WO2014181813A1 - Heterocyclic compound - Google Patents

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WO2014181813A1
WO2014181813A1 PCT/JP2014/062307 JP2014062307W WO2014181813A1 WO 2014181813 A1 WO2014181813 A1 WO 2014181813A1 JP 2014062307 W JP2014062307 W JP 2014062307W WO 2014181813 A1 WO2014181813 A1 WO 2014181813A1
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ring
optionally substituted
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pyridin
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PCT/JP2014/062307
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French (fr)
Japanese (ja)
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智也 湯川
佐々木　聡
慶英 遠又
徹哉 塚本
善久 中田
隆文 高井
正記 瀬藤
泰祐 加藤
正司 福本
弥生 吉富
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having an inhibitory action on protein kinase C (sometimes abbreviated as “PKC” in the present specification) and useful for the treatment of immune diseases, inflammatory diseases, and the like, and a medicament containing them It relates to compositions and the like.
  • PKC protein kinase C
  • T cells play an important role as part of an acquired immune mechanism that eliminates foreign antigens such as viruses and bacteria and cancer.
  • foreign antigens such as viruses and bacteria and cancer.
  • T cell activation is involved in the development of autoimmune diseases and causes adverse reactions to the human body such as rejection associated with transplantation. It is considered to be a promising therapeutic target in these diseases (Non-patent Document 1).
  • the PKC family consists of at least 12 types and is known to be expressed in various tissues.
  • the PKC family is expressed in immunocompetent cells such as T cells, B cells, and macrophages and plays an important role in various immune responses, and is therefore considered to be involved in immune diseases and inflammatory diseases (non-) Patent Document 4).
  • PKC- ⁇ is a phosphorylase that is selectively expressed in T cells, plays a role in the activation of T cells, is responsible for the transmission of stimuli to T cell receptors into cells.
  • Inhibition of PKC- ⁇ is known to suppress T cell activation (Non-patent Document 5), and PKC- ⁇ -deficient mice are used in multiple sclerosis models, inflammatory bowel disease models, grafts.
  • PKC eg, PKC- ⁇
  • organ transplantation such as kidney transplantation, liver transplantation, heart transplantation, lung transplantation, pancreatic transplantation, small intestine transplantation, rejection reaction in bone marrow transplantation, graft Anti-host disease, Behcet's disease, psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, psoriatic arthritis, aplastic anemia, erythroblastosis, nephrotic syndrome, systemic myasthenia gravis, atopic dermatitis It becomes a prophylactic or therapeutic agent in various immune diseases and inflammatory diseases such as ulcerative colitis and asthma.
  • R 1 is —NR 9 R 10 , —NR 9 COR 9 , —S (O) n R 12 and the like (R 9 , R 10 and R 12 are each independently C 3-6 cycloalkyl, C 4 ⁇ 7 represents cycloalkylalkyl, n represents 0-2), cyano, C 1-4 haloalkyl, etc., or C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, etc.
  • a 1 and A 2 independently represent N or CR 5 ; W represents ⁇ O, ⁇ S, —H or (—H, —H); X represents N or CR 1 ; Y represents —C (R Y ) 2 —, —NR Y — or the like (R Y represents H or the like); R 2 represents H, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and the like; B represents R 3 , NHR 3 or the like; R 3 represents C 1-10 alkyl or the like; R 4 represents H, —OR 10 , —COR 9 , halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and the like; R 5 represents H, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl or
  • R 1 and R 2 are independently H, halogen, —OR ′ (R ′ is substituted with H, C 1-6 alkyl (—OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, etc. And cyano, C 1-10 aliphatic compounds (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, etc.)]
  • R ′ is substituted with H, C 1-6 alkyl (—OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, etc.
  • cyano C 1-10 aliphatic compounds (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, etc.)]
  • B represents an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring
  • R 1 and R 2 independently represent H, halogen, —OR ′, cyano, C 1-10 aliphatic compound (halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, Optionally substituted with oxo, etc.), C 3-8 alicyclic compounds (halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, C 1-6 alkyl (halogen, —OR, —N ( R) 2 , —C (O) R, optionally substituted with cyano, oxo and the like)) and the like;
  • X represents C or N;
  • R X is absent or represents H;
  • C is an optionally substituted 3-8 membered monocycle (having 0-3 heteroatoms), an optionally substituted C 8-12 bicyclic ring (0-5 heteroatoms) Having R represents H or C 1-6 al
  • B represents an optionally substituted 6-membered aromatic heterocyclic ring or the like
  • R 1 and R 2 independently represent H, halogen, —OR ′, cyano, C 1-10 aliphatic compound (halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, Optionally substituted with oxo, etc.), C 3-8 alicyclic compounds ( optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, C 1-6 alkyl, etc.) Etc .
  • R 3 is absent or represents H, C 1-6 alkyl (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, oxo, etc.)
  • R 4 is an optionally substituted C 1-10 aliphatic compound, an optionally substituted 3-8 membered monocycle (having 0-3 heteroatoms), an optionally substituted
  • B represents an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring
  • R 1 and R 2 independently represent H, halogen, cyano, —OR ′, C 1-10 aliphatic compound (halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, Optionally substituted with oxo, etc.), C 3-8 alicyclic compounds (halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, C 1-6 alkyl (halogen, —OR, —N ( R) 2 , —C (O) R, optionally substituted with cyano, oxo, etc.))
  • R 3 is absent or is H, C 1-6 alkyl (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, oxo, etc.)
  • R 4 is an optionally substituted C 1-10 aliphatic compound, an
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent PKC inhibitory activity and useful as a preventive or therapeutic agent for immune diseases, inflammatory diseases and the like.
  • Ring A represents an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle (the heterocycle may be condensed) (wherein,
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 —, —O—, —CO—, —CONH—, —NHCO—, —S—, —S (O) —, —S (O).
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • Ring B represents a benzene ring which may be further substituted, or a heterocyclic ring which may be further substituted.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a cyano group, or an amino optionally substituted by 1 to 2 C 1-6 alkyl groups
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group or an optionally substituted C 6-14 aryl group
  • Ring A is each (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, (6) an optionally substituted C
  • the present invention also provides: [1A] Formula (I):
  • Ring A represents an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle (the heterocycle may be condensed) (wherein,
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 —, —O—, —CO—, —CONH—, —NHCO—, —S—, —S (O) —, —S (O).
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • Ring B represents a benzene ring which may be further substituted, or a heterocyclic ring which may be further substituted.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups, or cyano
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups, or cyano
  • [3A] A medicament comprising the compound of [1A] above or a salt thereof;
  • [5A] The medicament according to [3A] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for immune diseases or inflammatory diseases;
  • [6A] The compound of the above-mentioned [1A] or a salt thereof
  • Compound (I) has excellent PKC (eg, PKC ⁇ ) inhibitory activity, high PKC ⁇ selectivity, high HERG inhibitory activity, low cytotoxicity, low ability to induce phospholipidosis, immune disease and inflammation It is useful as a preventive or therapeutic agent for sexually transmitted diseases.
  • PKC eg, PKC ⁇
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6
  • An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include, for example, C 1 which may have 1 to 7, preferably 1 to 5, halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the above substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyr
  • preferable examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged cyclic group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom in the “heterocyclic group”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • acyl group examples include a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • acyl group a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl)
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optionally
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
  • heterocycle examples include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” includes, for example, a 5- to 14-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazol
  • non-aromatic heterocyclic ring is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocycle”.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy group. (Eg, methoxy, ethoxy), a cyano group, an optionally substituted amino group, and the like.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, or one or two C 1-6 alkyl groups.
  • a good amino group or a cyano group more preferably a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy).
  • R 1 , R 2 and R 3 are preferably independently a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom), an optionally substituted C 1- 6 alkyl group (eg, methyl), optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy) or an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), more preferably independently atom, a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom), C 1-6 alkyl group (e.g., methyl), C 3-10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), C 3-10 cycloalkyl group (e.g.
  • a C 1-6 alkoxy group e.g. optionally substituted cyclopropyl, methoxy, ethoxy
  • C 3-10 cycloalkyl group e.g., cyclobutyloxy
  • C 6-14 aryl group e.g., phenyl
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom)
  • R 3 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with a group (eg, methyl), C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) Methoxy, ethoxy), a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy) or a C 6-14 aryl group (eg, pheny
  • Ring A represents a monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle which may be further substituted (the heterocycle may be condensed), wherein ring A
  • N- or -N .
  • Examples of the “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” of the “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring A include, for example, a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic Group heterocycles (eg, thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring), and preferred are thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring and the like.
  • the “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” of the “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring A may be condensed, for example, 5 to 6-membered It may be condensed with a monocyclic aromatic heterocycle (eg, thiophene ring). Examples of such a condensed ring include a thienopyrimidine ring.
  • the “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” of the “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring A is 1,3-dihydro-2H at the substitutable position.
  • -1 to 4 preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2
  • substituents other than imidazo [4,5-b] pyridin-2-one ring group and ring BY- group May be substituted.
  • substituents include substituents selected from the above-mentioned substituent group A, and include halogen atoms (eg, fluorine atoms), cyano groups, carboxy groups, C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, Ethoxycarbonyl), a carbamoyl group and the like are preferable.
  • Ring A is preferably a thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, or thienopyrimidine ring, each of which may be further substituted, and more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom), cyano group, Further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group A thiazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, or a thienopyrimidine ring.
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • cyano group cyano group
  • ring A more preferably, (1) a thiazole ring, (2) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group , More preferably 1 or 2) substituents which may be further substituted with substituents, (3) A pyrimidine ring optionally substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) halogen atoms (eg, fluorine atom), or (4) a thienopyrimidine ring It is.
  • 1 to 4 preferably 1 to 3
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • ring A is preferably each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (7) an optionally substituted amino group, (8) a carboxy group, (9) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (10) an optionally substituted carbamoyl group, (11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (E
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom. X is preferably a carbon atom.
  • Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 — (wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), —O—, —CO—, —CONH— , -NHCO -, - S -, - S (O) -, - S (O) 2 -, - S (O) 2 NH-, or -NHS (O) 2 - it shows a.
  • Y is preferably a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), and more preferably a bond, — O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom).
  • Ring B represents a benzene ring which may be further substituted or a heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the “benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” or the “heterocycle” of the “optionally substituted heterocycle” represented by ring B is the -ring A— It may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents other than Y-group.
  • a substituent for example, (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a hydroxy group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, (6) a C 6-14 aryl group, (7) an optionally substituted amino group, (8)
  • An optionally substituted carbamoyl group may be mentioned, preferably (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a hydroxy group, (4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to
  • ring B preferably (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a hydroxy group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, (6) a C 6-14 aryl group, 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from (7) an optionally substituted amino group and (8) an optionally substituted carbamoyl group
  • Ring B is more preferably (A) a pyrazole ring, (B) each (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a hydroxy group, (4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents 2-methylpentan-3-yl), (5) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group, (6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (7) an amino group optionally substituted with
  • ring B is preferably each (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (2) a cyano group, (3) an oxo group, (4) a hydroxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butan-2-yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3, 3-dimethyl-butan-2-yl), (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (7) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (8) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), (9) an optionally substituted amino group, (10) an optionally substituted carbamoyl group, (11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocycl
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy ), A cyano group, or an optionally substituted amino group;
  • Ring A is a thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, or thienopyrimidine ring, each of which may be further substituted;
  • X is a carbon atom;
  • Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
  • Ring B is each (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a hydroxy group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (5) an optionally substituted C 3-10 cycl
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom), a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, or an amino group optionally substituted by 1 to 2 C 1-6 alkyl groups Or a cyano group
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy)
  • Ring A is 1 to 4 (preferably 1 to 4) each selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group.
  • a thiazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, or a thienopyrimidine ring which may be further substituted with 3 (and more preferably 1 or 2) substituents;
  • X is a carbon atom;
  • Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
  • Ring B is each (1) a cyano group, (2) an oxo group, (3) a hydroxy group, (4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom)
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy)
  • Ring A is (1) a thiazole ring, (2) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group , More preferably 1 or 2) substituents which may be further substituted with substituents, (3) a pyrimidine ring optionally substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) halogen atoms (eg, fluorine atom), or (4) a thienopyrim
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom), an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy A group (eg, cyclobutyloxy) or an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl); Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (5) an optionally substituted C 3-10 cyclo
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, , Cyclopropyl), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, be cyclobutyloxy) or C 6-14 aryl group (e.g., phenyl); Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituent
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom)
  • R 3 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
  • An optionally substituted C 1-6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
  • a C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclobutyloxy
  • Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optional
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group (eg, ethoxy) or a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy); Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (2) a cyano group, (3) Nitro group, (4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group, (5) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (6) an amino group, and (7) a carbamoyl group, A 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan) which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from A monocyclic nitrogen-containing aromatic
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms;
  • X is a carbon atom;
  • Y is a bond;
  • Each ring B is (1) a hydroxy group, and (2) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine) which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Ring, piperazine ring); Compound (I).
  • Specific examples of the compound (I) include compounds of Examples 1 to 89, 93, 96 to 128, 130 to 170, 173 to 187, 189 to 225, and 227 to 376 described later.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • examples include salts.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the raw material compound or intermediate may be a salt, and examples of such a salt include the same salts as the compound (I).
  • the starting compound or intermediate when the starting compound or intermediate has an amino group, carboxyl group or hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. It may be.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • These protecting groups can be introduced or removed by methods known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. W. W. W. W. The method may be performed according to the above method.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, a formyl group, A C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, a tert-butoxycarbonyl group (sometimes abbreviated as “Boc” in the specification)), a benzoyl group, a 4-fluorobenzoyl group, C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl etc.), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl etc.), trityl group, phthaloyl group, N, N- dimethylaminomethylene group, C 1-6 alkyl silyl group which may
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl etc.), a phenyl group, a trityl group, and a silyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • Groups eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.
  • C 2-6 alkenyl groups eg, 1-allyl, etc.
  • Examples of the protecting group for hydroxy group include C 1-6 alkyl group, phenyl group, trityl group, C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, benzoyl group C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl etc.), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, silyl group optionally substituted with C 1-6 alkyl group (eg, trimethylsilyl, Triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl, etc.) and the like. These protecting groups may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl
  • the above-mentioned protecting group is a method known per se, for example, the method described by Wiley-Interscience 2006 published in “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. et al.). Can be removed. Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) The method used, the reduction method, etc. can be used.
  • the intermediate obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from a reaction mixture according to a conventional method. In the case of isolation, it can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • Each step described below can be performed without a solvent or by dissolving or suspending in an appropriate solvent, and a solvent in which two or more solvents are mixed at an appropriate ratio may be used.
  • Specific examples of the solvent used in the production method of the compound of the present invention include the following solvents.
  • Alcohols Methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, tert-amyl alcohol and the like; Ethers: Diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc .; Aromatic hydrocarbons: Benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, etc .; Saturated hydrocarbons: Cyclohexane, hexane, etc .; Amides: N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone, etc .; Halogenated hydrocarbons: Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc .; Nitriles:
  • base or deoxidizing agent used in the production method of the compound of the present invention include the following bases or deoxidizing agents.
  • Inorganic bases Sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, potassium fluoride, etc .
  • Basic salts Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole
  • Specific examples of the acid or acidic catalyst used in the production method of the compound of the present invention include the following acids or acidic catalysts.
  • Inorganic acids Hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids Acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid Boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • Compound (I) can be produced, for example, using the following Method A, Method B, or Method C. (Method A)
  • PG represents an amino-protecting group
  • LG represents a leaving group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the protecting group represented by PG include a C 1-6 alkyl group, a C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, a formyl group C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, 4-fluorobenzoyl group, C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, etc.), C 7-14 aralkyloxy -Carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, silyl group optionally substituted by C 1-6
  • a halogen atom for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • an optionally substituted sulfonyloxy group for example, 1 to 3 halogen atoms are substituted.
  • which may be C 1-6 alkylsulfonyloxy group (e.g., methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, etc.
  • trifluoromethanesulfonyloxy group 1 to be substituted with 3 C 1-6 alkyl groups Good C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.); C 7-14 aralkylsulfonyloxy group (eg, benzylsulfonyloxy group, etc.), [(oxide) Phenyl- ⁇ 4-sulfanilidene] dimethylammonium group, etc. It is below.
  • C 6-14 arylsulfonyloxy group eg, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.
  • C 7-14 aralkylsulfonyloxy group eg, benzylsulfonyloxy group, etc.
  • This step is a step of converting to compound (III) by protecting the amino group of compound (II).
  • This step can be carried out in the presence of a base or acid, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • “PG” is preferably a trimethylsilylethoxymethyl group.
  • the introduction of PG can be performed by selecting from methods described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication). For example, when a trimethylsilylethoxymethyl group is used, it can be carried out according to the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18 (17), 6526-6537 (2010). Compound (III) obtained in this step may be used for the next reaction without isolation.
  • Compound (II) used as a raw material in this method may be a commercially available product, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • This step is a step of converting the compound (III) into the compound (IV) by reducing the nitro group.
  • “Reduction of nitro group” means, for example, a method by catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum, rhodium, Raney nickel, and the like; It can be carried out by a method using a metal hydride; a method using metal powder such as zinc, iron or tin under acidic conditions; Among these reactions, a method using a catalytic reduction reaction is preferable. For example, in the case of a method using palladium, it can be carried out according to the method described in WO2012 / 058125. Compound (IV) obtained in this step may be used for the next reaction without isolation.
  • Step A-3 This step is a step of converting compound (IV) to compound (V) by intramolecular cyclization reaction.
  • the “intramolecular cyclization reaction” is performed in the presence of a base, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Base is, for example, 1) Alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, sodium) Amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide), alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxide (eg, sodium) Strong bases such as methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide); 2) Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, Inorgan
  • alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxides (such as sodium methoxide) are preferable.
  • the amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (IV).
  • the intramolecular cyclization reaction in this step can be performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons and amides, or a mixed solvent thereof are preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the compound (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, and the like.
  • Step A-4 In this step, compound (V) and compound (VI) are condensed to convert to compound (VII). If necessary, this step can be carried out in the presence of a base by adding a metal catalyst, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • metal catalyst metal composites having various ligands are used.
  • metal complexes include palladium compounds [eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethylphosphine) palladium.
  • a ligand for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxy-1,1′-biphenyl, 5- (di-t -Butylphosphino) -1 ', 3', 5'-triphenyl-1,4'-bi-1H-pyrazole, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1 '-Biphenyl, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.) may be added.
  • a ligand
  • Compound (VI) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the ligand is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • bases examples include inorganic bases, organic bases, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides, and the like.
  • the base is used in an amount of about 1-20 mol, preferably about 1-5 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the reaction is preferably performed in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
  • the condensation reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • compound (VII) is converted to compound (I) by deprotection.
  • “Deprotection” is, for example, can be carried out according to the method described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication). For example, when a trimethylsilylethoxymethyl group is used, the method described in Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (4), 429-436 (2001) and Tetrahedron Letters, 29 (28), 3411-14 (1988). It can be done according to this.
  • Compound (VI) can be obtained by a method known per se, for example, any of the production methods of compound (VI 1 ), compound (VI 2 ), compound (VI 3 ), compound (VI 4 ) and compound (VI 5 ) shown below. Can be manufactured according to.
  • This step is a step of converting compound (VI 1 ) by introducing compound (IX) into compound (VIII) by nucleophilic substitution reaction or coupling reaction.
  • Y 1 is O
  • Mitsunobu reaction may be used.
  • the “nucleophilic substitution reaction” is generally performed in the presence of a base.
  • a base for example, the base in Step A-3 can be used, and potassium fluoride and diisopropylethylamine are particularly preferable.
  • the amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (VIII).
  • Compound (IX) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • the “coupling reaction” can be carried out according to a method known per se [eg, Chemical Science, 2011, Volume 2, Page 27, etc.]. For example, in the presence of a transition metal catalyst and a base, The reaction can be carried out without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • transition metal catalyst used in the coupling reaction examples include a palladium catalyst (for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0), (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)) and the like, and nickel catalysts (for example, nickel chloride) and the like, and ligands (for example, 4,5- Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1 '-Binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2',
  • the transition metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the ligand is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • Compound (IX) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base in Step A-3 can be used, and alkali metal salts (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) are preferable.
  • the amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (VIII).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • Mitsunobu reaction is a method known per se [eg, Synthesis, pp. 1-27, 1981, Tetrahedron Lett. , 36, pp. 6373-6374, 1995, Tetrahedron Lett. , 38, pp. 5831-5834, 1997, etc.], for example, azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and triphenyl
  • the reaction can be carried out in the presence of phosphines such as phosphine and tributylphosphine without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the Mitsunobu reaction can be performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like
  • Aromatic hydrocarbons saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoryltriamide; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • ketones such as acetone and ethyl methyl ketone
  • the reaction time is usually 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (IX) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of the azodicarboxylates and phosphines to be used is about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • This step is a step of converting the compound (VI 1 ) (when Y 1 is S) into (VI 2 ) by an oxidation reaction.
  • an oxidizing agent such as 3-chlorophenyl perbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, peracetic acid, Oxone (trademark) or the like is used.
  • the oxidizing agent 3-chlorophenyl perbenzoic acid and the like are particularly preferable.
  • This step can be performed, for example, according to the method described in Journal of Organic Chemistry 68, 5075-5083 (2003).
  • the compound (VI 2 ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, compound (VI 2 ) may be used for the next reaction without isolation.
  • This step is a step of converting compound (X) to compound (VI 3 ) by a condensation reaction.
  • Z 1 is COOH or SO 2 Cl
  • it is converted to a compound (VI 3 ) (when Y 3 is CONH or SO 2 NH) by a condensation reaction with the corresponding amine compound (XV-1).
  • Z 1 is NH 2
  • compound (VI 3 ) (when Y 3 is NHCO or NHSO 2 ) is obtained by a condensation reaction with the corresponding carboxylic acid compound (XV-2) or sulfonic acid chloride compound (XV-3). Convert to.
  • the “condensation reaction” can be carried out according to a method known per se.
  • “amidation” is a method using a reactive derivative such as acid halide, acid azide and acid anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl
  • a method of condensing a compound having a carboxylic acid in the presence of a condensing agent such as -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and carbonyldiimidazole is used.
  • “Sulfonamidation” can be prepared by reaction with a compound having a sulfonyl chloride in the presence of a base.
  • the same base as used in Step A-3 can be used, and among them, a tertiary amine such as triethylamine is preferable.
  • the amine compound (XV-1), the carboxylic acid compound (XV-2), and the sulfonic acid chloride compound (XV-3) are each about 0.1 to 10 mol, preferably about 0.1 mol, relative to 1 mol of the compound (X). 0.5 to 3 mol is used.
  • compound (X), compound (XV-1), compound (XV-2) and compound (XV-3) used as starting materials in this method commercially available products may be used as they are, or they are known per se or It can also be produced by a method according to it.
  • This step is a step of converting compound (XI) to compound (VI 4 ) by a substitution reaction with compound (XVI).
  • “Substitution reaction” is generally carried out in the presence of a base.
  • Compound (XVI) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (XI).
  • compound (XI) and compound (XVI) used as raw materials in this method commercially available products may be used as they are, respectively, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • This step is a step of converting compound (XVII) to compound (VI 5 ) by a coupling reaction with compound (XVIII).
  • This step can be performed in accordance with, for example, the method described in Journal of Organic Chemistry 71, 5725-5731 (2006).
  • This step can be carried out in the absence of solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Compound (XVIII) is used in an amount of about 0.5-10 mol, preferably about 1-3 mol, per 1 mol of compound (XVII).
  • Compound (I) can also be produced by Method B shown below. (Method B)
  • compound (VI) is allowed to act on compound (XII) to convert it into compound (I). If necessary, this step can be performed in the presence of a base by adding a transition metal catalyst, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Compound (VI) is used in an amount of about 0.2 to 10 mol, preferably about 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • the base in Step A-3 can be used, and among them, cesium carbonate and sodium-tert-butoxide are preferable.
  • the amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (XII).
  • transition metal catalyst examples include a palladium catalyst (for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), (1 , 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)) and the like, and nickel catalysts (for example, nickel chloride and the like).
  • a palladium catalyst for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), (1 , 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)
  • nickel catalysts for example, nickel chloride and the like.
  • this reaction may be carried out with a ligand (for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, , 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, triphenylphosphine, tri -Tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl, 5- (di-t-butylphosphino) -1', 3 ', 5'- Triphenyl-1,4′-bi-1H-pyrazole or the like
  • the transition metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • the ligand and the metal oxide are each used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • the solvent used in the reaction in this step is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, , Chloroform, dichloromethane, etc.
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide, etc.
  • protic polar solvent for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-but
  • the reaction temperature in this step is usually about ⁇ 50 to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 180 ° C.
  • the reaction time in this step is usually about 0.1 hour to about 100 hours.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • compound (XII) and compound (VI) used as raw materials in this method commercially available products may be used as they are, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (I) can also be produced by Method C shown below. (Method C)
  • Z 2 represents LG, COOH, SO 2 Cl or NH 2
  • Y 3 represents a bond, O, S, SO, SO 2 , NR 4 , CONH, SO 2 NH, NHCO or NHSO 2
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (XII) and compound (XIII) used as raw materials in this method commercially available products may be used as they are, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • This step is a step of converting compound (XIV) to compound (I 2 ). This step can be carried out according to any of the steps A-6, A-7, and A-8 according to the type of Z 2.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, and the like.
  • the compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above.
  • the compound (I) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • synthetic methods and separation methods known per se for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, various buffer solutions (eg, phosphate buffer) are added.
  • buffer solutions eg, phosphate buffer
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I).
  • the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Acid amides eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • water and the like eg, water and the like.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from the melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • an appropriate solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling to a temperature or lower (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • crystal of the present invention has high purity, high quality, low hygroscopicity, and is stored for a long time under normal conditions. Is very stable. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • the specific optical rotation ([ ⁇ ] D ) is a ratio measured using, for example, an optical polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)) or the like.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a micro melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succiny
  • compound (I) and prodrugs thereof may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Tautomers are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be used as a PET tracer.
  • the compound of the present invention has an excellent PKC (particularly PKC- ⁇ ) inhibitory action, it is also useful as a safe pharmaceutical based on this action.
  • the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is a PKC (in particular, a mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.). It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for PKC- ⁇ ) -related diseases and T cell-related diseases, more specifically, as prophylactic or therapeutic agents for the diseases described in (1) to (5) below.
  • Inflammatory diseases eg, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel disease, celiac disease, hepatitis Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, meningitis, spondylitis, arthritis, dermatitis, chronic pneumonia , Bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, diabetic nephropathy, uveitis, purulent dysplasia, ventilation, etc.); (2) Immune diseases (eg, rheumatoid arthritis), psoriasis (psoriasis), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.) , Sjogren's
  • the medicament of the present invention is preferably an immune disease, inflammatory disease, bone or joint degenerative disease, central disease or neoplastic disease, more preferably graft-versus-host disease, aplasticity Anemia (aplastic ⁇ anemia), systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, pemphigus, inflammatory bowel disease (preferably Crohn's disease) or ulcerative Colitis (ulcerative colitis), erythroblast ⁇ (pure red cell aplasia), myasthenia Gravis, asthma, vasculitis, ankylosing spondylitis (spondylarthritis ankylopoietica), rheumatoid arthritis (Rheumatoid arthritis), psoriasis (psoriasis), Sjogren's syndrome (Sjogren's syndrome), atopic dermatitis, Behcet's disease (Beh cet's syndrome, multiple sclerosis, Alzheimer's disease (
  • prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed.
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to.
  • the medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the active ingredient (compound (I ) Of about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, more preferably about 1 mg / kg body weight to 30 mg / kg body weight. It may be administered once to several times a day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compound of the present invention can be used together with other drugs.
  • the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the compound of the present invention can be used in combination with the following drugs.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (I) Classic NSAIDs Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zal
  • cyclooxygenase inhibitors COX-1 selective inhibitors, COX-2 selective inhibitors, etc.
  • Salicylic acid derivatives eg, celecoxib, aspirin
  • etoroxib etoroxib
  • valdecoxib diclofenac
  • indomethacin loxoprofen
  • Nitric oxide free NSAIDs Iv) JAK inhibitors Tofacitinib (Tofacitinib), Ruxolitinib (Ruxolitinib) and the like.
  • Anti-cytokine drug protein preparation
  • TNF inhibitor etanercept TNF inhibitor etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab Pegor, golimumab, PASSTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ antibody etc.
  • Interleukin-1 inhibitor Anakinra interleukin-1 receptor antagonist
  • soluble interleukin-1 receptor and the like.
  • Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab anti-interleukin-6 receptor antibody
  • Iv Interleukin-10 drug Interleukin-10 and the like.
  • V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
  • II Non-protein preparation
  • Ii Gene regulators Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1.
  • Iv TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor
  • VX-765 interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor
  • Vi Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
  • Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
  • Chemokine antagonist CCR9 antagonist CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like.
  • Ix Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Defuchitox and the like.
  • Therapeutic vaccines TNF- ⁇ vaccine and the like.
  • Gene therapy drug Gene therapy drug for enhancing expression of genes having anti-inflammatory activity such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF- ⁇ receptor .
  • Immunomodulatory drugs immunosuppressive drugs
  • Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, estriol etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonist candesartan, cilexetil (TCV-116), valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan, and the like.
  • (11) ⁇ receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
  • Antiplatelet drugs anticoagulants heparin, aspirin, warfarin and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin atorvastatin, simvastatin and the like.
  • Contraceptives Sex hormones or derivatives thereof Progesterone or derivatives thereof (progesterone, 17 ⁇ -hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestron, chromadianone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (Ladiol, estradiol benzoate,
  • T cell inhibitor Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
  • thalidomide v) cathepsin inhibitor
  • MMPs matrix metalloprotease
  • V-85546 Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor
  • DHODH Dihydrorotate dehydrogenase
  • PDEIV Phosphodiesterase IV
  • X Phospholipase A2 inhibitor
  • xi iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
  • Xii Microtubule stimulant paclitaxel and the like.
  • Xiii Microtubule inhibitor Rheumacon and the like.
  • Xiv MHC class II antagonist
  • xv Prostacyclin agonist iloprost and the like.
  • CD4 antagonist zanolimumab and the like.
  • Xvii CD23 antagonist
  • xviii LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
  • Xix 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
  • Xx Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
  • Glucosamine sulfate (xxxi) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumuma and the like. (Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like. (Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like. (Xxxiv) IL-17 inhibitor secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 and the like. (Xxxv) PDE4 inhibitor Roflumilast, Apremilast.
  • concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antihypertensive diuretics, antidiabetics, narcotic antagonists, vitamins, vitamin derivatives, anti-asthma, frequent urinary / urinary incontinence, antidiarrheal, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hypertension
  • examples include drugs, endotoxin antagonists or antibodies, signal transduction inhibitors, inflammatory mediator activity inhibitors
  • Antibacterial drugs Sulfa drugs Sulfamethizol, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizol, salazosulfapyridine, sulfadiazine silver and the like.
  • Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
  • Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
  • Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, foscarnet and the like.
  • Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zarcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
  • Antispirocheta drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, doxycycline, doxycycline Piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoam, cefuroxime, cefothium, cefothium hexetyl
  • azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy- 1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoro Propoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4- triazolone, fluconazole, itraconazole, imipenem, meropenem, trimethoprim, sulfamethoxazole, etc.] and the like.
  • Antifungal drugs Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (Ii) griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (Iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (V) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole) (Vi) thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like.
  • Polyethylene antibiotics eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin
  • cytosine antimetabolite eg, flucytosine
  • Iv Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate,
  • Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine,
  • Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
  • Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, tepregone, prostaglandin, etc.
  • Arrhythmia drug (i) Sodium channel blocker (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin), (Ii) ⁇ -blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride), (Iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone), (Iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
  • Sodium channel blocker eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin
  • ⁇ -blockers eg
  • Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, clozoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
  • Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
  • Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
  • Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophanthin and the like.
  • Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
  • Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
  • Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, and the like.
  • narcotic antagonists levalorphan, nalolphine, naloxone or a salt thereof.
  • Vitamin A Vitamin A1, Vitamin A2 and Retinol palmitate
  • Vitamin D Vitamin D1, D2, D3, D4 and D5
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate
  • Vitamin K vitamins K1, K2, K3 and K4
  • Folic acid vitamin M
  • Vitamin derivatives Various vitamin derivatives, for example, vitamin D3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5,6-trans -Vitamin D2 derivatives such as ergocalciferol.
  • vitamin D3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5,6-trans -Vitamin D2 derivatives such as ergocalciferol.
  • Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone prop
  • Atopic dermatitis therapeutic agent sodium cromoglycate and the like.
  • Allergic rhinitis therapeutic agent Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, fexofenadine, mequitazine and the like.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptom, patient age, etc.
  • 1 kg body weight per day about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 30 mg / kg body weight per day as a free form of compound (I) may be administered once to several times a day. Good.
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig) Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, about 0.1 per week when applied by parenteral administration About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig
  • Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
  • Root temperature in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified.
  • silica gel column chromatography when described as basic silica gel, aminopropylsilane-bonded silica gel was used.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • MS mass spectrum
  • LC / MS liquid chromatograph mass spectrometer
  • ESI ElectroSpray Ionization
  • APCI Admospheric Pressure Chemical Ionization
  • Potassium fluoride (133 mg) was added to a solution of 2,6-dichloroisonicotinonitrile (264 mg) and tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate (200 mg) in DMF (3.8 mL) at 130 ° C. And stirred overnight. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate). Ethanol (225 mL) was added to the obtained residue, 10% palladium carbon (2.5 g) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and ethanol (225 mL) was added again.
  • Examples 12-61 The compounds of Examples 12 to 61 are prepared according to the same method as in Step F of Example 11, or Steps F and G of Example 11, or a method analogous thereto. Such a compound can be prepared according to a method known per se. MS in the table indicates actual measurement.
  • Examples 63-69 The compounds of Examples 63 to 69 were obtained according to the same method as in Example 11 and Example 62 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Example 70 (6-((3RS) -3-((2SR) -2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H- Imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
  • Methyl isopropyl ketone (39.6 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. 2N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (8.64 g).
  • Examples 71-81 The compounds of Examples 71-81 use 1- (6-fluoropyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one, step E of Example 70, Where necessary, it was obtained using the corresponding amine compound (such a compound can be produced according to a method known per se) according to Step G of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Examples 82, 83 The compounds of Examples 82 and 83 were obtained in the same manner as in Steps B and G of Example 1 and Steps C, D and E of Example 70, or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Example 116 6-((2R) -2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (35.9 mg).
  • Example 158 1- (6-((2R)-(3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one Hydrochloride
  • 2- (3-Fluorophenyl) pyrazine 2-Chloropyrazine (2.0 g), (3-Fluorophenyl) boronic acid (3.66 g) and potassium carbonate (6.03 g) in dimethoxyethane (38.8 mL) and water (19.4 mL) was mixed with palladium acetate (0.392 g) and triphenylphosphine (0.916 g) at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.71 g).
  • SFC columnumn: CHIRALCEL OD-H (trade name), 20 mmID x 250 mmL, mobile phase: carbon dioxide / methanol
  • SFC columnumn: CHIRALCEL OD-H (trade name), 20 mmID x 250 mmL, mobile phase: carbon dioxide / methanol
  • Example 363 1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one A) (3R, 4R) -tert-butyl 4-hydroxy-3-phenylpiperidine-1-carboxylate A glass autoclave was charged with tert-butyl 4-oxo-3-phenylpiperidine-1-carboxylate (47 g) and dichloro [ (S)-(?)-2,2'-bis [di (3,5-xylyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl] [(1S, 2S]-(?)-1,2-diphenylethylenediamine Ruthenium (II) (1 mg) was added, and the atmosphere in the system was replaced with argon, and potassium t-butoxide (1.0 M t-
  • Example 365 (3-Fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
  • A) 1- (3,6-Difluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 3 -((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (5.0 g) and 2,3,6-trifluoropyridine (3.51 g) To the DMSO (100 mL) solution was added potassium carbonate (5.21 g), and the mixture was stirred at 130 ° C.
  • Example 372 (5-Fluoro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
  • A) 1- (2-Chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 (3H)- On 3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (2.0 g) and 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine (3.77 To a solution of g) in N-methylpiperidone (15.07 mL) was added N-ethyldiisopropylamine (3.95 mL), and the mixture was
  • Example 373 (5-Chloro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
  • Examples 84-89, 93, 96-115, 117-128, 130-157, 159-170, 173-187, 189-225, 227-304, 307-323, 325-362, 364, 366-371 and Compounds 374 to 376 were produced according to the methods described above or methods analogous thereto.
  • Example compounds are shown in the table below. MS in the table indicates actual measurement.
  • Test Example 1 PKC Theta Enzyme Inhibition Test
  • the PKC theta enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the TR-FRET method. First, it was diluted with assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgAcetate, 0.1 mM CaCl 2 , 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.05% BSA, 10% PKC Activator (Millipore)). 2 uL of test compound was added to each 384 well plate.
  • assay buffer 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgAcetate, 0.1 mM CaCl 2 , 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.05% BSA, 10% PKC Activator (Millipore)
  • Test Example 2 Jurkat Reporter Test Anti-human CD3 antibody (BDDPharmingen) was diluted to 5 ⁇ g / mL with PBS (phosphate buffered saline) (Invitrogen) and added to a 96-well white plate (Corning) at 100 ⁇ L per well. It was left at 4 ° C. overnight.
  • Jurkat cells used for the reporter test were cultured in a culture medium (RPMI (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin). On the test day, 40 million cells were collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS.
  • the cells were recovered again by centrifugation, and suspended in 2 mL of R buffer (NEON transfection kit, Invitrogen). Thereafter, 80 ⁇ g of a vector pHTS-NFkB (Biomyx) incorporating an NFkB response element upstream of luciferase was added to the cell suspension. Gene introduction was performed with an electroporation apparatus (NEON, Invitrogen) under the conditions of a pulse voltage of 1350 V, an interval of 10 milliseconds, and a frequency of 3 times. The cells after gene transfer were suspended in 40 mL of culture medium.
  • the plate treated with the anti-human CD3 antibody on the previous day was washed twice with 200 ⁇ L of PBS per well, and the transfected cells were seeded in a 96-well plate with 80 ⁇ L per well. Thereafter, 10 ⁇ L of a test compound diluted in a culture medium is added, and then 10 ⁇ L of anti-human CD28 antibody (BDP harmingen) diluted to 5 ⁇ g / mL in the culture medium is added per well. Cultured overnight. 100 ⁇ L of Bright-Glo (Promega) was added, stirred for 10 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer). The results are shown in Table 36.
  • Test Example 3 Mouse Whole Blood Assay Blood was collected from the heart from a BALB / c mouse (8 weeks old, female, purchased from Charles River) under pentobarbital anesthesia using a heparinized syringe. 300 ⁇ L of blood and 180 ⁇ L of RPMI medium were mixed using a 2 mL microtube. Then, 30 ⁇ L of a compound (I) / 1% DMSO solution having a concentration 10 times the final target concentration (10 4 to 10 7 ) was added, and the mixture was cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 environment for 30 minutes.
  • a compound (I) / 1% DMSO solution having a concentration 10 times the final target concentration (10 4 to 10 7 ) was added, and the mixture was cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 environment for 30 minutes.
  • RNA protect Animal Blood Tubes (Qiagen, # 76544), incubated at room temperature for 2 hours, and stored at ⁇ 20 ° C. RNA extraction was performed according to the protocol of the RNeasy Protect Animal Blood Kit (Qiagen, # 73224).
  • RNA-to-cDNA The amount of extracted RNA was converted to cDNA using High Capacity RNA-to-cDNA (Applied Biosystems, # 4387406).
  • IL-2 Applied Biosystems, 4331182
  • ⁇ -Actin Applied Biosystems, 4352341E
  • TaqMan registered trademark
  • Test Example 4 Mouse PD Assay
  • Balb / c mice (8 weeks old, female, purchased from Charles River) were forcibly orally administered with a drug solution suspended in a 0.5% (w / v) methylcellulose solution, and 1 hour later Mouse CD3 antibody (Bio X cell, catalog code; BE0001-1) or IgG1 isotype (eBioScience, catalog code; 14-4888-85) was intraperitoneally administered at 5 ⁇ g / mouse.
  • Mouse IL-2 concentration in plasma was measured by ELISA.
  • As the ELISA kit a kit (catalog code; DY402) manufactured by R & D Systems was used. The results are shown in Table 38.
  • HEK was maintained and passaged in MEM medium containing 10% FCS, 1 mM MEM non-essential amino acid, 1 mM sodium pyruvate, 500 ⁇ g / ml geneticin in the presence of 37 ° C., 5% CO 2 . 80-90% confluent cells were harvested by trypsinization and seeded on IVF dishes (Falcon, Franklin Lakes, NJ).
  • the solution in the electrode (7 mM NaCl, 130 mM KCl) was perfused with extracellular fluid (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , 10 mM HEPES, 11 mM dextrose: pH 7.4).
  • the cells When measuring the HERG current when the test compound was added, the cells were first perfused with the extracellular fluid, and after the waveform was stabilized, the cells were perfused with the extracellular fluid containing 10 ⁇ M of the test compound. When the current waveform under each perfusion condition was stabilized, the HERG current was measured. The HERG current inhibition rate (%) by the test compound was calculated with the HERG current value when no test compound was added as 100%. The results are shown in Table 39.
  • the compounds of the present invention have a low HERG inhibitory activity and a low toxicity.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • the compound of the present invention has excellent PKC inhibitory action, high PKC ⁇ selectivity, high HERG inhibitory activity, low cytotoxicity, low ability to induce phospholipidosis, prevention of immune diseases, inflammatory diseases, etc. It is useful as a therapeutic agent.

Abstract

The purpose of the present invention is to provide: a compound having excellent PKC inhibitory activity and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for immunologic diseases and inflammatory diseases, etc.; or a salt thereof. The compound indicated by the formula (in the formula, each symbol is as defined in the Description) or a salt thereof has excellent PKC inhibitory activity and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for immunologic diseases and inflammatory diseases, etc.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、プロテインキナーゼＣ（本明細書中「ＰＫＣ」と略記する場合がある）阻害作用を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。 The present invention relates to a heterocyclic compound having an inhibitory action on protein kinase C (sometimes abbreviated as “PKC” in the present specification) and useful for the treatment of immune diseases, inflammatory diseases, and the like, and a medicament containing them It relates to compositions and the like.
（発明の背景）
　免疫システムにおいて、Ｔ細胞は、ウイルスや細菌などの外来抗原や癌を排除する獲得免疫機構の一部として重要な役割を果たしている。一方、過剰なＴ細胞の活性化は、自己免疫疾患の発症に関与することや、移植にともなう拒絶などの人体に対して有害な反応を引き起こすことが知られていることから、Ｔ細胞は、これらの疾患において有望な治療ターゲットであると考えられている（非特許文献１）。このことは、腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植などの臓器移植における拒絶反応、骨髄移植における拒絶反応、移植片対宿主病、ベーチェット病、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、再生不良性貧血、赤芽球癆、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎等の疾患において、Ｔ細胞の活性化を抑制する薬剤であるカルシニューリン阻害薬（ＴａｃｒｏｌｉｍｕｓおよびＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ）が、予防薬もしくは治療薬として日本において承認されていることからも明白である（非特許文献２および３）。
　ＰＫＣファミリーは少なくとも１２種類のサブタイプからなり、様々な組織で発現することが知られている。また、ＰＫＣファミリーはＴ細胞、Ｂ細胞やマクロファージなどの免疫担当細胞で発現し、種々の免疫反応に重要な役割を果たしていることから、免疫疾患や炎症性疾患に関与すると考えられている（非特許文献４）。
　その中で、ＰＫＣ－θは、Ｔ細胞に選択的に発現するリン酸化酵素であり、Ｔ細胞受容体に対する刺激の細胞内への伝達を担い、Ｔ細胞の活性化に重要な役割を果たしている。
　ＰＫＣ－θの阻害は、Ｔ細胞の活性化を抑制することが知られており（非特許文献５）、またＰＫＣ－θ欠損マウスは、多発性硬化症モデル、炎症性腸疾患モデル、移植片体宿主病モデル、慢性関節リウマチモデルおよび喘息モデルにおいて抵抗性であることが報告されている（非特許文献６～８）。
　以上のことから、ＰＫＣ（例、ＰＫＣ－θ）阻害薬は、腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植などの臓器移植における拒絶反応、骨髄移植における拒絶反応、移植片対宿主病、ベーチェット病、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、再生不良性貧血、赤芽球癆、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、喘息等の様々な免疫性疾患および炎症性疾患において予防薬もしくは治療薬になる。 (Background of the Invention)
In the immune system, T cells play an important role as part of an acquired immune mechanism that eliminates foreign antigens such as viruses and bacteria and cancer. On the other hand, it is known that excessive T cell activation is involved in the development of autoimmune diseases and causes adverse reactions to the human body such as rejection associated with transplantation. It is considered to be a promising therapeutic target in these diseases (Non-patent Document 1). This includes rejection in organ transplantation such as kidney transplantation, liver transplantation, heart transplantation, lung transplantation, pancreas transplantation, small intestine transplantation, rejection in bone marrow transplantation, graft-versus-host disease, Behcet's disease, psoriasis vulgaris, pustular In diseases such as psoriasis, psoriatic erythroderma, arthritic psoriasis, aplastic anemia, erythroblastosis, nephrotic syndrome, systemic myasthenia gravis, atopic dermatitis, ulcerative colitis, It is also clear from the fact that calcineurin inhibitors (Tacrolimus and Cyclosporin A), which are drugs that suppress activation, are approved in Japan as prophylactic or therapeutic agents (Non-patent Documents 2 and 3).
The PKC family consists of at least 12 types and is known to be expressed in various tissues. In addition, the PKC family is expressed in immunocompetent cells such as T cells, B cells, and macrophages and plays an important role in various immune responses, and is therefore considered to be involved in immune diseases and inflammatory diseases (non-) Patent Document 4).
Among them, PKC-θ is a phosphorylase that is selectively expressed in T cells, plays a role in the activation of T cells, is responsible for the transmission of stimuli to T cell receptors into cells. .
Inhibition of PKC-θ is known to suppress T cell activation (Non-patent Document 5), and PKC-θ-deficient mice are used in multiple sclerosis models, inflammatory bowel disease models, grafts. It has been reported to be resistant in somatic host disease models, rheumatoid arthritis models, and asthma models (Non-Patent Documents 6 to 8).
Based on the above, PKC (eg, PKC-θ) inhibitors are used for rejection in organ transplantation such as kidney transplantation, liver transplantation, heart transplantation, lung transplantation, pancreatic transplantation, small intestine transplantation, rejection reaction in bone marrow transplantation, graft Anti-host disease, Behcet's disease, psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, psoriatic arthritis, aplastic anemia, erythroblastosis, nephrotic syndrome, systemic myasthenia gravis, atopic dermatitis It becomes a prophylactic or therapeutic agent in various immune diseases and inflammatory diseases such as ulcerative colitis and asthma.
　本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）下記式： Examples of the compound having a structure similar to the compound described in the present specification include the following.
(1) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
[式中、
Ｒ１は、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ９ＣＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２等（Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ４－７シクロアルキルアルキルを示し、ｎは０－２を示す）を示すか、シアノ、Ｃ１－４ハロアルキル等を示すか、またはＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル等（各々、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ９ＣＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２等で置換されていてもよい）を示し；
Ａ１およびＡ２は、独立して、ＮまたはＣＲ５を示し；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｈまたは（－Ｈ、－Ｈ）を示し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１を示し；
Ｙは、－Ｃ（ＲＹ）２－、－ＮＲＹ－等（ＲＹはＨ等を示す）を示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル等を示し；
Ｂは、Ｒ３、ＮＨＲ３等を示し；
Ｒ３は、Ｃ１－１０アルキル等を示し；
Ｒ４は、Ｈ、－ＯＲ１０、－ＣＯＲ９、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル等を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル等を示す。］
で示される化合物（特許文献１）。 [Where
R 1 is —NR 9 R 10 , —NR 9 COR 9 , —S (O) n R 12 and the like (R 9 , R 10 and R 12 are each independently C 3-6 cycloalkyl, C 4− 7 represents cycloalkylalkyl, n represents 0-2), cyano, C 1-4 haloalkyl, etc., or C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, etc. (each —NR 9 R 10 , —NR 9 COR 9 , —S (O) n R 12 and the like may be substituted);
A 1 and A 2 independently represent N or CR 5 ;
W represents ═O, ═S, —H or (—H, —H);
X represents N or CR 1 ;
Y represents —C (R Y ) 2 —, —NR Y — or the like (R Y represents H or the like);
R 2 represents H, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and the like;
B represents R 3 , NHR 3 or the like;
R 3 represents C 1-10 alkyl or the like;
R 4 represents H, —OR 10 , —COR 9 , halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and the like;
R 5 represents H, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl or the like. ]
The compound shown by (patent document 1).
（２）下記式： (2) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい６員芳香族複素環等を示し；
Ｃは、置換されていてもよい３－８員単環（０－３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８－１２の二環性環（０－５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ’（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル（－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示す）、シアノ、Ｃ１－１０脂肪族化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、シアノ等で置換されていてもよい）等を示す］
で示される化合物（特許文献２）。 [Where:
B represents an optionally substituted 6-membered aromatic heterocyclic ring or the like;
C is an optionally substituted 3-8 membered monocycle (having 0-3 heteroatoms), an optionally substituted C 8-12 bicyclic ring (0-5 heteroatoms) Having
R 1 and R 2 are independently H, halogen, —OR ′ (R ′ is substituted with H, C 1-6 alkyl (—OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, etc. And cyano, C 1-10 aliphatic compounds (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, etc.)]
The compound shown by (patent document 2).
（３）下記式： (3) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環等を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ’、シアノ、Ｃ１－１０脂肪族化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）、Ｃ３－８脂環式化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）等で置換されていてもよい）等を示し；
Ｘは、ＣまたはＮを示し；
ＲＸは、存在しないかまたはＨを示し；
Ｃは、置換されていてもよい３－８員単環（０－３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８－１２の二環性環（０－５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｒは、ＨまたはＣ１－６アルキルを示し；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１－６アルキル（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示す］
で示される化合物（特許文献３）。 [Where:
B represents an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring;
R 1 and R 2 independently represent H, halogen, —OR ′, cyano, C 1-10 aliphatic compound (halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, Optionally substituted with oxo, etc.), C 3-8 alicyclic compounds (halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, C 1-6 alkyl (halogen, —OR, —N ( R) 2 , —C (O) R, optionally substituted with cyano, oxo and the like)) and the like;
X represents C or N;
R X is absent or represents H;
C is an optionally substituted 3-8 membered monocycle (having 0-3 heteroatoms), an optionally substituted C 8-12 bicyclic ring (0-5 heteroatoms) Having
R represents H or C 1-6 alkyl;
R ′ represents H or C 1-6 alkyl (which may be substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, oxo, etc.)]
The compound shown by (patent document 3).
（４）下記式： (4) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい６員芳香族複素環等を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ’、シアノ、Ｃ１－１０脂肪族化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）、Ｃ３－８脂環式化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル等で置換されていてもよい）等を示し；
Ｒ３は、存在しないか、またはＨ、Ｃ１－６アルキル（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－１０脂肪族化合物、置換されていてもよい３－８員単環（０－３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８－１２の二環性環（０－５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｒは、ＨまたはＣ１－６アルキルを示し；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１－６アルキル（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳを示す］
で示される化合物（特許文献４）。 [Where:
B represents an optionally substituted 6-membered aromatic heterocyclic ring or the like;
R 1 and R 2 independently represent H, halogen, —OR ′, cyano, C 1-10 aliphatic compound (halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, Optionally substituted with oxo, etc.), C 3-8 alicyclic compounds ( optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, C 1-6 alkyl, etc.) Etc .;
R 3 is absent or represents H, C 1-6 alkyl (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, oxo, etc.) ;
R 4 is an optionally substituted C 1-10 aliphatic compound, an optionally substituted 3-8 membered monocycle (having 0-3 heteroatoms), an optionally substituted C 8 Represents -12 bicyclic rings (having 0-5 heteroatoms);
R represents H or C 1-6 alkyl;
R ′ represents H or C 1-6 alkyl (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, oxo, etc.);
Q represents N, O or S]
The compound shown by (patent document 4).
（５）下記式： (5) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環等を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ’、Ｃ１－１０脂肪族化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）、Ｃ３－８脂環式化合物（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３は、存在しないか、または、Ｈ、Ｃ１－６アルキル（ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－１０脂肪族化合物、置換されていてもよい３－８員単環（０－３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８－１２の二環性環（０－５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳを示し；
ＲＸは、存在しないかまたはＨを示す］
で示される化合物（特許文献５）。 [Where:
B represents an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring;
R 1 and R 2 independently represent H, halogen, cyano, —OR ′, C 1-10 aliphatic compound (halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, Optionally substituted with oxo, etc.), C 3-8 alicyclic compounds (halogen, —OR, —N (R) 2 , cyano, oxo, C 1-6 alkyl (halogen, —OR, —N ( R) 2 , —C (O) R, optionally substituted with cyano, oxo, etc.))
R 3 is absent or is H, C 1-6 alkyl (optionally substituted with halogen, —OR, —N (R) 2 , —C (O) R, cyano, oxo, etc.) Show;
R 4 is an optionally substituted C 1-10 aliphatic compound, an optionally substituted 3-8 membered monocycle (having 0-3 heteroatoms), an optionally substituted C 8 Represents -12 bicyclic rings (having 0-5 heteroatoms);
Q represents N, O or S;
R X is absent or represents H]
The compound shown by (patent document 5).
（６）下記式： (6) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ２は、ＣまたはＮを示し；
Ｙ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ－Ｚ１－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ－を示し；
Ｙ２は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｐ－Ｚ２－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｑ－を示し；
Ｙ３は、－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｒ－Ｚ３－（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｓ－を示し；
Ｙ４は、－（ＣＨ２）ｔ－Ｚ４－を示し：
Ｚ１－Ｚ３は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）等を示し；
Ｚ４は、結合、ＯまたはＮを示し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０－６を示し；
ｔは、０－２を示し；
Ｒ６ａ－Ｒ１１ｂは、独立して、結合、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシまたはＣ１－３アルキルを示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ等を示し；
Ｒ５およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル等を示し；
Ｒ１４は、存在しないか、または置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル等を示す］
で示される化合物（特許文献６）。 [Where:
X 1 represents CH or N;
X 2 represents C or N;
Y 1 represents — (CR 6a R 6b ) m —Z 1 — (CR 7a R 7b ) n —;
Y 2 represents — (CR 8a R 8b ) p —Z 2 — (CR 9a R 9b ) q —;
Y 3 represents — (CR 10a R 10b ) r —Z 3 — (CR 11a R 11b ) s —;
Y 4 represents — (CH 2 ) t —Z 4 —:
Z 1 -Z 3 independently represents a bond, O, S, C (O) or the like;
Z 4 represents a bond, O or N;
m, n, p, q, r and s independently represent 0-6;
t represents 0-2;
R 6a -R 11b independently represents a bond, H, —OH, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkyl;
R 1 , R 2 and R 3 are independently H, halogen, alkoxy, cyano, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycloalkyl, substituted Represents optionally substituted heteroaryl;
R 4 represents H, O or the like;
R 5 and R 13 independently represent H, halogen, OH, lower alkyl, etc .;
R 14 represents a lower cycloalkyl which may be absent or substituted, a phenyl which may be substituted, etc.]
The compound shown by (patent document 6).
（７）下記式： (7) The following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ２は、ＣＲ１３またはＮを示し；
Ｙ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ－Ｚ１－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ－を示し；
Ｙ２は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｐ－Ｚ２－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｑ－を示し；
Ｙ３は、－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｒ－Ｚ３－（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｓ－を示し；
Ｙ４は、－（ＣＨ２）ｔ－Ｚ４－を示し；
Ｚ１－Ｚ３は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）等を示し；
Ｚ４は、結合、ＯまたはＮを示し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０－６を示し；
ｔは、０－２を示し；
Ｒ６ａ－Ｒ１１ｂは、独立して、結合、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシまたはＣ１－３アルキル）等を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール等を示し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアリール等を示し；
Ｒ５およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキレン等を示し；
Ｘ２がＮのとき、Ｒ１３は存在せず；
Ｒ１４は、存在しないか、または低級シクロアルキル、フェニル（各々、Ｃ１－３アルキル等で置換されていてもよい）等を示し；
Ｒ１６は、低級アルキル、カルボニル、ヘテロアリール等を示す］
で示される化合物（特許文献７）。 [Where:
X 1 represents CH or N;
X 2 represents CR 13 or N;
Y 1 represents — (CR 6a R 6b ) m —Z 1 — (CR 7a R 7b ) n —;
Y 2 represents — (CR 8a R 8b ) p —Z 2 — (CR 9a R 9b ) q —;
Y 3 represents — (CR 10a R 10b ) r —Z 3 — (CR 11a R 11b ) s —;
Y 4 represents — (CH 2 ) t —Z 4 —;
Z 1 -Z 3 independently represents a bond, O, S, C (O) or the like;
Z 4 represents a bond, O or N;
m, n, p, q, r and s independently represent 0-6;
t represents 0-2;
R 6a -R 11b independently represents a bond, H, —OH, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkyl) or the like;
R 1 , R 2 and R 3 are independently H, halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted lower cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted A heterocycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl, etc .;
R 4 represents H, O, S, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkenyl, aryl, lower heteroaryl or the like;
R 5 and R 13 independently represent H, halogen, lower alkyl, lower alkylene or the like;
When X 2 is N, R 13 is absent;
R 14 is absent or represents lower cycloalkyl, phenyl (which may be each substituted with C 1-3 alkyl or the like) and the like;
R 16 represents lower alkyl, carbonyl, heteroaryl or the like]
The compound shown by (patent document 7).
国際公開第ＷＯ０２／０９２０９０号パンフレットInternational Publication No. WO02 / 092090 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７７２号パンフレットInternational Publication No. WO2010 / 011772 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７６８号パンフレットInternational Publication No. WO2010 / 011768 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７５６号パンフレットInternational Publication No. WO2010 / 011756 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７６２号パンフレットInternational Publication No. WO2010 / 011762 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２０１０／０６８４８３号パンフレットInternational Publication No. WO2010 / 068483 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２０１１／１４９９５０号パンフレットInternational Publication No. WO2011 / 149950 Pamphlet
　本発明の目的は、優れたＰＫＣ阻害活性を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a compound having excellent PKC inhibitory activity and useful as a preventive or therapeutic agent for immune diseases, inflammatory diseases and the like.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＰＫＣ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula or a salt thereof has an excellent PKC inhibitory activity, and has completed the present invention.
　すなわち、本発明は、
　［１］式（Ｉ）： That is, the present invention
[1] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環（該複素環は縮合していてもよい）を示し
（ここで、 [Where:
R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent;
Ring A represents an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle (the heterocycle may be condensed) (wherein,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
は、＝Ｎ－または－Ｎ＝を示す）；
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｙは、結合手、Ｃ１－６アルキレン基、－ＮＲ４－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－を示し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよい複素環を示す］
で表される化合物またはその塩；
　［２］Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基、または１ないし２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である、［１］記載の化合物またはその塩；
　［３］Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基または置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり；
　環Ａが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　（７）置換されていてもよいアミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基
から選ばれる１～４個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルケン、３ないし８員単環式非芳香族複素環または５ないし６員単環式芳香族複素環と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　（７）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
　（８）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　（９）置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基
から選ばれる１～４個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環、３ないし８員単環式非芳香族複素環または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環である、［１］記載の化合物またはその塩；
　［４］１－（６－（（２Ｒ）－２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
　［５］１－（６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
　［６］１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ）－３－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
　［７］１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
　［８］１－（３－フルオロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
　［９］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
　［１０］プロテインキナーゼＣ阻害剤である、［９］記載の医薬；
　［１１］免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療剤である、［９］記載の医薬；
　［１２］免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、［９］に記載の医薬；
　［１３］免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
　［１４］免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、［１３］に記載の化合物またはその塩；
　［１５］［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロテインキナーゼＣの阻害方法；
　［１６］［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療方法；
　［１７］免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、［１６］記載の治療方法；
　［１８］免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用；
　［１９］免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、［１８］記載の使用；等に関する。 Represents = N- or -N =);
X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 —, —O—, —CO—, —CONH—, —NHCO—, —S—, —S (O) —, —S (O). 2- , -S (O) 2 NH-, or -NHS (O) 2 -is shown;
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
Ring B represents a benzene ring which may be further substituted, or a heterocyclic ring which may be further substituted.
Or a salt thereof;
[2] R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a cyano group, or an amino optionally substituted by 1 to 2 C 1-6 alkyl groups The compound or a salt thereof according to [1], which is a group;
[3] R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group or an optionally substituted C 6-14 aryl group;
Ring A is each (1) a halogen atom,
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
(5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
(6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group,
(7) an optionally substituted amino group,
(8) a carboxy group,
(9) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(10) an optionally substituted carbamoyl group,
(11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Fused with a C 3-10 cycloalkene, 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle or 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle, which may be further substituted with 4 substituents. A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle;
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
Ring B is each (1) a halogen atom,
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
(6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
(7) an optionally substituted C 6-14 aryl group,
(8) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(9) an optionally substituted amino group,
(10) an optionally substituted carbamoyl group,
(11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Benzene ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle or 9- to 14-membered fused bicyclic, which may be further substituted with 4 substituents The compound or salt thereof according to [1], which is a non-aromatic heterocyclic ring;
[4] 1- (6-((2R) -2-Phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one Or a salt thereof;
[5] 1- (6-((2R) -2- (3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] Pyridin-2-one or a salt thereof;
[6] 1- (3-Chloro-6-((3S) -3-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine -2-one or a salt thereof;
[7] 1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4 , 5-b] pyridin-2-one or a salt thereof;
[8] 1- (3-Fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4 , 5-b] pyridin-2-one or a salt thereof;
[9] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1];
[10] The medicament according to [9], which is a protein kinase C inhibitor;
[11] The medicament according to [9], which is a prophylactic or therapeutic agent for immune diseases or inflammatory diseases;
[12] The medicament according to [9], wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease;
[13] The compound according to [1] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of immune diseases or inflammatory diseases;
[14] The compound or salt thereof according to [13], wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease;
[15] A method for inhibiting protein kinase C in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal;
[16] A method for preventing or treating an immune disease or inflammatory disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal;
[17] The treatment method according to [16], wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease;
[18] Use of the compound according to [1] or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for an immune disease or inflammatory disease;
[19] The use according to [18], wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease;
　また、本発明は、
　［１Ａ］式（Ｉ）： The present invention also provides:
[1A] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環（該複素環は縮合していてもよい）を示し（ここで、 [Where:
R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent;
Ring A represents an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle (the heterocycle may be condensed) (wherein,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
は、＝Ｎ－または－Ｎ＝を示す）；
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｙは、結合手、Ｃ１－６アルキレン基、－ＮＲ４－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－を示し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよい複素環を示す］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）；
　［２Ａ］Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、１ないし２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、またはシアノ基である、上記［１Ａ］記載の化合物またはその塩；
　［３Ａ］上記［１Ａ］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
　［４Ａ］プロテインキナーゼＣ阻害剤である、上記［３Ａ］記載の医薬；
　［５Ａ］免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療剤である、上記［３Ａ］記載の医薬；
　［６Ａ］免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１Ａ］記載の化合物またはその塩；
　［７Ａ］上記［１Ａ］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロテインキナーゼＣの阻害方法；
　［８Ａ］上記［１Ａ］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療方法；
　［９Ａ］免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１Ａ］記載の化合物またはその塩の使用；等に関する。 Represents = N- or -N =);
X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 —, —O—, —CO—, —CONH—, —NHCO—, —S—, —S (O) —, —S (O). 2- , -S (O) 2 NH-, or -NHS (O) 2 -is shown;
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
Ring B represents a benzene ring which may be further substituted, or a heterocyclic ring which may be further substituted.
Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I));
[2A] R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups, or cyano A compound or a salt thereof according to the above [1A], which is a group;
[3A] A medicament comprising the compound of [1A] above or a salt thereof;
[4A] The medicament according to [3A] above, which is a protein kinase C inhibitor;
[5A] The medicament according to [3A] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for immune diseases or inflammatory diseases;
[6A] The compound of the above-mentioned [1A] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of immune diseases or inflammatory diseases;
[7A] A method for inhibiting protein kinase C in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1A] to the mammal;
[8A] A method for preventing or treating an immune disease or inflammatory disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1A] to the mammal;
[9A] Use of the compound of the above [1A] or a salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for immune diseases or inflammatory diseases;
　化合物（Ｉ）は、優れたＰＫＣ（例、ＰＫＣθ）阻害活性を有し、ＰＫＣθ選択性が高く、ＨＥＲＧ阻害活性が高く、細胞障害性が低く、ホスホリピドーシス誘発能が低く、免疫性疾患や炎症性疾患等の予防または治療剤として有用である。 Compound (I) has excellent PKC (eg, PKCθ) inhibitory activity, high PKCθ selectivity, high HERG inhibitory activity, low cytotoxicity, low ability to induce phospholipidosis, immune disease and inflammation It is useful as a preventive or therapeutic agent for sexually transmitted diseases.
（発明の詳細な説明）
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。 (Detailed description of the invention)
Hereinafter, the definition of each substituent used in the present specification will be described in detail. Unless otherwise specified, each substituent has the following definition.
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl. Examples include oxy and hexyloxy.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include, for example, C 1 which may have 1 to 7, preferably 1 to 5, halogen atoms. A -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned. Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group. An optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “hydrocarbon group” (including the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”) include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) an oxo group,
(5) a hydroxy group,
(6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group,
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy),
(8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy),
(10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy),
(11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy),
(12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy),
(13) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy),
(14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy),
(15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy),
(16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy),
(17) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy),
(18) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy),
(19) a C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group,
(21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(23) formyl group,
(24) a carboxy group,
(25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(26) a C 6-14 aryl-carbonyl group,
(27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group,
(28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl),
(31) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl),
(32) a carbamoyl group,
(33) a thiocarbamoyl group,
(34) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(35) C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl),
(36) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl),
(37) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl),
(38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group,
(39) a C 6-14 arylsulfonyl group,
(40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl group (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl),
(41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group,
(42) C 6-14 arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl),
(43) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl group (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl),
(44) an amino group,
(45) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N -Methylamino),
(46) mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino),
(47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino),
(48) C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino),
(49) formylamino group,
(50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino),
(51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino),
(52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino),
(53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(54) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino),
(55) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino),
(56) a C 6-14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(58) a C 2-6 alkenyl group,
(59) C 2-6 alkynyl group,
(60) C 3-10 cycloalkyl group,
(61) a C 3-10 cycloalkenyl group, and (62) a C 6-14 aryl group.
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The number of the above substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “heterocyclic group” (including the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms.
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。 Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, naphtho [2,3 -B] thienyl, phenoxathiinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quina And 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic groups such as linyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl .
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “non-aromatic heterocyclic group” (including the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。 Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrani , Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diaze Cycloalkenyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as Jiazokaniru;
Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho [2,3-b] thienyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolidinyl, Indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenanthridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydro Naphthyridinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl, tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-β-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydro Rofenajiniru, tetrahydrothiophenyl key Sante alkenyl, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinolylmethyl (preferably 2 or tricyclic), and the non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。 In the present specification, preferable examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged cyclic group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。 In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom in the “heterocyclic group”.
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。 In the present specification, the “acyl group” is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group. Or a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, or a C 6-14 aryl, each optionally having 3 substituents Formyl optionally having 1 or 2 substituents selected from a group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ” Group, carboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfino group, sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。 Further, examples of the “acyl group” include a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。 Here, the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded, the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded, and the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group. A sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。 As preferable examples of the “acyl group”, a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , naphthyloxycarbonyl), C 7- 6 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl), a carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group (e.g. , Diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di -C 3-10 cycloalkyl - thiocarbamoyl group (e.g., cyclopropyl thiocarbamoyl, cyclohexyl Thiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl) ) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), sulfino group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6- 4 arylsulfonyl group, a phosphono group, a mono - or di -C 1-6 alkyl phosphono group (e.g., dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 4 arylsulfonyl groups.
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。 Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, propionylamino), mono- - or di -C 6-14 aryl - carbonyl amino group (e.g., benzoylamino), mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbonyl amino group (e.g., benzyl carbonyl amino), mono -Or di-5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidyl) Nylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, ( mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., methylcarbamoyl Carbamoylamino), (mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbamoyl) amino group (e.g., benzylcarbamoyl amino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6 -14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino), (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino), (C 1-6 Alkyl) (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group (eg, N-benzoyl-N-methylamino).
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group The have include a carbamoyl group which may.
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。 Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group). ), Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl) can be mentioned.
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group Have a group "include good thiocarbamoyl group.
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。 Suitable examples of the thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio). Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Examples, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, , Benzylthioca Bamoiru, phenethyl thio carbamoyl), mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - thiocarbamoyl group (e.g., acetyl thiocarbamoyl, propionylthio carbamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - thiocarbamoyl Groups (eg, benzoylthiocarbamoyl), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group Have a "include sulfamoyl group.
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。 Preferable examples of the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl). Sulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl groups (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- Sulfamoyl group (eg, cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl- Sulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoy) ), Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., acetyl sulfamoyl, propionitrile acylsulfamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., benzoyl Sulfamoyl) and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfamoyl groups (eg, pyridylsulfamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C And a hydroxy group optionally having a substituent selected from 6-14 arylsulfonyl groups.
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。 Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy). ), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy) ), 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., nicotinoyl oxy), 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., piperidinylcarbonyl oxy), C 1-6 alkoxy - carbonyl An oxy group (eg, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg, benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy), C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyl) Oxy).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。 Preferable examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio group (Eg, pyridylthio), halogenated thio groups (eg, pentafluorothio) E).
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” A silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。 Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。 In this specification, examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2 And —CH 2 —CH 2 —CH 2 —.
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocycle” includes, for example, a 5- to 14-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring. Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine;
Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, imidazopyrazine, Imidazopyrimidine, thienopyrimidine, furopyrimidine, pyrrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, oxazolopyrimidine, thiazolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrazolotriazine, naphtho [2,3-b] thiophene, phenoxathiin, indole, isoindole 1H-indazole, purine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, cal Tetrazole, beta-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, phenothiazine, 8 to 14 membered fused polycyclic, such as phenoxazine (preferably 2 or tricyclic) and aromatic heterocycle.
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, the “non-aromatic heterocyclic ring” is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle. Suitable examples of the “non-aromatic heterocycle” include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline. , Thiazolidine, tetrahydroisothiazole, tetrahydrooxazole, tetrahydroisoxazole, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydrothiopyran, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, azepanine, 3 types such as diazepan, azepine, azocan, diazocan, oxepane 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and;
Dihydrobenzofuran, dihydrobenzimidazole, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzoisothiazole, dihydronaphtho [2,3-b] thiophene, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, 4H-quinolidine, indoline, isoindoline, tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridine, tetrahydrobenzazepine, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrophenanthridine, hexahydrophenothiazine, hexahydrophenoxazine, tetrahydrophthalazine, tetrahydronaphthyridine, tetrahydroquinazoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrocarbazole, tetrahydro-β-carboline Tetrahydroacridine, tetrahydrophenazine, tetrahydrothi Xanthene, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinoline (preferably 2 or tricyclic) non-aromatic heterocyclic ring.
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。 In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocycle”.
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
Preferable specific examples of the “substituent” represented by R 1 , R 2 or R 3 include a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy group. (Eg, methoxy, ethoxy), a cyano group, an optionally substituted amino group, and the like.
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、１ないし２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、またはシアノ基であり、より好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
　Ｒ３は、好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）である。 R 1 is preferably a hydrogen atom.
R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, or one or two C 1-6 alkyl groups. A good amino group or a cyano group, more preferably a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom).
R 3 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy).
　本願発明の別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）または置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）であり、より好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）またはＣ６－１４アリール基（例、フェニル）であり、さらに好ましくは、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）またはＣ６－１４アリール基（例、フェニル）である。 In another embodiment of the present invention, R 1 , R 2 and R 3 are preferably independently a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom), an optionally substituted C 1- 6 alkyl group (eg, methyl), optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy) or an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), more preferably independently atom, a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom), C 1-6 alkyl group (e.g., methyl), C 3-10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), C 3-10 cycloalkyl group (e.g. A C 1-6 alkoxy group (e.g. optionally substituted cyclopropyl), methoxy, ethoxy), C 3-10 cycloalkyl group (e.g., cyclobutyloxy) or C 6-14 aryl group (e.g., phenyl R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), R 3 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with a group (eg, methyl), C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) Methoxy, ethoxy), a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy) or a C 6-14 aryl group (eg, phenyl).
　環Ａは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環（該複素環は縮合していてもよい）を示し、ここで、環Ａ中の Ring A represents a monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle which may be further substituted (the heterocycle may be condensed), wherein ring A
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
は、＝Ｎ－または－Ｎ＝を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の「単環式含窒素芳香族複素環」としては、例えば、５ないし６員単環式含窒素芳香族複素環（例、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環）が挙げられ、好ましくは、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環などである。 Represents = N- or -N =.
Examples of the “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” of the “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring A include, for example, a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic Group heterocycles (eg, thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring), and preferred are thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring and the like.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の「単環式含窒素芳香族複素環」は、縮合していてもよく、例えば、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環）と縮合していてもよい。このような縮合環としては、例えば、チエノピリミジン環などが挙げられる。 The “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” of the “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring A may be condensed, for example, 5 to 6-membered It may be condensed with a monocyclic aromatic heterocycle (eg, thiophene ring). Examples of such a condensed ring include a thienopyrimidine ring.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の「単環式含窒素芳香族複素環」は、置換可能な位置において、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン環基および環Ｂ－Ｙ－基以外の１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基などが好ましい。 The “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” of the “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring A is 1,3-dihydro-2H at the substitutable position. -1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents other than imidazo [4,5-b] pyridin-2-one ring group and ring BY- group May be substituted. Examples of such substituents include substituents selected from the above-mentioned substituent group A, and include halogen atoms (eg, fluorine atoms), cyano groups, carboxy groups, C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, Ethoxycarbonyl), a carbamoyl group and the like are preferable.
　環Ａとしては、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、またはチエノピリミジン環であり、より好ましくは、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、およびカルバモイル基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、またはチエノピリミジン環である。 Ring A is preferably a thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, or thienopyrimidine ring, each of which may be further substituted, and more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom), cyano group, Further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group A thiazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, or a thienopyrimidine ring.
　環Ａとしては、さらに好ましくは、
（１）チアゾール環、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、およびカルバモイル基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（３）１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいピリミジン環、または
（４）チエノピリミジン環
である。 As ring A, more preferably,
(1) a thiazole ring,
(2) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group , More preferably 1 or 2) substituents which may be further substituted with substituents,
(3) A pyrimidine ring optionally substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) halogen atoms (eg, fluorine atom), or (4) a thienopyrimidine ring It is.
　本願発明の別の実施態様では、環Ａは、好ましくは、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（７）置換されていてもよいアミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルケン（例、シクロペンテン）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環、チオフェン環）と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環（例、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環）であり、より好ましくは、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（７）アミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
　（１０）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
　（１２）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルケン（例、シクロペンテン）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環、チオフェン環）と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環（例、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環）であり、さらに好ましくは、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（７）アミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
　（１０）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
　（１２）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環（例、１，３－チアゾール環）、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、シクロペンタピリミジン環（例、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環）、フロピリジン環（例、フロ［２，３－ｃ］ピリジン環）、フロピリミジン環（例、フロ［３，２－ｄ］ピリミジン環）、ピラゾロピリジン環（例、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン環）、イミダゾピラジン環（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン環）、イミダゾピリミジン環（例、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン環）、ジヒドロフロピリジン環（例、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン環）、チエノピリミジン環（例、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン環、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン環）、ジヒドロジオキシノピリジン環（例、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン環）またはジヒドロシクロペンタピリミジン環（例、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環）である。 In another embodiment of the present invention, ring A is preferably each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl),
(5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(7) an optionally substituted amino group,
(8) a carboxy group,
(9) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(10) an optionally substituted carbamoyl group,
(11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (Eg, oxazolyl)
C 3-10 cycloalkene (eg, cyclopentene), 3 to 8 which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring, 2,3-dihydro-1,4-dioxin ring) or 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, imidazole ring, A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring (eg, thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring) which may be condensed with a furan ring or a thiophene ring, more preferably (1) a halogen atom. (Eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(6) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(7) amino group,
(8) a carboxy group,
(9) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(10) a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(11) 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)
C 3-10 cycloalkene (eg, cyclopentene), 3 to 8 which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring, 2,3-dihydro-1,4-dioxin ring) or 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, imidazole ring, A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring (eg, thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring) which may be condensed with a furan ring or a thiophene ring, and more preferably (1) a halogen atom. (Eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(6) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(7) amino group,
(8) a carboxy group,
(9) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(10) a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(11) 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)
A thiazole ring (eg, 1,3-thiazole ring), a pyridine ring, which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from , Pyrimidine ring, pyrazine ring, cyclopentapyrimidine ring (eg, cyclopenta [d] pyrimidine ring), furopyridine ring (eg, furo [2,3-c] pyridine ring), furopyrimidine ring (eg, furo [3,2 -D] pyrimidine ring), pyrazolopyridine ring (eg, pyrazolo [3,4-c] pyridine ring), imidazopyrazine ring (eg, imidazo [1,2-a] pyrazine ring), imidazopyrimidine ring (eg, Imidazo [1,2-c] pyrimidine ring), dihydrofuropyridine ring (eg, 2,3-dihydrofuro [2,3-c] pyridine ring), thienopyrimidine ring (eg, thieno [3,2-d] pi Midine ring, thieno [2,3-d] pyrimidine ring), dihydrodioxinopyridine ring (eg, 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine ring) or dihydrocyclopentapyrimidine ring (Eg, 6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrimidine ring).
　Ｘは、炭素原子または窒素原子を示す。Ｘは、好ましくは、炭素原子である。 X represents a carbon atom or a nitrogen atom. X is preferably a carbon atom.
　Ｙは、結合手、Ｃ１－６アルキレン基、－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－を示す。
　Ｙとしては、好ましくは、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり、より好ましくは、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）である。 Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 — (wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), —O—, —CO—, —CONH— , -NHCO -, - S -, - S (O) -, - S (O) 2 -, - S (O) 2 NH-, or -NHS (O) 2 - it shows a.
Y is preferably a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), and more preferably a bond, — O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom).
　環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよい複素環を示す。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば、
５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環）、
３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）、
９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環）が挙げられ、
好ましくは、ピラゾール環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環などである。 Ring B represents a benzene ring which may be further substituted or a heterocyclic ring which may be further substituted.
As the “heterocycle” of the “optionally substituted heterocycle” represented by ring B, for example,
5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring),
3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring),
9-14 membered condensed bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexahydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, Diazabicycloheptane ring, diazabicyclooctane ring, diazaspirononan ring, diazaspirodecane ring),
Preferably, a pyrazole ring, a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a diazepan ring, a hexahydropyrrolopyrazine ring, a tetrahydropyrroloimidazole ring, a hexahydrooxazolopyrazine ring, a hexahydropyrrolopyrrole ring, a dihydro A quinoxaline ring, an octahydropyrrolopyridine ring, a diazabicycloheptane ring, a diazabicyclooctane ring, a diazaspirononan ring, and a diazaspirodecane ring.
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」または「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」は、置換可能な位置において、－環Ａ－Ｙ－基以外の１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、
（１）シアノ基、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
（６）Ｃ６－１４アリール基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基
が挙げられ、好ましくは、
（１）シアノ基、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、およびアミノ基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、３－メチルブタン－２－イル、２－メチルペンタン－３－イル）、
（５）ヒロドキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（７）１ないし２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいアミノ基、または
（８）カルバモイル基
である。 The “benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” or the “heterocycle” of the “optionally substituted heterocycle” represented by ring B is the -ring A— It may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents other than Y-group. As such a substituent, for example,
(1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
(5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
(6) a C 6-14 aryl group,
(7) an optionally substituted amino group,
(8) An optionally substituted carbamoyl group may be mentioned, preferably
(1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents 2-methylpentan-3-yl),
(5) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(7) an amino group optionally substituted by 1 to 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), or (8) a carbamoyl group.
　環Ｂとしては、好ましくは、それぞれ
（１）シアノ基、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
（６）Ｃ６－１４アリール基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、および
（８）置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）、または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環）であり、
より好ましくは、それぞれ
（１）シアノ基、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、およびアミノ基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、３－メチルブタン－２－イル、２－メチルペンタン－３－イル）、
（５）ヒロドキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（７）１ないし２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいアミノ基、および
（８）カルバモイル基
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環、ヘキサヒドロピロロピラジン環（例、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロピロロイミダゾール環（例、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール環）、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環（例、ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン環）、ヘキサヒドロピロロピロール環（例、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環）、ジヒドロキノキサリン環（例、３，４－ジヒドロキノキサリン環）、オクタヒドロピロロピリジン環（例、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環）、ジアザビシクロヘプタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ジアザビシクロオクタン環（例、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環）、ジアザスピロノナン環（例、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環）、またはジアザスピロデカン環（例、１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環）である。 As ring B, preferably (1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
(5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
(6) a C 6-14 aryl group,
1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from (7) an optionally substituted amino group and (8) an optionally substituted carbamoyl group Benzene ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring), 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring) , Piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring), or 9-14 membered condensed bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexa Hydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, diazabicycloheptane ring, diazabicyclooctane ring, diaza Pirononan ring, a diaza spiro decane ring),
More preferably, each (1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents 2-methylpentan-3-yl),
(5) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(7) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) and (8) carbamoyl group More preferably 1 or 2) benzene ring, pyrazole ring, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring, hexahydropyrrolopyrazine ring (which may be substituted with one or two substituents) Examples: hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine ring), tetrahydropyrroloimidazole ring (eg, tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole ring), hexahydrooxazolopyrazine ring (eg, hexahydro [ 1,3] oxazolo [3,4-a] pyrazine ring), hexahydropyrrolopyrrole ring (eg, hexahydropyrrolo [3,4-b] Pyrrole ring), dihydroquinoxaline ring (eg, 3,4-dihydroquinoxaline ring), octahydropyrrolopyridine ring (eg, octahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ring), diazabicycloheptane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring), diazabicyclooctane ring (eg, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane ring), diazaspirononan ring (eg, 1 , 7-diazaspiro [4.4] nonane ring), or diazaspirodecane ring (eg, 1,8-diazaspiro [4.5] decane ring).
　環Ｂとしては、さらに好ましくは、
（Ａ）ピラゾール環、
（Ｂ）それぞれ
　（１）シアノ基、
　（２）オキソ基、
　（３）ヒドロキシ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、およびアミノ基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、３－メチルブタン－２－イル、２－メチルペンタン－３－イル）、
　（５）ヒロドキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（７）１ないし２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいアミノ基、および
　（８）カルバモイル基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはジアゼパン環、または
（Ｃ）それぞれ
　（１）オキソ基、および
　（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ヘキサヒドロピロロピラジン環（例、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロピロロイミダゾール環（例、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール環）、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環（例、ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン環）、ヘキサヒドロピロロピロール環（例、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環）、ジヒドロキノキサリン環（例、３，４－ジヒドロキノキサリン環）、オクタヒドロピロロピリジン環（例、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環）、ジアザビシクロヘプタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ジアザビシクロオクタン環（例、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環）、ジアザスピロノナン環（例、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環）、またはジアザスピロデカン環（例、１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環）
である。 Ring B is more preferably
(A) a pyrazole ring,
(B) each (1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents 2-methylpentan-3-yl),
(5) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(7) an amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), and (8) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from carbamoyl groups, More preferably 1 or 2) a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, or a diazepan ring, or (C) each (1) an oxo group, And (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
A hexahydropyrrolopyrazine ring (eg, hexahydropyrrolo [1,2-], which may be substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from a) pyrazine ring), tetrahydropyrroloimidazole ring (eg, tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole ring), hexahydrooxazolopyrazine ring (eg, hexahydro [1,3] oxazolo [3,4- a) pyrazine ring), hexahydropyrrolopyrrole ring (eg, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole ring), dihydroquinoxaline ring (eg, 3,4-dihydroquinoxaline ring), octahydropyrrolopyridine ring (eg, , Octahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ring), diazabicycloheptane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2 1] heptane ring), diazabicyclooctane ring (eg, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane ring), diazaspirononan ring (eg, 1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring) ), Or a diazaspirodecane ring (eg, 1,8-diazaspiro [4.5] decane ring)
It is.
　本願発明の別の実施態様では、環Ｂは、好ましくは、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、３－メチル－ブタン－２－イル、４－メチル－ペンタン－３－イル、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル）、
　（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（７）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（８）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　（９）置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、および
　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、フリル、ピリジル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、オクタヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロベンゾジアゼピン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロヘプタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環、ジアザスピロウンデカン環、オキサアザスピロノナン環、オキサアザスピロデカン環）であり、より好ましくは、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、３－メチル－ブタン－２－イル、４－メチル－ペンタン－３－イル、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル）、
　（６）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（７）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　（９）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）カルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、および
　（１２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、フリル、ピリジル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、オクタヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロベンゾジアゼピン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロヘプタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環、ジアザスピロウンデカン環、オキサアザスピロノナン環、オキサアザスピロデカン環）であり、さらに好ましくは、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、３－メチル－ブタン－２－イル、４－メチル－ペンタン－３－イル、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル）、
　（６）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（７）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　（９）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）カルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、および
　（１２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、フリル、ピリジル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリジン環（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環）、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環（例、１，４－ジアゼパン環）、ヘキサヒドロピロロピラジン環（例、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロピロロイミダゾール環（例、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール環）、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環（例、ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン環）、ヘキサヒドロピロロピロール環（例、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環）、ジヒドロキノキサリン環（例、３，４－ジヒドロキノキサリン環）、オクタヒドロピロロピリジン環（例、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環）、オクタヒドロピリドピラジン環（例、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロベンゾジアゼピン環（例、１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン環）、ジアザビシクロヘプタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ジアザビシクロオクタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環）、ジアザスピロヘプタン環（例、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環）、ジアザスピロノナン環（例、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環）、ジアザスピロデカン環（例、１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環、２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン環）、ジアザスピロウンデカン環（例、１，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環）、オキサアザスピロノナン環（例、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン環）またはオキサアザスピロデカン環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン環、２－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン環）である。 In another embodiment of the present invention, ring B is preferably each (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom),
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butan-2-yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3, 3-dimethyl-butan-2-yl),
(6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(7) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(8) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
(9) an optionally substituted amino group,
(10) an optionally substituted carbamoyl group,
(11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl), and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle Ring group (eg, pyrazolyl, furyl, pyridyl)
A benzene ring, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Eg, pyrazole ring, imidazole ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, tetrahydropyridine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring) or 9 to 14-membered fused bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexahydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, octahydro Pyridopyrazine ring, tetrahydrobenzodiazepine ring, diazabicycloheptane ring, diazabi Crooctane ring, diazaspiroheptane ring, diazaspirononan ring, diazaspirodecane ring, diazaspiroundecane ring, oxaazaspirononan ring, oxaazaspirodecane ring), more preferably (1) Halogen atoms (eg, fluorine atoms),
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) Halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group, C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), C 6-14 aryl group ( C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butane-2) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from an amino group, eg, phenyl) -Yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3,3-dimethyl-butan-2-yl),
(6) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(7) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(8) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
(9) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(10) a carbamoyl group,
(11) 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrahydropyranyl), and (12) a halogen atom (e.g., fluorine atom), a halogen atom (e.g., fluorine atom) and C 6-14 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an aryl group (eg, phenyl) and an oxo group 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, furyl, pyridyl) optionally substituted by
A benzene ring, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Eg, pyrazole ring, imidazole ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, tetrahydropyridine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring) or 9 to 14-membered fused bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexahydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, octahydro Pyridopyrazine ring, tetrahydrobenzodiazepine ring, diazabicycloheptane ring, diazabi Crooctane ring, diazaspiroheptane ring, diazaspirononan ring, diazaspirodecane ring, diazaspiroundecane ring, oxaazaspirononan ring, oxaazaspirodecane ring), and more preferably (1) Halogen atoms (eg, fluorine atoms),
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) Halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group, C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), C 6-14 aryl group ( C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butane-2) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from an amino group, eg, phenyl) -Yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3,3-dimethyl-butan-2-yl),
(6) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(7) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(8) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
(9) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(10) a carbamoyl group,
(11) 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl), and (12) halogen atom (eg, fluorine atom), halogen atom (eg, fluorine atom) and C 6-14 aryl group (e.g., phenyl) 1-3 optionally substituted by a substituent a C 1-6 alkyl group selected from (eg, methyl, ethyl) and 1 to 3 substituents selected from oxo group 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, furyl, pyridyl) optionally substituted by
Benzene ring, pyrazole ring, imidazole ring, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from , Piperidine ring, tetrahydropyridine ring (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridine ring), piperazine ring, morpholine ring, diazepane ring (eg, 1,4-diazepane ring), hexahydropyrrolopyrazine ring (eg, Hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine ring), tetrahydropyrroloimidazole ring (eg, tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole ring), hexahydrooxazolopyrazine ring (eg, hexahydro [1, 3] oxazolo [3,4-a] pyrazine ring), hexahydropyrrolopyrrole ring (eg, hexahydropyrrolo [3 4-b] pyrrole ring), dihydroquinoxaline ring (eg, 3,4-dihydroquinoxaline ring), octahydropyrrolopyridine ring (eg, octahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ring), octahydropyriline Dopyrazine ring (eg, octahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine ring), tetrahydrobenzodiazepine ring (eg, 1,2,3,5-tetrahydro-4H-1,4-benzodiazepine ring), diaza Bicycloheptane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring), diazabicyclooctane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane ring, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane ring), diazaspiroheptane ring (eg, 2,6-diazaspiro [3.3] heptane ring), diazaspirononan ring ( , 1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring), diazaspirodecane ring (eg, 1,8-diazaspiro [4.5] decane ring, 2,7-diazaspiro [4.5] decane ring), Diazaspiroundecane ring (eg, 1,4-diazaspiro [5.5] undecane ring), oxaazaspirononan ring (eg, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane ring) or oxaazaspirodecane A ring (eg, 1-oxa-7-azaspiro [4.5] decane ring, 2-oxa-7-azaspiro [4.5] decane ring).
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基であり；
　環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、またはチエノピリミジン環であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）シアノ基、
　（２）オキソ基、
　（３）ヒドロキシ基、
　（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　（６）Ｃ６－１４アリール基、
　（７）置換されていてもよいアミノ基、および
　（８）置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）、または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環）である；
化合物（Ｉ）。 Preferable examples of compound (I) include the following compounds.
[Compound A]
R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy ), A cyano group, or an optionally substituted amino group;
Ring A is a thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, or thienopyrimidine ring, each of which may be further substituted;
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring B is each (1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
(5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
(6) a C 6-14 aryl group,
(7) an optionally substituted amino group, and (8) 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from an optionally substituted carbamoyl group Benzene ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring), 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring) , Piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring), or 9-14 membered condensed bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexa Hydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, diazabicycloheptane ring, diazabicyclooctane ring, diaza Spirononan ring, diazaspirodecane ring);
Compound (I).
［化合物Ｂ］
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、１ないし２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、またはシアノ基であり；
　Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）であり；
　環Ａが、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、およびカルバモイル基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、またはチエノピリミジン環であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）シアノ基、
　（２）オキソ基、
　（３）ヒドロキシ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、およびアミノ基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、３－メチルブタン－２－イル、２－メチルペンタン－３－イル）、
　（５）ヒロドキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（７）１ないし２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいアミノ基、および
　（８）カルバモイル基
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環、ヘキサヒドロピロロピラジン環（例、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロピロロイミダゾール環（例、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール環）、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環（例、ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン環）、ヘキサヒドロピロロピロール環（例、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環）、ジヒドロキノキサリン環（例、３，４－ジヒドロキノキサリン環）、オクタヒドロピロロピリジン環（例、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環）、ジアザビシクロヘプタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ジアザビシクロオクタン環（例、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環）、ジアザスピロノナン環（例、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環）、またはジアザスピロデカン環（例、１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound B]
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom), a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, or an amino group optionally substituted by 1 to 2 C 1-6 alkyl groups Or a cyano group;
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy);
Ring A is 1 to 4 (preferably 1 to 4) each selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group. A thiazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, or a thienopyrimidine ring, which may be further substituted with 3 (and more preferably 1 or 2) substituents;
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
Ring B is each (1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents 2-methylpentan-3-yl),
(5) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(7) an amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), and (8) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from carbamoyl groups, More preferably 1 or 2) a benzene ring, a pyrazole ring, a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a diazepan ring, a hexahydropyrrolopyrazine ring ( Examples: hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine ring), tetrahydropyrroloimidazole ring (eg, tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole ring), hexahydrooxazolopyrazine ring (eg, hexahydro [ 1,3] oxazolo [3,4-a] pyrazine ring), hexahydropyrrolopyrrole ring (eg, hexahydropyrrolo [3,4-b Pyrrole ring), dihydroquinoxaline ring (eg, 3,4-dihydroquinoxaline ring), octahydropyrrolopyridine ring (eg, octahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ring), diazabicycloheptane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring), diazabicyclooctane ring (eg, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane ring), diazaspirononan ring (eg, 1 , 7-diazaspiro [4.4] nonane ring), or diazaspirodecane ring (eg, 1,8-diazaspiro [4.5] decane ring);
Compound (I).
［化合物Ｃ］
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）であり；
　環Ａが、
（１）チアゾール環、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、およびカルバモイル基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（３）１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいピリミジン環、または
（４）チエノピリミジン環
であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
　環Ｂが、
（Ａ）ピラゾール環、
（Ｂ）それぞれ
　（１）シアノ基、
　（２）オキソ基、
　（３）ヒドロキシ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）、およびアミノ基から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、３－メチルブタン－２－イル、２－メチルペンタン－３－イル）、
　（５）ヒロドキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（７）１ないし２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいアミノ基、および
　（８）カルバモイル基
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはジアゼパン環、または
（Ｃ）それぞれ
　（１）オキソ基、および
　（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ヘキサヒドロピロロピラジン環（例、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロピロロイミダゾール環（例、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール環）、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環（例、ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン環）、ヘキサヒドロピロロピロール環（例、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環）、ジヒドロキノキサリン環（例、３，４－ジヒドロキノキサリン環）、オクタヒドロピロロピリジン環（例、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環）、ジアザビシクロヘプタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ジアザビシクロオクタン環（例、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環）、ジアザスピロノナン環（例、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環）、またはジアザスピロデカン環（例、１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環）
である；
化合物（Ｉ）。 [Compound C]
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom);
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy);
Ring A is
(1) a thiazole ring,
(2) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and a carbamoyl group , More preferably 1 or 2) substituents which may be further substituted with substituents,
(3) a pyrimidine ring optionally substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) halogen atoms (eg, fluorine atom), or (4) a thienopyrimidine ring Is;
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
Ring B is
(A) a pyrazole ring,
(B) each (1) a cyano group,
(2) an oxo group,
(3) a hydroxy group,
(4) 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl), and an amino group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 3-methylbutan-2-yl) which may be substituted with (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents 2-methylpentan-3-yl),
(5) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(7) an amino group optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), and (8) 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from carbamoyl groups, More preferably 1 or 2) a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, or a diazepan ring, or (C) each (1) an oxo group, And (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
A hexahydropyrrolopyrazine ring (eg, hexahydropyrrolo [1,2-], which may be substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from a) pyrazine ring), tetrahydropyrroloimidazole ring (eg, tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole ring), hexahydrooxazolopyrazine ring (eg, hexahydro [1,3] oxazolo [3,4- a) pyrazine ring), hexahydropyrrolopyrrole ring (eg, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole ring), dihydroquinoxaline ring (eg, 3,4-dihydroquinoxaline ring), octahydropyrrolopyridine ring (eg, , Octahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ring), diazabicycloheptane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2 1] heptane ring), diazabicyclooctane ring (eg, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane ring), diazaspirononan ring (eg, 1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring) ), Or a diazaspirodecane ring (eg, 1,8-diazaspiro [4.5] decane ring)
Is
Compound (I).
［化合物Ｄ］
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）または置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）であり；
　環Ａが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（７）置換されていてもよいアミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルケン（例、シクロペンテン）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環、チオフェン環）と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環（例、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、３－メチル－ブタン－２－イル、４－メチル－ペンタン－３－イル、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル）、
　（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（７）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（８）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　（９）置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、および
　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、フリル、ピリジル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、オクタヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロベンゾジアゼピン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロヘプタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環、ジアザスピロウンデカン環、オキサアザスピロノナン環、オキサアザスピロデカン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound D]
R 1 , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom), an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy A group (eg, cyclobutyloxy) or an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl),
(5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(7) an optionally substituted amino group,
(8) a carboxy group,
(9) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(10) an optionally substituted carbamoyl group,
(11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (Eg, oxazolyl)
C 3-10 cycloalkene (eg, cyclopentene), 3 to 8 which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring, 2,3-dihydro-1,4-dioxin ring) or 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, imidazole ring, A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring (eg, thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring) which may be condensed with a furan ring or a thiophene ring;
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
Rings B are each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butan-2-yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3, 3-dimethyl-butan-2-yl),
(6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(7) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(8) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
(9) an optionally substituted amino group,
(10) an optionally substituted carbamoyl group,
(11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl), and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle Ring group (eg, pyrazolyl, furyl, pyridyl)
A benzene ring, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Eg, pyrazole ring, imidazole ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, tetrahydropyridine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring) or 9 to 14-membered fused bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexahydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, octahydro Pyridopyrazine ring, tetrahydrobenzodiazepine ring, diazabicycloheptane ring, diazabi Kurookutan ring, diaza spiro heptane ring, diaza spiro nonane ring, diaza spiro decane ring, diaza spiro undecane ring, oxa-aza spiro nonane ring, oxa-aza spiro decane ring);
Compound (I).
［化合物Ｅ］
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）またはＣ６－１４アリール基（例、フェニル）であり；
　環Ａが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（７）アミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
　（１０）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
　（１２）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルケン（例、シクロペンテン）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環、チオフェン環）と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環（例、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、３－メチル－ブタン－２－イル、４－メチル－ペンタン－３－イル、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル）、
　（６）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（７）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　（９）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）カルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、および
　（１２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、フリル、ピリジル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、イミダゾール環）、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環）または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ヘキサヒドロピロロピラジン環、テトラヒドロピロロイミダゾール環、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環、ヘキサヒドロピロロピロール環、ジヒドロキノキサリン環、オクタヒドロピロロピリジン環、オクタヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロベンゾジアゼピン環、ジアザビシクロヘプタン環、ジアザビシクロオクタン環、ジアザスピロヘプタン環、ジアザスピロノナン環、ジアザスピロデカン環、ジアザスピロウンデカン環、オキサアザスピロノナン環、オキサアザスピロデカン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound E]
R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, , Cyclopropyl), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, be cyclobutyloxy) or C 6-14 aryl group (e.g., phenyl);
Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(6) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(7) amino group,
(8) a carboxy group,
(9) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(10) a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(11) 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)
C 3-10 cycloalkene (eg, cyclopentene), 3 to 8 which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring, 2,3-dihydro-1,4-dioxin ring) or 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, imidazole ring, A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring (eg, thiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring) which may be condensed with a furan ring or a thiophene ring;
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
Rings B are each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) Halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group, C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), C 6-14 aryl group ( C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butane-2) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from an amino group, eg, phenyl) -Yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3,3-dimethyl-butan-2-yl),
(6) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(7) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(8) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
(9) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(10) a carbamoyl group,
(11) 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl), and (12) halogen atom (eg, fluorine atom), halogen atom (eg, fluorine atom) and C 6-14 aryl group (e.g., phenyl) 1-3 optionally substituted by a substituent a C 1-6 alkyl group selected from (eg, methyl, ethyl) and 1 to 3 substituents selected from oxo group 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, furyl, pyridyl) optionally substituted by
A benzene ring, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Eg, pyrazole ring, imidazole ring), 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, piperidine ring, tetrahydropyridine ring, piperazine ring, morpholine ring, diazepan ring) or 9 to 14-membered fused bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, hexahydropyrrolopyrazine ring, tetrahydropyrroloimidazole ring, hexahydrooxazolopyrazine ring, hexahydropyrrolopyrrole ring, dihydroquinoxaline ring, octahydropyrrolopyridine ring, octahydro Pyridopyrazine ring, tetrahydrobenzodiazepine ring, diazabicycloheptane ring, diazabi Kurookutan ring, diaza spiro heptane ring, diaza spiro nonane ring, diaza spiro decane ring, diaza spiro undecane ring, oxa-aza spiro nonane ring, oxa-aza spiro decane ring);
Compound (I).
［化合物Ｆ］
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）またはＣ６－１４アリール基（例、フェニル）であり；
　環Ａが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（７）アミノ基、
　（８）カルボキシ基、
　（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
　（１０）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
　（１２）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環（例、１，３－チアゾール環）、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、シクロペンタピリミジン環（例、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環）、フロピリジン環（例、フロ［２，３－ｃ］ピリジン環）、フロピリミジン環（例、フロ［３，２－ｄ］ピリミジン環）、ピラゾロピリジン環（例、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン環）、イミダゾピラジン環（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン環）、イミダゾピリミジン環（例、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン環）、ジヒドロフロピリジン環（例、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン環）、チエノピリミジン環（例、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン環、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン環）、ジヒドロジオキシノピリジン環（例、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン環）またはジヒドロシクロペンタピリミジン環（例、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）オキソ基、
　（４）ヒドロキシ基、
　（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、３－メチル－ブタン－２－イル、４－メチル－ペンタン－３－イル、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル）、
　（６）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　（７）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　（９）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　（１０）カルバモイル基、
　（１１）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、および
　（１２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、フリル、ピリジル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリジン環（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環）、ピペラジン環、モルホリン環、ジアゼパン環（例、１，４－ジアゼパン環）、ヘキサヒドロピロロピラジン環（例、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロピロロイミダゾール環（例、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール環）、ヘキサヒドロオキサゾロピラジン環（例、ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン環）、ヘキサヒドロピロロピロール環（例、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール環）、ジヒドロキノキサリン環（例、３，４－ジヒドロキノキサリン環）、オクタヒドロピロロピリジン環（例、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環）、オクタヒドロピリドピラジン環（例、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン環）、テトラヒドロベンゾジアゼピン環（例、１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン環）、ジアザビシクロヘプタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ジアザビシクロオクタン環（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環）、ジアザスピロヘプタン環（例、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環）、ジアザスピロノナン環（例、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環）、ジアザスピロデカン環（例、１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン環、２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン環）、ジアザスピロウンデカン環（例、１，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環）、オキサアザスピロノナン環（例、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン環）またはオキサアザスピロデカン環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン環、２－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound F]
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
R 3 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) An optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy) or a C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(6) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(7) amino group,
(8) a carboxy group,
(9) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(10) a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(11) 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl), and (12) 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)
A thiazole ring (eg, 1,3-thiazole ring), a pyridine ring, which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from , Pyrimidine ring, pyrazine ring, cyclopentapyrimidine ring (eg, cyclopenta [d] pyrimidine ring), furopyridine ring (eg, furo [2,3-c] pyridine ring), furopyrimidine ring (eg, furo [3,2 -D] pyrimidine ring), pyrazolopyridine ring (eg, pyrazolo [3,4-c] pyridine ring), imidazopyrazine ring (eg, imidazo [1,2-a] pyrazine ring), imidazopyrimidine ring (eg, Imidazo [1,2-c] pyrimidine ring), dihydrofuropyridine ring (eg, 2,3-dihydrofuro [2,3-c] pyridine ring), thienopyrimidine ring (eg, thieno [3,2-d] pi Midine ring, thieno [2,3-d] pyrimidine ring), dihydrodioxinopyridine ring (eg, 2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine ring) or dihydrocyclopentapyrimidine ring (Eg, 6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrimidine ring);
X is a carbon atom;
Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
Rings B are each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(2) a cyano group,
(3) an oxo group,
(4) a hydroxy group,
(5) Halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group, C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), C 6-14 aryl group ( C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 3-methyl-butane-2) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from an amino group, eg, phenyl) -Yl, 4-methyl-pentan-3-yl, 3,3-dimethyl-butan-2-yl),
(6) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with a hydroxy group,
(7) selected from a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(8) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
(9) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(10) a carbamoyl group,
(11) 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl), and (12) halogen atom (eg, fluorine atom), halogen atom (eg, fluorine atom) and C 6-14 aryl group (e.g., phenyl) 1-3 optionally substituted by a substituent a C 1-6 alkyl group selected from (eg, methyl, ethyl) and 1 to 3 substituents selected from oxo group 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, furyl, pyridyl) optionally substituted by
Benzene ring, pyrazole ring, imidazole ring, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from , Piperidine ring, tetrahydropyridine ring (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridine ring), piperazine ring, morpholine ring, diazepane ring (eg, 1,4-diazepane ring), hexahydropyrrolopyrazine ring (eg, Hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine ring), tetrahydropyrroloimidazole ring (eg, tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole ring), hexahydrooxazolopyrazine ring (eg, hexahydro [1, 3] oxazolo [3,4-a] pyrazine ring), hexahydropyrrolopyrrole ring (eg, hexahydropyrrolo [3 4-b] pyrrole ring), dihydroquinoxaline ring (eg, 3,4-dihydroquinoxaline ring), octahydropyrrolopyridine ring (eg, octahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ring), octahydropyriline Dopyrazine ring (eg, octahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine ring), tetrahydrobenzodiazepine ring (eg, 1,2,3,5-tetrahydro-4H-1,4-benzodiazepine ring), diaza Bicycloheptane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring), diazabicyclooctane ring (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane ring, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane ring), diazaspiroheptane ring (eg, 2,6-diazaspiro [3.3] heptane ring), diazaspirononan ring ( , 1,7-diazaspiro [4.4] nonane ring), diazaspirodecane ring (eg, 1,8-diazaspiro [4.5] decane ring, 2,7-diazaspiro [4.5] decane ring), Diazaspiroundecane ring (eg, 1,4-diazaspiro [5.5] undecane ring), oxaazaspirononane ring (eg, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane ring) or oxaazaspirodecane A ring (eg, 1-oxa-7-azaspiro [4.5] decane ring, 2-oxa-7-azaspiro [4.5] decane ring);
Compound (I).
［化合物Ｇ－１］
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）またはＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）であり；
　環Ａが、それぞれ
　（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　（２）シアノ基、
　（３）ニトロ基、
　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
　（５）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　（６）アミノ基、および
　（７）カルバモイル基、
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、フラン環）と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）ヒドロキシ基、
　（２）ヒドロキシ基およびＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
　（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環、ピペラジン環、ジアゼパン環）または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環（例、ジアザスピロウンデカン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound G-1]
R 1 , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group (eg, ethoxy) or a C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclobutyloxy);
Ring A is each (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(2) a cyano group,
(3) Nitro group,
(4) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group,
(5) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(6) an amino group, and (7) a carbamoyl group,
A 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan) which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle (eg, pyridine ring, pyrimidine ring) that may be condensed with a ring;
X is a carbon atom;
Y is a bond;
Ring B is each (1) a hydroxy group,
(2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isobutyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), And (3) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
A 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (eg, optionally substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from A piperidine ring, piperazine ring, diazepan ring) or a 9-14 membered fused bicyclic non-aromatic heterocycle (eg, diazaspiroundecane ring);
Compound (I).
［化合物Ｇ－２］
７－エトキシ－１－（６－（（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）イソニコチンアミドまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（３－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
６－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルまたはその塩；
１－（５－フルオロ－２－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（３－（シクロプロピルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－フルオロ－６－（３－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－エトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－エトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－フルオロ－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－メトキシ－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－（シクロブチルオキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－フルオロ－６－（（２ＳＲ，５ＲＳ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３，５－ジフルオロ－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（５－フルオロ－２－（２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－ニトロ－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－アミノ－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（５－（２－フェニルピペラジン－１－イル）フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）－６－（２－フェニルピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（３－イソブチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（３－イソブチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（１，４－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－フルオロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；または
１－（５－フルオロ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 [Compound G-2]
7-Ethoxy-1- (6-((2S) -2-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- On or its salts;
2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -6- (2-phenylpiperazin-1-yl) isonicotinamide or a salt thereof;
1- (3-Chloro-6- (3- (hydroxymethyl) -3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine -2-one or a salt thereof;
6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -2- (2-phenylpiperazin-1-yl) nicotinonitrile or a salt thereof;
1- (5-Fluoro-2- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (3-Chloro-6- (3- (cyclopropylmethyl) -3- (hydroxymethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5 -B] pyridin-2-one or a salt thereof;
1- (3-Fluoro-6- (3- (hydroxymethyl) -3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine -2-one or a salt thereof;
1- (3-Chloro-6- (1,4-diazepan-1-yl) pyridin-2-yl) -7-ethoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -On or its salt;
1- (3-Chloro-6- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -7-ethoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or its salt;
1- (3-Fluoro-6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (3-methoxy-6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (3-Chloro-6- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -7- (cyclobutyloxy) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -On or its salt;
1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b ] Pyridin-2-one or a salt thereof;
1- (3-Fluoro-6-((2SR, 5RS) -2- (3-fluorophenyl) -5- (hydroxymethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro- 2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof;
1- (3,5-difluoro-6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or Its salt;
1- (5-Fluoro-2- (2- (3-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -On or its salt;
1- (3-Nitro-6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (3-Amino-6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (5- (2-phenylpiperazin-1-yl) furo [2,3-c] pyridin-7-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2- On or its salts;
2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -6- (2-phenylpiperazin-1-yl) nicotinonitrile or a salt thereof;
1- (3-Chloro-6- (3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (3-Chloro-6- (3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (3-Chloro-6- (1,4-diazaspiro [5.5] undec-4-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine -2-one or a salt thereof;
1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] Pyridin-2-one or a salt thereof;
1- (3-Fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] Pyridin-2-one or a salt thereof;
1- (2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [ 4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof; or 1- (5-fluoro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl ) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof.
［化合物Ｈ－１］
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
　環Ａが、１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でさらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環（例、ピリジン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　Ｙが、結合手であり；
　環Ｂが、それぞれ
　（１）ヒドロキシ基、および
　（２）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン環、ピペラジン環）である；
化合物（Ｉ）。 [Compound H-1]
R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms;
A monocyclic nitrogen-containing fragrance in which ring A may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom) Group heterocycle (eg, pyridine ring);
X is a carbon atom;
Y is a bond;
Each ring B is (1) a hydroxy group, and (2) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms).
A 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine) which may be further substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Ring, piperazine ring);
Compound (I).
［化合物Ｈ－２］
１－（６－（（２Ｒ）－２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ）－３－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；
１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩；または
１－（３－フルオロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 [Compound H-2]
1- (6-((2R) -2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof ;
1- (6-((2R) -2- (3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -On or its salt;
1- (3-Chloro-6-((3S) -3-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- On or its salts;
1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one or a salt thereof; or 1- (3-fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof.
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１～８９、９３、９６～１２８、１３０～１７０、１７３～１８７、１８９～２２５および２２７～３７６の化合物が挙げられる。 Specific examples of the compound (I) include compounds of Examples 1 to 89, 93, 96 to 128, 130 to 170, 173 to 187, 189 to 225, and 227 to 376 described later.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 When compound (I) is a salt, examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. Examples include salts. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts In addition, when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
［製造方法］
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を説明する。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、原料化合物より、自体公知の手段を用いて、例えば、以下に示される製造法によって製造できる。以下の製造法の各工程において、「室温」は通常１０ないし３５℃の範囲を示し、製造スキーム中に記載されている化学構造式に用いられる記号は、特記しない限り、前記の定義に従う。 [Production method]
Below, the manufacturing method of the compound (I) or its salt of this invention is demonstrated.
Compound (I) or a salt thereof can be produced from a raw material compound by a method known per se, for example, by the production method shown below. In each step of the following production method, “room temperature” usually indicates a range of 10 to 35 ° C., and symbols used in chemical structural formulas described in the production scheme follow the above definitions unless otherwise specified.
　以下の各反応において、原料化合物や中間体は塩であってもよく、このような塩としては、例えば前記の化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。 In each of the following reactions, the raw material compound or intermediate may be a salt, and examples of such a salt include the same salts as the compound (I).
　また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００６年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載の方法等に準じて行えばよい。 In each of the following reactions, when the starting compound or intermediate has an amino group, carboxyl group or hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. It may be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction. These protecting groups can be introduced or removed by methods known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. W. W. W. W. The method may be performed according to the above method.
　アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基（例、ベンジル、４－メトキシベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（明細書中「Ｂｏｃ」と略記する場合もある））、ベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル等）等が挙げられる。これらの保護基は、さらにハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the amino group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, a formyl group, A C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, a tert-butoxycarbonyl group (sometimes abbreviated as “Boc” in the specification)), a benzoyl group, a 4-fluorobenzoyl group, C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl etc.), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl etc.), trityl group, phthaloyl group, N, N- dimethylaminomethylene group, C 1-6 alkyl silyl group which may be substituted with group (eg, trimethylsilyl , Triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, tert- butyldiethylsilyl and the like), C 2-6 alkenyl group (e.g., 1-allyl, etc.) and the like. These protecting groups may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１４アラルキル基（例、ベンジル等）、フェニル基、トリチル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル等）等が挙げられる。 Examples of the carboxyl-protecting group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl etc.), a phenyl group, a trityl group, and a silyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group. Groups (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl, etc.) and the like.
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１４アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル等）等が挙げられる。これらの保護基は、さらにハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for hydroxy group include C 1-6 alkyl group, phenyl group, trityl group, C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, benzoyl group C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl etc.), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, silyl group optionally substituted with C 1-6 alkyl group (eg, trimethylsilyl, Triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl, etc.) and the like. These protecting groups may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
　上記した保護基は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００６年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載の方法等により除去することができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法や還元法等を用いることができる。 The above-mentioned protecting group is a method known per se, for example, the method described by Wiley-Interscience 2006 published in “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. et al.). Can be removed. Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) The method used, the reduction method, etc. can be used.
　また、各工程で得られた中間体は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離して用いることもできる。単離する場合は、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。 The intermediate obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from a reaction mixture according to a conventional method. In the case of isolation, it can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
　以下に述べる各工程は、無溶媒で、あるいは適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができ、二種以上の溶媒を適宜の割合で混合した溶媒を用いてもよい。本発明化合物の製造法に用いられる溶媒の例として、具体的には下記の溶媒が挙げられる。
アルコール類：
メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール等；
エーテル類：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等；
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等；
飽和炭化水素類：
シクロヘキサン、ヘキサン等；
アミド類：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ－メチルピロリドン等；
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等；
ニトリル類：
アセトニトリル、プロピオニトリル等；
スルホキシド類：
ジメチルスルホキシド等；
芳香族有機塩基類：
ピリジン、ルチジン等；
酸無水物類：
無水酢酸等；
有機酸類：
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等；
無機酸類：
塩酸、硫酸等；
エステル類：
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等；
ケトン類：
アセトン、メチルエチルケトン等。 Each step described below can be performed without a solvent or by dissolving or suspending in an appropriate solvent, and a solvent in which two or more solvents are mixed at an appropriate ratio may be used. Specific examples of the solvent used in the production method of the compound of the present invention include the following solvents.
Alcohols:
Methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, tert-amyl alcohol and the like;
Ethers:
Diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc .;
Aromatic hydrocarbons:
Benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, etc .;
Saturated hydrocarbons:
Cyclohexane, hexane, etc .;
Amides:
N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone, etc .;
Halogenated hydrocarbons:
Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc .;
Nitriles:
Acetonitrile, propionitrile, etc .;
Sulfoxides:
Dimethyl sulfoxide, etc .;
Aromatic organic bases:
Pyridine, lutidine, etc .;
Acid anhydrides:
Acetic anhydride, etc .;
Organic acids:
Formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc .;
Inorganic acids:
Hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .;
Esters:
Methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, etc .;
Ketones:
Acetone, methyl ethyl ketone, etc.
　本発明化合物の製造法に用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には下記の塩基又は脱酸剤が挙げられる。
無機塩基類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、フッ化カリウム等；
塩基性塩類：
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等；
有機塩基類：
トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール等；
金属アルコキシド類：
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等；
アルカリ金属水素化物類：
水素化ナトリウム、水素化カリウム等；
金属アミド類：
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等；
有機リチウム類：
メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等。 Specific examples of the base or deoxidizing agent used in the production method of the compound of the present invention include the following bases or deoxidizing agents.
Inorganic bases:
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, potassium fluoride, etc .;
Basic salts:
Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .;
Organic bases:
Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole, etc .;
Metal alkoxides:
Sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and the like;
Alkali metal hydrides:
Sodium hydride, potassium hydride and the like;
Metal amides:
Sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .;
Organolithium:
Methyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like.
　本発明化合物の製造法に用いられる酸、又は酸性触媒の例として、具体的には下記の酸、又は酸性触媒が挙げられる。
無機酸類：
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等；
有機酸類：
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等；
ルイス酸：
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等。 Specific examples of the acid or acidic catalyst used in the production method of the compound of the present invention include the following acids or acidic catalysts.
Inorganic acids:
Hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .;
Organic acids:
Acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .;
Lewis acid:
Boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
　化合物（Ｉ）は、例えば、下記のＡ法、Ｂ法、Ｃ法を用いて製造することができる。
（Ａ法） Compound (I) can be produced, for example, using the following Method A, Method B, or Method C.
(Method A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、ＬＧは脱離基を示し、その他記号は前記と同義を示す。］
　ＰＧで示される保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基（例、ベンジル、４－メトキシベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル等）、メトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等が挙げられる [Wherein, PG represents an amino-protecting group, LG represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
Examples of the protecting group represented by PG include a C 1-6 alkyl group, a C 7-14 aralkyl group (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, a formyl group C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, 4-fluorobenzoyl group, C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, etc.), C 7-14 aralkyloxy -Carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, silyl group optionally substituted by C 1-6 alkyl group (Eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl tert- butyldiethylsilyl and the like), C 2-6 alkenyl group (e.g., 1-allyl, etc.), methoxymethyl group, and a trimethylsilyl ethoxymethyl group
　ＬＧで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基など）；Ｃ７－１４アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など）など）、［（オキシド）フェニル－λ４－スルファニリデン］ジメチルアンモニウム基などが挙げられる。 As the leaving group represented by LG, for example, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), an optionally substituted sulfonyloxy group (for example, 1 to 3 halogen atoms are substituted). which may be C 1-6 alkylsulfonyloxy group (e.g., methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, etc. trifluoromethanesulfonyloxy group); 1 to be substituted with 3 C 1-6 alkyl groups Good C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.); C 7-14 aralkylsulfonyloxy group (eg, benzylsulfonyloxy group, etc.), [(oxide) Phenyl-λ4-sulfanilidene] dimethylammonium group, etc. It is below.
（工程Ａ－１）
　本工程は、化合物（ＩＩ）のアミノ基を保護することにより化合物（ＩＩＩ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基または酸の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　「ＰＧ」としては、トリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
　ＰＧの導入は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）に記載の方法から選択して行うことができる。例えば、トリメチルシリルエトキシメチル基を用いる場合、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８（１７），６５２６－６５３７（２０１０）に記載の方法に準じて行うことができる。
　本工程で得られた化合物（ＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。 (Process A-1)
This step is a step of converting to compound (III) by protecting the amino group of compound (II). This step can be carried out in the presence of a base or acid, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
“PG” is preferably a trimethylsilylethoxymethyl group.
The introduction of PG can be performed by selecting from methods described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication). For example, when a trimethylsilylethoxymethyl group is used, it can be carried out according to the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18 (17), 6526-6537 (2010).
Compound (III) obtained in this step may be used for the next reaction without isolation.
　本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 Compound (II) used as a raw material in this method may be a commercially available product, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
（工程Ａ－２）
　本工程は、化合物（ＩＩＩ）のニトロ基を還元することにより化合物（ＩＶ）へ変換する工程である。
　「ニトロ基の還元」は、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッケルなどの遷移金属触媒を用いた接触還元反応による方法；水素化アルミニウムリチウムおよび２価ニッケルクロリド存在下でのテトラヒドロホウ酸ナトリウム等の金属水素化物を用いた方法；酸性条件下での亜鉛、鉄、スズなどの金属粉を用いる方法；等によって行うことができる。これらの反応の中でも、接触還元反応による方法が好ましい。例えば、パラジウムを用いる方法の場合、ＷＯ２０１２／０５８１２５に記載の方法に準じて行うことができる。
　本工程で得られた化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。 (Process A-2)
This step is a step of converting the compound (III) into the compound (IV) by reducing the nitro group.
“Reduction of nitro group” means, for example, a method by catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum, rhodium, Raney nickel, and the like; It can be carried out by a method using a metal hydride; a method using metal powder such as zinc, iron or tin under acidic conditions; Among these reactions, a method using a catalytic reduction reaction is preferable. For example, in the case of a method using palladium, it can be carried out according to the method described in WO2012 / 058125.
Compound (IV) obtained in this step may be used for the next reaction without isolation.
（工程Ａ－３）
　本工程は、化合物（ＩＶ）を分子内環化反応によって、化合物（Ｖ）へ変換する工程である。「分子内環化反応」は、塩基の存在下、無溶媒で、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施される。 (Step A-3)
This step is a step of converting compound (IV) to compound (V) by intramolecular cyclization reaction. The “intramolecular cyclization reaction” is performed in the presence of a base, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　「塩基」は、例えば、
　１）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１－６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなど）などの強塩基；
　２）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基； 
　３）トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどのアミン類；ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン）などのアミジン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基；および
　４）フッ化カリウムなどの無機塩基類などが挙げられる。これらの中でもアルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１－６アルコキシド（ナトリウムメトキシド等）が好ましい。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して約０．１～約１００モル当量であり、好ましくは約１～約１０モル当量である。 “Base” is, for example,
1) Alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, sodium) Amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide), alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxide (eg, sodium) Strong bases such as methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide);
2) Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, Inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.);
3) Amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine; DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene) and other amidines; organic bases such as basic heterocyclic compounds such as pyridine, dimethylaminopyridine, imidazole and 2,6-lutidine; and 4) inorganic bases such as potassium fluoride. Can be mentioned. Among these, alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxides (such as sodium methoxide) are preferable.
The amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (IV).
　本工程の分子内環化反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類等の溶媒、あるいはそれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。
　反応温度は、－１０～２５０℃、好ましくは０～１５０℃である。 The intramolecular cyclization reaction in this step can be performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons and amides, or a mixed solvent thereof are preferable.
While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
　こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。 The compound (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, and the like.
（工程Ａ－４）
　本工程は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）を縮合することにより化合物（ＶＩＩ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、金属触媒を添加し、無溶媒で、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。 (Step A-4)
In this step, compound (V) and compound (VI) are condensed to convert to compound (VII). If necessary, this step can be carried out in the presence of a base by adding a metal catalyst, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられる。このような金属複合体としては、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、又は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）との複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕、白金化合物等が挙げられ、なかでも、パラジウム化合物及び銅化合物が好ましい。
　縮合反応には、必要に応じてさらにリガンド（例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル、５－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１，４’－ビ－１Ｈ－ピラゾール、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加してもよい。 As the metal catalyst, metal composites having various ligands are used. Examples of such metal complexes include palladium compounds [eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethylphosphine) palladium. (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium acetate (II) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl (DavePhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxy-1,1′-biphenyl (RuPhos), or 2-Dicyclohexylphosphino- Complexes with ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (XPhos), etc.], nickel compounds [Example: tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), bis (triethylphosphine) nickel (II), bischloride (Triphenylphosphine) nickel (II), etc.], rhodium compounds [eg: tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride], cobalt compounds, copper compounds [eg: copper oxide, copper iodide (I), sulfuric acid Copper, copper (II) chloride, etc.], platinum compounds, etc., among which palladium compounds and copper compounds are preferred.
In the condensation reaction, a ligand (for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxy-1,1′-biphenyl, 5- (di-t -Butylphosphino) -1 ', 3', 5'-triphenyl-1,4'-bi-1H-pyrazole, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1 '-Biphenyl, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.) may be added.
　化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約０．５～３モル用いる。
　金属触媒は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。
　リガンドは、化合物（Ｖ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。
　本反応は、塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。 Compound (VI) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (V).
The metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (V).
The ligand is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (V).
This reaction is preferably performed in the presence of a base.
　このような塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられる。塩基は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１～２０モル、好ましくは約１～５モル用いる。
　また、本工程の縮合反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。縮合反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒、あるいはそれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。
　反応温度は、－１０～２５０℃、好ましくは５０～１５０℃である。
　また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。 Examples of such bases include inorganic bases, organic bases, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides, and the like. The base is used in an amount of about 1-20 mol, preferably about 1-5 mol, per 1 mol of compound (V).
When a metal catalyst unstable to oxygen is used in the condensation reaction in this step, the reaction is preferably performed in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas. The condensation reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water, etc. Or a mixed solvent thereof is preferred.
While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
In addition, microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
（工程Ａ－５）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）を脱保護することにより化合物（Ｉ）へ変換する工程である。
　「脱保護」は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、トリメチルシリルエトキシメチル基を用いる場合、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　１，（４），４２９－４３６（２００１）やＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９（２８），３４１１－１４（１９８８）に記載の方法に準じて行うことができる。 (Process A-5)
In this step, compound (VII) is converted to compound (I) by deprotection.
"Deprotection" is, for example, can be carried out according to the method described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication). For example, when a trimethylsilylethoxymethyl group is used, the method described in Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (4), 429-436 (2001) and Tetrahedron Letters, 29 (28), 3411-14 (1988). It can be done according to this.
　化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示す化合物（ＶＩ１）、化合物（ＶＩ２）、化合物（ＶＩ３）、化合物（ＶＩ４）および化合物（ＶＩ５）の製造方法のいずれかに従って製造することができる。 Compound (VI) can be obtained by a method known per se, for example, any of the production methods of compound (VI 1 ), compound (VI 2 ), compound (VI 3 ), compound (VI 4 ) and compound (VI 5 ) shown below. Can be manufactured according to.
（化合物（ＶＩ１）および化合物（ＶＩ２）の製造方法） (Production Method of Compound (VI 1 ) and Compound (VI 2 ))
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｙ１は結合手、Ｏ、ＳまたはＮＲ４を示し、Ｙ２はＳＯまたはＳＯ２を示し、その他記号は前記と同義を示す。］ [Wherein Y 1 represents a bond, O, S or NR 4 , Y 2 represents SO or SO 2 , and other symbols have the same meanings as described above. ]
（工程Ａ－６）
　本工程は、求核置換反応、もしくはカップリング反応により化合物（ＶＩＩＩ）に化合物（ＩＸ）を導入することにより化合物（ＶＩ１）へ変換する工程である。Ｙ１がＯの際は、光延反応を用いても良い。 (Process A-6)
This step is a step of converting compound (VI 1 ) by introducing compound (IX) into compound (VIII) by nucleophilic substitution reaction or coupling reaction. When Y 1 is O, Mitsunobu reaction may be used.
　「求核置換反応」は、一般に塩基の存在下で実施される。「塩基」は、例えば、工程Ａ－３における塩基を利用できるが、中でもフッ化カリウムやジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約０．１～約１００モル当量であり、好ましくは約１～約１０モル当量である。
　化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約１～３モル用いる。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒、あるいはそれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。
　反応温度は、－１０～２５０℃、好ましくは５０～１５０℃である。
　また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。 The “nucleophilic substitution reaction” is generally performed in the presence of a base. As the “base”, for example, the base in Step A-3 can be used, and potassium fluoride and diisopropylethylamine are particularly preferable.
The amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (VIII).
Compound (IX) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water, etc. Or a mixed solvent thereof is preferred.
While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
In addition, microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
　「カップリング反応」は、自体公知の方法［例、ケミカル　サイエンス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０１１年、２巻、２７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、無溶媒で、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。 The “coupling reaction” can be carried out according to a method known per se [eg, Chemical Science, 2011, Volume 2, Page 27, etc.]. For example, in the presence of a transition metal catalyst and a base, The reaction can be carried out without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　カップリング反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２-ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル、５－(ジ－ｔ－ブチルホスフィノ)－１’，３’，５’-トリフェニル－１，４’－ビ－１Ｈ－ピラゾール等）を添加してもよい。
　遷移金属触媒は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。
　リガンドは、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。
　化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約１～３モル用いる。
　本反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、工程Ａ－３における塩基を利用できるが、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。これら塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約０．１～約１００モル当量であり、好ましくは約１～約１０モル当量である。
　本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒、あるいはそれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。
　反応温度は、－１０～２５０℃、好ましくは５０～１５０℃である。
　また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。 Examples of the transition metal catalyst used in the coupling reaction include a palladium catalyst (for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0), (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)) and the like, and nickel catalysts (for example, nickel chloride) and the like, and ligands (for example, 4,5- Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1 '-Binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl Triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxy-1,1′-biphenyl, 5- (di-t-butylphosphino) -1 ′, 3 ', 5'-triphenyl-1,4'-bi-1H-pyrazole, etc.) may be added.
The transition metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (VIII).
The ligand is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (VIII).
Compound (IX) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
This reaction is preferably performed in the presence of a base. As the base, the base in Step A-3 can be used, and alkali metal salts (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) are preferable. The amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (VIII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water, etc. Or a mixed solvent thereof is preferred.
While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
In addition, microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
　「光延反応」は、自体公知の方法［例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１－２７頁、１９８１年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３６，ｐｐ．６３７３－６３７４，１９９５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３８，ｐｐ．５８３１－５８３４，１９９７などに記載］に準じて行うことができ、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。 “Mitsunobu reaction” is a method known per se [eg, Synthesis, pp. 1-27, 1981, Tetrahedron Lett. , 36, pp. 6373-6374, 1995, Tetrahedron Lett. , 38, pp. 5831-5834, 1997, etc.], for example, azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and triphenyl The reaction can be carried out in the presence of phosphines such as phosphine and tributylphosphine without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　光延反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられる。 The Mitsunobu reaction can be performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like Aromatic hydrocarbons; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoryltriamide; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone and ethyl methyl ketone; esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate; dimethyl sulfoxide How such a solvent or a mixed solvent thereof and the like sulfoxides and the like.
　反応時間は、通常５分～１００時間、好ましくは３０分～７２時間である。
　反応温度は、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。 The reaction time is usually 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.
The reaction temperature is usually −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
　化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約１～３モル用いる。 Compound (IX) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
　当該アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは約１～２モルである。 The amount of the azodicarboxylates and phosphines to be used is about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VIII).
　本法において原料として用いる化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ）は、それぞれ、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As the compound (VIII) and compound (IX) used as raw materials in this method, commercially available products may be used as they are, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
（工程Ａ－７）
　本工程は、酸化反応により化合物（ＶＩ１）（Ｙ１がＳの場合）を（ＶＩ２）へ変換する工程である。
　「酸化反応」は、例えば、３－クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、Ｏｘｏｎｅ（商標）などの酸化剤が用いられる。酸化剤としては、中でも３－クロロフェニル過安息香酸等が好ましい。
　本工程は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　６８，５０７５－５０８３（２００３）に記載の方法に準じて行うことができる。 (Process A-7)
This step is a step of converting the compound (VI 1 ) (when Y 1 is S) into (VI 2 ) by an oxidation reaction.
In the “oxidation reaction”, for example, an oxidizing agent such as 3-chlorophenyl perbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, peracetic acid, Oxone (trademark) or the like is used. As the oxidizing agent, 3-chlorophenyl perbenzoic acid and the like are particularly preferable.
This step can be performed, for example, according to the method described in Journal of Organic Chemistry 68, 5075-5083 (2003).
　こうして得られる化合物（ＶＩ２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ２）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。 The compound (VI 2 ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, compound (VI 2 ) may be used for the next reaction without isolation.
（化合物（ＶＩ３）の製造方法） (Method for producing compound (VI 3 ))
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｙ３は、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＣＯ、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２を示し、Ｚ１は、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣｌまたはＮＨ２を示し、その他記号は前記と同義を示す。］ [Wherein Y 3 represents CONH, SO 2 NH, CO, NHCO or NHSO 2 , Z 1 represents COOH, SO 2 Cl or NH 2 , and other symbols have the same meanings as described above. ]
（工程Ａ－８）
　本工程は、化合物（Ｘ）を縮合反応により化合物（ＶＩ３）へ変換する工程である。
　Ｚ１がＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｃｌの場合は、対応するアミン化合物（ＸＶ－１）との縮合反応により化合物（ＶＩ３）（Ｙ３がＣＯＮＨまたはＳＯ２ＮＨの場合）へと変換する。
　Ｚ１がＮＨ２の場合は、対応するカルボン酸化合物（ＸＶ－２）もしくはスルホン酸クロリド化合物（ＸＶ－３）との縮合反応により化合物（ＶＩ３）（Ｙ３がＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２の場合）へと変換する。 (Process A-8)
This step is a step of converting compound (X) to compound (VI 3 ) by a condensation reaction.
When Z 1 is COOH or SO 2 Cl, it is converted to a compound (VI 3 ) (when Y 3 is CONH or SO 2 NH) by a condensation reaction with the corresponding amine compound (XV-1).
When Z 1 is NH 2 , compound (VI 3 ) (when Y 3 is NHCO or NHSO 2 ) is obtained by a condensation reaction with the corresponding carboxylic acid compound (XV-2) or sulfonic acid chloride compound (XV-3). Convert to.
　「縮合反応」は、自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、「アミド化」は、酸ハライド、酸アジドおよび酸無水物などの反応性誘導体を用いる方法やジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下でカルボン酸を有する化合物を縮合させる方法等が用いられる。
　「スルホンアミド化」は、塩基の存在下、スルホニルクロリドを有する化合物との反応によって製造することができる。「塩基」は、例えば、工程Ａ－３で用いるのと同様の塩基を利用でき、中でもトリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。
　アミン化合物（ＸＶ－１）、カルボン酸化合物（ＸＶ－２）、およびスルホン酸クロリド化合物（ＸＶ－３）は、それぞれ、化合物（Ｘ）１モルに対し約０．１～１０モル、好ましくは約０．５～３モル用いる。 The “condensation reaction” can be carried out according to a method known per se. For example, “amidation” is a method using a reactive derivative such as acid halide, acid azide and acid anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl A method of condensing a compound having a carboxylic acid in the presence of a condensing agent such as -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and carbonyldiimidazole is used.
“Sulfonamidation” can be prepared by reaction with a compound having a sulfonyl chloride in the presence of a base. As the “base”, for example, the same base as used in Step A-3 can be used, and among them, a tertiary amine such as triethylamine is preferable.
The amine compound (XV-1), the carboxylic acid compound (XV-2), and the sulfonic acid chloride compound (XV-3) are each about 0.1 to 10 mol, preferably about 0.1 mol, relative to 1 mol of the compound (X). 0.5 to 3 mol is used.
　本法において原料として用いる化合物（Ｘ）、化合物（ＸＶ－１）、化合物（ＸＶ－２）および化合物（ＸＶ－３）は、それぞれ、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As compound (X), compound (XV-1), compound (XV-2) and compound (XV-3) used as starting materials in this method, commercially available products may be used as they are, or they are known per se or It can also be produced by a method according to it.
　化合物（ＶＩ４）の製造方法 Method for producing compound (VI 4 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｙ４はＣ１－６アルキレンを示し、その他記号は前記と同義を示す。］ [Wherein Y 4 represents C 1-6 alkylene, and other symbols are as defined above. ]
（工程Ａ－９）
　本工程は、化合物（ＸＶＩ）との置換反応により化合物（ＸＩ）を化合物（ＶＩ４）へ変換する工程である。 (Process A-9)
This step is a step of converting compound (XI) to compound (VI 4 ) by a substitution reaction with compound (XVI).
　「置換反応」は、一般に塩基の存在下で実施される。「塩基」は、例えば工程Ａ－３で用いる塩基と同様のものを利用できる。化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＩ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約１～３モル用いる。 “Substitution reaction” is generally carried out in the presence of a base. As the “base”, for example, the same base as used in Step A-3 can be used. Compound (XVI) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (XI).
　本法において原料として用いる化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＶＩ）は、それぞれ、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As compound (XI) and compound (XVI) used as raw materials in this method, commercially available products may be used as they are, respectively, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
化合物（ＶＩ５）の製造方法 Method for producing compound (VI 5 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｙ５はＣＯを示し、その他記号は前記と同義を示す。］ [Wherein Y 5 represents CO, and other symbols are as defined above. ]
（工程Ａ－10）
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）とのカップリング反応により、化合物（ＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩ５）へ変換する工程である。 (Process A-10)
This step is a step of converting compound (XVII) to compound (VI 5 ) by a coupling reaction with compound (XVIII).
　本工程は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　７１，５７２５－５７３１（２００６）に記載の方法に準じて行うことができる。 This step can be performed in accordance with, for example, the method described in Journal of Organic Chemistry 71, 5725-5731 (2006).
　本工程は、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約１～３モル用いる。 This step can be carried out in the absence of solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction. Compound (XVIII) is used in an amount of about 0.5-10 mol, preferably about 1-3 mol, per 1 mol of compound (XVII).
　本法において原料として用いる化合物（ＸＶＩＩ）および化合物（ＸＶＩＩＩ）は、それぞれ、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As the compound (XVII) and compound (XVIII) used as raw materials in this method, commercially available products may be used as they are, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
　化合物（Ｉ）はまた、以下に示すＢ法でも製造できる。
（Ｂ法） Compound (I) can also be produced by Method B shown below.
(Method B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、記号は前記と同義を示す。］ [Wherein the symbols are as defined above. ]
（工程Ｂ）
　本工程は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＶＩ）を作用させ、化合物（Ｉ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、遷移金属触媒を添加し、無溶媒で、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。化合物（ＶＩ）は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し約０．２～１０モル、好ましくは約０．５～３モル用いる。 (Process B)
In this step, compound (VI) is allowed to act on compound (XII) to convert it into compound (I). If necessary, this step can be performed in the presence of a base by adding a transition metal catalyst, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction. Compound (VI) is used in an amount of about 0.2 to 10 mol, preferably about 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (XII).
　塩基としては、例えば、工程Ａ－３における塩基を利用できるが、なかでも、炭酸セシウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドが好適である。これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して約０．１～約１００モル当量であり、好ましくは約１～約１０モル当量である。 As the base, for example, the base in Step A-3 can be used, and among them, cesium carbonate and sodium-tert-butoxide are preferable. The amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (XII).
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられる。
　本反応は、必要に応じて、リガンド（例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル、５－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ)－１’，３’，５’－トリフェニル－１，４’－ビ－１Ｈ－ピラゾール等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いてもよい。
　遷移金属触媒は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。
　リガンドおよび金属酸化物は、それぞれ、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。 Examples of the transition metal catalyst include a palladium catalyst (for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), (1 , 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)) and the like, and nickel catalysts (for example, nickel chloride and the like).
If necessary, this reaction may be carried out with a ligand (for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, , 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, triphenylphosphine, tri -Tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl, 5- (di-t-butylphosphino) -1', 3 ', 5'- Triphenyl-1,4′-bi-1H-pyrazole or the like) or a metal oxide (eg, copper oxide, silver oxide, etc.) may be used as a cocatalyst.
The transition metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (XII).
The ligand and the metal oxide are each used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (XII).
　本工程の反応に用いる溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではないが、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－メチル－２－プロパノール等）あるいはそれらの混合物が挙げられる。 The solvent used in the reaction in this step is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, , Chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide, etc.), protic polar solvent (for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2- Methyl-2-propano Etc.) or mixtures thereof.
　本工程の反応温度は、通常、約－５０～約２００℃、好ましくは約０℃～約１８０℃である。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間～約１００時間である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。 The reaction temperature in this step is usually about −50 to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 180 ° C. The reaction time in this step is usually about 0.1 hour to about 100 hours. In addition, microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
　本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＶＩ）は、それぞれ、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As compound (XII) and compound (VI) used as raw materials in this method, commercially available products may be used as they are, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
　化合物（Ｉ）はまた、以下に示すＣ法でも製造できる。
（Ｃ法） Compound (I) can also be produced by Method C shown below.
(Method C)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｚ２は、ＬＧ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣｌまたはＮＨ２を示し、Ｙ３は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２を示し、その他記号は前記と同義を示す。］ [Wherein, Z 2 represents LG, COOH, SO 2 Cl or NH 2 , and Y 3 represents a bond, O, S, SO, SO 2 , NR 4 , CONH, SO 2 NH, NHCO or NHSO 2 The other symbols have the same meanings as described above. ]
（工程Ｃ－１）
　本工程は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＸＩＩＩ）を作用させ、化合物（ＸＩＶ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ｂに準じて行うことができる。 (Process C-1)
In this step, compound (XII) is allowed to act on compound (XII) to convert it into compound (XIV). This process can be performed according to the process B, for example.
　本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＸＩＩＩ）は、それぞれ、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As compound (XII) and compound (XIII) used as raw materials in this method, commercially available products may be used as they are, or they can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
（工程Ｃ－２）
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）を、化合物（Ｉ２）へ変換する工程である。本工程は、例えば、Ｚ２の種類に応じて工程Ａ－６、Ａ－７、およびＡ－８のいずれかに準じて行うことができる。 (Process C-2)
This step is a step of converting compound (XIV) to compound (I 2 ). This step can be carried out according to any of the steps A-6, A-7, and A-8 according to the type of Z 2.
　こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。 The compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, and the like.
　上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
　このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 The compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Moreover, each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, you may use these raw material compounds as a reaction mixture as it is as a raw material for the next step without isolation.
The compound (I) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。 The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。 1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step. Method.
2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, various buffer solutions (eg, phosphate buffer) are added. Liquid, etc.) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) are developed as a single or mixed solution to separate optical isomers. Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
3) Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。 Compound (I) may be a crystal.
Crystals of compound (I) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I).
Here, examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 The “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent. In general, a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane). Etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) ), Acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)). A seed crystal can also be used as needed.
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。 Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。 Examples of the “crystallization from the melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、例えば、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。 As a preferred example of the crystallization method, compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved. Examples thereof include a method of cooling to a temperature or lower (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
The crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Furthermore, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。 The crystal of compound (I) obtained by the above production method (hereinafter abbreviated as “crystal of the present invention”) has high purity, high quality, low hygroscopicity, and is stored for a long time under normal conditions. Is very stable. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
　本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば、旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ－１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ－２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
　本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。 In the present specification, the specific optical rotation ([α] D ) is a ratio measured using, for example, an optical polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)) or the like. Means optical rotation.
In the present specification, the melting point means a melting point measured using, for example, a micro melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 Compound (I) may be used as a prodrug. A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
As a prodrug of compound (I), for example,
(1) A compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.);
(2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated , Fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.);
(3) Compound (I) in which carboxy is esterified or amidated (for example, compound (I) in which carboxy is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, Valoyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamide Compound etc.);
Etc. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
　本明細書中、化合物（Ｉ）、およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。 In the present specification, compound (I) and prodrugs thereof may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
　同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。 Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
Compounds labeled with isotopes (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) are also encompassed in compound (I).
Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
Tautomers are also encompassed in compound (I).
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Compound (I) may be used as a PET tracer.
　本発明化合物は、優れたＰＫＣ（特に、ＰＫＣ－θ）阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＰＫＣ（特に、ＰＫＣ－θ）関連疾患、およびＴ細胞関連疾患の予防または治療剤、より具体的には、以下（１）～（５）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎、通風等）；
（２）免疫性疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅斑性狼瘡（Discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（Primary Biliary Cirrhosis）等）；
（３）骨または関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）；
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、多発性骨髄腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌など）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄形成症候群など）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕；
（５）中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症））。 Since the compound of the present invention has an excellent PKC (particularly PKC-θ) inhibitory action, it is also useful as a safe pharmaceutical based on this action.
For example, the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is a PKC (in particular, a mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.). It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for PKC-θ) -related diseases and T cell-related diseases, more specifically, as prophylactic or therapeutic agents for the diseases described in (1) to (5) below.
(1) Inflammatory diseases (eg, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel disease, celiac disease, hepatitis Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, meningitis, spondylitis, arthritis, dermatitis, chronic pneumonia , Bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, diabetic nephropathy, uveitis, purulent dysplasia, ventilation, etc.);
(2) Immune diseases (eg, rheumatoid arthritis), psoriasis (psoriasis), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.) , Sjogren's syndrome, Behcet's syndrome, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, discoid lupus erythematosus ), Castleman's disease, ankylosing spondylitis, polymyositis, dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN), mixed connective tissue disease (MCTD), scleroderma, deep Lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves disease, autoimmune gastritis, type I and type II diabetes, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune neutropenia, platelets Adolescent, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, graft-versus-host disease, Addison's disease, abnormal immune response, arthritis, dermatitis, radiation dermatitis, primary biliary cirrhosis etc);
(3) bone or joint degenerative diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, etc.);
(4) Neoplastic disease [eg, malignant tumor, neovascular glaucoma, infantile hemangioma, multiple myeloma, chronic sarcoma, multiple myeloma, melanoma, Kaposi's sarcoma, blood vessel growth, cachexia Cancer (eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.)), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell) Lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, etc.), stomach cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, etc.), breast cancer (eg, invasive duct) Cancer, noninvasive breast cancer, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor, etc.), prostate cancer (prostate cancer) ) (Eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer) ), Thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer, brain tumor (eg, pineal cell tumor, hair Astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, melanoma, sarcoma, bladder cancer, hematologic cancer including multiple myeloma, pituitary adenoma, glioma , Acoustic schwannoma, retinal sarcoma, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thymoma, esophageal cancer, duodenal cancer, colon cancer, rectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic endocrine tumor, bile duct cancer, gallbladder cancer, penile cancer, urine Duct cancer, testicular tumor, vulvar cancer, cervical cancer, uterine body cancer, uterine sarcoma, choriocarcinoma, vaginal cancer, skin cancer, mycosis fungoides, basal cell tumor, soft tissue sarcoma, malignant lymphoma, Hodgkin's disease, bone marrow Dysplasia syndrome, adult T-cell leukemia, chronic myeloproliferative disorder, pancreatic endocrine tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, striated muscle , Leukemia (eg, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia), chronic leukemia (eg, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia), bone marrow ), Uterine sarcoma (eg, uterine mesoderm mixed tumor, uterine leiomyosarcoma, endometrial stromal tumor), myelofibrosis, etc.);
(5) Central diseases (eg, schizophrenia, Alzheimer's disease (eg, Alzheimer type dementia)).
　本発明の医薬は、好ましくは、免疫性疾患、炎症性疾患、骨または関節変性疾患、中枢性疾患または腫瘍性疾患、さらに好ましくは、移植片対宿主病（graft versus host disease）、再生不良性貧血（aplastic anemia）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、天疱瘡（pemphigus）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（好ましくは、クローン病（Crohn's disease）または潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis））、赤芽球癆（pure red cell aplasia）、重症筋無力症（Myasthenia Gravis）、喘息（asthma）、血管炎（vasculitis）、強直性脊椎炎（spondylarthritis ankylopoietica）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（好ましくは、アルツハイマー型認知症（dementia of Alzheimer type））、成人型呼吸窮迫症候群（adult respiratory distress syndrome）、セリアック病（celiac disease）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺癌（prostate cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、骨髄線維症（myelofibrosis）、ネフローゼ症候群 (nephrotic syndrome)、または腎移植 (kidney transplant)、肝移植 (liver transplant)、心移植 (cardiac transplant)、肺移植 (lung transplant)、膵移植 (pancreas transplant)、小腸移植 (small bowel transplant)、造血細胞移植 (hematopoietic stem cell transplant) などの移植における拒絶反応の予防または治療剤として用いることができる。 The medicament of the present invention is preferably an immune disease, inflammatory disease, bone or joint degenerative disease, central disease or neoplastic disease, more preferably graft-versus-host disease, aplasticity Anemia (aplastic 、 anemia), systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, pemphigus, inflammatory bowel disease (preferably Crohn's disease) or ulcerative Colitis (ulcerative colitis), erythroblast 癆 (pure red cell aplasia), myasthenia Gravis, asthma, vasculitis, ankylosing spondylitis (spondylarthritis ankylopoietica), rheumatoid arthritis (Rheumatoid arthritis), psoriasis (psoriasis), Sjogren's syndrome (Sjogren's syndrome), atopic dermatitis, Behcet's disease (Beh cet's syndrome, multiple sclerosis, Alzheimer's disease (preferably dementia of Alzheimer type), adult respiratory distress syndrome (adult respiratory distress syndrome), celiac disease celiac disease, Castleman's disease, leukemia, uterine leiomyosarcoma, prostate cancer, multiple myeloma, cachexia, bone marrow Myelofibrosis, nephrotic syndrome, kidney transplant, liver transplant, liver transplant, cardiac transplant, lung transplant, pancreas transplant, small intestine Prevention or cure of rejection in transplants such as small bowel transplant and hematopoietic stem cell transplant It can be used as a therapeutic agent.
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。 Here, “prevention” of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
　本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（例、吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。 The medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed. The compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to. The medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
The medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared. Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules). Capsules), lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled release formulations (eg, immediate release formulations, sustained release formulations, sustained release microcapsules), aerosols, films ( Eg, orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), instillation, transdermal preparation, cream, Ointments, lotions, patches, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal agents, pulmonary agents (eg, inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (Eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, internal organ, nasal cavity , Intradermal, instillation, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, tumor interior, proximal tumors, can be safely administered into a lesion, etc.).
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、移植片対宿主病の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ）のフリー体）として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。 The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, the active ingredient (compound (I ) Of about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, more preferably about 1 mg / kg body weight to 30 mg / kg body weight. It may be administered once to several times a day.
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients and lubricants in solid preparations , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
　各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
　例えば、本発明化合物は、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（ｉ）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ＮＳＡＩＤｓ
　アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ－１選択的阻害薬、ＣＯＸ－２選択的阻害薬等）
　サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（ｉｉｉ）Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ遊離型ＮＳＡＩＤｓ
（ｉｖ）ＪＡＫ阻害薬
　トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。 In the prevention and treatment of various diseases, the compound of the present invention can be used together with other drugs. Hereinafter, the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
For example, the compound of the present invention can be used in combination with the following drugs.
(1) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
(I) Classic NSAIDs
Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesylate, Urinastatin, colchicine, Robeneshido, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorphanol, oxymorphone or a salt thereof.
(Ii) cyclooxygenase inhibitors (COX-1 selective inhibitors, COX-2 selective inhibitors, etc.)
Salicylic acid derivatives (eg, celecoxib, aspirin), etoroxib, valdecoxib, diclofenac, indomethacin, loxoprofen, etc.
(Iii) Nitric oxide free NSAIDs
(Iv) JAK inhibitors Tofacitinib (Tofacitinib), Ruxolitinib (Ruxolitinib) and the like.
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（ｉ）金製剤
　Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ｉｉ）ペニシラミン
　Ｄ－ペニシラミン。
（ｉｉｉ）アミノサルチル酸製剤
　スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
（ｉｖ）抗マラリア薬
　クロロキン等。
（ｖ）ピリミジン合成阻害薬
　レフルノマイド等。
（ｖｉ）プログラフ (2) Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)
(I) Gold formulation Auranofin et al.
(Ii) Penicillamine D-penicillamine.
(Iii) Amino salicylic acid preparation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide.
(Iv) Antimalarial drug chloroquine and the like.
(V) pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
(Vi) Prograph
（３）抗サイトカイン薬
（Ｉ）タンパク質製剤
（ｉ）ＴＮＦ阻害薬
　エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ　ペゴール、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦ－α、可溶性ＴＮＦ－α受容体、ＴＮＦ－α結合蛋白、抗ＴＮＦ－α抗体等。
（ｉｉ）インターロイキン－１阻害薬
　アナキンラ（インターロイキン－１受容体拮抗薬）、可溶性インターロイキン－１受容体等。
（ｉｉｉ）インターロイキン－６阻害薬
　トシリズマブ（抗インターロイキン－６受容体抗体）、抗インターロイキン－６抗体等。
（ｉｖ）インターロイキン－１０薬
　インターロイキン-１０等。
（ｖ）インターロイキン－１２／２３阻害薬
　ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン－１２／２３抗体）等。
（ＩＩ）非タンパク質製剤
（ｉ）ＭＡＰＫ阻害薬
　ＢＭＳ－５８２９４９等。
（ｉｉ）遺伝子調節薬
　ＮＦ－κ、ＮＦ－κＢ、ＩＫＫ－１、ＩＫＫ－２、ＡＰ－１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（ｉｉｉ）サイトカイン産生抑制薬
　イグラチモド、テトミラスト等。
（ｉｖ）ＴＮＦ－α変換酵素阻害薬
（ｖ）インターロイキン－１β変換酵素阻害薬
　ＶＸ－７６５等。
（ｖｉ）インターロイキン－６拮抗薬
　ＨＭＰＬ－００４等。
（ｖｉｉ）インターロイキン－８阻害薬
　ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１　＆　ＣＸＣＲ２拮抗薬、レパレキシン等。
（ｖｉｉｉ）ケモカイン拮抗薬
　ＣＣＲ９拮抗薬（ＣＣＸ－２８２、ＣＣＸ－０２５）、ＭＣＰ－１拮抗薬等。
（ｉｘ）インターロイキン－２受容体拮抗薬
　デニロイキン、ディフチトックス等。
（ｘ）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ
　ＴＮＦ－αワクチン等。
（ｘｉ）遺伝子治療薬
　インターロイキン－４、インターロイキン－１０、可溶性インターロイキン－１受容体、可溶性ＴＮＦ－α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（ｘｉｉ）アンチセンス化合物
　ＩＳＩＳ－１０４８３８等。 (3) Anti-cytokine drug (I) protein preparation (i) TNF inhibitor etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab Pegor, golimumab, PASSTNF-α, soluble TNF-α receptor, TNF-α binding protein, anti-TNF-α antibody etc.
(Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like.
(Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like.
(Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 and the like.
(V) Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
(II) Non-protein preparation (i) MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
(Ii) Gene regulators Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1.
(Iii) Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
(Iv) TNF-α converting enzyme inhibitor (v) interleukin-1β converting enzyme inhibitor VX-765 and the like.
(Vi) Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
(Vii) Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
(Viii) Chemokine antagonist CCR9 antagonist (CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like.
(Ix) Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Defuchitox and the like.
(X) Therapeutic vaccines
TNF-α vaccine and the like.
(Xi) Gene therapy drug Gene therapy drug for enhancing expression of genes having anti-inflammatory activity such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF-α receptor .
(Xii) Antisense compound ISIS-104838 and the like.
（４）インテグリン阻害薬
　ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ－６００７等。 (4) Integrin inhibitors Natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E-6007, etc.
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
　メトトレキサート、シクロフォスファミド、ＭＸ－６８、アチプリモド　ディハイドロクロライド、ＢＭＳ－１８８６６７、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。 (5) Immunomodulatory drugs (immunosuppressive drugs)
Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, sirolimus, everolimus, azathioprine, anti-lymph serum, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoi Etine, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
（６）ステロイド薬
　デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、ブデソニド等。 (6) Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, estriol etc.
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
　エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。 (7) Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
（８）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
　カンデサルタン、シレキセチル（ＴＣＶ－１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。 (8) Angiotensin II receptor antagonist candesartan, cilexetil (TCV-116), valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan, and the like.
（９）利尿薬
　ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。 (9) Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
（１０）強心薬
　ジゴキシン、ドブタミン等。 (10) Cardiotonic drugs Digoxin, dobutamine and the like.
（１１）β受容体拮抗薬
　カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。 (11) β receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
（１２）Ｃａ感受性増強薬
　ＭＣＣ－１３５等。 (12) Ca sensitivity enhancer MCC-135 and the like.
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
　ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。 (13) Ca channel antagonist nifedipine, diltiazem, verapamil and the like.
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
　ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。 (14) Antiplatelet drugs, anticoagulants heparin, aspirin, warfarin and the like.
（１５）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬
　アトロバスタチン、シンバスタチン等。 (15) HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin, simvastatin and the like.
（１６）避妊薬
（ｉ）性ホルモンまたはその誘導体
　黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Ｏｒｇ－３０６５９、ＴＸ－５２５、ＥＭＭ－３１０５２５）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ｉｉ）抗卵胞ホルモン薬
　オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Ｏｒｇ－３３６２８等。
（ｉｉｉ）殺***薬
　ウシェルセル等。 (16) Contraceptives (i) Sex hormones or derivatives thereof Progesterone or derivatives thereof (progesterone, 17α-hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestron, chromadianone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (Ladiol, estradiol benzoate, estradiol cypionate, estradiol dipropionate, estradiol enanthate, estradiol hexahydrobenzoate, estradiol phenylpropionate, estradiol undecanoate, estradiol valerate, estrone, ethinyl estradiol, mestranol) Agents etc.
(Ii) Anti-follicular hormone drugs Olmeroxifene, mifepristone, Org-33628 and the like.
(Iii) Spermicide Uchel cell and the like.
（１７）その他
（ｉ）Ｔ細胞阻害薬
（ｉｉ）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
　マイコフェノレート　モフェチル等。
（ｉｉｉ）接着分子阻害薬
　ＩＳＩＳ－２３０２、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１等。
（ｉｖ）サリドマイド
（ｖ）カテプシン阻害薬
（ｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
　Ｖ－８５５４６等。
（ｖｉｉ）グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬
（ｖｉｉｉ）Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ｉｘ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）阻害薬
　ロフルミラスト、ＣＧ－１０８８等。
（ｘ）ホスホリパーゼＡ２阻害薬
（ｘｉ）ｉＮＯＳ阻害薬
　ＶＡＳ－２０３等。
（ｘｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ刺激薬
　パクリタキセル等。
（ｘｉｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ阻害薬
　リューマコン等。
（ｘｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬
（ｘｖ）Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ作働薬
　イロプロスト等。
（ｘｖｉ）ＣＤ４拮抗薬
　ザノリムマブ等。
（ｘｖｉｉ）ＣＤ２３拮抗薬
（ｘｖｉｉｉ）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
　ＤＷ－１３０５等。
（ｘｉｘ）５－リポキシゲナーゼ阻害薬
　ジリュートン等。
（ｘｘ）コリンエステラーゼ阻害薬
　ガランタミン等。
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼ阻害薬
　Ｔｙｋ２阻害薬（ＷＯ２０１０１４２７５２）等。
（ｘｘｉｉ）カテプシンＢ阻害薬
（ｘｘｉｉｉ）Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｅａｍｉｎａｓｅ阻害薬
　ペントスタチン等。
（ｘｘｉｖ）骨形成刺激薬
（ｘｘｖ）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（ｘｘｖｉ）コラーゲン作働薬
（ｘｘｖｉｉ）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒアルロン酸誘導体
　シンビスク（ｈｙｌａｎ　Ｇ－Ｆ　２０）、オルソビスク等。
（ｘｘｉｘ）硫酸グルコサミン
（ｘｘｘ）アミプリローゼ
（ｘｘｘｉ）ＣＤ－２０阻害薬
　リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（ｘｘｘｉｉ）ＢＡＦＦ阻害薬
　ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、Ａ－６２３等。
（ｘｘｘｉｉｉ）ＣＤ５２阻害薬
　アレムツズマブ等。
（ｘｘｘｉｖ）ＩＬ－１７阻害薬
　セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、ＬＹ－２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（ｘｘｘｖ）ＰＤＥ４阻害薬
　Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ。
（ｘｘｘｖｉ）ヒトリンパ球・胸腺細胞抗体
　抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン、抗ヒト胸腺細胞ウマ免疫グロブリン等。
（ｘｘｘｖｉｉ）抗ＣＤ３抗体
　ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ等。
（ｘｘｘｖｉｉｉ）抗ＣＤ２５抗体
　バシリキシマブ、ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ等。
（ｘｘｘｉｘ）ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ
　アバタセプト、ベラタセプト等。 (17) Others (i) T cell inhibitor (ii) Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
(Iii) Adhesion molecule inhibitor ISIS-2302, selectin inhibitor, ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1, etc.
(Iv) thalidomide (v) cathepsin inhibitor (vi) matrix metalloprotease (MMPs) inhibitor V-85546 and the like.
(Vii) Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor (viii) Dihydrorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor (ix) Phosphodiesterase IV (PDEIV) inhibitor Roflumilast, CG-1088 and the like.
(X) Phospholipase A2 inhibitor (xi) iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
(Xii) Microtubule stimulant paclitaxel and the like.
(Xiii) Microtubule inhibitor Rheumacon and the like.
(Xiv) MHC class II antagonist (xv) Prostacyclin agonist iloprost and the like.
(Xvi) CD4 antagonist zanolimumab and the like.
(Xvii) CD23 antagonist (xviii) LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
(Xix) 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
(Xx) Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
(Xxi) tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO20101422752) and the like.
(Xxii) Cathepsin B inhibitor (xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
(Xxiv) Osteogenic stimulant (xxv) Dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) Collagen agonist (xxvii) Capsaicin cream (xxviii) Hyaluronic acid derivative Synbisque (hylan GF 20), Orthobisque and the like.
(Xxix) Glucosamine sulfate (xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumuma and the like.
(Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like.
(Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like.
(Xxxiv) IL-17 inhibitor secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 and the like.
(Xxxv) PDE4 inhibitor Roflumilast, Apremilast.
(Xxxvi) Human lymphocyte / thymocyte antibody Anti-human thymocyte rabbit immunoglobulin, anti-human thymocyte equine immunoglobulin and the like.
(Xxxvii) anti-CD3 antibody visilizumab and the like.
(Xxxviii) anti-CD25 antibody basiliximab, daclizumab and the like.
(Xxxix) CTLA-4-Ig
Abatacept, Beratacept, etc.
　上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。 Examples of concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antihypertensive diuretics, antidiabetics, narcotic antagonists, vitamins, vitamin derivatives, anti-asthma, frequent urinary / urinary incontinence, antidiarrheal, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hypertension Examples include drugs, endotoxin antagonists or antibodies, signal transduction inhibitors, inflammatory mediator activity inhibitors, inflammatory mediator activity inhibitors, anti-inflammatory mediator activity inhibitors, anti-inflammatory mediator activity inhibitors. Specific examples include the following.
（１）抗菌薬
（ｉ）サルファ剤
　スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
（ｉｉ）キノリン系抗菌薬
　ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
（ｉｉｉ）抗結核薬
　イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
（ｉｖ）抗酸菌薬
　ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
（ｖ）抗ウイルス薬
　イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ホスカルネット等。
（ｖｉ）抗ＨＩＶ薬
　ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
（ｖｉｉ）抗スピロヘータ薬
（ｖｉｉｉ）抗生物質
　塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７－８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２－〔（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル〕－４－〔４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕－３－（２Ｈ，４Ｈ）－１，２，４－トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール、イミペネム、メロペネム、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等〕等。 (1) Antibacterial drugs (i) Sulfa drugs Sulfamethizol, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizol, salazosulfapyridine, sulfadiazine silver and the like.
(Ii) Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
(Iii) Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
(Iv) Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
(V) Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, foscarnet and the like.
(Vi) Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zarcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
(Vii) Antispirocheta drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, doxycycline, doxycycline Piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoam, cefuroxime, cefothium, cefothium hexetyl, cefuroxime xetilyl, cefdinir ceftefirfide , Cefmenoxime, cefpodoxime Proxetyl, cefpirom, cefazoplan, cefepime, cefsulosin, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefbuperazone, latamoquinacef, flomoxef, cefazoline, cefotaxime, cefoperamine, ceftizoxime, Of Antibiotics (J. Antibiotics), 38,877-885 (1985)], azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy- 1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoro Propoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4- triazolone, fluconazole, itraconazole, imipenem, meropenem, trimethoprim, sulfamethoxazole, etc.] and the like.
（２）抗真菌薬
（ｉ）ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
（ｉｉ）グリセオフルビン、ピロールニトリン等
（ｉｉｉ）シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
（ｉｖ）イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
（ｖ）トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
（ｖｉ）チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。 (2) Antifungal drugs (i) Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin)
(Ii) griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine)
(Iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole)
(V) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole)
(Vi) thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like.
（３）抗原虫薬
　メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。 (3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
（４）鎮咳・去たん薬
　塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。 (4) Antitussive / Antidepressant Ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine, ethylcysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.
（５）鎮静薬
　塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。 (5) Sedatives Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, thiopental sodium, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvaleryl urea, chlorphos chloral trihydrate Sodium etc.
（６）麻酔薬
（６－１）局所麻酔薬
　塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６－２）全身麻酔薬
（ｉ）吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
（ｉｉ）静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。 (6) Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
(6-2) General anesthetic (i) Inhalation anesthetic (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane),
(Ii) intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, sodium thiopental, thiamylal sodium, pentobarbital) and the like.
（７）抗潰瘍薬
　塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。 (7) Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, tepregone, prostaglandin, etc.
（８）不整脈治療薬
（ｉ）ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
（ｉｉ）β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
（ｉｉｉ）カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
（ｉｖ）カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。 (8) Arrhythmia drug (i) Sodium channel blocker (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin),
(Ii) β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride),
(Iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone),
(Iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
（９）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ－マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。 (9) Antihypertensive diuretic hexamethonium bromide, clonidine hydrochloride, hydrochlorothiazide, trichloromethiazide, furosemide, ethacrynic acid, bumetanide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amiloride, acetazolamide, D-mannitol, isosorbide, aminosorbide etc.
（１０）抗凝血薬
　ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。 (10) Anticoagulant heparin sodium, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, warfarin potassium, argatroban, gabexate, sodium citrate, ozagrel sodium, icosapentarate, Beraprost sodium, alprostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, tisokinase, urokinase, streptokinase and the like.
（１１）精神安定薬
　ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。 (11) Tranquilizers Diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like.
（１２）抗精神病薬
　塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。 (12) Antipsychotics Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol , Spiperone, reserpine, clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like.
（１３）抗腫瘍薬
　６－Ｏ－（Ｎ－クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル－５－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、ボルテゾミブ、レナリドミド、クロファラビン、アザシチジン、イマチニブ等。 (13) Antitumor drugs 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5 -Fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan, cyclophosphamide, melphalan, dusulfan hydrochloride, thiotepa, procarbazine hydrochloride , Cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine , Methyltestosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepithiostan, phosfestol, chlormadinone acetate, leuprorelin acetate, buserelin acetate, bortezomib, lenalidomide, clofarabine, azacitidine, imatinib, etc.
（１４）抗高脂血症薬
　クロフィブラート、２－クロロ－３－〔４－（２－メチル－２－フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３８，２７９２－２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。 (14) Antihyperlipidemic drug clofibrate, ethyl 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chem. Pharm. Bull, 38, 2792-2996 (1990)], pravastatin, simvastatin, probucol, bezafibrate, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, dextran sulfate sodium and the like.
（１５）筋弛緩薬
　プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。 (15) Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, clozoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
（１６）抗てんかん薬
　フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。 (16) Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
（１７）抗うつ薬
　イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。 (17) Antidepressant imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, and the like.
（１８）抗アレルギー薬
　ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。 (18) Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
（１９）強心薬
　トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。 (19) Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophanthin and the like.
（２０）血管拡張薬
　オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。 (20) Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
（２１）血管収縮薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン等。 (21) Vasoconstrictor dopamine, dobutamine, denopamine and the like.
（２２）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。 (22) Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
（２３）糖尿病治療薬
　トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。 (23) Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, and the like.
（２４）麻薬拮抗薬
　レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。 (24) narcotic antagonists levalorphan, nalolphine, naloxone or a salt thereof.
（２５）脂溶性ビタミン薬
（ｉ）ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
（ｉｉ）ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
（ｉｉｉ）ビタミンＥ類：α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロール
（ｉｖ）ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
（ｖ）葉酸（ビタミンＭ）、ホリナートカルシウム等。 (25) Fat-soluble vitamin drugs (i) Vitamin A: Vitamin A1, Vitamin A2 and Retinol palmitate (ii) Vitamin D: Vitamin D1, D2, D3, D4 and D5
(Iii) Vitamin E: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate (iv) Vitamin K: vitamins K1, K2, K3 and K4
(V) Folic acid (vitamin M), folinate calcium and the like.
（２６）ビタミン誘導体
　ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ３誘導体、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体等。 (26) Vitamin derivatives Various vitamin derivatives, for example, vitamin D3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol, 5,6-trans -Vitamin D2 derivatives such as ergocalciferol.
（２７）抗喘息薬
　塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。 (27) Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone propionate and the like.
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
　塩酸フラボキサート等。 (28) Frequent urine and urinary incontinence treatment flavoxate hydrochloride and the like.
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム等。 (29) Atopic dermatitis therapeutic agent sodium cromoglycate and the like.
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。 (30) Allergic rhinitis therapeutic agent Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, fexofenadine, mequitazine and the like.
（３１）昇圧薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。 (31) Pressor drugs Dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
（３２）造血幹細胞移植前治療薬
　ブスルファン、フルダラビン、クラドリビン、エトポシド。 (32) Hematopoietic stem cell pre-transplant drug busulfan, fludarabine, cladribine, etoposide.
（３３）その他
　ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、クロファジミン、エトレチナート、ビスフォン酸、デフィブロタイド、プロスタグランジン類等。 (33) Others Hydroxycam, diacerine, megestrol acetic acid, falselogolin, clofazimine, etretinate, bisphonic acid, defibrotide, prostaglandins and the like.
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。 In the combined use, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals by the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Two types of preparations obtained by formulating the compound of the present invention and a concomitant drug separately Administration with a time difference in the administration route (for example, administration of a concomitant drug after administration of the compound of the present invention, or administration in the reverse order) and the like.
The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、移植片対宿主病の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）のフリー体として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。 The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
The dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptom, patient age, etc. For example, when administered orally to a graft-versus-host disease patient (body weight of about 60 kg), 1 kg body weight per day About 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 30 mg / kg body weight per day as a free form of compound (I) may be administered once to several times a day. Good.
When the pharmaceutical composition of the present invention is a sustained-release preparation, the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig) Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, about 0.1 per week when applied by parenteral administration About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. In the case where the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 The present invention is further described in detail by the following examples, test examples and formulation examples, but these are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量%を示す。 “Room temperature” in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. % Indicates wt% unless otherwise specified.
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。 In the silica gel column chromatography, when described as basic silica gel, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド The following abbreviations are used in the following examples.
THF: Tetrahydrofuran, DMF: dimethylformamide, CDCl 3: deuterated chloroform, DMSO: dimethyl sulfoxide
　１Ｈ　ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。ヒドロキシ基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。 1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform NMR. ACD / SpecManager (trade name) or the like was used for the analysis. Peaks with very gentle protons such as hydroxy groups and amino groups are not described.
　ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、または、ＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。 MS (mass spectrum) was measured by LC / MS (liquid chromatograph mass spectrometer). As an ionization method, an ESI (ElectroSpray Ionization) method or an APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) method was used. The data described the actual value (found). Usually, molecular ion peaks are observed. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
実施例1
6-フルオロ-1-(6-(2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 1
6-Fluoro-1- (6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
A) 5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-アミン
　5-フルオロピリジン-2-アミン(5.0 g) に硫酸(20 mL)を氷冷下で加え10分間撹拌した後、発煙硝酸(1.9 mL)を滴下し室温で1時間、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、10規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、終夜撹拌した後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.62 (2H, brs), 8.19 (1H, dd, J = 7.7, 2.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 3.0 Hz). A) Sulfuric acid (20 mL) was added to 5-fluoropyridin-2-amine (5.0 g) under ice-cooling and stirred for 10 minutes, and then fuming nitric acid (1.9 mL) Was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour and at 50 ° C. for 2 hours. Ice water was added to the reaction mixture, neutralized with 10N aqueous sodium hydroxide solution, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was stirred overnight. Insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.00 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.62 (2H, brs), 8.19 (1H, dd, J = 7.7, 2.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 3.0 Hz).
B) tert-ブチル (5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート
　5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1.0 g)のTHF (31.8 mL) 溶液に、60%水素化ナトリウム (611 mg) を氷冷下で加え、1時間撹拌した後、ジ-tert-ブチル　ジカルボナート (1.48 mL) を加え2時間撹拌した。半量の溶媒を減圧濃縮により除去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.70 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 8.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.35 (1H, brs). B) tert-Butyl (5-fluoro-3-nitropyridin-2-yl) carbamate 5-fluoro-3-nitropyridin-2-amine (1.0 g) in THF (31.8 mL) in 60% sodium hydride (611 mg) was added under ice cooling and stirred for 1 hour, and then di-tert-butyl dicarbonate (1.48 mL) was added and stirred for 2 hours. Half of the solvent was removed by concentration under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.70 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.55 (9H, s), 8.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.35 (1H, brs) .
C) tert-ブチル (3-アミノ-5-フルオロピリジン-2-イル)カルバマート
　tert-ブチル (5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート (1.70 g) のエタノール (22 mL) 溶液に窒素雰囲気下 10%パラジウム炭素 (170 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (915 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 4.43 (2H, brs), 6.81 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 6.99-7.20 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.6 Hz). C) tert-Butyl (3-amino-5-fluoropyridin-2-yl) carbamate To a solution of tert-butyl (5-fluoro-3-nitropyridin-2-yl) carbamate (1.70 g) in ethanol (22 mL) 10% Palladium carbon (170 mg) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (915 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.51 (9H, s), 4.43 (2H, brs), 6.81 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 6.99-7.20 (1H, m), 7.66 ( (1H, d, J = 2.6 Hz).
D) tert-ブチル 3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
　2-フェニルピペラジン (2.26 g) のTHF (46 mL) 溶液にジ-tert-ブチル　ジカルボナート (3.23 mL) 及びトリエチルアミン (2.14 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.81 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+263.2. D) tert-Butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate To a solution of 2-phenylpiperazine (2.26 g) in THF (46 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (3.23 mL) and triethylamine (2.14 mL) at room temperature. And stirred overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.81 g).
MS (ESI +): [M + H] + 263.2.
E) tert-ブチル 4-(6-クロロピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート (150 mg), 2-ブロモ-6-クロロピリジン (550 mg), ナトリウム tert-ブトキシド (165 mg) のtert-アミルアルコール(1.9 mL) 溶液にクロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) - メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (41.7 mg) 及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (26.7 mg)を加え、130 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (294 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+274.2. E) tert-butyl 4- (6-chloropyridin-2-yl) -3-phenylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate (150 mg), 2-bromo-6- Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'- in a solution of chloropyridine (550 mg), sodium tert-butoxide (165 mg) in tert-amyl alcohol (1.9 mL) Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (41.7 mg) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1 '-Biphenyl (26.7 mg) was added and stirred in a microwave reactor at 130 ° C for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (294 mg).
MS (ESI +): [M + H- (Boc)] + 274.2.
F) tert-ブチル 4-(6-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 4-(6-クロロピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート (213 mg), tert-ブチル (3-アミノ-5-フルオロピリジン-2-イル)カルバマート (86 mg), ナトリウム tert-ブトキシド (73 mg) のtert-ブチルアルコール (1.9 mL) 溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (34.8 mg) 及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (35.4 mg)を加え、100 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、セライトろ過により不溶物を除去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (31.0 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+491.4. F) tert-butyl 4- (6- (6-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) -3- Phenylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl 4- (6-chloropyridin-2-yl) -3-phenylpiperazine-1-carboxylate (213 mg), tert-butyl (3-amino-5-fluoropyridine- 2-yl) carbamate (86 mg), sodium tert-butoxide (73 mg) in tert-butyl alcohol (1.9 mL) in tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (34.8 mg) and 2-dicyclohexylphosphino -2 ', 6'-Diisopropoxy-1,1'-biphenyl (35.4 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, insoluble material was removed by Celite filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (31.0 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 491.4.
G) 6-フルオロ-1-(6-(2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩
　tert-ブチル 4-(6-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート (31.0 mg) に4 規定 塩酸-酢酸エチル溶液(0.24 ml) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで粉砕することにより標題化合物 (10.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.16-3.96 (5H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.79 (1H, brs.), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.50 (7H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.70 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 12.03 (1H, s). MS (ESI+): [M+H]+ 391.3. G) 6-Fluoro-1- (6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloric acid Salt tert-Butyl 4- (6- (6-Fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-phenyl 4N Hydrochloric acid-ethyl acetate solution (0.24 ml) was added to piperazine-1-carboxylate (31.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was triturated with ethyl acetate to give the title compound (10.5 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ3.16-3.96 (5H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.79 (1H, brs.), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.50 (7H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.70 (1H, brs), 9.47 (1H, brs ), 12.03 (1H, s). MS (ESI +): [M + H] + 391.3.
実施例2
6-フルオロ-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 2
6-Fluoro-1- (6- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　tert-ブチル (3-アミノ-5-フルオロピリジン-2-イル)カルバマート、および4-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを原料として、実施例1の工程F及びGと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+315.2. Step of Example 1 using tert-butyl (3-amino-5-fluoropyridin-2-yl) carbamate and 4- (6-bromopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl as raw materials The title compound was obtained in the same manner as F and G.
MS (ESI +): [M + H] + 315.2.
実施例3
7-メチル-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 3
7-Methyl-1- (6- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
A) tert-ブチル (3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)カルバマート
　4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミンを原料として、実施例1の工程B及びCと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.22 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 6.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.71 (1H, d, J = 4.2 Hz). A) tert-Butyl (3-amino-4-methylpyridin-2-yl) carbamate Using 4-methyl-3-nitropyridin-2-amine as a starting material, the title was prepared in the same manner as in Steps B and C of Example 1. A compound was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.51 (9H, s), 2.22 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 6.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.10 (1H, brs ), 7.71 (1H, d, J = 4.2 Hz).
B) 7-メチル-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩
　tert-ブチル (3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)カルバマート、および4-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを原料として、実施例1の工程F及びGと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+311.2. B) 7-Methyl-1- (6- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride tert- Starting from butyl (3-amino-4-methylpyridin-2-yl) carbamate and 4- (6-bromopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl as raw materials The title compound was obtained by a method similar to G.
MS (ESI +): [M + H] + 311.2.
実施例4
1-(5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 4
1- (5-Fluoro-6- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　2,6-ジクロロ-3-フルオロピリジン (1.00 g), tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.12 g) 及び N-エチルジイソプロピルアミン(0.779 g)のDMF (15 mL) 溶液を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸留水に加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた残渣を用いて実施例1の工程F及びGと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+315.2. A solution of 2,6-dichloro-3-fluoropyridine (1.00 g), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.12 g) and N-ethyldiisopropylamine (0.779 g) in DMF (15 mL) at 60 ° C overnight Stir. The reaction mixture was added to distilled water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the title compound was obtained in the same manner as in Steps F and G of Example 1 using the obtained residue.
MS (ESI +): [M + H] + 315.2.
実施例5
2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-6-(2-フェニルピペラジン-1-イル)イソニコチノニトリル 塩酸塩 Example 5
2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -6- (2-phenylpiperazin-1-yl) isonicotinonitrile hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　2,6-ジクロロイソニコチノニトリル (264 mg) 及び tert-ブチル 3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート (200 mg) のDMF (3.8 mL) 溶液にフッ化カリウム (133 mg) を加え、130 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた残渣を用いて実施例1の工程F及びGと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+398.2. Potassium fluoride (133 mg) was added to a solution of 2,6-dichloroisonicotinonitrile (264 mg) and tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate (200 mg) in DMF (3.8 mL) at 130 ° C. And stirred overnight. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the title compound was obtained in the same manner as in Steps F and G of Example 1 using the obtained residue.
MS (ESI +): [M + H] + 398.2.
実施例6
1-(6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 6
1- (6- (Piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　6-クロロピリジン-2-オール (1.0 g)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (1.71 g) 及び トリフェニルホスフィン (2.43 g) のTHF (25.7 mL) 溶液に40% ジエチル アゾジカルボキシラート トルエン溶液 (4.28 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた残渣を用いて実施例1の工程F及びGと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+312.1. To a solution of 6-chloropyridin-2-ol (1.0 g), tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.71 g) and triphenylphosphine (2.43 g) in THF (25.7 mL), 40% diethyl azodi Carboxylate toluene solution (4.28 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the title compound was obtained in the same manner as in Steps F and G of Example 1 using the obtained residue.
MS (ESI +): [M + H] + 312.1.
実施例7
1-(6-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 7
1- (6- (Pyrrolidin-3-yloxy) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例6と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+298.2. The title compound was obtained in the same manner as in Example 6.
MS (ESI +): [M + H] + 298.2.
実施例8
エチル 6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ニコチナート 塩酸塩 Example 8
Ethyl 6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) nicotinate hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
A) tert-ブチル 4-(3-(エトキシカルボニル)-6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　エチル 2,6-ジクロロニコチナート (1.0 g) 及びtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (0.85 g) のアセトニトリル (15.2 mL) 溶液にトリエチルアミン (1.27 mL) を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた残渣を用いて実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+469.4. A) tert-butyl 4- (3- (ethoxycarbonyl) -6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) Add triethylamine (1.27 mL) to a solution of piperazine-1-carboxylate ethyl 2,6-dichloronicotinate (1.0 g) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.85 g) in acetonitrile (15.2 mL) at 50 ° C. And stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate). The title compound was obtained in the same manner as in Step F of Example 1 using the obtained residue.
MS (ESI +): [M + H] + 469.4.
B) エチル6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ニコチナート 塩酸塩
　実施例1の工程Gと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+369.2. B) Ethyl 6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) nicotinate hydrochloride Step of Example 1 The title compound was obtained in the same manner as G.
MS (ESI +): [M + H] + 369.2.
実施例9
6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸 塩酸塩 Example 9
6- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) nicotinic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
A) 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ニコチン酸
　tert-ブチル 4-(3-(エトキシカルボニル)-6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(240 mg) のTHF (1.7 mL) 及びエタノール(0.8 mL) 溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.28 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+441.3. A) 2- (4- (tert-Butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) nicotine Acid tert-butyl 4- (3- (ethoxycarbonyl) -6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) piperazine To a solution of -1-carboxylate (240 mg) in THF (1.7 mL) and ethanol (0.8 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.28 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The title compound was obtained in the same manner as in Step G of Example 1 using the obtained residue.
MS (ESI +): [M + H] + 441.3.
B) 6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸 塩酸塩
　実施例1の工程Gと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+341.2. B) 6- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) nicotinic acid hydrochloride Step of Example 1 The title compound was obtained in the same manner as G.
MS (ESI +): [M + H] + 341.2.
実施例10
6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド 塩酸塩 Example 10
6- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) -2- (piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ニコチン酸 (190 mg) および1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール, アンモニア サルトカルボキシラート (98 mg) のDMF (2.2 mL) 溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (124 mg) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンを用いて結晶化し、得られた結晶を用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+340.2. 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) nicotinic acid ( 190 mg) and 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol, ammonia salt carboxylate (98 mg) in DMF (2.2 mL) in 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -Ethylcarbodiimide hydrochloride (124 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane, and the title compound was obtained in the same manner as in Step G of Example 1 using the obtained crystal.
MS (ESI +): [M + H] + 340.2.
実施例11
1-(6-(2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 11
1- (6- (2-Phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
A) tert-ブチル (3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート
　3-ニトロピリジン-2-アミン (25 g) のTHF (180 mL) 溶液にジ-tert-ブチル ジカルボナート(85 mL) 及びN, N-ジメチルアミノピリジン (220 mg) を加え、80 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧濃縮した。残渣にメタノール(180 mL) 及び炭酸カリウム (74.5 g) を加え、60 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた結晶を酢酸エチル－ヘキサンで粉砕することにより標題化合物 (34.7 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+140.1. A) Di-tert-butyl dicarbonate (85 mL) and N, N in a THF (180 mL) solution of tert-butyl (3-nitropyridin-2-yl) carbamate 3-nitropyridin-2-amine (25 g) -Dimethylaminopyridine (220 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure and then diluted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Methanol (180 mL) and potassium carbonate (74.5 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with distilled water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound (34.7 g) was obtained by triturating the crystals obtained by concentration under reduced pressure with ethyl acetate-hexane.
MS (ESI +): [M + H- (Boc)] + 140.1.
B) tert-ブチル (3-アミノピリジン-2-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバマート
　tert-ブチル (3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート (20.0 g)のDMF (279 mL) 溶液に、60%水素化ナトリウム (3.68 g) を氷冷下で加え、1時間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリド (17.8 mL) を加え2時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣にエタノール (225 mL) を加えた後、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素 (2.5 g) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、もう一度エタノール (225 mL) を加えた。反応混合物に窒素雰囲気下 10%パラジウム炭素 (2.5 g) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (21.8 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+340.3. B) tert-butyl (3-aminopyridin-2-yl) ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) carbamate tert-butyl (3-nitropyridin-2-yl) carbamate (20.0 g) in DMF (279 mL ) 60% sodium hydride (3.68 g) was added to the solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour, and then 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (17.8 mL) was added and stirred for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate). Ethanol (225 mL) was added to the obtained residue, 10% palladium carbon (2.5 g) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and ethanol (225 mL) was added again. To the reaction mixture was added 10% palladium carbon (2.5 g) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. Insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (21.8 g).
MS (ESI +): [M + H] + 340.3.
C) 3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　tert-ブチル (3-アミノピリジン-2-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバマート (21.8 g) のDMF (321 mL) 溶液にナトリウム エトキシド (10.4 g) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンで粉砕し、標題化合物 (3.25 g) を得た。
MS (ESI+): [M-H]+264.1. C) 3-((2- (Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one tert-butyl (3-aminopyridin-2-yl) ((2 Sodium ethoxide (10.4 g) was added to a solution of-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) carbamate (21.8 g) in DMF (321 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the obtained solid was triturated with ethyl acetate-hexane to give the title compound (3.25 g).
MS (ESI +): [MH] + 264.1.
D) 1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(3.20 g)、2,6-ジブロモピリジン (8.57 g)、炭酸カリウム (4.17 g) のトルエン (40 mL) 溶液に銅(I) ヨージド (459 mg) 及びasym-ジメチルエチレンジアミン (0.53 mL) を加え、110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた結晶をヘキサンで粉砕することで標題化合物 (3.39 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+421.2. D) 1- (6-Bromopyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 3- ( (2- (Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (3.20 g), 2,6-dibromopyridine (8.57 g), potassium carbonate (4.17 g ) In toluene (40 mL) were added copper (I) iodide (459 mg) and asym-dimethylethylenediamine (0.53 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the resulting crystals were triturated with hexane to give the title compound (3.39 g). It was.
MS (ESI +): [M + H] + 421.2.
E) 1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(3.10 g) にトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、8規定アンモニア－メタノール溶液 (10 mL) を加え終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチル－ヘキサン－蒸留水溶液で粉砕、洗浄し標題化合物 (2.13 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+291.0. E) 1- (6-Bromopyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 1- (6-Bromopyridin-2-yl) -3-(( Trifluoroacetic acid (10 mL) was added to 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (3.10 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, 8N ammonia-methanol solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was triturated and washed with ethyl acetate-hexane-distilled aqueous solution to give the title compound (2.13 g).
MS (ESI +): [M + H] + 291.0.
F) tert-ブチル 4-(6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
　1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (700 mg), tert-ブチル 3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート (1.07 g), ナトリウム tert-ブトキシド (578 mg) のtert-アミルアルコール (12 mL) 溶液にクロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) - メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (295 mg) 及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (168 mg)を加え、130 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) 及びシリカゲルクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (638 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+473.4. F) tert-butyl 4- (6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-phenylpiperazine-1 -Carboxylate 1- (6-Bromopyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (700 mg), tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxy Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl in a solution of lat (1.07 g), sodium tert-butoxide (578 mg) in tert-amyl alcohol (12 mL) ) [2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (295 mg) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1' -Biphenyl (168 mg) was added and stirred in a microwave reactor at 130 ° C. for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (638 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 473.4.
G) 1-(6-(2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩
　tert-ブチル 4-(6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート (24.0 mg) に4.0 規定塩酸-酢酸エチル溶液(0.19 ml) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで粉砕することにより標題化合物 (17.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (2H, m), 3.47-3.67 (2H, m), 3.77-3.93 (1H, m), 4.35-4.48 (1H, m), 5.76 (1H, brs), 6.68-6.87 (2H, m), 7.23-7.50 (7H, m), 7.78 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.71 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 11.88 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+373.2. G) 1- (6- (2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride tert-butyl 4- (6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-phenylpiperazine-1-carboxylate (24.0 mg) was added 4.0N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (0.19 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was triturated with ethyl acetate to give the title compound (17.7 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27 (2H, m), 3.47-3.67 (2H, m), 3.77-3.93 (1H, m), 4.35-4.48 (1H, m), 5.76 (1H , brs), 6.68-6.87 (2H, m), 7.23-7.50 (7H, m), 7.78 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.71 ( 1H, brs), 9.41 (1H, brs), 11.88 (1H, brs). MS (ESI +): [M + H] + 373.2.
実施例12～61
　実施例12～61の化合物は、実施例11の工程F、もしくは実施例11の工程FおよびGと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、対応するアミン化合物もしくはホウ酸エステル体(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。 Examples 12-61
The compounds of Examples 12 to 61 are prepared according to the same method as in Step F of Example 11, or Steps F and G of Example 11, or a method analogous thereto. Such a compound can be prepared according to a method known per se. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
実施例62
1-(6-(3-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩 Example 62
1- (6- (3-Isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
A) tert-ブチル 2-イソブチル-4-(6-(2-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(500 mg) 及び tert-ブチル2-イソブチルピペラジン-1-カルボキシラート (575 mg) のN-メチルピロリドン (5.9 mL) 溶液に炭酸カリウム (574 mg) を加え、170 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣にTHF (6 mL)、トリエチルアミン (0.33 mL) 及びジ-tert-ブチル ジカルボナート (0.41 mL) を加え室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (9H, s), 0.93-1.07 (8H, m), 1.42-1.65 (12H, m), 2.90-3.04 (1H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.99-4.15 (4H, m), 5.51 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 6.4 Hz). A) tert-butyl 2-isobutyl-4- (6- (2-oxo-3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridine -1-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 1- (6-bromopyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4, 5-b] Pyridin-2 (3H) -one (500 mg) and tert-butyl 2-isobutylpiperazine-1-carboxylate (575 mg) in N-methylpyrrolidone (5.9 mL) in potassium carbonate (574 mg) And stirred at 170 ° C. for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the residue were added THF (6 mL), triethylamine (0.33 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (0.41 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 0.00 (9H, s), 0.93-1.07 (8H, m), 1.42-1.65 (12H, m), 2.90-3.04 (1H, m), 3.11-3.24 ( 2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.99-4.15 (4H, m), 5.51 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.12 (1H, m) , 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 6.4 Hz).
B) tert-ブチル 2-イソブチル-4-(6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 2-イソブチル-4-(6-(2-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (506.4 mg) のTHF (1.7 mL) 溶液に1規定テトラブチルアンモニウム フルオリド－THF溶液 (17.4 mL) を加え、70 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M-H]+451.3. B) tert-butyl 2-isobutyl-4- (6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1 -Carboxylate tert-butyl 2-isobutyl-4- (6- (2-oxo-3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] To a solution of pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (506.4 mg) in THF (1.7 mL) was added 1N tetrabutylammonium fluoride-THF solution (17.4 mL), and the mixture was stirred at 70 ° C. Stir for hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound.
MS (ESI +): [MH] + 451.3.
C) 1-(6-(3-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 塩酸塩
　tert-ブチル 2-イソブチル-4-(6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを用い、実施例1の工程Gと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+353.3. C) 1- (6- (3-Isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride tert-butyl Using 2-isobutyl-4- (6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate The title compound was obtained in the same manner as in Step G of Example 1.
MS (ESI +): [M + H] + 353.3.
実施例63～69
　実施例63～69の化合物は、実施例11及び実施例62と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って得た。表中のMSは実測値を示す。 Examples 63-69
The compounds of Examples 63 to 69 were obtained according to the same method as in Example 11 and Example 62 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例70
1-(6-((3RS)-3-((2SR)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン Example 70
1- (6-((3RS) -3-((2SR) -2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H- Imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
A) 3-メチル-2-(ピラジン-2-イル)ブタン-2-オール
　-40℃に冷却した2,2,6,6-テトラメチルピペリジン (25.0 mL)のテトラヒドロフラン(106 mL)溶液に、1.6規定n-ブチルリチウム (92 mL) を加え、氷冷下で20分間撹拌した。反応混合物を-70℃に冷却した後、ピラジン(5.92 g) のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を加え20分間撹拌した。反応混合物にメチル イソプロピル ケトン(39.6 mL) を加え氷冷下で3時間撹拌した。反応混合物に2規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (8.64 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 1.97-2.14 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.46-8.51 (1H, m), 8.56 (1H, dt, J = 2.2, 1.4 Hz), 8.85 (1H, s). A) 3-Methyl-2- (pyrazin-2-yl) butan-2-ol To a solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (25.0 mL) in tetrahydrofuran (106 mL) cooled to -40 ° C, 1.6N n-butyllithium (92 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes under ice cooling. The reaction mixture was cooled to −70 ° C., a solution of pyrazine (5.92 g) in tetrahydrofuran (15 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 min. Methyl isopropyl ketone (39.6 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. 2N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (8.64 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.65 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 1.97 -2.14 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.46-8.51 (1H, m), 8.56 (1H, dt, J = 2.2, 1.4 Hz), 8.85 (1H, s).
B) 3-メチル-2-(ピペラジン-2-イル)ブタン-2-オール
　3-メチル-2-(ピラジン-2-イル)ブタン-2-オール(5.13 g)にメタノール(42 mL) を加えた後、窒素雰囲気下 酸化白金 (1.40 g) を加え、0.4MPa水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (5.3 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+173.2. B) 3-Methyl-2- (piperazin-2-yl) butan-2-ol 3-methyl-2- (pyrazin-2-yl) butan-2-ol (5.13 g) was added with methanol (42 mL). Thereafter, platinum oxide (1.40 g) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere of 0.4 MPa. Insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (5.3 g).
MS (ESI +): [M + H] + 173.2.
C) tert-ブチル (3-アミノピリジン-2-イル)カルバマート
　tert-ブチル (3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート (20.35 g) のエタノール (200 mL)およびテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に窒素雰囲気下 10%パラジウム炭素(2.0 g) を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンで粉砕し、標題化合物 (16.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 - 1.56 (9H, m), 4.33 (2H, brs), 6.93 - 7.01 (1H, m), 7.04 - 7.10 (1H, m), 7.64 (1H, brs), 7.84 (1H, d, J = 4.2 Hz). C) tert-butyl (3-aminopyridin-2-yl) carbamate A solution of tert-butyl (3-nitropyridin-2-yl) carbamate (20.35 g) in ethanol (200 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) in a nitrogen atmosphere Lower 10% palladium carbon (2.0 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was triturated with ethyl acetate-hexane to give the title compound (16.0 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.47-1.56 (9H, m), 4.33 (2H, brs), 6.93-7.01 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.64 (1H, brs ), 7.84 (1H, d, J = 4.2 Hz).
D) 1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　tert-ブチル (3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート (2.05 g), 2-ブロモ-6-フルオロピリジン (1.72 g), ナトリウム tert-ブトキシド (1.41 g) のtert-ブチルアルコール(24 mL) 溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (269 mg) 及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-I-プロポキシ-1,1'-ビフェニル(549 mg)を加え、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、析出物を濾取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸エチルで粉砕し、標題化合物 (562 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.23 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.13-8.32 (3H, m), 12.10 (1H, brs). D) 1- (6-Fluoropyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one tert-butyl (3-nitropyridin-2-yl) carbamate (2.05 g ), 2-bromo-6-fluoropyridine (1.72 g), sodium tert-butoxide (1.41 g) in tert-butyl alcohol (24 mL) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (269 mg) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-di-I-propoxy-1,1′-biphenyl (549 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in ethyl acetate and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate), and the obtained solid was triturated with ethyl acetate to give the title compound (562 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.06-7.23 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.13-8.32 (3H, m), 12.10 (1H, brs ).
E) 1-(6-((3RS)-3-((2SR)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (250 mg), 3-メチル-2-(ピペラジン-2-イル)ブタン-2-オール (374 mg), N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.57 mL) のDMSO (3.6 mL) 溶液を、140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (83.4 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+383.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, s), 1.75-1.94 (1H, m), 2.53-2.81 (4H, m), 2.98-3.12 (1H, m), 3.91-4.06 (1H, m), 4.11 (1H, s), 4.35-4.49 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz). E) 1- (6-((3RS) -3-((2SR) -2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro- 2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one 1- (6-fluoropyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (250 mg) , 3-Methyl-2- (piperazin-2-yl) butan-2-ol (374 mg), N, N-diisopropylethylamine (0.57 mL) in DMSO (3.6 mL) was stirred at 140 ° C. for 1 hour. . Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol), and the obtained solid was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (83.4 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 383.3. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, s), 1.75-1.94 (1H, m), 2.53-2.81 (4H, m), 2.98-3.12 (1H, m), 3.91-4.06 (1H, m), 4.11 (1H, s), 4.35-4.49 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H , t, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).
実施例71～81
　実施例71～81の化合物は、1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンを用い、実施例70の工程E、必要に応じて実施例1の工程G、または、それらに準じた方法に従って対応するアミン化合物(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。 Examples 71-81
The compounds of Examples 71-81 use 1- (6-fluoropyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one, step E of Example 70, Where necessary, it was obtained using the corresponding amine compound (such a compound can be produced according to a method known per se) according to Step G of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
実施例82、83
　実施例82、83の化合物は、実施例1の工程B、G及び実施例70の工程C、D、Eと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って得た。表中のMSは実測値を示す。 Examples 82, 83
The compounds of Examples 82 and 83 were obtained in the same manner as in Steps B and G of Example 1 and Steps C, D and E of Example 70, or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
実施例116
1-(6-((2R)-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) tert-ブチル(3R)-4-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 4-(6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート(181 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/２－プロパノール = 660/340) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (82.8 mg) として得た。 Example 116
1- (6-((2R) -2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
A) tert-butyl (3R) -4- [6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl] -3- Phenylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl 4- (6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl) -3 -Phenylpiperazine-1-carboxylate (181 mg) was fractionated with SFC (column: CHIRALPAK IA (trade name), 20 mmID × 250 mmL, mobile phase: carbon dioxide / 2-propanol = 660/340) The product with the longer retention time was obtained as the title compound (82.8 mg).
B) 1-(6-((2R)-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　tert-ブチル (3R)-4-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート(82.8 mg) に4.0 規定塩酸-酢酸エチル溶液 (0.66 ml) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (35.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.94 - 3.10 (1 H, m), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 3.33 (1 H, dd, J=13.0, 4.3 Hz), 3.39 - 3.53 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J=12.5 Hz), 4.08 (1 H, d, J=15.1 Hz), 5.48 (1 H, br. s.), 6.55 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.77 (1 H, dd, J=7.9, 5.3 Hz), 7.22 - 7.41 (6 H, m), 7.52 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.58 - 7.68 (1 H, m), 8.00 (1 H, dd, J=5.3, 1.5 Hz). B) 1- (6-((2R) -2-Phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one tert -Butyl (3R) -4- [6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl] -3-phenylpiperazine- To 1-carboxylate (82.8 mg) was added 4.0N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (0.66 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (35.9 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.94-3.10 (1 H, m), 3.12-3.22 (1 H, m), 3.33 (1 H, dd, J = 13.0, 4.3 Hz), 3.39-3.53 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.08 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5.48 (1 H, br.s.), 6.55 (1 H, d , J = 8.3 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 7.22-7.41 (6 H, m), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.58-7.68 (1 H, m), 8.00 (1 H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz).
実施例158
1-(6-((2R)-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン　塩酸塩
A) 2-(3-フルオロフェニル)ピラジン
　2-クロロピラジン(2.0 g), (3-フルオロフェニル)ボロン酸(3.66 g)および炭酸カリウム (6.03 g)のジメトキシエタン (38.8 mL) 及び水 (19.4 mL) の混合溶液に酢酸パラジウム (0.392 g)とトリフェニルホスフィン(0.916 g)を室温で加えた。反応混合物を80℃で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (2.71 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 - 7.22 (1 H, m), 7.41 - 7.54 (1 H, m), 7.72 - 7.83 (2 H, m), 8.54 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.65 (1 H, dd, J=2.5,
1.7 Hz), 9.03 (1 H, d, J=1.5 Hz). Example 158
1- (6-((2R)-(3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one Hydrochloride
A) 2- (3-Fluorophenyl) pyrazine 2-Chloropyrazine (2.0 g), (3-Fluorophenyl) boronic acid (3.66 g) and potassium carbonate (6.03 g) in dimethoxyethane (38.8 mL) and water (19.4 mL) was mixed with palladium acetate (0.392 g) and triphenylphosphine (0.916 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.71 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.13-7.22 (1 H, m), 7.41-7.54 (1 H, m), 7.72-7.83 (2 H, m), 8.54 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1 H, dd, J = 2.5,
1.7 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
B) tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　2-(3-フルオロフェニル)ピラジン(2.71 g) と10%パラジウム炭素 (300 mg)のエタノール (39 mL) 中混合物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去し、2-(3-フルオロフェニル)ピペラジンの粗生成物(2.74 g) を得た。この粗生成物(1.0 g) のTHF (18.5 mL) 溶液にジ-tert-ブチル　ジカルボナート (1.29 mL) 及びトリエチルアミン (0.85 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (0.98 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47 (9 H, s), 2.58 - 3.00 (3 H, m), 3.01 - 3.11 (1 H, m), 3.71 (1 H, dd, J=10.4, 2.8 Hz), 4.04 (2 H, br. s.), 6.93 - 7.02 (1 H, m), 7.11 - 7.21 (2 H, m), 7.27 - 7.35 (1 H, m). B) tert-butyl 3- (3-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate A mixture of 2- (3-fluorophenyl) pyrazine (2.71 g) and 10% palladium on carbon (300 mg) in ethanol (39 mL) The mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere. After removing insolubles by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (2.74 g) of 2- (3-fluorophenyl) piperazine. Di-tert-butyl dicarbonate (1.29 mL) and triethylamine (0.85 mL) were added to a solution of this crude product (1.0 g) in THF (18.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.98 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.47 (9 H, s), 2.58-3.00 (3 H, m), 3.01-3.11 (1 H, m), 3.71 (1 H, dd, J = 10.4 , 2.8 Hz), 4.04 (2 H, br.s.), 6.93-7.02 (1 H, m), 7.11-7.21 (2 H, m), 7.27-7.35 (1 H, m).
C) tert-ブチル3-(3-フルオロフェニル)-4-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
　1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (250 mg), tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(361 mg), ナトリウム tert-ブトキシド (206 mg) のtert-アミルアルコール (4.3 mL) 溶液にクロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) - メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (105 mg) 及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (60 mg)を加え、130 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) 及び塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (228 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 491.4. C) tert-butyl 3- (3-fluorophenyl) -4- [6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2- Yl] piperazine-1-carboxylate 1- (6-bromopyridin-2-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (250 mg), tert-butyl 3- ( 3-Fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (361 mg), sodium tert-butoxide (206 mg) in tert-amyl alcohol (4.3 mL) in chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'- Diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (105 mg) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6 '-Diisopropoxy-1,1'-biphenyl (60 mg) was added and stirred in a microwave reactor at 130 ° C. for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and basic silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (228 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 491.4.
D) tert-ブチル(3R)-3-(3-フルオロフェニル)-4-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-4-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート(230 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、30 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/２－プロパノール = 700/300) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (104.3 mg) として得た。 D) tert-butyl (3R) -3- (3-fluorophenyl) -4- [6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) Pyridin-2-yl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl 3- (3-fluorophenyl) -4- [6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] Pyridin-1-yl) pyridin-2-yl] piperazine-1-carboxylate (230 mg) with SFC (column: CHIRALPAK IA (trade name), 30 mm ID × 250 mmL, mobile phase: carbon dioxide / 2-propanol = 700/300), and the one with the longer retention time was obtained as the title compound (104.3 mg).
E) 1-(6-((2R)-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン　塩酸塩
　3-(3-フルオロフェニル)-4-(6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(80.9 mg) に4.0 規定塩酸-酢酸エチル溶液(1.0 ml) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより標題化合物 (56.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 - 3.36 (2H, m), 3.51 - 3.69 ( H, m), 3.81 - 3.93 (1H, m), 4.32 - 4.44 (1H, m), 5.77 (1H, brs), 6.75 (1H, dd, J=7.7, 5.1 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.11 - 7.58 (6H, m), 7.80 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, dd, J=5.3, 1.5 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 11.89 (1 H, brs). E) 1- (6-((2R)-(3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -On hydrochloride 3- (3-Fluorophenyl) -4- (6- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) pyridin-2-yl ) Piperazine-1-carboxylate (80.9 mg) was added 4.0N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (1.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (56.0 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.17-3.36 (2H, m), 3.51-3.69 (H, m), 3.81-3.93 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 5.77 (1H, brs), 6.75 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11-7.58 (6H, m), 7.80 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 11.89 (1 H, brs).
実施例305
1-(3-クロロ-6-(3-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（光学異性体）
　1-(3-クロロ-6-(3-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンのラセミ体 (73 mg) をSFC (カラム：CHIRALCEL OD-H (商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 800/200/3) にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (39 mg) として得た。 Example 305
1- (3-Chloro-6- (3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one (optical isomerism) body)
Racemate of 1- (3-chloro-6- (3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one (73 mg) was fractionated with SFC (column: CHIRALCEL OD-H (trade name), 20 mmID x 250 mmL, mobile phase: carbon dioxide / methanol / diethylamine = 800/200/3), and the retention time was short Was obtained as the title compound (39 mg).
実施例306
1-(3-クロロ-6-(3-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（光学異性体）
　1-(3-クロロ-6-(3-イソブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンのラセミ体 (73 mg) をSFC (カラム：CHIRALCEL OD-H (商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 800/200/3) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (39 mg) として得た。 Example 306
1- (3-Chloro-6- (3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one (optical isomerism) body)
Racemate of 1- (3-chloro-6- (3-isobutylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one (73 mg) was fractionated with SFC (column: CHIRALCEL OD-H (trade name), 20 mmID x 250 mmL, mobile phase: carbon dioxide / methanol / diethylamine = 800/200/3), and the retention time was long. Was obtained as the title compound (39 mg).
実施例324
1-(3-クロロ-6-((3S)-3-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) (S)-tert-ブチル3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート(9.35 g) をカラム：CHIRALCEL OD (商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2－プロパノール= 950/50の条件にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (5.61 g) として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 263.3. Example 324
1- (3-Chloro-6-((3S) -3-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- on
A) (S) -tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate (9.35 g) column: CHIRALCEL OD (trade name), 50 mmID × 500 mmL, The fraction was collected under the conditions of mobile phase: hexane / 2-propanol = 950/50, and the one having a shorter retention time was obtained as the title compound (5.61 g).
MS (ESI +): [M + H] + 263.3.
B) (S)-2-フェニルピペラジン ジヒドロクロリド
　(S)-tert-ブチル 3-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート(250 mg)に4規定塩酸-酢酸エチル溶液(2.4 mL) を加え室温で1時間撹拌した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄しながらろ取し、減圧下乾燥させ、標題化合物(204 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.86 (6H, m), 4.72 (1H, dd, J = 12.1, 3.0 Hz), 7.36-7.60 (3H, m), 7.62-7.93 (2H, m), 9.59-10.83 (4H, m). B) (S) -2-Phenylpiperazine dihydrochloride (S) -tert-butyl 3-phenylpiperazine-1-carboxylate (250 mg) was added with 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (2.4 mL) for 1 hour at room temperature. Stir. The precipitate was collected by filtration with washing with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (204 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24-3.86 (6H, m), 4.72 (1H, dd, J = 12.1, 3.0 Hz), 7.36-7.60 (3H, m), 7.62-7.93 (2H , m), 9.59-10.83 (4H, m).
C) 1-(3-クロロ-6-((3S)-3-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　1-(3-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(228 mg) と(S)-2-フェニルピペラジン ジヒドロクロリド(204 mg)のDMSO (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (280 mg) を加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1-(3-クロロ-6-(3-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンを得た。この化合物にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、8規定アンモニア-メタノール溶液 (5 mL) を加え2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.59-3.14 (4H, m), 3.67-3.82 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 11.3 Hz), 6.92-7.51 (8H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (1H, brs). C) 1- (3-Chloro-6-((3S) -3-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine- 2-one 1- (3-chloro-6-fluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 (3H) To a solution of -one (228 mg) and (S) -2-phenylpiperazine dihydrochloride (204 mg) in DMSO (5 mL) was added potassium carbonate (280 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C for 3 hr. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give 1- (3-chloro-6- (3-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-((2- ( Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one was obtained. To this compound was added trifluoroacetic acid (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, 8N ammonia-methanol solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hr. The solvent was evaporated under reduced pressure. Distilled water was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (110 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.59-3.14 (4H, m), 3.67-3.82 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 11.3 Hz), 6.92-7.51 (8H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (1H, brs).
実施例363
1-(3-クロロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) (3R,4R)-tert-ブチル 4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
　ガラスオートクレーブにtert-ブチル 4-オキソ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(47 g)およびジクロロ[(S)-(?)-2,2’-ビス[ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ]-1,1′-ビナフチル][(1S,2S]-(?)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]ルテニウム(II) (1 mg) を加え、系内をアルゴンにて置換した。これに、アルゴンにてバブリングしたカリウムt-ブトキシド (1.0 M t-ブタノール溶液, 170 mL) の 2-プロパノール(210 mL)、トルエン (90 mL) 溶液を加え、系内をアルゴンにて置換した。水素圧 0.7 MPa、25 ℃にて 24 時間撹拌した。反応液に 10 ℃にて 1 規定塩酸 (170 mL) を加え、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に、酢酸エチル、水を加え、分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、自然ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、得られた固体をヘキサンにて洗浄して、標題化合物(44.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.46 (9H, s), 1.83-1.91 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.96 (1H,m), 4.10-4.12 (3H, m), 7.23-7.38 (5H, m). Example 363
1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
A) (3R, 4R) -tert-butyl 4-hydroxy-3-phenylpiperidine-1-carboxylate A glass autoclave was charged with tert-butyl 4-oxo-3-phenylpiperidine-1-carboxylate (47 g) and dichloro [ (S)-(?)-2,2'-bis [di (3,5-xylyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl] [(1S, 2S]-(?)-1,2-diphenylethylenediamine Ruthenium (II) (1 mg) was added, and the atmosphere in the system was replaced with argon, and potassium t-butoxide (1.0 M t-butanol solution, 170 mL) bubbled with argon in 2-propanol (210 mL) and toluene (90 mL) were added, and the inside of the system was replaced with argon.The mixture was stirred for 24 hours at a hydrogen pressure of 0.7 MPa and 25 ° C. To the reaction solution was added 1 N hydrochloric acid (170 mL) at 10 ° C. The resulting residue was separated and extracted by adding ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and washed with anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the resulting solid was washed with hexane to give the title compound (44.8 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (9H, s), 1.83-1.91 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.10-4.12 (3H, m), 7.23-7.38 (5H, m).
B) (3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-オール 塩酸塩
　(3R,4R)-tert-ブチル 4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(5.0 g)の酢酸エチル (50 mL) 懸濁液に4規定塩酸－酢酸エチル溶液(50 mL) を加え室温で2時間撹拌した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄しながらろ取し、減圧下乾燥させ、標題化合物(3.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.89 (1H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.04-3.23 (4H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.99 (1H, brs), 5.03 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.21-7.39 (5H, m), 8.95 (2H, brs). B) (3S, 4R) -3-Phenylpiperidin-4-ol hydrochloride (3R, 4R) -tert-butyl 4-hydroxy-3-phenylpiperidine-1-carboxylate (5.0 g) in ethyl acetate (50 mL ) 4N Hydrochloric acid-ethyl acetate solution (50 mL) was added to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The precipitate was collected by filtration with washing with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (3.64 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.72-1.89 (1H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.04-3.23 (4H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.99 (1H, brs), 5.03 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.21-7.39 (5H, m), 8.95 (2H, brs).
C) 3-クロロ-2,6-ジフルオロピリジン
　2,3,6-トリクロロピリジン(42.6 g)のDMSO (300 mL) 溶液にフッ化カリウム (136 g) を加え、140℃で10時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物(35.8 g, 60％ジエチルエーテル溶液)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 8.35-8.50 (1H, m). C) To a solution of 3-chloro-2,6-difluoropyridine 2,3,6-trichloropyridine (42.6 g) in DMSO (300 mL) was added potassium fluoride (136 g), and the mixture was stirred at 140 ° C. for 10 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with diethyl ether. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (35.8 g, 60% diethyl ether solution).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 8.35-8.50 (1H, m).
D) 1-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(A-1)と1-(3-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(A-2)
　3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (4.61 g) と3-クロロ-2,6-ジフルオロピリジン(6.5 g, 60％ジエチルエーテル溶液)のDMSO (150 mL) 溶液に炭酸カリウム (4.81 g) を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(A-1) (610 mg) と標題化合物(A-2) (5.38 g)を得た。
(A-1) MS (ESI+): [M+H]+ 395.1.
(A-2) MS (ESI+): [M+H]+ 395.1. D) 1- (5-Chloro-6-fluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 (3H)- ON (A-1) and 1- (3-chloro-6-fluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine- 2 (3H) -On (A-2)
3-((2- (Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (4.61 g) and 3-chloro-2,6-difluoropyridine (6.5 g , 60% diethyl ether solution) in DMSO (150 mL) was added potassium carbonate (4.81 g) and stirred at 100 ° C. for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (A-1) (610 mg) and the title compound (A-2) (5.38 g).
(A-1) MS (ESI +): [M + H] + 395.1.
(A-2) MS (ESI +): [M + H] + 395.1.
E) 1-(3-クロロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　1-(3-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (600 mg) と(3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-オール 塩酸塩(626 mg)のDMSO (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (945 mg) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(620 mg)を得た。MS (ESI+): [M+H]+ 552.2. E) 1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl ) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 1- (3-chloro-6-fluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) DMSO (5 mL) of -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (600 mg) and (3S, 4R) -3-phenylpiperidin-4-ol hydrochloride (626 mg) To the solution was added potassium carbonate (945 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (620 mg). MS (ESI +): [M + H] + 552.2.
F) 1-(3-クロロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　1-(3-クロロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (620 mg) にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、8規定アンモニア－メタノール溶液 (5 mL) を加え2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(420 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.65-1.90 (2H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 3.39 (1H, brs), 3.47-3.72 (1H, m), 3.94-4.17 (3H, m), 4.75 (1H, brs), 6.85-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15-7.38 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, brs), 11.84 (1H, s). MS (ESI+): [M+H]+ 422.1. F) 1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one 1- (3-chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-((2 Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (620 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, 8N ammonia-methanol solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hr. The solvent was evaporated under reduced pressure. Distilled water was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (420 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.65-1.90 (2H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 3.39 (1H, brs), 3.47-3.72 (1H, m), 3.94- 4.17 (3H, m), 4.75 (1H, brs), 6.85-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15-7.38 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, brs), 11.84 (1H, s). MS (ESI +): [M + H] + 422.1.
実施例365
1-(3-フルオロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) 1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (5.0 g) と2,3,6-トリフルオロピリジン(3.51 g)のDMSO (100 mL) 溶液に炭酸カリウム (5.21 g) を加え、130℃で30分間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(7.04 g)を得た。MS (ESI+): [M+H]+ 379.3 Example 365
1- (3-Fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
A) 1- (3,6-Difluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 3 -((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (5.0 g) and 2,3,6-trifluoropyridine (3.51 g) To the DMSO (100 mL) solution was added potassium carbonate (5.21 g), and the mixture was stirred at 130 ° C. for 30 minutes. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (7.04 g). MS (ESI +): [M + H] + 379.3
B) 1-(3-フルオロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (260 mg) と(3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-オール 塩酸塩(220 mg)のDMSO (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (332 mg) を加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1-(3-フルオロ-6-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンを得た。この化合物にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、8規定アンモニア－メタノール溶液 (5 mL) を加え2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.92 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.56 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.89-4.12 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.16-7.41 (6H, m), 7.75 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 11.87 (1H, brs). B) 1- (3-Fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one 1- (3,6-difluoropyridin-2-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine- Potassium carbonate (332 mg) was added to a solution of 2 (3H) -one (260 mg) and (3S, 4R) -3-phenylpiperidin-4-ol hydrochloride (220 mg) in DMSO (5 mL) at 100 ° C. For 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and 1- (3-fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -3-((2- (Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one was obtained. To this compound was added trifluoroacetic acid (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, 8N ammonia-methanol solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hr. The solvent was evaporated under reduced pressure. Distilled water was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (150 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.62-1.92 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.56 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.89-4.12 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.3 , 2.5 Hz), 7.16-7.41 (6H, m), 7.75 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 11.87 (1H, brs).
実施例372
1-(5-フルオロ-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) 1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (2.0 g) と2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(3.77 g)のN-メチルピペリドン (15.07 mL) 溶液にN-エチルジイソプロピルアミン(3.95 mL) を加え、140 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(3.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ -0.01 (9 H, s), 0.96 - 1.05 (2 H, m), 3.71 - 3.83 (2 H, m), 5.50 (2 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.24 (1 H, dd, J=5.1, 1.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J=1.9 Hz) Example 372
1- (5-Fluoro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
A) 1- (2-Chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 (3H)- On 3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (2.0 g) and 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine (3.77 To a solution of g) in N-methylpiperidone (15.07 mL) was added N-ethyldiisopropylamine (3.95 mL), and the mixture was stirred at 140 ° C. for 1 hour in a microwave reactor. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (3.09 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ -0.01 (9 H, s), 0.96-1.05 (2 H, m), 3.71-3.83 (2 H, m), 5.50 (2 H, s), 7.16 ( 1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J = 1.9 Hz)
B) 1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(2.99 g)にトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、8規定アンモニア－メタノール溶液 (10 mL) を加え終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル、ヘキサンおよび蒸留水で洗浄し、標題化合物(1.168 g)を得た。MS (ESI+): [M-H]+ 264.0. B) 1- (2-Chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 1- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4 Trifluoroacetic acid (10 mL) was added to (-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (2.99 g) And stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, 8N ammonia-methanol solution (10 mL) was added and stirred overnight, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate, hexane and distilled water to give the title compound (1.168 g). MS (ESI +): [MH] + 264.0.
C) 1-(5-フルオロ-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (100 mg) と(3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-オール 塩酸塩(161 mg)のDMSO (4 mL) 溶液に炭酸カリウム (182 mg) を加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し標題化合物(106 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.67-1.90 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.36-3.50 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 12.3 Hz), 4.02-4.11 (1H, m), 4.35 (2H, brs), 4.79 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.96 (1H, brs), 7.15-7.38 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.90 (1H, brs). C) 1- (5-Fluoro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one 1- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (100 mg) and ( To a solution of 3S, 4R) -3-phenylpiperidin-4-ol hydrochloride (161 mg) in DMSO (4 mL) was added potassium carbonate (182 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hr. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (methanol / ethyl acetate), and the obtained solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (106 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.67-1.90 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.36-3.50 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 12.3 Hz), 4.02-4.11 (1H, m), 4.35 (2H, brs), 4.79 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.96 (1H, brs), 7.15-7.38 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.90 (1H, brs).
実施例373
1-(5-クロロ-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) 1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (639 mg) と2,4,5-トリクロロピリミジン(530 mg)のDMSO (10 mL) 溶液に炭酸カリウム(666 mg)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(640 mg)を得た。MS (ESI+): [M+]+ 412.1. Example 373
1- (5-Chloro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] pyridin-2-one
A) 1- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 3 -((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (639 mg) and 2,4,5-trichloropyrimidine (530 mg) in DMSO (10 mL) To the solution was added potassium carbonate (666 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C overnight. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (640 mg). MS (ESI +): [M +] + 412.1.
A) 1-(5-クロロ-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (640 mg) と(3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-オール 塩酸塩(332 mg)のDMSO (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (429 mg) を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(680 mg)を得た。MS (ESI+): [M+]+ 553.1. A) 1- (5-Chloro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl ) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one 1- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl) -3-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H -Imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (640 mg) and (3S, 4R) -3-phenylpiperidin-4-ol hydrochloride (332 mg) in DMSO (10 mL) solution Potassium carbonate (429 mg) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hr. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (680 mg). MS (ESI +): [M +] + 553.1.
C) 1-(5-クロロ-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
　1-(5-クロロ-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (680 mg) にトリフルオロ酢酸 (5 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、7規定アンモニア－メタノール溶液 (20 mL) を加え室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル、酢酸エチルで洗浄し標題化合物(145 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.91 (2H, m), 2.89 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.42 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.65 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.93-4.09 (1H, m), 4.39 (2H, brs), 4.80 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.10-7.36 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.65 (1H, s), 11.99 (1H, brs). C) 1- (5-Chloro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one 1- (5-chloro-2-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -3-((2 Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (680 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, 7N ammonia-methanol solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the obtained solid was washed with diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (145 mg). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.64-1.91 (2H, m), 2.89 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.42 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.65 (1H , t, J = 12.5 Hz), 3.93-4.09 (1H, m), 4.39 (2H, brs), 4.80 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.10-7.36 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.65 (1H, s), 11.99 (1H, brs).
　実施例84～89、93、96～115、117～128、130～157、159～170、173～187、189～225、227～304、307～323、325～362、364、366～371および374～376の化合物は、上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。 Examples 84-89, 93, 96-115, 117-128, 130-157, 159-170, 173-187, 189-225, 227-304, 307-323, 325-362, 364, 366-371 and Compounds 374 to 376 were produced according to the methods described above or methods analogous thereto. Example compounds are shown in the table below. MS in the table indicates actual measurement.
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試験例１　ＰＫＣシータ酵素阻害試験
　被検化合物のＰＫＣシータ酵素阻害活性はＴＲ－ＦＲＥＴ法にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ　ＭｇＡｃｅｔａｔｅ、０．１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％　ＢＳＡ、１０％　ＰＫＣ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ミリポア））で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２ｕＬずつ添加した。次に、ＰＫＣシータを３ｐＭ、蛍光標識ペプチド基質（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－ＰＫＣ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、ライフテクノロジーズ）を１．２ｕＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２ｕＬずつ添加し、その後、６０ｕＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２ｕＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．６ｎＭ　テルビウム標識抗リン酸化セリン抗体（ライフテクノロジーズ）となるよう調製したＴＲ－ＦＲＥＴ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（ライフテクノロジーズ）を６ｕＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ　１００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表３４および３５に示す。 Test Example 1 PKC Theta Enzyme Inhibition Test The PKC theta enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the TR-FRET method. First, it was diluted with assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgAcetate, 0.1 mM CaCl 2 , 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.05% BSA, 10% PKC Activator (Millipore)). 2 uL of test compound was added to each 384 well plate. Next, add 2 uL each of PKC theta 3 pM and fluorescently labeled peptide substrate (Fluorescein-PKC Substrate, Life Technologies) diluted in assay buffer to 1.2 uM, and then prepare in assay buffer to 60 uM. The enzyme reaction was started by adding 2 uL of the prepared ATP solution. After reacting at room temperature for 1 hour, 6 uL of TR-FRET Dilution Buffer (Life Technologies) prepared to become 20 mM EDTA, 0.6 nM terbium-labeled anti-phosphorylated serine antibody (Life Technologies) was added. After standing at room temperature for 1 hour, fluorescence intensity (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence wavelength: 520 nm, delay time: 100 microseconds) was measured with a plate reader Envision (Perkin Elmer). The inhibitory activity of each compound was calculated as a relative activity value with 100% inhibition of the fluorescence intensity of wells without enzyme. The results are shown in Tables 34 and 35.
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試験例２　Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
　抗ヒトＣＤ３抗体（ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ）をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）にて５μｇ／ｍＬへ希釈し、９６穴白プレート（コーニング）へ１穴あたり１００μＬで添加し、４℃で一晩静置した。レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％　ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４千万個の細胞を遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳで懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ＮＦｋＢレスポンスエレメントをルシフェラーゼの上流に組み込んだベクターｐＨＴＳ－ＮＦｋＢ（Ｂｉｏｍｙｘ）８０μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの培養培地に懸濁した。前日に抗ヒトＣＤ３抗体で処置したプレートを１穴あたり２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、遺伝子導入した細胞を１穴あたり８０μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、培養培地で希釈した被検化合物を１０μＬずつ添加し、次に、培養培地で５μｇ／ｍＬとなるように希釈した抗ヒトＣＤ２８抗体（ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を１穴あたり１０μＬ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（プロメガ）を１００μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。その結果を表３６に示す。 Test Example 2 Jurkat Reporter Test Anti-human CD3 antibody (BDDPharmingen) was diluted to 5 μg / mL with PBS (phosphate buffered saline) (Invitrogen) and added to a 96-well white plate (Corning) at 100 μL per well. It was left at 4 ° C. overnight. Jurkat cells used for the reporter test were cultured in a culture medium (RPMI (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin). On the test day, 40 million cells were collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS. Thereafter, the cells were recovered again by centrifugation, and suspended in 2 mL of R buffer (NEON transfection kit, Invitrogen). Thereafter, 80 μg of a vector pHTS-NFkB (Biomyx) incorporating an NFkB response element upstream of luciferase was added to the cell suspension. Gene introduction was performed with an electroporation apparatus (NEON, Invitrogen) under the conditions of a pulse voltage of 1350 V, an interval of 10 milliseconds, and a frequency of 3 times. The cells after gene transfer were suspended in 40 mL of culture medium. The plate treated with the anti-human CD3 antibody on the previous day was washed twice with 200 μL of PBS per well, and the transfected cells were seeded in a 96-well plate with 80 μL per well. Thereafter, 10 μL of a test compound diluted in a culture medium is added, and then 10 μL of anti-human CD28 antibody (BDP harmingen) diluted to 5 μg / mL in the culture medium is added per well. Cultured overnight. 100 μL of Bright-Glo (Promega) was added, stirred for 10 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer). The results are shown in Table 36.
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試験例３　マウス全血アッセイ
　ペントバルビタール麻酔下のＢＡＬＢ／ｃ　マウス（８週齢、雌性、チャールズリバーより購入）から、ヘパリナイズドされたシリンジを用いて心臓より採血を行った。２　ｍＬマイクロチューブを用いて血液３００　μＬとＲＰＭＩ培地１８０　μＬを混和した。それから、最終目的濃度の１０倍濃度（１０４～１０７）の化合物（Ｉ）／１％　ＤＭＳＯ溶液を３０　μＬ添加し、３７℃、５％　ＣＯ２環境下で３０分間培養した。その後、２００　μＭ抗ＣＤ３抗体および１００　μＭ抗ＣＤ２８抗体溶液をそれぞれ３０　μＬずつ添加し、よく混和したあと、１５０　μＬずつ９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに分注し、３７℃、５％　ＣＯ２環境下で６時間培養した。培養後、ピペッティングによりｗｅｌｌを攪拌し、ＲＮＡ　ｐｒｏｔｅｃｔ　Ａｎｉｍａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｔｕｂｅｓ（Ｑｉａｇｅｎ、＃７６５４４）に１００　μＬずつ分注し、室温で２時間インキュベート後に－２０℃に保存した。ＲＮＡの抽出はＲＮｅａｓｙ　Ｐｒｏｔｅｃｔ　Ａｎｉｍａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、＃７３２２４）のプロトコルに従って行った。抽出したＲＮＡ量は、Ｈｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、＃４３８７４０６）を用いてｃＤＮＡへと変換した。
　ＩＬ－２（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，４３３１１８２）、β－Ａｃｔｉｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，４３５２３４１Ｅ）のＴａｑＭａｎ（登録商標）　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ＡｓｓａｙｓとＴａｑｍａｎ　Ｆａｓｔ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｍａｓｔｅｒ　ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，４４４４５５７）を用いて、Ｖｉｉａ７（商品名）（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により遺伝子発現解析を行った。その結果を表３７に示す。 Test Example 3 Mouse Whole Blood Assay Blood was collected from the heart from a BALB / c mouse (8 weeks old, female, purchased from Charles River) under pentobarbital anesthesia using a heparinized syringe. 300 μL of blood and 180 μL of RPMI medium were mixed using a 2 mL microtube. Then, 30 μL of a compound (I) / 1% DMSO solution having a concentration 10 times the final target concentration (10 4 to 10 7 ) was added, and the mixture was cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 environment for 30 minutes. Then, 30 μL each of 200 μM anti-CD3 antibody and 100 μM anti-CD28 antibody solutions were added and mixed well, then 150 μL each was dispensed into a 96 well plate and incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 environment for 6 hours. Cultured. After culturing, the well was agitated by pipetting, and 100 μL each was dispensed into RNA protect Animal Blood Tubes (Qiagen, # 76544), incubated at room temperature for 2 hours, and stored at −20 ° C. RNA extraction was performed according to the protocol of the RNeasy Protect Animal Blood Kit (Qiagen, # 73224). The amount of extracted RNA was converted to cDNA using High Capacity RNA-to-cDNA (Applied Biosystems, # 4387406).
IL-2 (Applied Biosystems, 4331182), β-Actin (Applied Biosystems, 4352341E) TaqMan (registered trademark) Gene Expression Assays, Biomass Advanced Vs. Gene expression analysis was performed by Applied Biosystems). The results are shown in Table 37.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
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試験例４　マウスＰＤアッセイ
　Ｂａｌｂ／ｃマウス（８週齢、雌性、チャールズリバーより購入）に、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液に懸濁した薬液を強制経口投与し、１時間後に抗マウスＣＤ３抗体（Ｂｉｏ　Ｘ　ｃｅｌｌ社，カタログコード；ＢＥ０００１－１）もしくはＩｇＧ１アイソタイプ（ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，カタログコード；１４－４８８８－８５）を５　μｇ／マウスで腹腔内投与した。その３時間後に血液を採取し、遠心操作（１２，０００　ｒｐｍ，５分，４℃）によって血漿を回収した。血漿中のマウスＩＬ－２濃度は、ＥＬＩＳＡによって測定した。ＥＬＩＳＡキットはＲ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のキット（カタログコード；ＤＹ４０２）を使用した。その結果を表３８に示す。 Test Example 4 Mouse PD Assay Balb / c mice (8 weeks old, female, purchased from Charles River) were forcibly orally administered with a drug solution suspended in a 0.5% (w / v) methylcellulose solution, and 1 hour later Mouse CD3 antibody (Bio X cell, catalog code; BE0001-1) or IgG1 isotype (eBioScience, catalog code; 14-4888-85) was intraperitoneally administered at 5 μg / mouse. Three hours later, blood was collected, and plasma was collected by centrifugation (12,000 rpm, 5 minutes, 4 ° C.). Mouse IL-2 concentration in plasma was measured by ELISA. As the ELISA kit, a kit (catalog code; DY402) manufactured by R & D Systems was used. The results are shown in Table 38.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
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実験例５　ＨＥＲＧ阻害活性の評価
　ＭＥＭ培地、ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液、ピルビン酸ナトリウム溶液、Ｇ４１８硫酸塩溶液（ジェネティシン）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄ　Ｆｒｅｅ）は、和光純薬（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）の製品を用いた。牛胎児血清（ＦＣＳ）は、Ｔｒａｕ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｌｔｄ．（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の製品を用いた。
　ＨＥＲＧ発現細胞ＨＥＲＧ．Ｔ．ＨＥＫは、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　ＡＬＵＭＮＩ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎより入手した細胞を用いた。ＨＥＲＧ．Ｔ．ＨＥＫは、１０％　ＦＣＳ、１ｍＭ　ＭＥＭ非必須アミノ酸、１ｍＭ　ピルビン酸ナトリウム、５００μｇ／ｍｌジェネティシンを含むＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２存在下で、維持および継代した。
　８０－９０％コンフルエントの細胞を、トリプシン処理により回収し、ＩＶＦ　ｄｉｓｈ（Ｆａｌｃｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ　Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に播いた。２－３時間後、細胞外液（１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、４ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ　ＣａＣｌ２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ：ｐＨ７．４）で潅流しながら、電極内液（７ｍＭ　ＮａＣｌ、１３０ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　ＥＧＴＡ、５ｍＭ　ＡＴＰ－Ｎａ：ｐＨ７．２）を満たしたガラス電極（抵抗値２－３　ＭΩ）に細胞を接着させ、パッチクランプアンプＡＸＯＰＡＴＣＨ　２００Ｂ（Ａｘｏｎ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ　Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて、ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ　ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎの形成および電位固定プロトコールによる刺激を行った（ｈｏｌｄｉｎｇ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　－７５ｍＶ、一次電圧１０ｍＶ：０．５ｓｅｃ、二次電圧－４０ｍＶ：０．５ｓｅｃ、刺激頻度１０ｓｅｃ）。予備刺激を与え、電流波形が安定した時点でＨＥＲＧ電流値（ｐｅａｋ　ｔａｉｌ　ｃｕｒｒｅｎｔ）を計測した。
　被験化合物添加時におけるＨＥＲＧ電流測定の際には、まず細胞外液で細胞を潅流し、波形が安定した後に、１０μＭの被験化合物を含む細胞外液で潅流した。それぞれの潅流条件での電流波形が安定した時点で、ＨＥＲＧ電流を測定した。
　被験化合物によるＨＥＲＧ電流阻害率（％）は、被験化合物非添加時のＨＥＲＧ電流値を１００％として算出した。その結果を表３９に示す。 Experimental Example 5 Evaluation of HERG inhibitory activity MEM medium, MEM non-essential amino acid solution, sodium pyruvate solution, G418 sulfate solution (Geneticin) were purchased from Invitrogen (Carlsbad, Calif.). Bovine serum albumin (BSA, Fatty Acid Free) was a product of Wako Pure Chemical (Osaka, Japan). Fetal calf serum (FCS) is available from Trau Scientific Ltd. (Melbourne, Australia) products were used.
HERG expressing cell HERG. T.A. HEK used cells obtained from Wisconsin ALUMNI Research Foundation. HERG. T.A. HEK was maintained and passaged in MEM medium containing 10% FCS, 1 mM MEM non-essential amino acid, 1 mM sodium pyruvate, 500 μg / ml geneticin in the presence of 37 ° C., 5% CO 2 .
80-90% confluent cells were harvested by trypsinization and seeded on IVF dishes (Falcon, Franklin Lakes, NJ). After 2-3 hours, the solution in the electrode (7 mM NaCl, 130 mM KCl) was perfused with extracellular fluid (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , 10 mM HEPES, 11 mM dextrose: pH 7.4). Cells were adhered to a glass electrode (resistance value 2-3 MΩ) filled with 1 mM MgCl 2 , 5 mM HEPES, 5 mM EGTA, 5 mM ATP-Na: pH 7.2), and a patch clamp amplifier AXOPATCH 200B (Axon instruments, Foster City) , CA) was used to form a whole-cell configuration and stimulated by a potential fixation protocol (holding potential -75 mV, primary voltage 10 mV: 0.5 sec, 2 Voltage -40mV: 0.5sec, stimulation frequency 10sec). When a prestimulation was applied and the current waveform was stabilized, the HERG current value (peak tail current) was measured.
When measuring the HERG current when the test compound was added, the cells were first perfused with the extracellular fluid, and after the waveform was stabilized, the cells were perfused with the extracellular fluid containing 10 μM of the test compound. When the current waveform under each perfusion condition was stabilized, the HERG current was measured.
The HERG current inhibition rate (%) by the test compound was calculated with the HERG current value when no test compound was added as 100%. The results are shown in Table 39.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
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　表３９から明らかなように、本発明化合物のＨＥＲＧ阻害活性は低く、低毒性であることが示された。 As is apparent from Table 39, the compounds of the present invention have a low HERG inhibitory activity and a low toxicity.
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。 Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)
1) 30 mg of the compound of Example 1
2) Fine powder cellulose 10 mg
3) Lactose 19 mg
4) Magnesium stearate 1 mg
60 mg total
1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。 Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
1) Compound of Example 1 30 g
2) Lactose 50 g
3) Corn starch 15 g
4) Carboxymethylcellulose calcium 44 g
5) Magnesium stearate 1 g
1000 tablets total 140 g
The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
　本発明化合物は、優れたＰＫＣ阻害作用を有し、ＰＫＣθ選択性が高く、ＨＥＲＧ阻害活性が高く、細胞障害性が低く、ホスホリピドーシス誘発能が低く、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防または治療剤として有用である。 The compound of the present invention has excellent PKC inhibitory action, high PKCθ selectivity, high HERG inhibitory activity, low cytotoxicity, low ability to induce phospholipidosis, prevention of immune diseases, inflammatory diseases, etc. It is useful as a therapeutic agent.
　本出願は、日本で出願された特願2013-100560を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2013-100560 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示し；
    環Ａは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環（該複素環は縮合していてもよい）を示し
    （ここで、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、＝Ｎ－または－Ｎ＝を示す）；
    Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
    Ｙは、結合手、Ｃ１－６アルキレン基、－ＮＲ４－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－を示し；
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよい複素環を示す］
    で表される化合物またはその塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent;
    Ring A represents an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle (the heterocycle may be condensed) (wherein,
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Represents = N- or -N =);
    X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
    Y represents a bond, a C 1-6 alkylene group, —NR 4 —, —O—, —CO—, —CONH—, —NHCO—, —S—, —S (O) —, —S (O). 2- , -S (O) 2 NH-, or -NHS (O) 2 -is shown;
    R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    Ring B represents a benzene ring which may be further substituted, or a heterocyclic ring which may be further substituted.
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基、または１ないし２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１記載の化合物またはその塩。 R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a cyano group, or an amino group optionally substituted by 1 to 2 C 1-6 alkyl groups The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  3. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基または置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり；
    　環Ａが、それぞれ
    　（１）ハロゲン原子、
    　（２）シアノ基、
    　（３）ニトロ基、
    　（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　（７）置換されていてもよいアミノ基、
    　（８）カルボキシ基、
    　（９）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
    　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
    　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基
    から選ばれる１～４個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルケン、３ないし８員単環式非芳香族複素環または５ないし６員単環式芳香族複素環と縮合していてもよい単環式含窒素芳香族複素環であり；
    　Ｘが、炭素原子であり；
    　Ｙが、結合手、－Ｏ－または－ＮＲ４－（ここで、Ｒ４は、水素原子である。）であり；
    　環Ｂが、それぞれ
    　（１）ハロゲン原子、
    　（２）シアノ基、
    　（３）オキソ基、
    　（４）ヒドロキシ基、
    　（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　（７）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    　（８）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    　（９）置換されていてもよいアミノ基、
    　（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、
    　（１１）置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
    　（１２）置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基
    から選ばれる１～４個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環、３ないし８員単環式非芳香族複素環または９ないし１４員縮合２環式非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, a substituted An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group or an optionally substituted C 6-14 aryl group;
    Ring A is each (1) a halogen atom,
    (2) a cyano group,
    (3) Nitro group,
    (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
    (5) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
    (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group,
    (7) an optionally substituted amino group,
    (8) a carboxy group,
    (9) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (10) an optionally substituted carbamoyl group,
    (11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Fused with a C 3-10 cycloalkene, 3-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle or 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle, which may be further substituted with 4 substituents. A monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle;
    X is a carbon atom;
    Y is a bond, —O— or —NR 4 — (wherein R 4 is a hydrogen atom);
    Ring B is each (1) a halogen atom,
    (2) a cyano group,
    (3) an oxo group,
    (4) a hydroxy group,
    (5) an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
    (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
    (7) an optionally substituted C 6-14 aryl group,
    (8) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (9) an optionally substituted amino group,
    (10) an optionally substituted carbamoyl group,
    (11) an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and (12) an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Benzene ring, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle or 9- to 14-membered fused bicyclic, which may be further substituted with 4 substituents The compound or its salt of Claim 1 which is a non-aromatic heterocyclic ring.
  4. 　１－（６－（（２Ｒ）－２－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 1- (6-((2R) -2-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one or a salt thereof .
  5. 　１－（６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 1- (6-((2R) -2- (3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2 -On or its salt.
  6. 　１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ）－３－フェニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 1- (3-Chloro-6-((3S) -3-phenylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- On or its salt.
  7. 　１－（３－クロロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 1- (3-Chloro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] Pyridin-2-one or a salt thereof.
  8. 　１－（３－フルオロ－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－フェニルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンまたはその塩。 1- (3-Fluoro-6-((3S, 4R) -4-hydroxy-3-phenylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5- b] Pyridin-2-one or a salt thereof.
  9. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  10. 　プロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項９記載の医薬。 The medicament according to claim 9, which is a protein kinase C inhibitor.
  11. 　免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。 10. The medicament according to claim 9, which is a preventive or therapeutic agent for immune diseases or inflammatory diseases.
  12. 　免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、請求項９に記載の医薬。 The medicament according to claim 9, wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease.
  13. 　免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, for use in the prevention or treatment of immune diseases or inflammatory diseases.
  14. 　免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、請求項１３に記載の化合物またはその塩。 14. The compound or salt thereof according to claim 13, wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease.
  15. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロテインキナーゼＣの阻害方法。 A method for inhibiting protein kinase C in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  16. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療方法。 A method for preventing or treating an immune disease or inflammatory disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  17. 　免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、請求項１６記載の治療方法。 The method according to claim 16, wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease.
  18. 　免疫性疾患または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for the manufacture of a preventive or therapeutic agent for immune diseases or inflammatory diseases.
  19. 　免疫性疾患または炎症性疾患が移植片対宿主病または炎症性腸疾患である、請求項１８記載の使用。 The use according to claim 18, wherein the immune disease or inflammatory disease is graft-versus-host disease or inflammatory bowel disease.
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