WO2015139386A1 - 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途 - Google Patents

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宋小叶
盛晓霞
盛晓红
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Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical crystal technology.
  • it relates to cangliflozin monohydrate and its crystalline form, as well as processes for the preparation of said crystalline forms, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof.
  • Cangliflozin is a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor that lowers blood glucose levels by allowing glucose in the tubules to be reabsorbed smoothly into the bloodstream and excreted in the urine.
  • SGLT2 sodium-glucose co-transporter 2
  • the dosage form is a capsule-shaped film coated tablet, which has two specifications of lOOmg and 300mg, a lOOmg tablet is yellow, a 300mg tablet is white, and the active ingredient is cagliflozin hemihydrate.
  • cangliflozin The chemical name of cangliflozin is: (1S)-1,5-dehydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methyl Phenyl]-D-glucitol; English name: Canagliflozin; molecular formula is C 24 H 25 F0 5 S ; molecular weight is 444.52; chemical knot
  • Cangoline and its preparation method are disclosed in the patent documents WO2005/012326A1 and US7943788B2.
  • the patented WO 2008/069327 A1 and US Pat. No. 7,943, 852 B2 disclose a crystalline canogigrelate hemihydrate and a process for its preparation, which are characterized by XRPD and FTIR.
  • this application refers to "cangliflozin hemihydrate crystal form hHl".
  • Patent document CN201310496416.2 discloses a hemihydrate crystal form of cangliflozin and a preparation method thereof, and the crystal form is characterized by XRPD, IR, DSC and TGA. For convenience, it is referred to as "can” in the present application. Glyphide hemihydrate crystal form hH2".
  • the patent document WO 2009/035969 A1 discloses a crystal form of cangliflozin and a preparation method thereof, and the crystal form is characterized by XRPD. For convenience, it is referred to as "kanglia crystal form A" in the present application.
  • Patent Document CN201310556655.2 discloses Cangrelip Form B and its preparation method, and crystal form B is characterized by XRPD and DSC. , , and the XRPD crystal form D were characterized by XRPD, DSC and TGA.
  • WO 2012/006298 A2 discloses a bilayer tablet comprising cangliflozin hemihydrate and a process for the preparation thereof.
  • the present inventors conducted repeated tests and properties on the canalidene and its crystal form A, crystal form B, crystal form C and form D, and the caniglipone hemihydrate crystal form hH1 and hH2 disclosed in the above documents.
  • the results show that: the known stability of cangliflozin and its crystal form A is not good, and the crystal form can not be maintained in the water stability competition experiment, and crystal transformation will occur;
  • the crystal form stability of Cangoline Form B, Form C and Form D is poor and it is difficult to repeat; the known canogigridine hemihydrate crystal form hHl has poor stability and stability in water.
  • the original crystal form could not be maintained, and the crystal form transformation occurred.
  • the crystal form stability of the known canogigrelate hemihydrate crystal form hH2 was poor and repeated.
  • the above properties make the pharmaceutical preparations have problems such as unstable active substance content, poor production reproducibility, increased impurities during storage, and decreased drug efficacy.
  • the known canogliplide is an amorphous substance, and it is known to those skilled in the art that the amorphous substance has poor stability and is hygroscopic, and is not suitable for solid preparation applications.
  • the present invention in view of the deficiencies of the prior art, it is an object of the present invention to provide cangliflozin monohydrate and its crystal form which improve stability and process processability. At the same time, the present invention also relates to a process for the preparation of the cangliflozin monohydrate and its crystalline form, as well as pharmaceutical compositions and uses thereof.
  • the present invention provides a canglilip acid monohydrate (abbreviated as "monohydrate” in the present invention), and its structural formula
  • the monohydrate nuclear magnetic resonance spectrum data is as follows:
  • thermogravimetric analysis (TGA) pattern of the monohydrate showed a weight loss of 4.1% before 100 ° C, which is equivalent to one molecule of water per molecule of monohydrate.
  • the monohydrate is prepared as follows: The canolidine is mixed with an aqueous system, stirred, filtered, and dried to give a monohydrate.
  • the present invention solves the problems of the prior art by providing a novel canagliflozin monohydrate, which is comparable to the known cangliflozin and its crystal form, the canoglipzide hemihydrate crystal form.
  • Cangliflozin monohydrate has one or more beneficial properties, such as: higher solubility and dissolution rate, better crystalline morphology, less polymorphic conversion and/or dehydration, good thermodynamic stability, storage Good stability, low moisture absorption, better flow, compressibility and apparent density, favorable processing and handling characteristics, low residual solvents, etc.
  • the present invention provides a crystal form HI of the cangliflozin monohydrate (referred to as "one water" in the present invention.
  • the monohydrate crystal form HI has a characteristic peak at the following position by an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 :: 4.3 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 12.7 ⁇ 0.2°, 15.4 ⁇ 0.2°, 16.9 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2° and 23.0 ⁇ 0.2°.
  • the monohydrate crystal form HI has a characteristic peak at an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 : at 4.3 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 12.2 ⁇ 0.2 ⁇ 12.7 ⁇ 0.2°, 15.4 ⁇ 0.2°, 16.9 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 23.0 ⁇ 0.2°, 27.0 ⁇ 0.2° and 34.1 ⁇ 0.2°.
  • the monohydrate crystal form HI has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ having characteristic peaks and relative intensities at the following positions:
  • a typical example of the monohydrate crystal form HI has an X-ray powder diffraction pattern as shown in Fig. 5.
  • thermogravimetric analysis (TGA) pattern of the monohydrate crystal form HI showed a weight loss of 4.1% before 100 ° C, which is equivalent to one molecule of water per molecule of monohydrate crystal form HI.
  • the method for preparing the monohydrate crystal form HI adopts any one of the following methods:
  • the ( ⁇ ⁇ 8 alcohols include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, pentanol; said C 3 ⁇ C 8 ketones include, but are not limited to, acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl - dipentyl a ketone; the C 3 ⁇ C 8 esters include, but are not limited to, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate; the C 3 ⁇ C 8 ethers include, but are not limited to, methyl tert-butyl ether, 1,4- Dioxane, tetrahydrofuran, isopropyl ether; the C 5 -C 8 alkane including but not limited to methylcyclohexane, cyclohexane, n-heptane, n-hexane, petroleum ether; the ( ⁇ 8 substituted alkanes include but are not limited to,
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether, petroleum ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, Acetonitrile, methylcyclohexane, cyclohexane, n-heptane or toluene.
  • the volume ratio of the water to the organic solvent in the mixed solvent of the water and the organic solvent may be any ratio, and the mixed solvent of the obtained water and the organic solvent may be a homogeneous solvent or a heterogeneous solvent.
  • the amount of cangliflozin in the suspension system is 1.1 to 1000 times, more preferably 2 to 300 times, in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the mass ratio of cangliflozin to water in the suspension system is less than or equal to 24:1.
  • a seed crystal of monohydrate crystal form HI is added to the suspension system, and the seed crystal is used in an amount of 0.5% to 20% by weight of the kansin group; more preferably, the amount of the seed crystal is kangliel 1% to 5% of the net weight.
  • the stirring time is from 2 hours to 7 days, more preferably from 6 hours to 2 days.
  • the polishing time is from 10 minutes to 8 hours, more preferably from 0.5 hours to 3 hours.
  • the preparation method (1) has an operation temperature of 5 ° C to 110 ° C, more preferably 15 ° C to 50 ° C.
  • the above preparation method (1) employs a crystal slurry and a ground crystallization method. Specific operation of the crystal slurry, for example: placing the suspension containing the candemaride in a reaction flask, and arranging and crystallization at the operating temperature; grinding the specific operation, for example: grinding the suspension containing the candecollide in a mortar, Crystallization.
  • the soluble solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, butanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, An acetonitrile or a miscible mixed solvent of the above solvent and water, wherein a volume ratio of water to the above solvent in the miscible mixed solvent does not exceed 3:1.
  • the concentration of the canrenide solution is 0.1 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 time, the solubility in the soluble solvent.
  • the insoluble solvent or poorly soluble solvent of the cangliflozin is selected from the group consisting of water, diisopropyl ether, nitromethane, cyclohexane, n-heptane or toluene.
  • the volume ratio of the soluble solvent to the sparingly soluble solvent or the poorly soluble solvent is from 1:3 to 1:50, more preferably from 1:5 to 1:15.
  • the mass ratio of cangliflozin to water in the mixed system is less than or equal to 24:1.
  • the mixed solution of the cangliflozin and the sparingly soluble solvent or the poorly soluble solvent is: 0 adding the solution of the cangliflozin to the sparingly soluble solvent or the poorly soluble solvent; or ii) Addition of glibenclamide solution Add force to the reaction vessel. .
  • the amount of the sigridinol monohydrate crystal form HI seed crystal is the weight of the candidate net
  • the time for the argon crystallization is 5 minutes to 24 hours, more preferably 0.5 hours to 5 hours.
  • the preparation method (2) has an operation temperature of 5 ° C to 80 ° C, more preferably 15 ° C to 45 ° C.
  • the above preparation method (2) employs an anti-solvent crystallization method. Specific operations include, for example, mixing the solution of the cangliflozin with the slightly soluble solvent or the poorly soluble solvent of the cangliflozin, adding the seed crystals, and arranging the crystals by stirring.
  • the soluble solvent is selected from the group consisting of a miscible mixed solvent of water and an organic solvent, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, butanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methyl tert-butyl a base ether, diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or acetonitrile, and the volume ratio of water to organic solvent in the mixed solvent does not exceed 3:1.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, butanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methyl tert-butyl a base ether, diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or acetonitrile, and the volume ratio
  • the mass ratio of the cangliflozin to water in the saturated solution of the cangliflozin is less than or equal to 24:1.
  • the initial temperature of the canrenide saturated solution is from 30 ° C to 80 ° C, more preferably 30 ° C
  • the amount of the sigridinol monohydrate crystal form HI seed crystal is the weight of the candidate net
  • the temperature for cooling is -15 ° C to 30 ° C, more preferably 5 ° C to 15 ° C.
  • the time for the argon crystallization is 5 minutes to 24 hours, more preferably 0.5 hours to 5 hours.
  • the above production method (3) employs a crystallization method of cooling and crystallization. Specific operations such as: forming a saturated solution of cangliflozin (for example: adding cangliflozin to a soluble solvent, heating to dissolve it, and then cooling, forming a saturated solution of candidate at the corresponding temperature), Seed crystals were added to the above saturated solution, the temperature was lowered, and the crystals were stirred.
  • the seed crystal of the canglilip acid monohydrate crystal form HI is prepared by, for example, A mixed solvent of water, isopropanol and cyclohexane is mixed to form a suspension system, which is stirred and crystallized, filtered, and dried to obtain a crystal form HI seed crystal of cangliflozin monohydrate.
  • the "stirring" is carried out by a conventional technique in the art, such as magnetic stirring or mechanical stirring, and the stirring speed is 50 ⁇ : 1800 rev / min, preferably 300 ⁇ 900 rev / min;
  • the above preparation method (1) to (3) of the cangliflozin monohydrate crystal form HI is carried out by filtration and drying of the crystallized gamma crystal form HI obtained by crystallizing using a conventional technique in the art.
  • the "filtration” is generally carried out at room temperature under a pressure of less than atmospheric pressure, preferably at a pressure of less than 0.09 MPa; the “drying” is generally at a pressure of less than or equal to atmospheric pressure at 20 ° C to 50 ° C. Drying is carried out, preferably at a pressure of less than 0.09 MPa; drying time is generally from 0.5 hours to 48 hours.
  • the cangliflozin monohydrate crystalline form HI of the present invention has the following beneficial properties:
  • the gamma columne monohydrate crystal form HI the known cangliflozin, cangliel
  • the net hemihydrate crystal form hHl and the canogline crystal form A were mixed with water to conduct a stability experiment in water.
  • the results showed that: the known cangliflozin, cangliflozin hemihydrate crystal form hHl And Cangliel crystal form A could not maintain its original crystal form, and all of them were converted into the canoglipad monohydrate crystal form HI of the invention, and the canoglipide monohydrate crystal form HI of the present invention. It was experimentally maintained that its crystal form remained unchanged, indicating that the cangliflozin monohydrate crystalline form HI of the present invention has better stability in water or an aqueous system.
  • the gammalogine monohydrate form HI of the present invention is placed in a drier having a room temperature and a relative humidity of 10% to 90% RH for 4 months, and the crystal form is unchanged.
  • the kansin hydrochloride monohydrate crystal form HI of the present invention is in water. Or it has better stability in aqueous system, is more suitable for wet granulation process of solid preparation or is made into suspension, and has good storage stability, can better resist the time of drug manufacturing and/or storage, etc. Problems such as uneven content and low purity caused by factors such as humidity, reduce the risk of reducing the efficacy and safety risks caused by unstable active substance content and increased impurity content, and facilitate accurate quantification and post-transportation in the preparation of unit preparations. Store.
  • the present invention provides a crystalline form of the cangliflozin monohydrate (referred to as "one" in the present invention:
  • the monohydrate crystal form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ having characteristic peaks at the following positions: 3.9 ⁇ 0.2°, 6.6 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2° and 28.0 ⁇ 0.2°.
  • the monohydrate crystal form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ having characteristic peaks and relative intensities at the following positions:
  • the monohydrate crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • the Fourier transform infrared spectroscopy of the monohydrate crystalline form has characteristic peaks at wavenumbers of 3372, 2914, 1509, 1438, 1233, 1161, 1086, 1054, 1022, 953, 889, 831, 799, and 613 cm- 1 .
  • the method for preparing the monohydrate crystal form HII adopts any one of the following methods:
  • a solution of cangliflozin in a mixed solvent of water and an organic solvent wherein the organic solvent is selected from the group consisting of (e.g., alcohol, C 3 -C 4 ketone, 1,4-dioxane, Acetonitrile or a mixture thereof, added to the seed crystal of kanaglipin monohydrate crystal form or added to be selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, carbomer, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl a polymer compound of a cellulose, a poloxamer, a polymethyl methacrylate or a hydroxypropyl methylcellulose to form a solution system or a suspension system, and the resulting solution system or suspension system is naturally volatilized and filtered, and filtered. Washed and dried to obtain the monohydrate crystal form.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of (e.g., alcohol, C 3 -C 4 ketone, 1,
  • the organic solvent is selected from the group consisting of isopropanol, acetone or acetonitrile.
  • the volume ratio of water to organic solvent in the mixed solvent is from 4:1 to 1:4, more preferably from 1:1 to 1:3.
  • concentration of the canagliflozin solution is 0.2 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in the mixed solvent of the water and the organic solvent.
  • the polyethylene glycol has a molecular weight of 200 to 8000; preferably, the polyvinylpyrrolidone has a molecular weight of 5000 7000; preferably, the carbomer (English name: Carbomer) has a molecular weight of 1,000,000 to 4,000,000
  • the ethyl cellulose contains 44% to 51% of ethoxy group; preferably, the molecular weight of the sodium carboxymethyl cellulose is 90,000 to 700,000; preferably, the molecular weight of the hydroxypropyl cellulose
  • the poloxamer (English name is Poloxamer) has a molecular weight of 1000 16000; preferably, the molecular weight of the polymethyl methacrylate is 300,000 450000; preferably, the hydroxypropyl group
  • the molecular weight of the methylcellulose is 10,000 to 1,500,000.
  • the polymer compound is selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyethylene glycol.
  • the polymer compound is used in an amount of 2% to 10%, more preferably 2% to 5% by weight of the can.
  • the polymer compound may be added as a solid or a solution thereof or a suspension thereof.
  • the corresponding solvent of the solution or the suspension thereof is selected from water or the same solvent as the mixed solvent of water and organic solvent used for preparing the cangliflozin solution;
  • the volume of the corresponding solvent used in the suspension is 0.04 to 0.2 times, preferably 0.1 to 0.2 times the volume of the mixed solvent used for preparing the cangliflozin solution;
  • the concentration of the solution is 0.2 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 time, the solubility in the corresponding solvent.
  • the mass ratio of the cangliflozin to water in the solution system or the suspension system is less than or equal to, preferably, the amount of the canrenide monohydrate crystal form of the seed crystal is the Kangliel weight. 2% to 10%, more preferably 5% to 10%.
  • the temperature at which the candegexine solution is formed in a mixed solvent of water and an organic solvent is 10 to 60 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.
  • the natural volatile crystallization is carried out for 1 to 5 days, more preferably 1 to 3 days.
  • the washing solvent is selected from the group consisting of water, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran or a mixture thereof; the solvent used for washing is 0.3 to 1 times, more preferably 0.8 to 1 times the volume of the solvent used in the crystal preparation method. .
  • the drying temperature is 10 to 40 ° C, and more preferably 20 to 30 ° C.
  • the drying time is from 10 to 48 hours, more preferably from 10 to 24 hours.
  • the seed crystal of the candiglutinated monohydrate crystal form which is prepared by, for example, mixing a mixed solvent of candegacol and water: acetonitrile (in which the volume ratio of water to acetonitrile is 1:2), and dissolving
  • acetonitrile in which the volume ratio of water to acetonitrile is 1:2
  • dissolving The hydroxypropyl cellulose is added to form a solution system, and then naturally oxidized and crystallized, filtered, and dried to obtain a crystal form of the candidate monohydrate crystal form.
  • the formation of the solution or suspension system is carried out under agitation, which is accomplished by conventional techniques in the art, such as magnetic stirrer or mechanical agitation, with a stirrer speed of 50 to: 1800 rpm. It is preferably 300-900 rpm.
  • the "filtration” is accomplished using conventional techniques in the art, typically at room temperature under a pressure of less than atmospheric pressure, preferably at a pressure of less than 0.09 MPa.
  • the above preparation method (1) employs a crystallization method in which a polymer template is combined with natural volatile crystallization. Specific operations such as: Put the clear solution of candiglutinin in an open glass vial, add the polymer compound, open or cover the hole, naturally oxidize and crystallize, and filter to obtain the monohydrate crystal form and polymer. The mixture of the compounds is further stirred for a while by adding a washing solvent, and the polymer compound is removed, and dried to obtain a monohydrate crystal form.
  • the canoline is allowed to stand in an environment of room temperature and relative humidity of 57% to 75% for 1 to 3 days to obtain the monohydrate crystal form ⁇ .
  • the above preparation method (2) employs a crystallization method using environmental humidity.
  • the specific operation is as follows: The canoline is directly placed in an environment of room temperature and relative humidity of 57% to 75%, such as a desiccator or a constant temperature humidifier, and is maintained for a period of time to obtain a monohydrate crystal form.
  • the cangliflozin monohydrate crystalline form of the present invention has the following beneficial properties:
  • the canoglippy monohydrate crystalline form of the present invention, the known cangliflozin, the cangliflozin hemihydrate crystalline form hHl and the cangliflozin crystal form A are mixed with water at room temperature.
  • the stability experiment in water shows that:
  • the known cangliflozin, cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and cangliflozin crystal form A can not maintain their original crystal form. Both of them are converted into the canoglipside monohydrate crystalline form of the invention, and the canoglipside monohydrate crystalline form of the present invention maintains its crystal form unchanged by experiments, indicating that the canoglipside monohydrate of the present invention
  • the crystalline form has better stability in water or in aqueous systems.
  • the known cangliflozin is placed in a desiccator at room temperature and a relative humidity of 57% to 75% RH for one day, that is, it is converted into the canoglycol monohydrate crystal form of the present invention, and continues to be placed for 4 months. Keep the crystal form of the candiline monohydrate unchanged.
  • the candemarine monohydrate crystal form of the present invention is in the water. Or it has better stability in aqueous system, is more suitable for wet granulation process of solid preparation or is made into suspension, and has good storage stability at room temperature and various humidity conditions, and can better resist drug manufacturing and / or storage, etc. caused by time, humidity and other factors caused by uneven content and purity, reduce the risk of reduced efficacy and safety risks caused by instability of active substances and increased impurities, and is conducive to the preparation of unit preparations Accurate quantification and later transportation and storage.
  • the candecollide contained in the starting material may be derived from the known cangliflozin compound and any crystal form thereof, and the can?
  • the net hemihydrate and any of its crystal forms or canoglipide amorphs which are all according to the patent literature (for example, WO2005/012326A1 and US7943788B2, WO2008/069327A1 and US7943582B2, CN201310496416.2, WO2009/035969Al, CN201310556655.2, CN201310617597.X)
  • the disclosed preparation methods are prepared, and these patent documents are incorporated herein by reference.
  • crystal or “crystal form” means confirmed by the X-ray diffraction pattern characterization shown.
  • the experimental error therein depends on the conditions of the instrument, the preparation of the sample, and the purity of the sample.
  • the X-ray diffraction pattern will generally vary with the conditions of the instrument.
  • the relative intensities of the X-ray diffraction patterns may also vary with experimental conditions, so the order of peak intensities cannot be the sole or decisive factor.
  • the experimental error of the peak angle is usually 5% or less, and the error of these angles should also be taken into account, and an error of ⁇ 0.2 is usually allowed.
  • the crystalline form of the present invention is pure, unitary, and substantially free of any other crystalline form.
  • substantially free when used to refer to a new crystalline form means that the crystalline form contains less than 20% by weight of other crystalline forms, especially less than 10% by weight of other crystalline forms, more Less than 5% by weight of other crystal forms, more than less than 1% by weight of other crystal forms.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of one or more of the unhydrated monohydrate of the present invention containing the present invention.
  • the pharmaceutical composition may also comprise other crystalline forms or amorphous forms of cangliflozin or other crystalline forms or amorphous forms of canrenide.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more additional pharmaceutically active ingredients, such as but not limited to other anti-diabetic agents, anti-hyperglycemic agents, anti-obesity agents, anti-hypertensive agents, anti-platelet agents, Anti-atherosclerosis, hypolipidemic agents, etc.
  • additional pharmaceutically active ingredients such as but not limited to other anti-diabetic agents, anti-hyperglycemic agents, anti-obesity agents, anti-hypertensive agents, anti-platelet agents, Anti-atherosclerosis, hypolipidemic agents, etc.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a suitable pharmaceutical preparation for oral or parenteral administration.
  • Pharmaceutical preparations suitable for oral administration for example, solid oral preparations include tablets, capsules, granules, powders, pills, powders, and the like, or liquid oral preparations including solutions, syrups, suspensions, emulsions, and the like, The caclitaxel monohydrate, monohydrate crystalline form HI or monohydrate crystalline form of the present invention in the suspension is maintained in a solid form.
  • a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration for example, an intravenous drip preparation, a muscle or subcutaneous injection preparation, a rectal suppository, an intranasal inhalation preparation, or a topically applied transdermal patch.
  • the formulation can be formulated for rapid release, delayed release or modified release of the active ingredient.
  • suitable carriers include, but are not limited to, diluents such as starch, corn starch, modified starch, lactose, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, tricalcium phosphate , mannitol, sorbitol, sugar, etc.; binders such as acacia, guar gum, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, copovidone Disintegrators, such as starch, sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, crospovidone, croscarmellose sodium, colloidal dioxide Silicone; lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium stearyl fumarate, etc.; glidiluents such as starch, corn starch, modified starch, lactose, powdered
  • a complex forming agent such as various grades of cyclodextrin and a resin
  • a release rate controlling agent such as hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, A Cellulose, methyl methacrylate, wax, etc.
  • other pharmaceutically acceptable excipients include film formers, plasticizers, colorants, flavoring agents, viscosity modifiers, preservatives, antioxidants, and the like
  • the coating layer is coated with a suitable polymer such as hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methacrylic polymer, hydroxypropyl fiber in the coating layer.
  • anti-adherent agents such as silica, talc, opacifiers such as titanium dioxide, colorants such as iron oxide colorants.
  • suitable carriers include water, oils, alcohols, glycols, flavoring agents, preservatives, stabilizers, coloring agents, etc.; aqueous or non-aqueous sterile suspensions may contain suspensions Agents and thickeners; carriers suitable for aqueous suspensions include synthetic gums or natural gums (eg, gum arabic, argan gum, alginate, dextran, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, poly Ethylene pyrrolidone or gelatin).
  • a suitable carrier is usually sterile water, physiological saline or aqueous dextrose; a water or non-aqueous sterile solution, the injection may contain a buffer, an antioxidant, a bacteriostatic agent and can A solute that is isotonic with the blood of the pharmaceutical composition.
  • a buffer an antioxidant, a bacteriostatic agent and can A solute that is isotonic with the blood of the pharmaceutical composition.
  • Each carrier must be acceptable, compatible with the other ingredients in the formulation and not deleterious to the patient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared using methods well known to those skilled in the art.
  • the canalidone monohydrate, monohydrate crystalline form HI or monohydrate crystalline form of the present invention is admixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, optionally with One or more other pharmaceutically active ingredients are mixed.
  • the solid preparation can be prepared by a process such as mixing, granulation, or the like.
  • Liquid preparations can be prepared by processes such as dissolution, dispersion, emulsification, and the like.
  • the preparation process is: mixing dry solids such as active ingredients, fillers, binders, etc., using a wetting agent such as water or alcohol Wet, the wetted solid is made into agglomerates or granules, and wet granulation is continued until the desired homogenous particle size is obtained, and the granulated product is subsequently dried. The resulting dried granules are then mixed with a disintegrant, a lubricant, an anti-adherent or the like, and tableted in a tablet machine; alternatively, the coating is carried out with a suitable coating powder.
  • a wetting agent such as water or alcohol
  • Suspension is a two-phase system formed by dispersing solid particles in a liquid, such as the canalidone monohydrate of the present invention, the monohydrate crystalline form HI or the monohydrate crystalline form of water in an oral suspension or The original solid form remains in the aqueous carrier.
  • a liquid such as the canalidone monohydrate of the present invention
  • the original solid form remains in the aqueous carrier.
  • other components of the oral suspension may include buffers, surfactants, viscosity modifiers, preservatives, antioxidants, colorants, flavoring agents, taste masking agents, and the like.
  • the canalidol monohydrate, monohydrate crystalline form HI or monohydrate crystalline form of the present invention has a significant control effect on blood sugar, and is an inhibitor of SGLT, which can be used for treating and/or preventing human and SGLT.
  • a related disease or disorder A related disease or disorder.
  • the present invention provides the canalidone monohydrate, monohydrate crystalline form HI or monohydrate crystalline form of the present invention for the treatment and/or prevention of diabetes, diabetic complications ( Diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), postprandial hyperglycemia, delayed wound healing, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, fatty acids Use of elevated blood levels, elevated blood levels of glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, syndrome X (syndrome X), atherosclerosis or hypertension.
  • diabetes diabetic complications
  • diabetic neuropathy diabetic neuropathy
  • diabetic nephropathy postprandial hyperglycemia
  • delayed wound healing insulin resistance
  • hyperglycemia hyperinsulinemia
  • fatty acids Use of elevated blood levels, elevated blood levels of glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, syndrome X (syndrome X), atherosclerosis or hypertension.
  • the present invention provides a treatment and/or prevention of diabetes, diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), postprandial hyperglycemia, delayed wound healing, insulin resistance, Hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated blood levels of fatty acids, elevated blood levels of glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, syndrome X (syndrome X), atherosclerosis Or a method of treating hypertension comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of the cangliflozin monohydrate, monohydrate crystalline form HI or monohydrate crystalline form of the present invention, or The aforementioned pharmaceutical composition comprising the canalline monohydrate of the present invention, the monohydrate crystalline form HI or the monohydrate crystalline form.
  • the dosage will vary depending on the route of administration, age, weight, condition of the patient or the type and severity of the condition being treated, usually in the range
  • Fig. 1 is an XRPD pattern of the canalidene amorphous form of Preparation 1.
  • Fig. 2 is an XRPD pattern of the can crystallographic form A of the preparation example 2.
  • Figure 3 is an XRPD pattern of the crystal form hHl of the canacolidine hemihydrate of Preparation Example 3.
  • Figure 4 is an IR chart of the crystal form hHl of the canacolidine hemihydrate of Preparation 3.
  • Figure 5 is an XRPD pattern of the gammalogine monohydrate crystalline form HI of the present invention.
  • Figure 6 is a TGA diagram of the gammalogine monohydrate crystalline form HI of the present invention.
  • Figure 7 is an XRPD pattern of the canoglipside monohydrate form HII of the present invention.
  • Figure 8 is a DSC chart of the crystal form HII of canoglipside monohydrate of the present invention.
  • Figure 9 is a TGA diagram of the form of the canagliflozin monohydrate Form HII of the present invention.
  • Figure 10 is an IR chart of the crystal form of the gammalogine monohydrate of the present invention.
  • the instrument used for X-ray powder diffraction is a Bmker D8 Advance diffractometer with a Ka X-ray with a copper target wavelength of 1.54 nm, a ⁇ -2 ⁇ goniometer at 40 kV and 40 mA, a Mo color Instrument, Lynxeye detector.
  • the instrument is calibrated with the standard (usually corundum) supplied with the instrument before use.
  • the acquisition software is a Diffrac Plus XRPD Commander 0 sample that is tested at room temperature and the sample to be tested is placed on a non-reflective plate.
  • the detailed detection conditions are as follows: Angle range: 3 ⁇ 40°2 ⁇ ; Step size: 0.02°2 ⁇ ; Speed: 0.2 second/step.
  • the differential thermal analysis (DSC) data was taken from the TA Instruments Q200 MDSC, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. A sample of 1 to 10 mg is usually placed in an aluminum pan, and the sample is raised from 0 ° C to 150 ° C under a 40 ° C / min dry N 2 protection at a temperature increase of 10 ° C / min.
  • Thermogravimetric analysis (TGA) data was taken from the TA Instruments Q500 TGA, instrument control software is Thermal Advantage, the analysis software is Universal Analysis. Usually 5 to 15 mg of the sample is placed in a platinum crucible, and the sample is raised from room temperature to a temperature of 10 ° C / min under the protection of 40 ml / min dry N 2 by means of segmented high-resolution detection. 300 ° C.
  • Infrared spectroscopy (IR) data is taken from BmkerTensor 27, instrument control software and data analysis software are OPUS, usually using ATR equipment, collecting infrared absorption spectrum in the range of ⁇ - 1 , scanning time of sample and blank background For 16 seconds, the instrument resolution is ⁇
  • Nuclear magnetic resonance spectroscopy data ( ⁇ H-NMR) was obtained from a Bruker Avance II DMX 400M HZ nuclear magnetic resonance spectrometer. Weigh 1-5 mg of the sample and dissolve it with 0.5 mL of deuterated methanol or dimethyl sulfoxide to prepare a solution of 2 mg/mL -10 mg/mL.
  • the temperature in the examples is room temperature, unless otherwise specified, and is about 10 ° C to 30 ° C.
  • the ratio of the components in the mixed solvent in the examples is, for example, a volume ratio unless otherwise specified.
  • the ultrasonication in the examples facilitated dissolution of the sample and the apparatus was an ultrasonic cleaner for 5 minutes at 40 kHz.
  • the known cangliflozin can be prepared according to the method described in Example 1 of the patent document US7943788 B2 or prepared according to the method described below.
  • the specific preparation method is as follows: 5-bromo-1-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]-2-methylbenzene (2.65 g) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) -toluene ( In 40 ml), the mixture was cooled to -78 ° C under an argon atmosphere. n-Butyllithium (2.44 M hexane solution, 2.9 ml) was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the XRPD diagram is shown in Figure 1, which shows an amorphous material.
  • the known canetaline form A can be prepared according to the method described in Example 9 of the patent document WO2009/035969 A1.
  • Fig. 2 shows that it is consistent with the Cangliop crystal form A disclosed in the patent document WO2009/035969A1.
  • the known cangliflozin hemihydrate crystal form hH1 can be prepared according to the method described in Example 1 of the patent document US7943582B2 or according to the following method.
  • the specific preparation method is as follows: 1 g of the cancolide prepared in Preparation Example 1 is added, and 2.2 ml of a mixed solvent of water: acetonitrile (10:1) is added, stirred at room temperature for 24 hours, filtered under reduced pressure, and dried at 40 ° C for 24 hours. The cangliflozin hemihydrate crystal form hm is obtained.
  • Fig. 3 The XRPD pattern is shown in Fig. 3 and the IR chart is shown in Fig. 4, which shows the gamma columne hemihydrate crystal form hm disclosed in the patent document US7943582 B2.
  • the net suspension system was stirred at room temperature for 24 hours, filtered, and dried under vacuum at 35 °
  • the TGA chart is shown in Figure 6. It shows: weight loss 4.1% before 100 °C, about one molecule per hydrate crystal form HI contains one molecule of water.
  • Example 3 500 mg of the cancolide prepared in Preparation Example 1 was weighed, 2.0 ml of water was added to form a suspension system of cangliflozin, and 10.0 mg of the seed crystal prepared in Example 1 was added, and stirred at room temperature for 7 days, filtered, 35 The mixture was dried under vacuum for 48 hours to give 515 mg of the succinic acid monohydrate crystal form HI with a yield of 97.0%.
  • Example 3 500 mg of the cancolide prepared in Preparation Example 1 was weighed, 2.0 ml of water was added to form a suspension system of cangliflozin, and 10.0 mg of the seed crystal prepared in Example 1 was added, and stirred at room temperature for 7 days, filtered, 35 The mixture was dried under vacuum for 48 hours to give 515 mg of the succinic acid monohydrate crystal form HI with a yield of 97.0%.
  • Example 3 500 mg of the cancolide prepared in Preparation Example 1 was weighed, 2.0 ml of water was added to form a suspension system of can
  • the DSC chart is shown in Figure 8.
  • the TGA plot is shown in Figure 9. It shows: The weight loss is 4.1% before 100 °C, which is equivalent to one molecule of water per molecule.
  • the IR chart is shown in Figure 10.
  • Example 30 Weigh 30 mg of the cangliflozin hemihydrate crystal form hHl prepared in Preparation Example 3, add 3.0 ml of a mixed solvent of water: acetone (1:4), and dissolve at 50 °C by ultrasonication (the solution of the cangliflozin solution) The concentration is 0.2 times of the solubility in water: acetone (1:4) mixed solvent), 2.4 mg of hydroxypropylcellulose (having a molecular weight of 120,000) is added to form a suspension system, and then naturally oxidized and crystallized for 2 days, minus It was filtered under pressure, washed with 1.0 ml of water, and dried at 10 ° C for 48 hours to obtain 24.3 mg of the succinimide monohydrate crystal form, yielding 79.4%.
  • Example 58 The suspension system was formed, and then naturally devitrified and crystallized for 4 days, filtered under reduced pressure, washed with 3.0 ml of water, and dried at 15 ° C for 30 hours to obtain 54.2 mg of cangliflozin monohydrate crystal form HII in a yield of 82.0. %.
  • Example 58 The suspension system was formed, and then naturally devitrified and crystallized for 4 days, filtered under reduced pressure, washed with 3.0 ml of water, and dried at 15 ° C for 30 hours to obtain 54.2 mg of cangliflozin monohydrate crystal form HII in a yield of 82.0. %.
  • Example 58 The suspension system was formed, and then naturally devitrified and crystallized for 4 days, filtered under reduced pressure, washed with 3.0 ml of water, and dried at 15 ° C for 30 hours to obtain 54.2 mg of cangliflozin monohydrate crystal form HII in a yield of 82.0. %.
  • Example 61 120 mg of the cangliflozin prepared in Preparation Example 1 was weighed and allowed to stand in a desiccator at room temperature and a relative humidity of 57% for 3 days to obtain 123.2 mg of cangliflozin monohydrate crystal form, and the yield was 98.7%.
  • the samples prepared in Examples 29 to 61 had the same or similar XRPD patterns, IR patterns, DSC patterns, and TGA patterns (not shown) as the seed samples prepared in Example 28.
  • the samples of Examples 29 to 61 and the seed samples of Example 28 were the same crystal form.
  • the tablet formulation is as follows:
  • the form of the monohydrate of the present invention is HI or the monohydrate form HII : 104.0 mg / piece
  • Hydroxypropyl cellulose 4.0 mg / tablet
  • Croscone sodium 5.6 mg / tablet
  • Talc powder 1.4 mg / piece
  • the wet granules are dried in an oven to a moisture content below 3%.
  • the dry granules are passed through a 22 mesh sieve, and the croscarmellose sodium, talcum powder and hard prepared in the step 1) are added to the sieved dry granules.
  • the fatty acid sodium fumarate is uniformly mixed, and the main drug component in the granule is determined, and the tablet weight is determined and tableted. A total of 10,000 tablets.
  • the tablet formulation is as follows:
  • Hydroxypropyl cellulose 12.0 mg / tablet
  • Croscone sodium 16.8 mg / tablet
  • Example 62 The tablet prepared in Example 62 (primary tablet) was coated with a coating powder of 2.0 mg of iron oxide yellow, 5.0 mg of polyethylene glycol, 1.5 mg of talc and 1.5 mg of titanium dioxide by a high-performance coater (each tablet). The amount of the coating can be carried out; the tablet prepared in Example 63 (primary tablet) is prepared by mixing a high-pressure coating machine with iron oxide yellow 4.0 mg, polyethylene glycol 11.0 mg, talc 2.5 mg, and titanium dioxide 2.5 mg. The coating powder (the amount of each tablet) can be coated.
  • Example 65 Preparation of Capsules
  • a capsule of the present invention which is a monohydrate crystal form m or a monohydrate crystal form, is prepared as a pharmaceutical active ingredient, each containing 100 mg of cangliflozin.
  • the capsule formulation is as follows:
  • the form of the monohydrate crystal form HI or monohydrate of the present invention is 104.0 mg / granule lactose: 45.6 mg / granule
  • the preparation steps of the capsule are as follows:
  • the cantilline crystalline form HI or monohydrate crystal form of the present invention is passed through a 100 mesh sieve, and then mixed with lactose and corn starch, and the aqueous solution of povidone is added to the mixed powder to prepare a soft material. After 20 ⁇ 40 mesh sieve granulation, dry.
  • the capsule formulation is as follows:
  • the form of the monohydrate of the present invention is HI or monohydrate crystal form 31 : 312.0 mg / granule lactose: 136.8 mg / granule
  • the preparation procedure of the capsule was the same as that of Example 65.
  • the formulation of the oral suspension is as follows:
  • the form of the monohydrate crystal form HI or monohydrate of the present invention is 2.08 g (: equivalent to 2 g of cangliflozin)
  • the present invention can be used in the form of kansin hydrochloride monohydrate crystal form HI or monohydrate crystal form ⁇ , Xanthium gum, monosodium citrate, methylparaben, monosaccharide syrup, orange essence, and water is added to 1000 ml. Shake into suspension Liquid, ready to get 20 bottles.
  • canal hydrate form HI of the present invention is related to the known cangliflozin, the cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and the cangliflozin crystal form A, the stability in water at room temperature Competition experiments.
  • the experimental conditions for the stability competition experiment were as follows: at room temperature, an equal amount (250 mg) of the kansin hydrochloride monohydrate crystalline form of the present invention, the candemaride prepared in Preparation Example 1, and the preparation example 2 were prepared.
  • the canogline crystal form and the cangliflozin hemihydrate crystal form hH1 prepared in Preparation Example 3 were placed in 5 ml of water, mixed to form a suspension, and stirred at room temperature for 7 days, and then characterized by XRPD.
  • the results of the stability competition experiment were as follows:
  • the XRPD pattern of the suspension after 7 days was shown to be the canetaline monohydrate crystalline form HI of the present invention. Therefore, through the stability experiments in water at room temperature, the known cangliflozin, cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and cangliflozin crystal form A are all converted into the canacolidine of the invention.
  • the hydrate crystal form HI, while the kansin hydrochloride monohydrate crystal form HI of the present invention remains unchanged.
  • the gamma columne monohydrate crystal form HI of the present invention is more than the known cangliflozin, the cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and the cangliflozin crystal form A. More stable in water or in aqueous systems.
  • the canoglipin monohydrate crystal form of the present invention is compared with the known crystals of canoglipside, cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and cangliflozin, and is stable in water at room temperature. Sexual competition experiment.
  • the experimental conditions for the stability competition experiment were as follows: at room temperature, an equivalent amount (250 mg) of the kansin hydrochloride monohydrate form ⁇ of the present invention, the candemarine prepared in Preparation Example 1, and the ridge prepared in Preparation Example 2 were prepared.
  • the gliclam crystal form and the cangliflozin hemihydrate crystal form hH1 prepared in Preparation Example 3 were placed in 3 ml of water, mixed to form a suspension, and stirred at room temperature for 7 days, and then characterized by XRPD.
  • the results of the stability competition experiment were as follows: The XRPD pattern of the suspension after 7 days was shown to be the candida quinone monohydrate crystalline form of the present invention. Therefore, through the stability experiment in water at room temperature, the known cangliflozin, the cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and the cangliflozin crystal form A are all converted into the canacolidine of the invention.
  • the hydrate crystal form is ruthenium, and the crystal form of the kansin hydrochloride monohydrate of the present invention remains unchanged.
  • the canalidone monohydrate crystalline form of the present invention is more than the known cangliflozin, the cangliflozin hemihydrate crystal form hHl and the cangliflozin crystal form A More stable in water or in aqueous systems.
  • All patent documents cited in this specification are hereby incorporated by reference in their entirety.

Abstract

本发明涉及坎格列净的一水合物及其晶型，与现有技术相比，所述坎格列净一水合物及其晶型在水或含水体系中的稳定性高，更适合湿法制粒工艺或制成混悬剂，且贮存稳定性好。本发明还涉及所述坎格列净一水合物及其晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等疾病的药物中的用途。

Description

坎格列净一水合物及其晶型、 它们的制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及坎格列净一水合物及其晶型， 以及所述晶型的制备方法、 其药物组合物和用途。
背景技术
坎格列净是一种钠-葡萄糖共-转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂， 通过使肾小管中的 葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出， 从而降低血糖浓度。 由强生旗下 杨森制药公司研发， 其于 2013 年 3 月获美国 FDA 批准上市， 商品名为 INVOKANA。该药获准用于治疗成人 2型糖尿病， 不适用于 I型糖尿病或糖尿病 酮症酸中毒。 剂型为胶囊状膜包衣片， 有 lOOmg和 300mg两种规格， lOOmg片 为黄色， 300mg片为白色， 有效成分为卡格列净半水合物。
坎格列净的化学名称为： （1S)-1,5-脱氫 -1-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4- 甲基苯基] -D-葡萄糖醇； 英文名为 Canagliflozin; 分子式为 C24H25F05S ; 分子量 为 444.52 ; 化学结
Figure imgf000002_0001
专利文献 WO2005/012326A1和 US7943788B2公开了坎格列净及其制备方法。 专利文献 WO2008/069327A1和 US7943582B2公开了一种结晶型坎格列净半 水合物及其制备方法， 并用 XRPD及 FTIR对其进行了表征。 为了方便， 本申请 中称其为 "坎格列净半水合物晶型 hHl "。
专利文献 CN201310496416.2公开了坎格列净的一种半水合物晶体形式及其 制备方法， 并用 XRPD、 IR、 DSC及 TGA对晶型进行了表征， 为了方便， 本申 请中称其为 "坎格列净半水合物晶型 hH2"。
专利文献 WO2009/035969A1公开了坎格列净的一种晶体形式及其制备方法， 并用 XRPD对晶型进行了表征， 为了方便， 本申请中称其为 "坎格列净晶型 A"。
专利文献 CN201310556655.2 公开了坎格列净晶型 B 及其制备方法， 并用 XRPD及 DSC对晶型 B进行了表征。 ， ， 法， 并用 XRPD、 DSC及 TGA对晶型 用 XRPD 晶型 D进行了表征。
WO2012/006298 A2公开了含坎格列净半水合物的双层片剂及其制备方法。 本发明人对上述文献公开的坎格列净及其晶型 A、晶型 B、晶型 C和晶型 D， 坎格列净半水合物晶型 hHl和晶型 hH2进行了重复试验及性质检测， 结果显示： 已知的坎格列净及其晶型 A的稳定性不好，在水中稳定性竟争实验中不能維持其 原有的结晶形态， 均会发生晶型转变； 已知的坎格列净晶型 B、 晶型 C及晶型 D 的晶型稳定性差、重复较困难；已知的坎格列净半水合物晶型 hHl的稳定性较差， 在水中稳定性竟争实验中不能維持其原有的结晶形态， 均会发生晶型转变； 已知 的坎格列净半水合物晶型 hH2的晶型稳定性差、 重复较困难。上述性质使得其药 物制剂存在活性物质含量不稳定、 生产重现性差、 贮存过程中杂质增加、 药效下 降等问题。 此外， 已知的坎格列净为无定型物， 本领域技术人员公知无定型物的 稳定性差、 易吸湿， 不适合固体制剂应用。
为了满足药物制剂对于活性物质形态的严格要求， 扩大制剂开发所选用的原 料形态， 本领域仍需要开发药物活性成分坎格列净的新晶型。
发明内容
针对现有技术的不足， 本发明的目的是提供改进稳定性和制剂可加工性的坎 格列净一水合物及其晶型。 同时， 本发明还涉及所述坎格列净一水合物及其晶型 的制备方法， 以及其药物组合物和用途。
根据本发明的目的， 本发明提供坎格列净一水合物 （在本发明中简称为 "一 水合物 "）， 其结构式
Figure imgf000003_0001
所述一水合物核磁共振氫谱数据数据如下：
^-NMRCCDgOD)： 2.32(s,3H),3.35-3.53(m,4H), 3.71 (d,lH,J=l 1 ·9Ηζ),3.90 (d,lH,J=11.9Hz),4.13(d,lH,J=9.3Hz),4.17(s,2H),4.9(s,4H,),6.70(d,lH,J=3.7Hz),7.04- 7.14(m,3H),7.18(d, 1 H,J=7.8Hz),7.26(d, 1 H,J=7.8Hz),7.33 (s, 1 H),7.52-7.60(m,2H)。
所述一水合物的热重分析 (TGA)图谱显示： 在 100°C之前失重 4.1%， 约合每 分子一水合物含一分子水。
所述一水合物的制备方法如下： 将坎格列净与含水体系混合， 搅袢， 过滤， 干燥， 得到一水合物。
本发明通过提供新型的坎格列净一水合物解决了现有技术存在的问题， 与已 知的坎格列净及其晶型、 坎格列净半水合物晶型相比， 本发明的坎格列净一水合 物具有一种或多种有益的性质， 例如： 更高的溶解度和溶出速度， 较佳的结晶形 态， 不易发生多晶型转化和 /或脱水， 热力学稳定性好， 贮存稳定性好， 低吸湿性， 更好的流动性、 可压缩性和表观密度， 有利的加工与处理特性， 低残留溶剂等。 根据本发明的目的， 本发明提供一种所述坎格列净一水合物的晶型 HI (在本 发明中简称为 "一水
Figure imgf000004_0001
使用 Cu-Κα辐射， 所述一水合物晶型 HI以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍 射图谱在以下位置具有特征峰： 4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、 16.9士 0.2°、 19.1士 0.2°和 23.0士 0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中， 所述一水合物晶型 HI 以衍射角 2 Θ表示 的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰： 4.3±0.2°、 8.5士 0.2°、 12.2±0.2\ 12.7士 0.2°、 15.4士 0.2°、 16.9士 0.2°、 18.1士 0.2°、 19.1士 0.2°、 20.5士 0.2°、 23.0士 0.2°、 27.0士 0.2°和 34.1士 0.2°。
在本发明更优选的一个实施方案中， 所述一水合物晶型 HI以衍射角 2Θ表示 的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：
2Θ 相对强度％
4.3士 0.2° 14.1
8.5±0.2° 100.0
12.2±0.2° 5.8
12.7±0.2° 44.7
15.4±0.2° 14.6
16.9±0.2° 53.6
18.1±0.2° 7.3
19.1±0.2° 9.1
20.5±0.2° 5.0
23.0±0.2° 70.8
27.0±0.2° 13.6
34.1±0.2° 22.8。
非限制性地， 所述一水合物晶型 HI的一个典型实例具有如图 5所示的 X-射 线粉末衍射图。
所述一水合物晶型 HI的热重分析 (TGA)图谱显示： 在 100°C之前失重 4.1%， 约合每分子一水合物晶型 HI含一分子水。
所述一水合物晶型 HI的制备方法， 采用下述方法中的任意一种：
( 1 )在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂中形成含坎格列净的悬浮液体系， 其中所述有机溶剂选自 （^〜〇8醇、 C3〜C8酮、 C3〜C8酯、 C3〜C8醚、 C5〜C8烷 烃、 （^〜〇8取代烷烃、 C6〜C12芳香烃、 乙腈或其混合溶剂， 将所得的悬浮液体 系搅袢析晶或研磨析晶， 得到所述坎格列净一水合物晶型 HI。
所述（^〜〇8醇包括但不限于甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 戊醇； 所述 C3〜 C8酮包括但不限于丙酮、 丁酮、 4-甲基-二戊酮； 所述 C3〜C8酯包括但不限于乙 酸乙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯； 所述 C3〜C8醚包括但不限于甲基叔丁基醚、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃、 异丙醚； 所述 C5〜C8烷烃包括但不限于甲基环己烷、 环己烷、 正庚烷、 正己烷、 石油醚； 所述 （^〜〇8取代烷烃包括但不限于二氯甲 烷、 氯仿、 硝基甲烷； 所述 C6〜C12芳香烃包括但不限于甲苯、 二甲苯。
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 丙酮、 丁酮、 乙 酸乙酯、 甲基叔丁基醚、 石油醚、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃、 乙腈、 甲基环己 烷、 环己烷、 正庚烷或甲苯。
所述水与有机溶剂的混合溶剂中水与有机溶剂的体积比可为任意比， 所得水 与有机溶剂的混合溶剂可为均相溶剂， 也可为非均相溶剂。
优选地， 所述悬浮液体系中坎格列净的量为其在水或水与有机溶剂的混合 溶剂中的溶解度的 1.1〜： 1000倍， 更优选为 2~300倍。
优选地， 所述悬浮液体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于 24： 1。
优选地， 向所述悬浮液体系中加入一水合物晶型 HI的晶种， 晶种的用量为坎 格列净重量的 0.5%〜20%； 更优选地， 晶种的用量为坎格列净重量的 1%〜5%。
优选地， 所述搅袢的时间为 2小时〜 7天， 更优选为 6小时〜 2天。
优选地， 所述研磨的时间为 10分钟〜 8小时， 更优选为 0.5小时〜 3小时。 优选地， 所述制备方法（1 )的操作温度为 5°C〜110°C， 更优选为 15°C~50°C。 上述制备方法 （1 ) 采用了晶浆和研磨的结晶方式。 晶浆具体操作例如： 将 含坎格列净的悬浮液置于反应瓶中， 操作温度下搅袢析晶； 研磨具体操作例如： 将含坎格列净的悬浮液置于研钵中研磨， 析晶。
(2)在可溶溶剂中形成坎格列净的溶液， 将所述溶液与坎格列净的微溶溶剂 或难溶溶剂混合形成混合体系， 同时加入坎格列净一水合物晶型 HI 的晶种， 搅 袢析晶， 得到所述坎格列净一水合物晶型 ffl。
优选地， 所述可溶溶剂选自甲醇、 乙醇、 丁醇、 丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚、 ***、 二氯甲烷、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃、 乙腈或上述溶剂与 水形成的可相溶的混合溶剂， 其中所述可相溶的混合溶剂中水与上述溶剂的体积 比不超过 3:1。
优选地， 所述坎格列净溶液的浓度为其在可溶溶剂中溶解度的 0.1〜1倍， 更 优选为 0.5~1倍。
优选地，所述坎格列净的微溶溶剂或难溶溶剂选自水、异丙醚、硝基甲烷、 环己烷、 正庚烷或甲苯。
优选地， 所述可溶溶剂与微溶溶剂或难溶溶剂的体积比为 1 :3~1 :50， 更优选 为 1:5~1 :15。
优选地， 所述混合体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于 24:1。
优选地， 所述坎格列净的溶液与所述微溶溶剂或难溶溶剂的混合方式为： 0 将坎格列净的溶液向微溶溶剂或难溶溶剂中添加； 或 ii) 向坎格列净的溶液中添 反应容器中添力。。
优选地， 所述坎格列净一水合物晶型 HI 晶种的用量为坎格列净重量的
0.5%〜20%， 更优选为 1%〜5% 。
优选地，所述搅袢析晶的时间为 5分钟〜 24小时，更优选为 0.5小时〜 5小时。 优选地， 所述制备方法（2)的操作温度为 5°C〜80°C， 更优选为 15°C~45°C。 上述制备方法 （2) 采用了抗溶剂的结晶方式。 具体操作例如： 将坎格列净 的溶液与坎格列净的微溶溶剂或难溶溶剂混合， 同时加入晶种， 搅袢析晶。
(3)在可溶溶剂中形成坎格列净的饱和溶液， 向所述饱和溶液中加入坎格列净 一水合物晶型 HI的晶种， 降温并搅袢析晶， 得到所述坎格列净一水合物晶型 HI。
优选地， 所述可溶溶剂选自水与有机溶剂形成的可相溶的混合溶剂， 其中所 述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丁醇、 丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚、 ***、 二氯甲烷、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃或乙腈， 且所述混合溶剂中水与有机 溶剂的体积比不超过 3:1。
优选地， 所述坎格列净的饱和溶液中坎格列净与水的质量比为小于或等于 24:1。 优选地， 所述坎格列净饱和溶液的初始温度为 30°C〜80°C， 更优选为 30°C
~50°C。
优选地， 所述坎格列净一水合物晶型 HI 晶种的用量为坎格列净重量的
0.5%〜20%， 更优选为 1%〜5%。
优选地， 所述降温的温度为 -15°C〜30°C， 更优选为 5 °C~15°C。
优选地，所述搅袢析晶的时间为 5分钟〜 24小时，更优选为 0.5小时〜 5小时。 上述制备方法 （3 ) 采用了冷却析晶的结晶方式。 具体操作例如： 形成坎格 列净的饱和溶液（例如：将坎格列净加入至可溶溶剂中， 升温使其溶清， 再降温， 形成在相应温度下坎格列净的饱和溶液） ， 向上述饱和溶液中加入晶种， 降温， 搅袢析晶。
坎格列净一水合物晶型 HI的上述制备方法 （1) 〜 (3) 中， 所述坎格列净一 水合物晶型 HI的晶种， 其制备方法例如： 将坎格列净与水、 异丙醇和环己烷的 混合溶剂混合， 形成悬浮液体系， 搅袢析晶， 过滤， 干燥， 得到坎格列净一水合 物晶型 HI晶种。
坎格列净一水合物晶型 HI的上述制备方法 （1) 〜 (3) 中， 所述"搅袢"采用 本领域的常规技术完成，例如磁力搅袢或机械搅袢，搅袢速度为 50〜： 1800转 /分钟， 优选为 300~900转 /分钟；
坎格列净一水合物晶型 HI的上述制备方法 （1) 〜 (3) 中， 采用本领域的常 规技术对析晶得到的坎格列净一水合物晶型 HI进行过滤和干燥。 所述"过滤"一 般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤， 优选压力小于 0.09MPa; 所述 "干燥 "一般是在 20°C~50°C条件下以小于或等于大气压的压力进行烘干， 优选压 力小于 0.09MPa; 干燥时间一般为 0.5小时〜 48小时。
本发明的坎格列净一水合物晶型 HI具有以下有益性质：
①室温下， 将本发明的坎格列净一水合物晶型 HI、 已知的坎格列净、 坎格列 净半水合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A与水混合，进行在水中的稳定性竟争实验， 结果表明： 已知的坎格列净、 坎格列净半水合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A经实 验均不能維持其原有的结晶形态， 均转变成本发明的坎格列净一水合物晶型 HI， 而本发明的坎格列净一水合物晶型 HI经实验保持其晶型不变， 说明本发明的坎格 列净一水合物晶型 HI在水中或含水体系中具有更好的稳定性。
②本发明的坎格列净一水合物晶型 HI在室温、 相对湿度 10%~90%RH的干 燥器中放置 4个月， 晶型不变。
上述有益性质表明： 与已知的坎格列净、坎格列净半水合物晶型 hHl及坎格 列净晶型 A相比， 本发明的坎格列净一水合物晶型 HI在水中或含水体系中具有 更好的稳定性，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂，且贮存稳定性好， 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由时间、湿度等因素引起的含量不均 以及纯度降低等问题， 降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加带来的疗效下 降风险和安全风险， 并有利于单位制剂制备中的准确定量及后期的运输和储存。
根据本发明的目的， 本发明提供一种所述坎格列净一水合物的晶型 ΗΠ (在 本发明中简称为 "一 ：
Figure imgf000007_0001
使用 Cu-Κα辐射， 所述一水合物晶型 ΗΠ以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍 射图谱在以下位置具有特征峰： 3.9士 0.2°、 6.6士 0.2°、 9.9±0.2°、 13.3士 0.2°、 19.5士 0.2°、 22.9士 0.2°和 28.0士 0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中， 所述一水合物晶型 ΗΠ 以衍射角 2Θ表示 的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：
相对强度％
3.9±0.2° 10.8
6.6±0.2° 54.2
9.9±0.2° 17.7
13.3±0.2° 11.4
19.5±0.2° 100
22.9±0.2° 29.5
28.0±0.2° 20.8
在本发明更优选的一个实施方案中， 所述一水合物晶型 ΗΠ具有如图 7所示 的 X-射线粉末衍射图。
所述一水合物晶型 ΗΠ的傅里叶红外光谱在波数为 3372、 2914、 1509、 1438、 1233、 1161、 1086、 1054、 1022、 953、 889、 831、 799和 613cm-1处具有特征峰。 所述一水合物晶型 HII的制备方法， 采用下述方法中的任意一种：
( 1 ) 在水与有机溶剂的混合溶剂中形成坎格列净的溶液， 其中所述有机溶剂 选自 （^〜(^醇、 C3〜C4酮、 1,4-二氧六环、 乙腈或其混合物， 加入坎格列净一水 合物晶型 ΗΠ 的晶种或加入选自聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波姆、 乙基纤維 素、 羧甲基纤維素钠、 羟丙基纤維素、 泊洛沙姆、 聚甲基丙烯酸甲酯或羟丙基甲 基纤維素的高分子化合物， 形成溶液体系或悬浮液体系， 将所得溶液体系或悬浮 液体系自然挥发析晶， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到所述一水合物晶型 ΗΠ。
所述 (^〜(^醇为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或仲丁醇； 所述 C3〜 C4酮为丙酮或丁酮。
优选地， 所述有机溶剂选自异丙醇、 丙酮或乙腈。
优选地，所述混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为 4:1〜1:4，更优选为 1:1〜1:3。 优选地， 坎格列净溶液的浓度为其在所述水与有机溶剂的混合溶剂中溶解度 的 0.2〜1倍， 更优选为 0.5〜1倍。
优选地， 所述聚乙二醇的分子量为 200~8000； 优选地， 所述聚乙烯吡咯烷酮 的分子量为 5000 7000 ; 优选地， 所述卡波姆 （英文名称为 Carbomer) 的分子量 为 1000000~4000000； 优选地， 所述乙基纤維素含乙氧基 44%~51%； 优选地， 所 述羧甲基纤維素钠的分子量为 90000~700000；优选地， 所述羟丙基纤維素的分子 量为 50000~1250000； 优选地， 所述泊洛沙姆 （英文名称为 Poloxamer) 的分子 量为 1000 16000 ; 优选地， 所述聚甲基丙烯酸甲酯的分子量为 300000 450000 ; 优选地， 所述羟丙基甲基纤維素的分子量为 10000~1500000。
优选地， 所述高分子化合物选自羟丙基纤維素、 羟丙基甲基纤維素或聚乙二醇。 优选地， 所述高分子化合物的用量为坎格列净重量的 2%~10%， 更优选为 2%~5%； 所述高分子化合物可以以固体或其溶液或其悬浮液的形式加入； 当所述 高分子化合物以其溶液或其悬浮液的形式加入时， 其溶液或其悬浮液的相应溶剂 选自水或与配制坎格列净溶液所用的水与有机溶剂的混合溶剂相同； 当高分子化 合物以其悬浮液的形式加入时， 其悬浮液中所用相应溶剂的体积为配制坎格列净 溶液所用混合溶剂的体积的 0.04~0.2倍， 优选为 0.1~0.2倍； 当高分子化合物以 其溶液的形式加入时， 其溶液的浓度为其在所述相应溶剂中溶解度的 0.2~1倍， 更优选为 0.5~1倍。
优选地， 所述溶液体系或悬浮液体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于 优选地，所述坎格列净一水合物晶型 ΗΠ晶种的用量为坎格列净重量的 2%〜 10%, 更优选为 5%〜10%。
优选地， 所述在水与有机溶剂的混合溶剂中形成坎格列净溶液的温度为 10~60°C， 更优选为 20~40°C。
优选地， 所述自然挥发析晶的时间为 1~5天， 更优选为 1~3天。
优选地， 所述洗涤的溶剂选自水、 乙醇、 乙酸乙酯、 四氫呋喃或其混合物； 洗涤所用的溶剂体积为晶体制备方法中所用的溶剂体积的 0.3~1 倍， 更优选为 0.8-1倍。 优选地， 所述干燥的温度为 10~40°C， 更优选为 20~30°C。
优选地， 所述干燥的时间为 10~48小时， 更优选为 10~24小时。
所述坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的晶种， 其制备方法例如：将坎格列净与水: 乙腈的混合溶剂 （其中水与乙腈的体积比为 1:2) 混合， 溶清， 加入羟丙基纤維 素， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶， 过滤， 干燥， 得到坎格列净一水合物晶 型 ΗΠ晶种。
形成所述溶液或悬浮液体系是在搅袢下进行的， 所述"搅袢"采用本领域的常 规技术完成， 例如磁力搅袢或机械搅袢， 搅袢速度为 50〜： 1800 转 /分钟， 优选为 300-900转 /分钟。
所述"过滤"采用本领域的常规技术完成， 一般是在室温条件下以小于大气压 的压力进行抽滤， 优选压力小于 0.09MPa。
上述制备方法 （1 ) 采用了高分子模板结合自然挥发析晶的结晶方式。 具体 操作例如： 将坎格列净的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中， 加入高分子化合物， 敞 口或加盖打孔， 自然挥发析晶， 过滤， 获得一水合物晶型 ΗΠ和高分子化合物的 混合物， 再加入洗涤溶剂搅袢一段时间， 除去高分子化合物， 干燥， 即获得一水 合物晶型 ΗΠ。
(2) 将坎格列净在室温、 相对湿度 57%~75%的环境中放置 1~3 天， 得到所 述一水合物晶型 ΗΠ。
上述制备方法 （2) 采用了利用环境湿度的结晶方式。 具体操作例如是： 将 坎格列净直接放置于室温、 相对湿度 57%~75%的环境中， 例如干燥器或恒温恒 湿器中， 保持一段时间， 即获得一水合物晶型 ΗΠ。
本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ具有以下有益性质：
①室温下， 将本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ、 已知的坎格列净、 坎格列 净半水合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A与水混合，进行在水中的稳定性竟争实验， 结果表明： 已知的坎格列净、 坎格列净半水合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A经实 验均不能維持其原有的结晶形态， 均转变成本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 而本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ经实验保持其晶型不变， 说明本发明的坎 格列净一水合物晶型 ΗΠ在水中或含水体系中具有更好的稳定性。
②已知的坎格列净在室温、 相对湿度 57%~75%RH的干燥器中放置 1天， 即 转变为本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 继续放置 4个月， 保持为坎格列净 一水合物晶型 ΗΠ不变。
上述有益性质表明： 与已知的坎格列净、坎格列净半水合物晶型 hHl及坎格 列净晶型 A相比， 本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ在水中或含水体系中具有 更好的稳定性， 更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂， 且在室温及各种 湿度条件下的贮存稳定性好， 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由时 间、 湿度等因素所引起的含量不均以及纯度降低等问题， 降低由活性物质不稳定 及杂质增加所带来的疗效下降风险和安全风险， 并有利于单位制剂制备中的准确 定量及后期的运输和储存。 本发明一水合物晶型 HI、 一水合物晶型 ΗΠ的制备方法中， 起始原料中含有 的坎格列净可来自于已知的坎格列净化合物及其任意晶型、 坎格列净半水合物及 其任意晶型或坎格列净无定型物， 它们均可以根据专利文献 （例如 WO2005/012326A1 和 US7943788B2、 WO2008/069327A1 和 US7943582B2、 CN201310496416.2、WO2009/035969Al、CN201310556655.2、CN201310617597.X) 公开的制备方法制备得到， 这些专利文献通过引用的方式并入到本申请中。
本发明中， "晶体 "或"晶型"指的是被所示的 X射线衍射图表征所证实的。 本 领域技术人员能够理解， 其中的实验误差取决于仪器的条件、 样品的准备和样品 的纯度。 特別是本领域技术人员公知， X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有 所改变。 特別需要指出的是， X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变 化而变化， 所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。 另外， 峰角度的实验 误差通常在 5%或更少， 这些角度的误差也应该被考虑进去， 通常允许有 ±0.2的误 差。 另外， 由于样品高度等实验因素的影响， 会造成峰角度的整体偏移， 通常允 许一定的偏移。 因而， 本领域技术人员可以理解的是， 任何具有与本发明图谱的 特征峰相同或相似的晶型均在本发明的范畴内。
本发明所述晶型是纯的、 单一的， 基本没有混合任何其他晶型。 本发明中， "基本没有"当用来指新晶型时， 指这个晶型含有少于 20% (重量） 的其他晶型， 尤其指少于 10% (重量） 的其他晶型， 更指少于 5% (重量） 的其他晶型， 更指少 于 1% (重量） 的其他晶型。
根据本发明的目的， 本发明提供一种药物组合物， 所述药物组合物包含治 疗和 /或预防有效量的一种或多种的含本发明的坎格列净的一水合物、一水合物晶 型 HI或一水合物晶型 ΗΠ， 以及至少一种药学上可接受的赋形剂载体。 所述药物 组合物还可以包含坎格列净的其它晶型或无定型物或坎格列净的其它可药用盐 的晶型或无定型物。 任选地， 所述药物组合物包含一种或多种其它的药物活性成 分， 例如包括但不限于其他的抗糖尿病剂、 抗高血糖剂、 抗肥胖剂、 抗高血压剂、 抗血小板剂、 抗动脉粥样硬化剂、 降血脂剂等。
所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式， 可口服或肠胃外施用。 适于 口服给药的药物制剂， 例如固体口服制剂包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 丸 剂、 粉末剂等， 或液体口服制剂包括溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂、 乳液剂等， 所述 混悬剂中本发明坎格列净的一水合物、 一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ保持 为固体形式。 适于肠胃外给药的药物制剂， 例如静脉滴注制剂， 肌肉或皮下注射 制剂， 经直肠给药的栓剂， 经鼻内给药的吸入制剂， 或局部给药的透皮贴剂形式。 配方可制成适于活性成分的快速释放、 延迟释放或调节释放的形式。
所述药物组合物中药学上可接受的载体可采用各种形式。 固体口服给药的情 况下， 合适的载体包括但不限于： 稀释剂， 例如淀粉、 玉米淀粉、 改性淀粉、 乳 糖、 粉状纤維素、 微晶纤維素、 无水磷酸氫钙、 磷酸三钙、 甘露醇、 山梨醇、 糖 等； 粘合剂， 例如***胶、 瓜尔胶、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤維素、 羟丙基甲基纤維素、 聚乙二醇、 共聚維酮等； 崩解剂， 例如淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟基乙酸淀粉钠、 预胶化淀粉、 交联聚維酮、 交联羧甲基纤維素钠、 胶体二氧化 硅等； 润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 苯甲酸钠、 乙酸钠、 硬脂酰 醇富马酸钠等； 助流剂， 例如滑石粉、 胶体二氧化硅等； 复合物形成剂， 例如各 种级別的环糊精和树脂； 释放速度控制剂， 例如羟丙基纤維素、 羟甲基纤維素、 羟丙基甲基纤維素、 乙基纤維素、 甲基纤維素、 甲基丙烯酸甲酯、 蜡等； 可用的 其他药学上可接受的赋形剂包括成膜剂、 增塑剂、 着色剂、 调味剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂等； 任选地， 对片剂涂覆包衣层， 包衣层中适合的聚合物例如 羟丙基甲基纤維素、 聚乙烯醇、 乙基纤維素、 甲基丙烯酸类聚合物、 羟丙基纤維 素或淀粉， 抗粘着剂例如二氧化硅、 滑石粉， 乳浊剂如二氧化钛， 着色剂如氧化 铁类着色剂。 液体口服给药的情况下， 合适的载体包括水、 油类、 醇类、 二醇类、 调味剂、 防腐剂、 稳定剂、 着色剂等； 水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增 稠剂； 适于水性混悬剂的载体包括合成胶或天然胶（例如***树胶、苍耳树胶、 藻酸盐、 葡聚糖、 羧甲基纤維素钠、 甲基纤維素、 聚乙烯比咯烷酮或明胶） 。 胃 肠外给药的情况下， 合适的载体通常为无菌水、 生理盐水或葡萄糖水溶液； 水或 非水的无菌溶液剂、 注射剂可以含有緩冲剂、 抗氧化剂、 抑菌剂和能够使该药物 组合物与血液等渗的溶质。 每一种载体必须是可接受的， 能与配方中的其他成分 兼容并且对于病患无害。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。 制备药物组合 物时， 本发明坎格列净的一水合物、 一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ与一种 或多种药学上可接受的载体相混合， 任选地， 与一种或多种其他的药物活性成分 相混合。 固体制剂可以通过混合、 制粒等工艺来制备。 液体制剂可以通过溶解、 分散、 乳化等工艺来制备。
特別提及的是固体制剂的湿法制粒工艺， 以片剂的湿法制粒为例， 制备工艺 是： 混合活性成分、 填充剂、 粘合剂等干固体， 用润湿剂例如水或醇润湿， 将该 润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂， 继续湿法制粒， 直到获得所要求的均勾粒径， 随后干燥该颗粒产物。 然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、 润滑剂、 抗粘着剂等混 合， 在制片机中压片； 可选地， 用适当的包衣粉进行包衣。
特別提及的是口服混悬剂， 这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固 体形式， 尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、 儿童或口腔、 咽喉损伤的 患者。 混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相***， 例如本发明坎格列净 的一水合物、 一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ在口服混悬剂的水或水性载体 中仍保持其原有的固体形式。 本领域技术人员公知的是， 口服混悬剂中的其他组 分可包括緩冲剂、 表面活性剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 着色剂、 调味 剂、 味道掩盖剂等。
本发明的坎格列净的一水合物、 一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ对血糖 具有显著的控制作用， 作为 SGLT的抑制剂， 可用于治疗和 /或预防人类的与 SGLT 相关的疾病或紊乱。 特別是根据本发明的目的， 本发明提供了本发明的坎格列 净的一水合物、一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ在制备治疗和 /或预防糖尿病、 糖尿病并发症 （糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病肾病变） 、 餐后高 血糖症、 延迟性伤口愈合、 胰岛素阻抗性、 高血糖症、 高胰岛素血症、 脂肪酸的 血中浓度升高、 甘油的血中浓度升高、 高血脂症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X 症候群 （syndrome X) 、 动脉粥样硬化症或高血压的药物中的用途。
根据本发明的目的，本发明提供一种治疗和 /或预防糖尿病、糖尿病并发症（糖 尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病肾病变） 、 餐后高血糖症、 延迟性伤 口愈合、 胰岛素阻抗性、 高血糖症、 高胰岛素血症、 脂肪酸的血中浓度升高、 甘 油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、 X症候群（syndrome X)、 动脉粥样硬化症或高血压的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有 效量的本发明的坎格列净的一水合物、 一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ， 或 者含有本发明坎格列净的一水合物、 一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ的前述 药物组合物。 剂量根据投药途径、 年龄、 体重、 患者的病症或所治疗疾病的种类 及严重性而变化， 通常在大约 0.1至 50毫克 /公斤 /天的范围内， 优选大约在 0.1至 30 毫克 /公斤 /天的范围内。
附图说明
图 1为制备例 1坎格列净无定型物的 XRPD图。
图 2为制备例 2坎格列净晶型 A的 XRPD图。
图 3为制备例 3坎格列净半水合物晶型 hHl的 XRPD图。
图 4为制备例 3坎格列净半水合物晶型 hHl的 IR图。
图 5为本发明坎格列净一水合物晶型 HI的 XRPD图。
图 6为本发明坎格列净一水合物晶型 HI的 TGA图。
图 7为本发明坎格列净一水合物晶型 HII的 XRPD图。
图 8为本发明坎格列净一水合物晶型 HII的 DSC图。
图 9为本发明坎格列净一水合物晶型 HII的 TGA图。
图 10为本发明坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的 IR图。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例， 所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和 使用方法。 对本领域技术人员显而易见的是， 对于材料和方法两者的许多改变可 在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射 (XPRD)所使用的仪器为 Bmker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线， 在 40kV和 40mA的操作条件下、 θ -2Θ 测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前用仪器自带的标准品 （一 般为刚玉）校准。 采集软件是 Diffrac Plus XRPD Commander 0 样品在室温条件下 测试， 把需要检测的样品放在无反射板上。 详细检测条件如下： 角度范围： 3~40°2Θ; 步长： 0.02°2Θ; 速度： 0.2秒 /步。
差热分析 （DSC) 数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 1~10毫克的样品放 置于铝盘内， 以 10°C/分钟的升温速度在 40毫升 /分钟干燥 N2的保护下将样品从 0°C升至 150°C。
热重分析 （TGA) 数据采自于 TA Instruments Q500 TGA, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 5~15 毫克的样品放 置于白金坩埚内， 采用分段高分辨检测的方式， 以 10°C/分钟的升温速度在 40毫 升 /分钟干燥 N2的保护下将样品从室温升至 300°C。
红外光谱分析 （IR) 数据采自于 BmkerTensor 27， 仪器控制软件和数据分析 软件都是 OPUS,通常采用 ATR设备，在 όΟΟ^ΟΟΟοπι-1范围内采集红外吸收光谱， 样品和空白背景的扫描时间均为 16秒， 仪器分辨率为 ^πιΛ
核磁共振氫谱数据 （^H-NMR) 采自于 BrukerAvance II DMX 400M HZ核磁 共振波谱仪。 称量 l-5 mg 样品， 用 0.5 mL 氘代甲醇或二甲亚砜溶解， 配成 2 mg/mL -10 mg/mL的溶液。
实施例中所用的各种试剂如无特別说明均为商购获得。
实施例中的温度如无特別说明均为室温， 约 10°C~30°C。
实施例中混合溶剂中组分的比例如无特別说明均为体积比。
实施例中的超声操作可以促进样品溶解， 设备为超声波清洗器， 40kHz功率 下进行 5分钟。
制备例 1 (制备已知的坎格列净）
已知的坎格列净可根据专利文献 US7943788 B2实施例 1描述的方法制备得 到或根据下述方法制备得到。
Figure imgf000013_0001
具体制备方法为： 将 5-溴 -1-[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基甲基] -2-甲基苯 （2.65克） 溶于四氫呋喃 （20毫升） -甲苯 （40毫升） 中， 并于氩气气氛下将混合物冷却至 -78°C。 滴加正丁基锂 （2.44M己烷溶液， 2.9毫升） 至混合物中， 且于相同温度 下搅袢该混合物 30分钟。接着，滴加 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅烷基 -D-葡萄糖酸 -1,5- 内酯 （2.3克） 的甲苯 （50毫升） 溶液， 并于相同温度下再搅袢混合物 1小时， 产生乳醇化物。 在没有分离此化合物的情况下， 将甲基磺酸 （1.0毫升） 的甲醇 (50毫升） 溶液加至反应溶液中， 并于室温下搅袢一夜。 于冰冷却下， 将饱和碳 酸钠水溶液加至混合物中， 并以乙酸乙酯萃取混合物。 以盐水洗涤萃取物， 经疏 酸镁干燥， 并减压蒸发溶剂。将残余物以硅胶柱色谱法（氯仿 ：甲醇 =19:1 )纯化， 产生乳醇的甲基醚化合物， 于氩气气氛中将得到的乳醇的甲基醚化合物的二氯甲 烷溶液 （5毫升） 溶液冷却至 -78°C， 并依此滴加三异丙基硅烷 （1.6毫升） 及三 氟化硼 ·***络合物 （1.0毫升） 于其中。 于相同温度下搅袢该混合物 10分钟， 并加热。 于 0°C搅袢混合物 1小时 20分钟， 接着再于室温下搅袢 2小时。 于冰冷 却下， 加入饱和碳酸氫钠水溶液， 并以乙酸乙酯萃取该混合物。 以盐水洗涤萃取 物，经疏酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物以硅胶柱色谱法（氯仿：甲醇 =19:1 ) 纯化， 产生预期的坎格列净。
^-NMRCCDgOD)： 2.32(s,3H),3.35-3.53(m,4H),3.71 (d,lH,J=l 1.9Hz),3.90(d, lH,J=11.9Hz),4.13(d,lH,J=9.3Hz),4.17(s,2H),4.9(s,4H,),6.70(d,lH,J=3.7Hz),7.04-7.1 4(m,3H),7.18(d,lH,J=7.8Hz),7.26(d,lH,J=7.8Hz),7.33(s,lH),7.52-7.60(m,2H)。 显示 为坎格列净。
XRPD图见图 1， 显示为无定型物。
制备例 2 (制备已知的坎格列净晶型 A)
已知的坎格列净晶型 A可根据专利文献 WO2009/035969 A1实例 9描述的方 法制备得到。
向 100毫升的三颈圓底烧瓶中加入制备例 1制备的 9.7克坎格列净， 0.6毫升 水及 27.5毫升乙酸乙酯。 将所得的溶液在氩气下搅袢加热至 35°C。 逐滴加入庚 烷直至溶液变得浑浊，共加入 16.0毫升庚烷。于 35°C搅袢 2小时后加入 3.0毫升 庚烷， 继续搅袢 30分钟， 减压过滤， 用 5.0毫升 56%乙酸乙酯 /44%庚烷溶液洗 涤滤饼， 滤饼 40°C干燥 24小时， 即得到坎格列净晶型 A。
^-NMRCCDgOD)： 2.32(s,3H),3.35-3.53(m,4H),3.71 (d,lH,J=l 1.9Hz),3.90(d, lH,J=11.9Hz),4.13(d,lH,J=9.3Hz),4.17(s,2H),4.9(s,4H,),6.70(d,lH,J=3.7Hz),7.04-7.1 4(m,3H),7.18(d,lH,J=7.8Hz),7.26(d,lH,J=7.8Hz),7.33(s,lH),7.52-7.60(m,2H)。 显示 为坎格列净。
XRPD图见图 2，显示与专利文献 WO2009/035969A1公开的坎格列净晶型 A 一致。
制备例 3 (制备已知的坎格列净半水合物晶型 hm )
已知的坎格列净半水合物晶型 hHl可根据专利文献 US7943582B2实施例 1 描述的方法或根据下述方法制备得到。
具体制备方法为： 取 1克制备例 1制备的坎格列净， 添加 2.2毫升水：乙腈 ( 10:1 ) 的混合溶剂， 室温搅袢 24小时， 减压过滤， 40°C干燥 24小时， 得到坎 格列净半水合物晶型 hm。
1H-NMR(DMSO-d6)2.26(s,3H),3.13-3.28(m,4H),3.44(m,lH),3.69(m,lH),
3.96(d,lH,J=9.3Hz),4.10(m,lH),4.15(m,lH,)4.43(t,lH,J=5.8Hz),4.72(d,lH,J=5.6Hz), 4.92(d,2H,J=4.8Hz),6.80(d,lH,J=3.5Hz),7.11-7.15(m,2H),7.18-7.25(m,3H),7.28(d,lH, J=3.5Hz),7.59(dd,2H,J=8.8,5.4Hz)。 显示为坎格列净半水合物。
XRPD图见图 3及 IR图见图 4， 显示与专利文献 US7943582 B2公开的坎格 列净半水合物晶型 hm—致。
实施例 1 (制备坎格列净一水合物晶型 HI的晶种） 称取 360毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 1.0毫升混合液 A (水:异丙醇: 环己垸 =0.3:4:5) 和 1.0毫升环己烷的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 室温搅袢 24小时， 过滤， 35°C真空干燥 8小时， 得到 350毫克坎格列净的一水 合物晶型 HI， 收率为 93.4%。
XRPD图见图 5。
TGA图见图 6， 显示： 在 100°C之前失重 4.1%， 约合每分子一水合物晶型 HI含一分子水。
实施例 2
称取 500毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 2.0毫升水， 形成坎格列净的 悬浮液体系， 并加入 10.0毫克实施例 1制备的晶种， 室温搅袢 7天， 过滤， 35 °〇真空干燥 48小时， 得到 515毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 97.0%。 实施例 3
称取 500毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升的水:丙酮:正庚烷
(0.2: 1 :6) 的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 室温搅袢 2天， 过滤， 35°C真空干燥 18小时，得到 485毫克坎格列净的一水合物晶型 HI，收率为 93.2%。 实施例 4
称取 300毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 2.0毫升的水:丁醇 （20:1 ) 的 混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 15毫克实施例 1制备的晶种， 50°C搅袢 20小时， 过滤， 50°C真空干燥 2小时， 得到 312毫克坎格列净的一水 合物晶型 HI， 收率为 95.1%。
实施例 5
称取 1.0克制备例 1制备的坎格列净，添加 2.0毫升的水:甲醇:甲苯（0.2:0.8:5) 的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 5毫克实施例 1制备的晶种， 15°C搅袢 3天， 过滤， 35°C真空干燥 10小时， 得到 980毫克坎格列净的一水合 物晶型 HI， 收率为 94.2%。
实施例 6
称取 400毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 添加 2.0毫升的 水:四氫呋喃:丁酮 （25: 1 :1 ) 的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 20毫克实施例 1制备的晶种， 30°C搅袢 6小时， 过滤， 35°C真空干燥 9小时， 得 到 400毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 93.2%。
实施例 7
称取 100毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 2毫升的水:乙酸乙酯 （10:1 ) 的混合溶剂，形成坎格列净的悬浮液体系，并加入 10毫克实施例 1制备的晶种， 室温研磨 1小时， 过滤， 30°C真空干燥 8小时， 得到 104毫克坎格列净的一水合 物晶型 HI， 收率为 90.3%。
实施例 8
称取 500毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 添加 2.0毫升的 水: 1.4-二氧六环 （15:1 ) 的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 80 毫克实施例 1制备的晶种， 20°C搅袢 24小时， 过滤， 20°C真空干燥 36小时， 得 到 565毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 95.1%。
实施例 9
称取 400毫克制备例 1制备的坎格列净，添加 2.0毫升的水:乙腈:甲基环己烷 (0.3:1 :7) 的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 20毫克实施例 1 制备的晶种， 室温搅袢 18小时， 过滤， 40°C真空干燥 6小时， 得到 403毫克坎 格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 92.0%。
实施例 10
称取 200毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升的水:乙醇 （10:1 ) 的 混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 16毫克实施例 1制备的晶种， 室温研磨 3小时， 过滤， 35°C真空干燥 18小时， 得到 210毫克坎格列净的一水 合物晶型 HI， 收率为 93.2%。
实施例 11
称取 500毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 10.0毫升的水:正丙醇:正庚烷 ( 1 :1 :5) 的混合溶剂， 形成坎格列净的悬浮液体系， 并加入 25毫克实施例 1制 备的晶种， 室温研磨 0.5小时， 过滤， 40°C真空干燥 5小时， 得到 517毫克坎格 列净的一水合物晶型 HI， 收率为 94.6%。
实施例 12
称取 200毫克制备例 1制备的坎格列净，加入 1毫升丙酮和 8.4微升水溶清， 搅袢下滴加正庚烷 0.5毫升， 加入 20毫克实施例 1制备的晶种， 继续滴加正庚烷 9.5毫升， 加完后室温搅袢析晶 2小时， 过滤， 35°C真空干燥 7小时， 得到 212 毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 92.2%。
实施例 13
称取 200毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 1毫升甲醇溶清和 50微升水， 45°C搅袢下滴加正庚烷 1.0毫升，加入 20毫克实施例 1制备的晶种， 继续滴加正 庚烷 14.0毫升， 加完后室温搅袢析晶 0.5小时， 过滤， 35°C真空干燥 10小时， 得到 210毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 91.3%。
实施例 14
称取 400毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 1.8毫升乙醇和 100微升水溶 清， 搅袢下滴加环己烷 4毫升， 加入 20毫克实施例 1制备的晶种， 继续滴加环 己烷 6毫升， 加完后室温搅袢析晶 3小时， 过滤， 40°C真空干燥 11小时， 得到 382毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 87.0%。
实施例 15
称取 200毫克制备例 1制备的坎格列净，加入 1.2毫升丁酮和 50微升水溶清， 滴加至 45°C的含 10毫升硝基甲烷和 20毫克实施例 1制备的晶种的悬浮液中，加 完后室温搅袢析晶 24小时， 过滤， 35°C真空干燥 7小时， 得到 213毫克坎格列 净的一水合物晶型 HI， 收率为 92.7%。
实施例 16
称取 200毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 0.8毫升 1.4-二氧六环和 30微 升水溶清，滴加至 5°C的含 10毫升水和 20毫克实施例 1制备的晶种的悬浮液中， 加完后保温搅袢析晶 5小时， 过滤， 35°C真空干燥 7小时， 得到 210毫克坎格列 净的一水合物晶型 HI， 收率为 91.3%。
实施例 17
称取 1.0克制备例 1制备的坎格列净， 加入 5毫升水在乙酸乙酯中的饱和溶 液， 溶清， 滴加至 15°C的含 250毫升异丙醚、 3毫升水和 5毫克实施例 1制备的 晶种的悬浮液中， 加完后保温搅袢析晶 1.5小时， 过滤， 40°C真空干燥 7小时， 得到 925毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 88.4%。
实施例 18
称取 550毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 8.5毫升甲基叔丁基醚， 升温 至 45°C溶清， 滴加至含 200毫升正庚烷、 3毫升水和 60毫克实施例 1制备的晶 种的悬浮液中， 加完后保温搅袢析晶 5小时， 过滤， 35°C真空干燥 4小时， 得到 547毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 85.1%。
实施例 19
称取 500毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 加入 4毫升四氫 呋喃和 12毫升水溶清，滴加至 20°C的含 12毫升水和 100毫克实施例 1制备的晶 种的悬浮液中， 加完后保温搅袢析晶 4小时， 过滤， 35°C真空干燥 5小时， 得到 555毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 89.1%。
实施例 20
称取 400毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 加入 3毫升二氯甲 烷溶清， 室温下将坎格列净的二氯甲烷溶液和含有 30毫升甲苯、 1毫升水与 4毫克 实施例 1制备的晶种的混液同时滴加至烧瓶中，加完后室温搅袢析晶 6小时，过滤， 35°C真空干燥 5小时， 得到 374毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΙ， 收率为 90.7%。 实施例 21
称取 650毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 5毫升乙腈溶清， 室温下将坎 格列净的乙腈溶液和 35毫升水同时滴加至含有 5毫升水与 65毫克实施例 1制备 的晶种的悬浮液中， 加完后室温搅袢析晶 10小时， 过滤， 35°C真空干燥 3小时， 得到 665毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 88.7%。
实施例 22
称取 200毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 加入 1毫升丙酮 和 1.5毫升水， 升温至 50°C溶清， 降温至 30°C形成坎格列净的饱和溶液， 加入 10毫克实施例 1制备的晶种， 继续降温至 5°C， 搅袢 2小时， 过滤， 35°C真空干 燥 7小时， 得到 190毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 88.2%。
实施例 23
称取 500毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 2毫升丁醇和 0.5毫升水， 升 温至 80°C溶清， 降温至 45°C形成坎格列净的饱和溶液， 加入 100毫克实施例 1 制备的晶种， 继续降温至 30°C， 搅袢 24小时， 过滤， 50°C真空干燥 12小时， 得 到 532毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΙ， 收率为 83.0%。
实施例 24
称取 600毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 3毫升乙醇和 1.5毫升水， 升 温至 55°C溶清， 降温至 30°C形成坎格列净的饱和溶液， 加入 6毫克实施例 1制 备的晶种， 继续降温至 0°C， 搅袢 8小时， 过滤， 35°C真空干燥 10小时， 得到 506毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 80.0%。
实施例 25
称取 300毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 1.5毫升水饱和的乙酸乙酯， 升温至 45°C溶清， 降温至 25°C形成坎格列净的饱和溶液， 加入 30毫克实施例 1 制备的晶种， 继续降温至 -15°C， 搅袢 0.5小时， 过滤， 35°C真空干燥 5小时， 得 到 290毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 83.3%。
实施例 26
称取 500毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 2.0毫升 1.4-二氧六环和 1.0 毫升水， 升温至 80°C溶清， 降温至 25°C形成坎格列净的饱和溶液， 加入 50毫克 实施例 1制备的晶种， 继续降温至 15°C， 搅袢 5小时， 过滤， 45°C真空干燥 8 小时， 得到 471毫克坎格列净的一水合物晶型 HI， 收率为 80.9%。
实施例 27
称取 550毫克制备例 1制备的坎格列净， 加入 3.0毫升四氫呋喃、 0.5毫升水 和 0.5毫升正庚烷， 升温至 30°C溶清， 降温至 15°C形成坎格列净的饱和溶液， 加 入 30毫克实施例 1制备的晶种， 继续降温至 -5°C， 搅袢 8小时， 过滤， 35°C真 空干燥 5小时， 得到 515毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΙ， 收率为 84.8%。
实施例 2~27制备的样品与实施例 1制备的晶种样品具有相同或相似的
XRPD图和 TGA图 （未示出） 。 说明实施例 2~27样品与实施例 1的晶种样品是 相同的晶型。
实施例 28 (制备坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的晶种）
称取 50毫克制备例 1制备的坎格列净，添加 3.0毫升水：乙腈（1 :2)的混合溶剂， 40°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙腈 （1 :2) 混合溶剂中的溶 解度的 0.8倍） ， 加入 2.5毫克羟丙基纤維素 （其平均分子量 50000) ， 形成溶液体 系， 然后自然挥发析晶 1天， 减压过滤， 用 3.0毫升水洗涤， 30°C干燥 10小时， 得 到 49.0毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 94.2%。
XRPD图见图 7。
DSC图见图 8。
TGA图见图 9， 显示： 在 100°C之前失重 4.1%， 约合每分子一水合物晶型 ΗΠ含一分子水。
IR图见图 10。
实施例 29
称取 70毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 3.0毫升水：乙腈（1 :3 )的混合溶剂， 30°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙腈 （1 :3 ) 混合溶剂中的溶 解度的 1倍） ， 加入 1.4毫克羟丙基纤維素 （其分子量 1000000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 3天， 减压过滤， 用 2.4毫升乙醇洗涤， 20°C干燥 16小时， 得到 69.1毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 94.9%。
实施例 30 称取 30毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 添加 3.0毫升水：丙酮 ( 1 :4)的混合溶剂， 50°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：丙酮（1 :4) 混合溶剂中的溶解度的 0.2倍） ， 加入 2.4毫克羟丙基纤維素 （其分子量 1250000)， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 1.0毫升水洗涤， 10°C干 燥 48小时， 得到 24.3毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 79.4%。
实施例 31
称取 48毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：丙酮 （1 :3 ) 的混合溶剂， 35°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：丙酮 （1 :3 ) 混合溶剂中的溶 解度的 1倍），加入 1.9毫克羟丙基甲基纤維素（其分子量 10000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 1天， 减压过滤， 用 1.5毫升乙醇、 3.0毫升水洗涤， 28°C干燥 12 小时， 得到 46.5毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 93.0%。
实施例 32
称取 32毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：丙酮 （1 :1 ) 的混合溶剂， 20°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：丙酮 （1 :1 ) 混合溶剂中的溶 解度的 0.8倍） ， 加入 1.6毫克羟丙基甲基纤維素 （其分子量 1000000) ， 形成溶液 体系， 然后自然挥发析晶 5天， 减压过滤， 用 1.5毫升乙醇、 2.5毫升水洗涤， 30°C 干燥 18小时， 得到 30.2毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 90.7%。
实施例 33
称取 10毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：乙醇 （4:1 ) 的混合溶剂， 30°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙醇 （4:1 ) 混合溶剂中的溶 解度的 0.2倍） ， 加入 1.0毫克羟丙基甲基纤維素 （其分子量 1500000) ， 形成溶液 体系， 然后自然挥发析晶 1天， 减压过滤， 用 1.5毫升乙醇、 3.5毫升水洗涤， 10°C 干燥 40小时， 得到 7.4毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 71.1%。
实施例 34
称取 46毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：乙醇 （1 :3 ) 的混合溶剂， 30°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙醇 （1 :3 ) 混合溶剂中的溶 解度的 0.9倍） ， 加入 1.4毫克聚乙二醇 （其分子量 200) ， 形成溶液体系， 然后自 然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 4.5毫升水洗涤， 25°C干燥 15小时， 得到 44.2毫克 坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 92.4%。
实施例 35
称取 55毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：乙醇 （1 :4) 的混合溶剂， 40°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙醇 （1 :4) 混合溶剂中的溶 解度的 1倍） ， 加入 1.1毫克聚乙二醇 （其分子量 2000) ， 形成溶液体系， 然后自 然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 4.0毫升乙醇洗涤， 30°C干燥 10小时， 得到 51.9毫 克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 90.7%。
实施例 36
称取 10毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:异丙醇 （2:1 ) 的混合溶 剂， 20°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水:异丙醇 （2:1 ) 混合溶剂 中的溶解度的 0.4倍） ， 加入 1.0毫克聚乙二醇 （其分子量 8000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 1.5毫升乙醇洗涤， 40°C干燥 13小时， 得到 6.9毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 66.3%。
实施例 37
称取 54毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:仲丁醇（1 : 1 ) 的混合 溶剂， 20°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水:仲丁醇 （1 : 1 ) 混合溶 剂中的溶解度的 0.5倍） ， 加入 1.1毫克聚乙烯吡咯烷酮 （其分子量 5000) ， 形 成溶液体系， 然后自然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 4.0毫升水洗涤， 20°C干燥 24小时， 得到 51.0毫克坎格列净的一水合物晶型 HII， 收率为 90.7%。
实施例 38
称取 180毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:异丙醇 （1 :3 ) 的混 合溶剂， 30°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水:异丙醇 （1 :3 ) 混合 溶剂中的溶解度的 1倍） ， 加入 7.2毫克聚乙烯比咯烷酮 （其分子量 6000) ， 形 成溶液体系， 然后自然挥发析晶 1天， 减压过滤， 用 5.0毫升水洗涤， 25 °C干燥 20小时， 得到 173.1毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 92.4%。
实施例 39
称取 120毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:异丙醇 （1 :2) 的混 合溶剂， 40°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水:异丙醇 （1 :2) 混合 溶剂中的溶解度的 0.8倍） ， 加入 6.0毫克聚乙烯吡咯烷酮 （其分子量 7000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 3天， 减压过滤， 用 1.5毫升水洗涤， 10°C干 燥 45小时， 得到 110.2毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 88.3%。
实施例 40
称取 30毫克制备例 1制备的坎格列净，添加 5.0毫升水：甲醇 (1 :4)的混合溶剂， 60°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：甲醇 (1 :4)混合溶剂中的溶解度 的 0.4倍） ， 加入 1.8毫克溶解在 1.0毫升水：甲醇 (1 :4)的混合溶剂中的羧甲基纤 維素钠 （其分子量 90000) ， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 3天， 减压过 滤， 用 3.5毫升水洗涤， 40°C干燥 28小时， 得到 25.2毫克坎格列净的一水合物 晶型 ΗΠ， 收率为 80.7%。
实施例 41
称取 40毫克制备例 1制备的坎格列净，添加 5.0毫升水：甲醇 (1 :1)的混合溶剂， 40°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：甲醇 (1 :1)混合溶剂中的溶解度 的 1倍） ， 加入 1.0毫克溶解在 1.0毫升水：甲醇 (1 :1)的混合溶剂中的羧甲基纤維 素钠 （其分子量 300000) ， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 5.0毫升水洗涤， 30°C干燥 24小时， 得到 38.7毫克坎格列净的一水合物晶型 HII, 收率为 93.0%。
实施例 42
称取 15毫克制备例 1制备的坎格列净，添加 5.0毫升水：乙腈 (4:1)的混合溶剂， 20°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙腈 (4:1)混合溶剂中的溶解度 的 0.5倍） ， 加入 1.0毫克溶解在 1.0毫升水：乙腈 (4:1)的混合溶剂中的羧甲基纤 維素钠 （其分子量 700000) ， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 4天， 减压过 滤， 用 1.5毫升水洗涤， 10°C干燥 46小时， 得到 13.1毫克坎格列净的一水合物 晶型 ΗΠ， 收率为 83.9%。
实施例 43
称取 12毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:正丁醇 (2:1)的混合溶剂， 50°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水:正丁醇 (2: 1)混合溶剂中的溶解 度的 0.4倍），加入 0.8毫克溶解在 0.8毫升水:正丁醇 (2:1)的混合溶剂中的卡波姆（其 分子量 1000000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 4天， 减压过滤， 用 3.0毫升 水洗涤， 18°C干燥 33小时， 得到 9.9毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 79.3%。
实施例 44
称取 60毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:正丁醇 (1 :3)的混合溶剂， 30°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水:正丁醇 (1 :3)混合溶剂中的溶解 度的 1倍） ， 加入 1.2毫克溶解在 0.8毫升水:正丁醇 (1 :3)的混合溶剂中的卡波姆 （其 分子量 2000000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 5.0毫升 水洗涤， 30°C干燥 16小时， 得到 57.8毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 92.6%。
实施例 45
称取 30毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:正丁醇 (1 :2)的混合溶剂， 20°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水:正丁醇 (1 :2)混合溶剂中的溶解 度的 0.8倍），加入 1.5毫克溶解在 0.8毫升水:正丁醇 (1 :2)的混合溶剂中的卡波姆（其 分子量 4000000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 3天， 减压过滤， 用 4.5毫升 水洗涤， 20°C干燥 18小时， 得到 27.9毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 89.4%。
实施例 46
称取 48毫克制备例 1制备的坎格列净，添加 5.0毫升水：丁酮 :1；)的混合溶剂， 15°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：丁酮 (3:1)混合溶剂中的溶解度 的 0.3倍） ， 加入 4.3毫克溶解在 0.5毫升水：丁酮 (3:1)的混合溶剂中的乙基纤維 素 （含乙氧基 44%) ， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 5天， 减压过滤， 用 2.5毫升四氫呋喃洗涤， 15°C干燥 45小时， 得到 39.6毫克坎格列净的一水合物晶 型 HII， 收率为 79.3%。
实施例 47
称取 200毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：丁酮 (1 : 1；)的混合溶 剂， 40°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：丁酮 (1 :1)混合溶剂中的溶 解度的 1倍） ， 加入 4.0毫克溶解在 0.5毫升水：丁酮 (1 : 1)的混合溶剂中的乙基纤 維素 （含乙氧基 48%) ， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 5天， 减压过滤， 用 3.0毫升乙酸乙酯洗涤， 40°C干燥 12小时， 得到 190.5毫克坎格列净的一水合 物晶型 ΗΠ， 收率为 91.5%。
实施例 48
称取 180毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：丁酮 (1 :3)的混合溶 剂， 20°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：丁酮 (1 :3)混合溶剂中的溶 解度的 0.5倍） ， 加入 9.0毫克溶解在 0.5毫升水：丁酮 (1 :3)的混合溶剂中的乙基 纤維素 （含乙氧基 51%) ， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 5天， 减压过滤， 用 2.0毫升乙酸乙酯洗涤， 30°C干燥 15小时， 得到 155.4毫克坎格列净的一水合 物晶型 ΗΠ， 收率为 83.0%。
实施例 49
称取 18毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水 :1,4-二氧六环 (4:1)的 混合溶剂， 10°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水 : 1,4-二氧六环 (4:1) 混合溶剂中的溶解度的 0.2倍），加入 1.8毫克溶解在 0.2毫升水 : 1,4-二氧六环 (4:1) 的混合溶剂中的聚甲基丙烯酸甲酯 （其分子量 300000) ， 形成悬浮液体系， 然后 自然挥发析晶 5天， 减压过滤， 用 1.5毫升乙酸乙酯洗涤， 10°C干燥 48小时， 得 到 14.5毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 77.4%。
实施例 50
称取 150毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水 :1,4-二氧六环 (1 : 1) 的混合溶剂， 40°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水 : 1,4-二氧六环（1 :1) 混合溶剂中的溶解度的 1倍）， 加入 3.0毫克溶解在 0.2毫升水 :1,4-二氧六环（1 :1) 的混合溶剂中的聚甲基丙烯酸甲酯 （其分子量 400000) ， 形成悬浮液体系， 然后 自然挥发析晶 1天， 减压过滤， 用 5.0毫升乙酸乙酯洗涤， 20°C干燥 24小时， 得 到 144.9毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 92.8%。
实施例 51
称取 60毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水 :1,4-二氧六环 (2:1)的 混合溶剂， 20°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水 : 1,4-二氧六环 (2:1) 混合溶剂中的溶解度的 0.5倍），加入 1.8毫克溶解在 0.2毫升水 : 1,4-二氧六环 (2:1) 的混合溶剂中的聚甲基丙烯酸甲酯 （其分子量 450000) ， 形成悬浮液体系， 然后 自然挥发析晶 3天， 减压过滤， 用 3.0毫升乙酸乙酯洗涤， 25°C干燥 16小时， 得 到 51.7毫克坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 82.8%。
实施例 52
称取 45毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:正丙醇 (1 :3)的混合溶 剂， 40°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水:正丙醇 (1 :3)混合溶剂中的 溶解度的 1倍） ， 加入 1.0毫克溶解在 0.2毫升水:正丙醇 (1 :3)的混合溶剂中的泊 洛沙姆 （其分子量 1000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 1天， 减压过滤， 用 5.0毫升乙酸乙酯洗涤， 20°C干燥 24小时， 得到 43.2毫克坎格列净的一水合 物晶型 ΗΠ， 收率为 92.3%。
实施例 53
称取 100毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:仲丁醇 (1 :1)的混合 溶剂， 60°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水 :1,4-二氧六环（1 :1)混合 溶剂中的溶解度的 0.5倍） ， 加入 5.0毫克溶解在 0.2毫升水 : 1,4-二氧六环（1 :1) 的混合溶剂中的泊洛沙姆 （其分子量 10000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析 晶 3天， 减压过滤， 用 3.0毫升乙酸乙酯洗涤， 30°C干燥 18小时， 得到 94.1毫 克坎格列净的一水合物晶型 HII， 收率为 90.4%。
实施例 54
称取 20毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水:正丙醇 (2: 1)的混合溶 剂， 10°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水 : 1,4-二氧六环 (2:1)混合溶 剂中的溶解度的 0.2倍） ， 加入 2.0毫克溶解在 0.2毫升水 :1,4-二氧六环 (2: 1)的混 合溶剂中的泊洛沙姆 （其分子量 16000) ， 形成溶液体系， 然后自然挥发析晶 5 天， 减压过滤， 用 1.5毫升乙酸乙酯洗涤， 10°C干燥 48小时， 得到 14.8毫克坎 格列净的一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 71.1%。
实施例 55
称取 70毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 3.0毫升水：乙腈 （1 :3 ) 的混合溶剂， 30°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水：乙腈 （1 :3 ) 混合溶剂中的溶 解度的 1倍） ， 加入 7毫克实施例 28制备的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的晶种， 形 成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 2天， 减压过滤， 用 3.0毫升水洗涤， 20°C干燥 20小时， 得到 68.5毫克坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 84.4%。
实施例 56
称取 30毫克制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl，添加 5.0毫升水:正丁醇 (1 :2)的混合溶剂， 20°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水:正丁醇 (1 :2) 混合溶剂中的溶解度的 0.8倍） ， 加入 2.4毫克实施例 28制备的坎格列净一水合物 晶型 ΗΠ的晶种， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 3天， 减压过滤， 用 4.0毫升 水洗涤，22°C干燥 18小时，得到 28.8毫克坎格列净一水合物晶型 ΗΠ，收率为 86.3%。 实施例 57
称取 60毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水 :1,4-二氧六环 (2:1)的混 合溶剂， 20°C超声使溶清 （该坎格列净溶液的浓度为其在水 :1,4-二氧六环 (2:1)混合 溶剂中的溶解度的 0.5倍） ， 加入 3毫克实施例 28制备的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的晶种， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 4天， 减压过滤， 用 3.0毫升水 洗涤， 15°C干燥 30小时，得到 54.2毫克坎格列净一水合物晶型 HII，收率为 82.0%。 实施例 58
称取 180毫克制备例 1制备的坎格列净， 添加 5.0毫升水：丁酮 (1 :3)的混合溶 剂， 20°C超声使溶清（该坎格列净溶液的浓度为其在水：丁酮 (1 :3)混合溶剂中的溶 解度的 0.5倍） ， 加入 3.6毫克实施例 28制备的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的晶 种， 形成悬浮液体系， 然后自然挥发析晶 5天， 减压过滤， 用 2.0毫升水洗涤， 30°C干燥 11小时， 得到 154.9毫克坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 80.8%。 实施例 59
称取 100毫克制备例 1制备的坎格列净， 在室温、 相对湿度 75%的干燥器中 放置 1天， 得到 103.6毫克坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 99.6%。
实施例 60
称取 80毫克制备例 1制备的坎格列净， 在室温、 相对湿度 68%的恒温恒湿箱 中放置 2天， 得到 82.4毫克坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 99.0%。
实施例 61 称取 120毫克制备例 1制备的坎格列净， 在室温、 相对湿度 57%的干燥器中 放置 3天， 得到 123.2毫克坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 收率为 98.7%。
实施例 29~61制备的样品与实施例 28制备的晶种样品具有相同或相似的 XRPD图、 IR图、 DSC图和 TGA图 （未示出） 。 说明实施例 29~61样品与实施 例 28的晶种样品是相同的晶型。
实施例 62 片剂的制备
制备以本发明坎格列净的一水合物晶型 m或一水合物晶型 ΗΠ作为药物活 性成分的片剂， 每片含 100毫克的坎格列净。 片剂配方如下：
本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 HII : 104.0毫克 /片
D-甘露醇: 16.0毫克 /片
羟丙基纤維素： 4.0毫克 /片
交联羧甲基纤維素钠： 5.6毫克 /片
滑石粉： 1.4 毫克 /片
硬脂酰醇富马酸钠： 4.0毫克 /片
总计： 135.0 毫克 /片
片剂 （一万粒规模） 的制备步骤如下：
1)将交联羧甲基纤維素钠、 滑石粉及硬脂酰醇富马酸钠分別过 22 目筛。
2；)将本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 HII、 D-甘露醇和羟 丙基纤維素在混合机中混合均勾， 用每片 11.9毫克水作润湿剂制粒。
3)湿颗粒在烘箱中干燥至水分在 3%以下， 将干颗粒过 22 目筛， 向过筛后的 干颗粒中加入步骤 1 )制备的交联羧甲基纤維素钠、 滑石粉及硬脂酰醇富马酸钠， 混合均匀， 测定颗粒中主药成分， 确定片重， 压片。 共计一万片。
实施例 63 片剂的制备
制备以本发明坎格列净的一水合物晶型 m或一水合物晶型 ΗΠ作为药物活 性成分的片剂， 每片含 300毫克的坎格列净。 片剂配方如下：
本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 HII : 312.0毫克 /片
D-甘露醇： 48.0毫克 /片
羟丙基纤維素： 12.0毫克 /片
交联羧甲基纤維素钠： 16.8 毫克 /片
滑石粉： 4.2 毫克 /片
硬脂酰醇富马酸钠： 12.0毫克 /片
总计： 405 毫克 /片
该片剂的制备步骤与实施例 62的制备步骤相同。
实施例 64 包衣片的制备
将实施例 62制备的片剂 （素片） ， 通过高效包衣机用氧化铁黄 2.0毫克、 聚 乙二醇 5.0毫克、 滑石粉 1.5毫克和二氧化钛 1.5毫克混合制备的包衣粉（每片的 用量） 进行包衣即可； 将实施例 63制备的片剂 （素片） ， 通过高效包衣机用氧 化铁黄 4.0毫克、 聚乙二醇 11.0毫克、 滑石粉 2.5毫克和二氧化钛 2.5毫克混合 制备的包衣粉 （每片的用量） 进行包衣即可。 实施例 65 胶囊剂的制备
制备以本发明坎格列净的一水合物晶型 m或一水合物晶型 ΗΠ作为药物活 性成分的胶囊剂， 每粒含 100毫克的坎格列净。 胶囊剂配方如下：
本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ : 104.0毫克 /粒 乳糖： 45.6毫克 /粒
玉米淀粉： 12.4毫克 /粒
聚維酮： 13.0毫克 /粒
总计： 175.0 毫克 /粒
该胶囊剂 （一万粒规模） 的制备步骤如下：
1 ) 将聚維酮溶于水中制成溶液， 备用。
2) 将本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ过 100 目筛， 后与乳糖和玉米淀粉混勾， 将聚維酮水溶液加入混合粉中制软材， 过 20~40 目筛 制粒， 干燥。
3 ) 将干燥后颗粒整粒后充填胶囊。 共计一万粒。
实施例 66 胶囊剂的制备
制备以本发明坎格列净的一水合物晶型 m或一水合物晶型 ΗΠ作为药物活 性成分的胶囊剂， 每粒含 300毫克的坎格列净。 胶囊剂配方如下：
本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ : 312.0毫克 /粒 乳糖： 136.8毫克 /粒
玉米淀粉： 37.2毫克 /粒
聚維酮： 39毫克 /粒
总计： 525.0 毫克 /粒
该胶囊剂的制备步骤与实施例 65的制备步骤相同。
实施例 67 混悬剂的制备
制备以本发明坎格列净的一水合物晶型 m或一水合物晶型 ΗΠ作为药物活 性成分的口服混悬剂，规格为每瓶 50毫升 ，含 104毫克坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ (相当于 100毫克坎格列净） 。
口服混悬剂的配方如下：
本发明坎格列净的一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ: 2.08克 (：相当于 2克 坎格列净）
苍耳树胶： 8克
枸橼酸一钠： 2克
尼泊金甲酯： 1.4克
单糖浆： 150毫升
橙香精： 1毫升
水： 加水至 1000毫升
口服混悬剂的制备步骤如下：
将本发明的坎格列净一水合物晶型 HI或一水合物晶型 ΗΠ、苍耳树胶、枸橼 酸一钠、 尼泊金甲酯、 单糖浆、 橙香精混合， 加水至 1000毫升振摇分散成混悬 液， 分装即得 20瓶。
对比例 1
if 本发明坎格列净的一水合物晶型 HI与已知的坎格列净、 坎格列净半水 合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A， 进行室温下在水中的稳定性竟争实验。
稳定性竟争实验的实验条件是： 室温下， 取等量 （250毫克） 的本发明的坎 格列净一水合物晶型 ΗΙ、制备例 1制备的坎格列净、制备例 2制备的坎格列净晶 型 Α及制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 置于 5毫升水中， 混合形成 混悬液， 室温下搅袢 7天后， 进行 XRPD表征。
稳定性竟争实验的结果是： 7 天后混悬液的 XRPD 图谱显示为本发明的坎 格列净一水合物晶型 HI。所以通过室温下在水中的稳定性竟争实验， 已知的坎格 列净、 坎格列净半水合物晶型 hHl 及坎格列净晶型 A均转变为本发明的坎格列 净一水合物晶型 HI， 而本发明的坎格列净一水合物晶型 HI保持晶型不变。
稳定性竟争实验的结果说明： 本发明的坎格列净一水合物晶型 HI 比已知的 坎格列净、 坎格列净半水合物晶型 hHl 及坎格列净晶型 A在水中或含水体系中 更稳定。
对比例 2
ij¾本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ与已知的坎格列净、 坎格列净半水 合物晶型 hHl及坎格列净的晶体 A比较， 进行室温下在水中的稳定性竟争实验。
稳定性竟争实验的实验条件是： 室温下， 取等量 （250毫克） 的本发明坎格 列净一水合物晶型 ΗΠ、 制备例 1制备的坎格列净、 制备例 2制备的坎格列净晶 型 Α及制备例 3制备的坎格列净半水合物晶型 hHl， 置于 3毫升水中， 混合形成 混悬液， 室温下搅袢 7天后， 进行 XRPD表征。
稳定性竟争实验的结果是： 7天后混悬液的 XRPD图谱显示为本发明的坎格 列净一水合物晶型 ΗΠ。 所以通过室温下在水中的稳定性竟争实验， 已知的坎格 列净、 坎格列净半水合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A均转变为本发明的坎格列 净一水合物晶型 ΗΠ， 而本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ保持晶型不变。
稳定性竟争实验的结果说明： 本发明的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ比已知的 坎格列净、 坎格列净半水合物晶型 hHl及坎格列净晶型 A在水中或含水体系中 更稳定。 本说明书中所引用的所有专利文献， 均通过引用以其全文并入本文中。
上述对本发明中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应 理解为是对该发明技术方案构成的限制。

Claims

权 利 要 求
1、 结构式如下
Figure imgf000027_0001
2、 根据权利要求 1所述的坎格列净一水合物， 其特征在于， 所述坎格列净 一水合物为坎格列净一水合物晶型 HI， 其以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍射 图谱在以下位置具有特征峰： 4.3±0.2°、 8.5±0.2°、 12.7士 0.2°、 15.4±0.2°、 16.9士 0.2°、 19.1士 0.2°和 23.0士 0.2°。
3、 根据权利要求 2 所述的坎格列净一水合物晶型 HI， 其特征在于， 所述 一水合物晶型 HI以衍射角 2 Θ表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征 峰： 4.3±0.2° 、 8.5±0.2° 、 12.2±0.2°、 12.7±0.2° 、 15.4±0.2° 、 16.9±0.2°、 18.1士 0.2°、 19.1士 0.2°、 20.5士 0.2°、 23.0士 0.2°、 27.0士 0.2°和 34.1士 0.2°。
4、 根据权利要求 3所述的坎格列净一水合物晶型 HI， 其特征在于， 所述一水 合物晶型 HI以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相 对强度：
2Θ 相对强度％
4.3±0.2° 14.1
8.5±0.2° 100.0
12.2士 0.2° 5.8
12.7士 0.2° 44.7
15.4±0.2° 14.6
16.9士 0.2° 53.6
18.1士 0.2° 7.3
19.1士 0.2° 9.1
20.5士 0.2° 5.0
23.0士 0.2° 70.8
27.0士 0.2° 13.6
34.1±0.2° 22.8
5、 权利要求 2~4中任一项所述坎格列净一水合物晶型 HI的制备方法， 其 特征在于， 所述制备方法采用下述方法中的任意一种： ( 1 ) 在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂中形成含坎格列净的悬浮液体系， 其中所述有机溶剂选自 （^〜〇8醇、 c3〜c8酮、 c3〜c8酯、 c3〜c8醚、 c5〜c8 烷烃、 （^〜〇8取代烷烃、 c6〜c12芳香烃、 乙腈或其混合溶剂， 将所得的悬浮液 体系搅袢析晶或研磨析晶， 得到所述坎格列净一水合物晶型 HI;
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚、 石油醚、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃、 乙腈、 甲基环 己烷、 环己烷、 正庚烷或甲苯；
优选地， 所述悬浮液体系中坎格列净的量为其在水或水与有机溶剂的混合溶 剂中的溶解度的 1.1〜： 1000倍， 更优选为 2~300倍；
优选地， 所述悬浮液体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于 24: 1； 优选地， 向所述悬浮液体系中加入一水合物晶型 HI的晶种， 晶种的用量为 坎格列净重量的 0.5%〜20%；更优选地，晶种的用量为坎格列净重量的 1%〜5%； 优选地， 所述搅袢的时间为 2小时〜 7天， 更优选为 6小时〜 2天； 优选地， 所述研磨的时间为 10分钟〜 8小时， 更优选为 0.5小时〜 3小时； 优选地， 所述制备方法（1 ) 的操作温度为 5°C〜110°C， 更优选为 15°C~50°C ;
(2) 在可溶溶剂中形成坎格列净的溶液， 将所述溶液与坎格列净或坎格列 净半水合物的微溶溶剂或难溶溶剂混合形成混合体系， 同时加入坎格列净一水 合物晶型 HI的晶种， 搅袢析晶， 得到所述坎格列净一水合物晶型 HI;
优选地， 所述可溶溶剂选自甲醇、 乙醇、 丁醇、 丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚、 ***、 二氯甲烷、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃、 乙腈或上述溶剂 与水形成的可相溶的混合溶剂， 其中所述可相溶的混合溶剂中水与上述溶剂的 体积比不超过 3:1 ;
优选地， 所述坎格列净的溶液的浓度为其在可溶溶剂中溶解度的 0.1〜1 倍， 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述坎格列净或坎格列净半水合物的微溶溶剂或难溶溶剂选自 水、 异丙醚、 硝基甲烷、 环己烷、 正庚烷或甲苯；
优选地， 所述可溶溶剂与微溶溶剂或难溶溶剂的体积比为 1 :3~1 :50， 更优 选为 1 :5-1 :15 ;
优选地， 所述混合体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于 24: 1； 优选地， 所述坎格列净一水合物晶型 HI 晶种的用量为坎格列净重量的 0.5%〜20%， 更优选为 1%〜5% ；
优选地，所述搅袢析晶的时间为 5分钟〜 24小时，更优选为 0.5小时〜 5小时； 优选地， 所述制备方法（2)的操作温度为 5°C〜80°C， 更优选为 15°C~45°C ; (3 ) 在可溶溶剂中形成坎格列净的饱和溶液， 向所述饱和溶液中加入坎格 列净一水合物晶型 HI的晶种， 降温并搅袢析晶， 得到所述坎格列净一水合物晶 型 HI ;
优选地， 所述可溶溶剂选自水与有机溶剂形成的可相溶的的混合溶剂， 其 中所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丁醇、 丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 甲基叔丁基 醚、 ***、 二氯甲烷、 1,4-二氧六环、 四氫呋喃或乙腈， 且所述混合溶剂中水与 上述溶剂的体积比不超过 3: 1 ;
优选地， 所述坎格列净的饱和溶液中坎格列净与水的质量比为小于或等于 24:1 ;
优选地， 所述坎格列净饱和溶液的初始温度为 30°C〜80°C， 更优选为 30°C -50 °C ;
优选地， 所述坎格列净一水合物晶型 HI 晶种的用量为坎格列净重量的 0.5%〜20%， 更优选为 1%〜5%；
优选地， 所述降温的温度为 -15°C〜30°C， 更优选为 5 °C~15°C ;
优选地，所述搅袢析晶的时间为 5分钟〜 24小时，更优选为 0.5小时〜 5小时。
6、 根据权利要求 1所述的坎格列净一水合物， 其特征在于， 所述坎格列净 一水合物为坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 其以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍射 图谱在以下位置具有特征峰: 3.9±0.2°、 6.6±0.2°、 9.9±0.2°、 13.3士 0.2°、 19.5士 0.2°、 22.9士 0.2°和 28.0士 0.2°。
7、 根据权利要求 6所述的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 其特征在于， 所述一 水合物晶型 ΗΠ以 2Θ表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强 度：
相对强度％
3.9士 0.2° 10.8
6.6士 0.2° 54.2
9.9士 0.2° 17.7
13.3士 0.2 11.4
19.5士 0.2 100
22.9士 0.2 29.5
28.0士 0.2 20.8
8、 根据权利要求 6或 7所述坎格列净一水合物晶型 ΗΠ， 其特征在于， 所 述一水合物晶型 ΗΠ的傅里叶红外光谱在波数为 3372、 2914、 1509、 1438、 1233、 1161、 1086、 1054、 1022、 953、 889、 831、 799和 613 cm 处具有特征峰。
9、 权利要求 6〜8中任一项所述坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的制备方法， 采 用下述方法中的任意一种： 1 ) 在水与有机溶剂的混合溶剂中形成坎格列净的溶液， 其中所述有机溶剂 选自 （^〜(^醇、 C3〜C4酮、 1,4-二氧六环、 乙腈或其混合物， 加入坎格列净一 水合物晶型 ΗΠ 的晶种或加入选自聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波姆、 乙基 纤維素、 羧甲基纤維素钠、 羟丙基纤維素、 泊洛沙姆、 聚甲基丙烯酸甲酯或羟 丙基甲基纤維素的高分子化合物， 形成溶液体系或悬浮液体系， 将所得的溶液 体系或悬浮液体系自然挥发析晶， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到所述坎格列净的一 水合物晶型 ΗΠ;
优选地， 所述坎格列净溶液的浓度为其在水与有机溶剂的混合溶剂中溶解 度的 0.2〜1倍， 更优选为 0.5~1倍；
优选地，所述混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为 4:1〜1 :4，更优选为 1 :1〜
1 :3 ;
优选地， 所述有机溶剂选自异丙醇、 丙酮或乙腈；
优选地， 所述坎格列净一水合物晶型 ΗΠ 的晶种的用量为坎格列净重量的 2%〜10%， 更优选为 5%〜10%；
优选地， 所述高分子化合物选自羟丙基纤維素、 羟丙基甲基纤維素或聚乙 二醇；
优选地， 所述高分子化合物的用量为坎格列净重量的 2%〜10%， 更优选为 2%〜5%；
优选地， 所述坎格列净在水与有机溶剂的混合溶剂中形成溶液的温度为 10〜60°C， 更优选为 20~40°C ;
优选地， 所述溶液体系或悬浮液体系中坎格列净与水的质量比为小于或等 于 24: 1 ;
优选地， 所述自然挥发析晶的时间为 1~5天， 更优选为 1~3天；
优选地， 所述洗涤的溶剂选自水、 乙醇、 乙酸乙酯、 四氫呋喃或其混合物； 洗涤所用的溶剂体积为晶体制备方法中所用的溶剂体积的 0.3~1 倍， 更优选为
0.8-1倍；
优选地， 所述干燥的温度为 10~40°C， 更优选为 20~30°C ; 所述干燥的时间 为 10~48小时， 更优选为 10~24小时；
2) 将坎格列净在室温、 相对湿度 57%~75%的环境中放置 1~3 天， 得到所 述坎格列净的一水合物晶型 ΗΠ。
10、根据权利要求 9所述坎格列净一水合物晶型 ΗΠ的制备方法， 其特征在 于， 所述聚乙二醇的分子量为 200 8000 ; 所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为 5000-7000 ; 所述卡波姆的分子量为 1000000~4000000； 所述乙基纤維素含乙氧 基 44%~51%； 所述羧甲基纤維素钠的分子量为 90000~700000； 所述羟丙基纤維 素的分子量为 50000~1250000； 所述泊洛沙姆的分子量为 1000~16000； 所述聚 甲基丙烯酸甲酯的分子量为 300000 450000 ;所述羟丙基甲基纤維素的分子量为 10000 1500000。
11、 一种药物组合物， 所述药物组合物包含治疗和 /或预防有效量的一种或 多种的权利要求 1 所述的坎格列净一水合物、 权利要求 2~4 中任一项所述的坎 格列净一水合物晶型 HI或权利要求 6〜8 中任一项所述的坎格列净一水合物晶 型 ΗΠ， 以及至少一种药学上可接受的载体。
12、 根据权利要求 11所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物选自 适合口服给药的片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂、 乳液剂， 或者适合肠胃外给药的静脉滴注制剂或注射剂； 优选地， 所 述药物组合物选自适合口服给药的片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂或混悬剂； 更 优选地， 所述适合口服给药的片剂、 胶囊剂或颗粒剂通过湿法制粒工艺制备。
13、 权利要求 1所述的坎格列净一水合物、 权利要求 2~4 中任一项所述的 坎格列净一水合物晶型 HI或权利要求 6〜8 中任一项所述的坎格列净一水合物 晶型 ΗΠ， 在制备治疗和 /或预防糖尿病、 糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病 变、 糖尿病肾病变、 餐后高血糖症、 延迟性伤口愈合、 胰岛素阻抗性、 高血糖 症、 高胰岛素血症、 脂肪酸的血中浓度升高、 甘油的血中浓度升高、 高血脂 症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X 症候群、 动脉粥状硬化症或高血压的药物中 的用途。
14、 一种治疗和 /或预防糖尿病、 糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖 尿病肾病变、 餐后高血糖症、 延迟性伤口愈合、 胰岛素阻抗性、 高血糖症、 高 胰岛素血症、 脂肪酸的血中浓度升高、 甘油的血中浓度升高、 高血脂症、 肥胖、 高甘油三脂血症、 X症候群、 动脉粥状硬化症或高血压的方法， 所述方法包括给 予需要的患者治疗和 /或预防有效量的选自权利要求 1所述的坎格列净一水合物、 权利要求 2~4中任一项所述的坎格列净一水合物晶型 ΗΙ、 权利要求 6〜8中任一项 所述的坎格列净一水合物晶型 ΗΠ或权利要求 11或 12所述的药物组合物。
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