxyanthranilate
A une suspension d'acide 5-hydroxyanthranilique (24,89 g, 162,5 mmol) dans le méthanol (125 ml) est ajoutée goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré (50 ml). La solution ainsi obtenue est alors chauffée à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau froide puis neutralisé par l'addition de bicarbonate solide (150 g) et est filtré. Le solide ainsi isolé est lavé à l'eau puis est dissous dans de l'acétate d'éthyle. Cette solution est séchee sur sulfate de sodium puis est évaporée sous vide. Le brut de réaction est purifié par chromatographie sur silice (230-400 mesh, 160 g) par élution avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1) pour donner après évaporation des solvants, le 5-hydroxyanthranilate de méthyle (23,0 g, 85%). 1H RMN (méthanol-d4) δ (ppm) 3,94 (s, 3H), 7,08 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H).To a suspension of 5-hydroxyanthranilic acid (24.89 g, 162.5 mmol) in methanol (125 ml) is added dropwise concentrated sulfuric acid (50 ml). The solution thus obtained is then heated at reflux for 5 hours. The reaction mixture is poured into cold water and then neutralized by the addition of solid bicarbonate (150 g) and is filtered. The solid thus isolated is washed with water and then is dissolved in ethyl acetate. This solution is dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The crude reaction product is purified by chromatography on silica (230-400 mesh, 160 g) by elution with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1/1) to give, after evaporation of the solvents, methyl 5-hydroxyanthranilate (23 , 0 g, 85%). 1 H NMR (methanol-d 4 ) δ (ppm) 3.94 (s, 3H), 7.08 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H ).
(2) 5-résine Wang-anthranilate de méthyle(2) 5-resin Wang-methyl anthranilate
45 Macrokans (IRORI) remplis de 200 mg résine (résine de type Wang, 200 μm, 1,7 mequiv./g, Polymer Laboratories) sont mis en suspension dans une solution de triphénylphosphine (23,64 g) et de diisopropylamine (522 μL) dans le toluène (360 ml). A ce mélange, on ajoute une solution de 5-hydroxyanthranilate de méthyle (25,08 g) dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre (210 ml). La température du mélange est abaissée à 0°C avant l'addition d'azodicarboxylate de diéthyle (12,3 ml). Le mélange est agité la nuit à température ambiante. Les kans sont filtrés et lavés successivement avec du THF (4 fois), de l'éther anhydre (3 fois), du diméthylformamide (DMF, 3 fois), un mélange DMF/dichlorométhane et enfin du dichlorométhane (DCM) pur.45 Macrokans (IRORI) filled with 200 mg resin (Wang type resin, 200 μm, 1.7 mequiv./g, Polymer Laboratories) are suspended in a solution of triphenylphosphine (23.64 g) and diisopropylamine (522 μL) in toluene (360 ml). To this mixture is added a solution of methyl 5-hydroxyanthranilate (25.08 g) in anhydrous tetrahydrofuran (THF) (210 ml). The temperature of the mixture is lowered to 0 ° C before the addition of diethyl azodicarboxylate (12.3 ml). The mixture is stirred overnight at room temperature. The kans are filtered and washed successively with THF (4 times), anhydrous ether (3 times), dimethylformamide (DMF, 3 times), a DMF / dichloromethane mixture and finally pure dichloromethane (DCM).
(3) 5-résine Wang-2-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle(3) 5-resin Wang-2- (3-isopropyl-ureido) -benzoate
Les macrokans précédents sont mis en suspension dans une solution molaire en isocyanate d'isopropyle (21 ,3 g) dans le DCM (250 ml). Le mélange est agité doucement sous argon pendant 24 heures. Les kans sont filtrés et rincés avec du DCM (4 fois). Les kans sont remis en réaction avec une solution molaire d'isocyanate d'isopropyle dans les mêmes conditions mais cette fois pendant une durée de 2 jours. Ils sont ensuite lavés avec du DCM (4 fois), un mélange DCM/DMF (2 fois) et finalement avec du DMF pur. La coupure d'un échantillon de résine avec de l'acide trifluoroacétique comme décrit pour la dernière étape, donne un composé présentant les caractéristiques RMN suivantes. 1H RMN (méthanol-d4) δ (ppm) 1 ,17 (d, 6H), 3,87 (s + m, 4H), 6,95 (d, 1 H), 7,36 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).The above macrokans are suspended in a molar solution of isopropyl isocyanate (21.3 g) in DCM (250 ml). The mixture is stirred gently under argon for 24 hours. The kans are filtered and rinsed with DCM (4 times). The kans are reacted with a molar solution of isopropyl isocyanate under the same conditions but this time for a period of 2 days. They are then washed with DCM (4 times), a DCM / DMF mixture (2 times) and finally with pure DMF. Cleavage of a resin sample with trifluoroacetic acid as described for the last step, gives a compound having the following NMR characteristics. 1 H NMR (methanol-d 4 ) δ (ppm) 1.17 (d, 6H), 3.87 (s + m, 4H), 6.95 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H ), 7.98 (d, 1H).
(4) 6-résine Wang-1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4(1H, 3/-/)- quinazolinedione(4) 6-resin Wang-1-phthalimidomethyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4 (1H, 3 / - /) - quinazolinedione
Les macrokans tels qu'obtenus selon l'exemple 1(3) sont mis en réaction sous argon avec une solution molaire de bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS) dans le DMF anhydre (250 ml). L'agitation est maintenue 3 heures à température ambiante. Les macrokans sont filtrés et transférés sous argon dans un tricol contenant une solution molaire de N-bromométhylphthalimide (96,03 g) dans le DMF anhydre (400 ml). Le mélange est chauffé à 65°C pour la nuit. Les kans sont filtrés et lavés avec DMF/eau (9/1 , 3 fois), Le séchage des kans est effectué sous courant d'argon tout en maintenant l'aspiration sous le filtre.The macrokans as obtained according to Example 1 (3) are reacted under argon with a molar solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS) in anhydrous DMF (250 ml). Stirring is continued for 3 hours at room temperature. The macrokans are filtered and transferred under argon into a three-necked flask containing a molar solution of N-bromomethylphthalimide (96.03 g) in anhydrous DMF (400 ml). The mixture is heated to 65 ° C overnight. The kans are filtered and washed with DMF / water (9/1, 3 times). The drying of the kans is carried out under a stream of argon while maintaining the suction under the filter.
(5) 1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4-(1H,3H)- quinazolinedione(5) 1-phthalimidomethyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4- (1H, 3H) - quinazolinedione
Les macrokans sont mis en suspension dans un mélange d'acide trifluoroacétique et d'eau (TFA/eau : 95/5, 300 ml) pendant 2 heures. Les kans sont filtrés et rincés avec du méthanol. Le solide qui précipite à partir de cette solution est isolée puis recristallisé dans le méthanol pour donner le produit attendu (1 ,31 g). 1H RMN (acétone-de) δ (ppm) 1 ,53 (d, 6H) ; 5,32 (p, 1 H) ; 6,12 (s, 2H) ; 7,18 (dd, 1 H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,52 (d, 1 H) ; 7,85 (s, 4H) ; 8,7 (broad s, 1 H). Anal. (C, H, N) Calculés pour C2oHι7N3θ5 C(%) 63,32, H(%) 4,52, N(%) 11 ,08 ; Trouvés C(%) 63,04, H(%) 4,46, N(%) 11 ,05. (6) Acide [[1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy] acétiqueThe macrokans are suspended in a mixture of trifluoroacetic acid and water (TFA / water: 95/5, 300 ml) for 2 hours. The kans are filtered and rinsed with methanol. The solid which precipitates from this solution is isolated and then recrystallized from methanol to give the expected product (1.31 g). 1 H NMR (acetone-de) δ (ppm) 1.53 (d, 6H); 5.32 (p, 1H); 6.12 (s, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.85 (s, 4H); 8.7 (broad s, 1 H). Anal. (C, H, N) Calculated for C 2 oHι 7 N 3 θ 5 C (%) 63.32, H (%) 4.52, N (%) 11.08; Found C (%) 63.04, H (%) 4.46, N (%) 11.05. (6) Acid [[1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -3- (1-methylethyl) -2,4- dioxo-1, 2 , 3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl] oxy] acetic
A une solution de 1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4-(1 H, 3H)- quinazolinedione (4,15 g) dans l'acétone (200 ml) sont ajoutés du bromoacétate de tertbutyle (10 ml) et du carbonate de potassium (1 ,7 g). Le mélange est porté au reflux pendant 5 heures puis filtré. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchee sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le solide obtenu (6,3 g) est dissous dans du dichlorométhane (100 ml) et traité par de l'acide trifluoroacétique (16 ml) pendant 24. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchee sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est trituré dans de l'éther éthylique.To a solution of 1-phthalimidomethyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4- (1 H, 3H) - quinazolinedione (4.15 g) in acetone (200 ml) are added tert-butyl bromoacetate (10 ml) and potassium carbonate (1.7 g). The mixture is brought to reflux for 5 hours and then filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The solid obtained (6.3 g) is dissolved in dichloromethane (100 ml) and treated with trifluoroacetic acid (16 ml) for 24 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is triturated in ethyl ether.
Après filtration et séchage, on obtient le produit attendu (4,2 g). F = 229°C.After filtration and drying, the expected product is obtained (4.2 g). Mp 229 ° C.
(7) N-Cyclopentyl-2-[[1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)- méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl]oxy]acétamide(7) N-Cyclopentyl-2 - [[1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) - methyl] -3- (1-methylethyl) -2.4 -dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl] oxy] acetamide
A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (0,5 g) dans le tétrahydrofurane (20 ml), placée sous atmosphère d'azote et refroidie à -10°C est ajoutée de la triéthylamine (0,19 ml) et goutte à goutte du chloroformiate d'isobutyle (0,16 ml).To a solution of the compound prepared in the previous step (0.5 g) in tetrahydrofuran (20 ml), placed under an atmosphere of nitrogen and cooled to -10 ° C is added triethylamine (0.19 ml) and isobutyl chloroformate (0.16 ml) dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure puis la cyclopentylamine (0,135 ml) est additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchee sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 : 2). Après trituration dans de l'éther éthylique, le produit attendu est obtenu (0,3 g). F = 154°C. Exemple 2The reaction mixture is stirred for 1 hour and then cyclopentylamine (0.135 ml) is added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature then diluted with dichloromethane and washed with a 1 N solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (98: 2). After trituration in ethyl ether, the expected product is obtained (0.3 g). M = 154 ° C. Example 2
1-r(1.3-dioxo-1.3-dihvdro-2W-isoindol-2-yl)méthvn-3-(1-méthyléthyl)-6-(3- morpholin-4-ylpropoxy)quinazoline-2,4(7H, 3 -dione1-r (1.3-dioxo-1.3-dihvdro-2W-isoindol-2-yl) methvn-3- (1-methylethyl) -6- (3- morpholin-4-ylpropoxy) quinazoline-2,4 (7H, 3 -dione
O N-(CH2)30 Rι= (CH3)2CH, R2= ^^ , R3=H, W=CH2 Y N- (CH 2 ) 3 0 Rι = (CH 3 ) 2 CH, R 2 = ^^, R 3 = H, W = CH 2
A une solution de 1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4-(1/-/, ZH)- quinazolinedione (0,5 g) préparé dans l'exemple 1.5 dans 15 ml de toluène, placée sous atmosphère d'azote, sont ajoutés de la triphénylphosphine (0,51 g) et de la 4-(3-hydroxypropyl) morpholine (0,28 g) puis, en l'espace de 20 minutes, l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD (0,31 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 36 heures puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 : 3) puis par chromatographie sur alumine éluée par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 : 3). Après trituration dans l'alcool éthylique, on obtient le produit attendu (0,05 g). F = 133°C.To a solution of 1-phthalimidomethyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4- (1 / - /, ZH) - quinazolinedione (0.5 g) prepared in Example 1.5 in 15 ml of toluene, placed under nitrogen atmosphere, triphenylphosphine (0.51 g) and 4- (3-hydroxypropyl) morpholine (0.28 g) are added, then, within 20 minutes, diethyl azodicarboxylate (DEAD (0.31 ml) The reaction mixture is stirred for 36 hours then concentrated in vacuo The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3) then by chromatography on eluted alumina with a mixture of dichloromethane and methanol (97: 3) After trituration in ethyl alcohol, the expected product is obtained (0.05 g), mp = 133 ° C.
Exemple 3Example 3
1 -H 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihvdro-2H-isoindol-2-vnméthvπ-3-( 1 -méthyléthyl)-6- morpholin-4-yl-quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione1 -H 1, 3-dioxo-1, 3-dihvdro-2H-isoindol-2-vnméthvπ-3- (1 -methylethyl) -6- morpholin-4-yl-quinazoline-2,4 (1 H, 3H) -dione
o Nwe
Ri- (CH3)2CH, R2- R3=H, W=CH2 Ri- (CH 3 ) 2 CH, R 2 - R 3 = H, W = CH 2
(1) 5-morpholin-4-yl-2-nitrobenzoate de méthyle(1) methyl 5-morpholin-4-yl-2-nitrobenzoate
Une solution de 5-chloro-2-nitrobenzoate de méthyle (3,6 g) et de morpholine (3 g) dans le diméthylformamide (30 ml) est chauffée à 90°C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et additionné d'eau (400 ml).A solution of methyl 5-chloro-2-nitrobenzoate (3.6 g) and morpholine (3 g) in dimethylformamide (30 ml) is heated at 90 ° C for 7 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and added with water (400 ml).
Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'eau.The precipitate formed is filtered, washed with water.
Après trituration avec de l'éther diisopropylique, on obtient le composé attendu (2,6 g). F = 123°C. (2) 2-amino-5-morpholin-4-ylbenzoate de méthyleAfter trituration with diisopropyl ether, the expected compound is obtained (2.6 g). Mp 123 ° C. (2) methyl 2-amino-5-morpholin-4-ylbenzoate
A une solution du composé (1 ,9 g), préparé dans l'étape précédente, dans l'éthanol (60 ml) est ajouté du Pd/C 10% (0,2 g). Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité pendant 5 heures à température ambiante. Il est alors filtré et la solution est concentrée sous vide. On obtient le composé attendu (1 ,7 g). F = 100°C.To a solution of the compound (1.9 g), prepared in the previous step, in ethanol (60 ml) is added 10% Pd / C (0.2 g). The reaction mixture is placed under a hydrogen atmosphere and stirred for 5 hours at room temperature. It is then filtered and the solution is concentrated in vacuo. The expected compound is obtained (1.7 g). Mp 100 ° C.
(3) 2-[[[(1-méthyléthyl)amino]carbonyl]amino]-5-morpholin-4-yl benzoate de méthyle(3) methyl 2 - [[[(1-methylethyl) amino] carbonyl] amino] -5-morpholin-4-yl benzoate
A une solution du composé, préparé dans l'étape précédente (1 ,3 g), dans le toluène (25 ml), est ajouté de l'isocyanate d'isopropyle (1 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 6 heures puis concentré sous vide. Après trituration du résidu dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu (1,24 g). F = 188°C.To a solution of the compound, prepared in the preceding step (1.3 g), in toluene (25 ml), isopropyl isocyanate (1 ml) is added. The reaction mixture is heated at 90 ° C for 6 hours and then concentrated in vacuo. After trituration of the residue in ethyl ether, the expected compound is obtained (1.24 g). Mp 188 ° C.
(4) 3-(1-méthyléthyl)-6-morpholin-4-ylquinazoline-2,4(1 -/, 3H)- dione(4) 3- (1-methylethyl) -6-morpholin-4-ylquinazoline-2,4 (1 - /, 3H) - dione
A une solution du composé, préparé dans l'étape précédente (1 ,24 g), dans l'éthanol (20 ml), est ajoutée une solution 1 M de potasse dans l'éthanol (20 ml). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 45 minutes et concentré sous vide. On ajoute alors du dichlorométhane et neutralise avec une solution 6N d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchee sur sulfate de sodium. Elle est concentrée sous vide. On obtient le produit attendu (0,95 g). F = 237°C.To a solution of the compound, prepared in the previous step (1.24 g), in ethanol (20 ml), is added a 1 M solution of potassium hydroxide in ethanol (20 ml). The reaction mixture is brought to reflux for 45 minutes and concentrated in vacuo. Dichloromethane is then added and neutralized with a 6N solution of hydrochloric acid. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. It is concentrated under vacuum. The expected product is obtained (0.95 g). Mp 237 ° C.
(5) 1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1- méthyléthyl)-6-morpholin-4-ylquinazoline-2,4 (1H, ZH)-d\one(5) 1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -3- (1- methylethyl) -6-morpholin-4-ylquinazoline-2,4 ( 1H, ZH) -d \ one
A une solution du composé, préparé dans l'étape précédente (0,29 g), dans le diméthylformamide (20 ml), refroidie dans un bain de glace, est ajouté du carbonate de potassium (0,145 g) puis, 30 minutes plus tard, du N- bromométhylphthalimide (0,28 g). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. Il est versé sur de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchee sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 : 1). Après trituration dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu (0,06 g). F = 237°C.To a solution of the compound, prepared in the previous step (0.29 g), in dimethylformamide (20 ml), cooled in an ice bath, potassium carbonate (0.145 g) is added then, 30 minutes later , N-bromomethylphthalimide (0.28 g). The reaction mixture is stirred at room temperature for 5 hours. It is poured over ice water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (99: 1). After trituration in ethyl ether, the expected compound is obtained (0.06 g). Mp 237 ° C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus. The following table illustrates the chemical structures and the chemical properties of certain compounds of formula (I) according to the invention. These compounds were synthesized according to the methods described above.
TableauBoard
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R2 indique que le substituant est en position 6 de la quinazolinedione.R 2 indicates that the substituent is in position 6 of the quinazolinedione.
Dans le tableau, F représente le point de fusion, Chl. représente un sel de chlorhydrate, [M+H]+ représente la masse de l'ion moléculaire. Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité inhibitrice de la phosphodiestérase 5.In the table, F represents the melting point, Chl. represents a hydrochloride salt, [M + H] + represents the mass of the molecular ion. The compounds according to the invention have been subjected to biological tests intended to demonstrate their phosphodiesterase 5 inhibiting activity.
Les essais sont réalisés avec une préparation de phosphodiestérase 5 (PDE 5) partiellement purifiée à partir de plaquettes humaines. La purification de l'enzyme est basée sur des méthodes décrites dans la littérature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23 : 1801-1807 ; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L, and Timothy, J. R. Biochem. Pharmacol. 1988, 37 : 2315-2320 ; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signalling 1996, 8 : 575-581). La préparation enzymatique obtenue après purification ne contient pas les autres activités phosphodiestérases trouvées dans les plaquettes (i.e. PDE 2 et PDE 3). La préparation enzymatique est aussi dépourvue d'activités 5'-nucléotidase et/ou phosphatase. L'essai PDE 5 utilisé est basé sur la séparation du GMP cyclique (cGMP, substrat de la PDE 5) du 5'-GMP (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose. Le milieu réactionnel contient 40 nM de Tris- HCI (pH 7,5), 15 nM de MgCI2, 1 nM d'EGTA, 0,5 mg/ml d'albumine de bœuf, 0,25 μCi de [3H]-cGMP, 3 μM de cGMP, l'inhibiteur à tester (concentration : 0 à 10 μM) et l'enzyme dans un volume total de 100 μl. La réaction est démarrée par addition d'enzyme et se fait à température ambiante. La réaction est arrêtée après 30 min (taux de conversion de 10-15 %) en introduisant le tube à essai bouché (cône en polypropylène Eppendorf) dans un bain-marie bouillant pendant 3 minutes. Après homogénéisation, une part aliquote de l'échantillon (10 μl) est déposée en bas d'une plaque de PEI cellulose en plastique (Merck) sur laquelle du cGMP et du 5'- GMP (10 μg de chaque entraîneur) ont été déposés au préalable. La plaque est développée avec une solution de LiCI 450 mM. Le 5'-GMP (Rf = 0,20) et le cGMP (Rf = 0,48) sont visualisés sous lumière ultra-violette. La bande de PEI cellulose contenant le 5'-GMP est découpée et le nucléotide est extrait quantitativement avec 2 ml d'une solution 16 M en acide formique et 2 M en formiate d'ammonium dans une fiole de comptage. Après addition de 10 ml de mélange scintillant Aquasol-2 (Packard), la radioactivité de l'échantillon est mesurée avec un compteur à scintillation. Chauqe expérience inclut deux essais sans inhibiteur (contrôles) et deux essais arrêtés immédiatement après addition de l'enzyme (blancs).The tests are carried out with a preparation of phosphodiesterase 5 (PDE 5) partially purified from human platelets. The purification of the enzyme is based on methods described in the literature (Grant, PG, and Colman, RW Biochemistry 1984, 23: 1801-1807; Simpson, AWM, Reeves, M. L, and Timothy, JR Biochem. Pharmacol . 1988, 37: 2315-2320; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signaling 1996, 8: 575-581). The enzyme preparation obtained after purification does not contain the other phosphodiesterase activities found in the platelets (ie PDE 2 and PDE 3). The enzyme preparation is also devoid of 5'-nucleotidase and / or phosphatase activities. The PDE 5 test used is based on the separation of cyclic GMP (cGMP, PDE 5 substrate) from 5'-GMP (product of the enzymatic reaction) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose. The reaction medium contains 40 nM Tris-HCl (pH 7.5), 15 nM of MgCl 2 , 1 nM of EGTA, 0.5 mg / ml of bovine albumin, 0.25 μCi of [ 3 H] -cGMP, 3 μM of cGMP, the inhibitor to be tested (concentration: 0 to 10 μM) and the enzyme in a total volume of 100 μl. The reaction is started by adding enzyme and is carried out at room temperature. The reaction is stopped after 30 min (conversion rate of 10-15%) by introducing the plugged test tube (Eppendorf polypropylene cone) into a boiling water bath for 3 minutes. After homogenization, an aliquot of the sample (10 μl) is deposited at the bottom of a plastic PEI cellulose plate (Merck) on which cGMP and 5'- GMP (10 μg of each carrier) have been deposited beforehand. The plate is developed with a 450 mM LiCI solution. The 5'-GMP (Rf = 0.20) and the cGMP (Rf = 0.48) are visualized under ultra-violet light. The strip of PEI cellulose containing the 5'-GMP is cut and the nucleotide is quantitatively extracted with 2 ml of a 16 M solution of formic acid and 2 M of ammonium formate in a counting flask. After adding 10 ml of scintillating mixture Aquasol-2 (Packard), the radioactivity of the sample is measured with a scintillation counter. Each experiment includes two trials without inhibitor (controls) and two trials stopped immediately after addition of the enzyme (blanks).
La radioactivité associée au 5'-GMP formé dans la réaction enzymatique (radioactivité spécifique) est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des contrôles. La valeur du CI50 (concentration d'inhibiteur qui produit une inhibition de 50 % de la radioactivité spécifique) est déterminée à l'aide d'un graphe sur lequel la radioactivité spécifique mesurée à différentes concentrations d'inhibiteur est reportée en fonction du logarithme des concentrations d'inhibiteur testées. Les produits à tester sont dissous dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) (solutions mères à 10 mM). Ces solutions sont diluées extemporanément dans le DMSO puis dans le tampon d'essai. La concentration finale du DMSO dans l'essai est de 1 %. Des expériences de mesure d'activité avec ou sans DMSO ont montré qu'il ne provoque pas d'inhibition significative de l'activité à cette concentration. Les inhibiteurs de PDE 5 zaprinast et sildénafil (valeurs du CI50 trouvées = 180 et 0,5 nM, respectivement) sont utilisés comme inhibiteurs de référence.The radioactivity associated with the 5'-GMP formed in the enzymatic reaction (specific radioactivity) is obtained by subtracting the mean value of the blanks from the mean value of the controls. The value of the IC 50 (inhibitor concentration which produces a 50% inhibition of the specific radioactivity) is determined using a graph on which the specific radioactivity measured at different inhibitor concentrations is plotted as a function of the logarithm inhibitor concentrations tested. The products to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (stock solutions at 10 mM). These solutions are diluted extemporaneously in DMSO and then in the test buffer. The final concentration of DMSO in the test is 1%. Activity measurement experiments with or without DMSO have shown that it does not cause significant inhibition of activity at this concentration. PDE 5 inhibitors zaprinast and sildenafil (IC 50 values found = 180 and 0.5 nM, respectively) are used as reference inhibitors.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir une valeur de CI50 habituellement inférieure à 50 nM.The compounds of the invention make it possible to obtain an IC 50 value usually less than 50 nM.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5.The results of the biological tests show that the compounds of the invention are inhibitors of phosphodiesterase 5.
Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles l'inhibition de la phosphodiestérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont, par exemple, l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels chez l'homme, mais également dans les dysfonctionnements sexuels chez la femme, tels que les dysfonctionnements orgasmiques.Thus, these compounds can be used in the treatment of pathologies in which the inhibition of phosphodiesterase 5 brings a therapeutic benefit. Such pathologies are, for example, benign prostatic hyperplasia, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunctions or sexual dysfunctions in men, but also in dysfunctions sexual intercourse in women, such as orgasmic dysfunctions.
D'autre part, ces composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine et l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l'arthérosclérose. l'insuffisance ventriculaire et les désordres vasculaires périphériques. Ils peuvent également être utilisés dans l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome et les désordres de motilité intestinale.On the other hand, these compounds can also be used in the treatment of angina pectoris and pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis. ventricular failure and peripheral vascular disorders. They can also be used in asthma, bronchitis, allergic rhinitis, glaucoma and intestinal motility disorders.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.The use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament intended to treat the pathologies mentioned above forms an integral part of the invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.Thus, these pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaitéSaid excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal forms of administration. subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 μg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.In order to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of active principle can vary between 0.1 μg and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient. Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.For example, when preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials. The tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.According to a second example, a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates. The present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Claims

Revendications : Claims:
1. Composé de formule (I)1. Compound of formula (I)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
(D dans laquelle(D in which
Ri représente un groupe Ci-βalkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy- Ci-βalkyle ou Cι-3alcoxy-Cι^alkyle,Ri represents a Ci-βalkyl, C 2 -6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, hydroxy- Ci-βalkyl or Cι- 3 alkoxy-Cι ^ alkyl group,
R2 représente un groupe NR8Rg, -O-C1-6 alkylene -NR4R5, -O-Ci-βalkylène- CONR4R5, -O-Cι-6 alkylène-CO2R6, ou un groupe de formule :R 2 represents a group NR 8 Rg, -O-C1-6 alkylene -NR4R5, -O-Ci-βalkylene- CONR4R5, -O-Cι-6 alkylene-CO 2 R6, or a group of formula:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1..3 alkyle,R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino, a C1..3 alkyl group,
R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Ci-β alkyle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-Ci-β alkyle,
Figure imgf000026_0003
alkyle ou un hétérocycle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Ci-βalkyle, C2^ alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou phényl-Cι.3 alkyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Cι-6alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkyle-Cι-3 alkyle ou phényl- Cι-3 alkyle,R 4 and R 5, identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Ci-β alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, hydroxy-Ci-β alkyl,
Figure imgf000026_0003
alkyl or a heterocycle comprising from 3 to 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Ci-βalkyl, C 2 ^ alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, or phenyl-Cι group .3 alkyl, or R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values of 2 to 6 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom optionally substituted by a Cι -6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-Cι -3 alkyl group or phenyl- Cι -3 alkyl,
Rβ représente un groupe Ci-βalkyle, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-3alkyle, C^ cycloalkylcarbonyle, Ci-βalkylcarbonyle, phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1-3 alkyle, Cι-3 alcoxy,Rβ represents a Ci-βalkyl group, R 7 represents a hydrogen atom, a Cι- 3 alkyl group, C ^ cycloalkylcarbonyl, Ci-βalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, the phenyl group being optionally substituted by a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino , a C 1-3 alkyl group, Cι- 3 alkoxy,
R8 et Rg ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3alkyle,R 8 and Rg together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 2 to 6 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Cι -3 alkyl group,
X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène,X represents two hydrogen atoms or one oxygen atom,
W représente un groupe Cι-3 alkylene ou C2-3 alkénylène,W represents a group Cι -3 alkylene or C 2-3 alkenylene,
n est égale à 1 , 2, 3, ou 4, t est égal à 0 ou 1 et u est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que ses sels et hydrates.n is equal to 1, 2, 3, or 4, t is equal to 0 or 1 and u is equal to 2, 3 or 4, as well as its salts and hydrates.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ri représente un groupe Ci-βalkyle ou Cι.3alcoxy-Cι-6alkyle, et2. Compound according to claim 1 characterized in that Ri represents a Ci-βalkyle or Cι group. 3 alkoxy-Cι- 6 alkyl, and
R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-Cι-6 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 3, 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Ci-βalkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou phényl-Cι-3 alkyle, ouR 4 and R 5 , which may be identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 - 6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy-Cι-6 alkyl, or a heterocycle comprising 3, 4 or 5 carbon atoms and one nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Ci-βalkyl group, C 2-6 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or phenyl-Cι - 3 alkyl, or
R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3alkyle, C3-6 cycloalkyle ou phényl- Cι-2 alkyle, etR4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s- with q or (r + s) being able to take the values from 2 to 6 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Cι- 3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or phenyl- Cι -2 alkyl group, and
R représente un atome d'hydrogène, un groupe C3-6 cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1.3 alkyle, Cι-3 alcoxy, de préférence un groupe Cι-3 alcoxy, etR represents a hydrogen atom, a C 3 -6 cycloalkylcarbonyl or phenylcarbonyl group, the phenyl group being optionally substituted by a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino, a C1.3 alkyl group, Cι- 3 alkoxy, preferably a Cι -3 alkoxy group, and
R8 et R9 ensemble forment un groupe -(CH2)q- ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 3 à 5 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3alkyle, etR 8 and R 9 together form a group - (CH 2 ) q - or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with q or (r + s) being able to take the values from 3 to 5 and where Z represents an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being optionally substituted by a Cι -3 alkyl group, and
W représente un groupe Cι-3 alkylene.W represents a Cι- 3 alkylene group.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : Ri représente un isopropyle ou un méthoxyéthyle, et R2 représente un groupe :3. Compound according to Claim 1, characterized in that: Ri represents an isopropyl or a methoxyethyl, and R 2 represents a group:
* NR8Rg, ou R8 et Rg ensemble forment un groupe -(CH2)rZ-(CH2)s- avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant substitué par un groupe Cι-3alkyle, ou * NR 8 Rg, or R 8 and Rg together form a group - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom or a nitrogen atom, the nitrogen atom being substituted by a Cι- 3 alkyl group, or
* -O-Cι-3 alkylene -NR4R5, où R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q-, avec q égal à 4 ou 5, de préférence 4, ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec - avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène, ou * -O-C1-4 alkylène-CONR4R5, où R4 et R5. identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1.3 alkyle, C3-5 cycloalkyle, hydroxy-Cι.3 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, l'atome d'azote étant substitué par un groupe phényl-Cι-3 alkyle ou R4 et R5 ensemble forment un groupe -(CH2)q-, avec q égal à 3, 4 ou 5, ou -(CH2)rZ-(CH2)s- avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène, ou un atome d'azote, l'atome d'azote étantsubstitué par un groupe Cι-3alkyle, ou * -O-Cι-3 alkylene -NR4R 5 , where R 4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q -, with q equal to 4 or 5, preferably 4, or - (CH 2 ) rZ- (CH 2 ) s - with - with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom, or * -O-C1-4 alkylene-CONR4R5, where R4 and R5. identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C1. 3 alkyl, C3-5 cycloalkyle, hydroxy-Cι. 3 alkyl, or a heterocycle comprising 4 or 5 carbon atoms and a nitrogen atom, the nitrogen atom being substituted by a phenyl-Cι-3 alkyl group or R4 and R 5 together form a group - (CH 2 ) q -, with q equal to 3, 4 or 5, or - (CH 2 ) r Z- (CH 2 ) s - with r and s equal to 2 and Z representing an oxygen atom, or an atom of nitrogen, the nitrogen atom being substituted by a Cι- 3 alkyl group, or
* -O- Cι-6 alkylene -CO2R6 où R6 représente un groupe Cι-3alkyle, ou * -O- Cι-6 alkylene -CO 2 R 6 where R 6 represents a Cι -3 alkyl group, or
* un groupe de formule : * a group of formulas:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
où n égal 1 ou 2, de préférence 1 , t égal 0, u égal 3 ou 4, de préférence 3, X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un groupe C3-4 cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un groupe Cι-3 alcoxy, de préférence un méthoxy, etwhere n equals 1 or 2, preferably 1, t equals 0, u equals 3 or 4, preferably 3, X represents two hydrogen atoms or one oxygen atom and R represents a hydrogen atom, a group C 3-4 cycloalkylcarbonyl or phenylcarbonyl, the phenyl group being optionally substituted by a Cι -3 alkoxy group, preferably a methoxy, and
R3 représente un atome d'hydrogène, etR 3 represents a hydrogen atom, and
W représente un groupe Cι-3 alkylene. W represents a Cι -3 alkylene group.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il consiste en le :4. Compound according to one of claims 1 to 3 characterized in that it consists of:
. N-Cyclopentyl-2-[[1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-méthyl]-3-(1- méthyléthyl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy]acétamide, . 1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-6-(3- morpholin-4-ylpropoxy)quinazoline-2,4(" -/, 3H)-dione ou. N-Cyclopentyl-2 - [[1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -methyl] -3- (1- methylethyl) -2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl] oxy] acetamide,. 1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -3- (1-methylethyl) -6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazoline-2, 4 ("- /, 3H) -dione or
1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1-méthylé-thyl)-6- morpholin-4-yl-quinazoline-2,4(1 H, 3/-/)-dione.1 - [(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -3- (1-methylé-thyl) -6- morpholin-4-yl-quinazoline-2,4 (1 H, 3 / - /) - dione.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle R2 représente un groupe -O-Ci^ alkylène- CO2Rβ ou un groupe -O-C1-6 alkylene -NR4R5 OU un groupe de formule :5. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 3, in which R 2 represents a group -O-Ci ^ alkylene-CO 2 Rβ or a group -OC 1 - 6 alkylene -NR 4 R 5 OR a group of formula:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
avec t, n, u, R4, R5, β et R tels que définis dans la formule (I), selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que I' on fait réagir un composé de formule (II) :with t, n, u, R4, R5, β and R as defined in formula (I), according to one of claims 1 to 3 characterized in that I 'is reacted with a compound of formula (II):
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
(II)(II)
dans laquelle Ri, R3 et W sont tels que définis dans la revendication 1 , avecin which Ri, R 3 and W are as defined in claim 1, with
- soit un halogénure d'alkyle de formule R2X, dans laquelle X représente un halogène et R2 est tel que défini précédemment, en présence d'une base,either an alkyl halide of formula R 2 X, in which X represents a halogen and R 2 is as defined above, in the presence of a base,
- soit un alcool R2OH, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment. - Or an alcohol R 2 OH, in which R 2 is as defined above.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle R2 représente un groupe
Figure imgf000030_0001
alkylène- CONR4R5 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV)6. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 3, in which R 2 represents a group
Figure imgf000030_0001
alkylene- CONR4R5 characterized in that a compound of formula (IV) is reacted
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
(IV) dans laquelle W, Ri et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 , avec une aminé de formule HNR4R5 , dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.(IV) in which W, Ri and R3 are as defined in claim 1, with an amine of formula HNR4R5, in which R 4 and R 5 are as defined in claim 1.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), dans laquelle R2 représente un groupe NR8Rg, selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que : l'on fait réagir une quinazolinedione de formule (IX)7. Process for the preparation of a compound of formula (I), in which R 2 represents a group NR 8 Rg, according to one of claims 1 to 3 characterized in that: a quinazolinedione of formula ( IX)
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0003
(IX) dans laquelle Ri, R8 et Rg sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (X)(IX) in which Ri, R 8 and Rg are as defined in claim 1, with a compound of formula (X)
Figure imgf000030_0004
Figure imgf000030_0004
(X)(X)
dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un halogène ou un groupe partant. wherein R 3 and W are as defined in claim 1 and Y represents a halogen or a leaving group.
8. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 4 et au moins un excipient pharmaceutique.8. Pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 4 and at least one pharmaceutical excipient.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où une inhibition de la phosphodiestérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique.9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament intended to treat a pathology where an inhibition of phosphodiesterase 5 brings a therapeutic benefit.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l'athérosclérose, l'insuffisance ventriculaire, les désordres vasculaires périphériques, l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome ou les désordres de motilité intestinale. 10. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament intended to treat benign enlarged prostate, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea , premature or premature delivery, erectile dysfunction or sexual dysfunction, angina pectoris, pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis, ventricular failure, peripheral vascular disorders, asthma , bronchitis, allergic rhinitis, glaucoma or bowel motility disorders.
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AL Designated countries for regional patents

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121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
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