JP4559431B2 - 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イバンドロネートナトリウムの固体状態化学に関する。
イバンドロネートナトリウムについての実験式は、C9H22NO7P2Na・H2Oである。イバンドロネートナトリウムの化学名称は、(1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン)ビスホスホン酸一ナトリウム塩である。イバンドロネートナトリウムの化学構造は、次の通りである:
アメリカ特許第4,972,814号は、ジホスホン酸誘導体、その調製方法、及びそれを含む医薬組成物を開示する。
Boniva(商標)はまた、癌関連の骨合併症のために、名称Bondronat(商標)としてヨーロッパにおいて市販されている。Bondronat(商標)は、1mgのイバンドロン酸に応答する、1.125mgのイバンドロン酸一ナトリウム塩一水和物を含む注入のための溶液のための1mlの濃縮物を含むアンプルにおいて入手できる。
新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発現は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。追加の多形現象形のイバンドロネートナトリウムに関する必要性が当業者に存在する。
1つの観点においては、本発明は、イバンドロネートナトリウムの新規結晶形、イバンドロネートナトリウムの非晶形、及びそれらの形の調製方法を提供する。
もう1つの観点においては、本発明は固体結晶性イバンドロネートナトリウム溶媒化合物を提供する。
もう1つの観点においては、本発明は固体結晶性イバンドロネートナトリウムアルコラートを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は固体結晶性イバンドロネートナトリウムエタノラートを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約4.7, 5.0, 17.2, 18.3及び19.5±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームCと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。フォームCは、モノエタノラートとして存在することができる。
もう1つの観点においては、本発明は、約4.6、4.8、5.3、9.3及び34.7±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームEと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。フォームEは、モノエタノラートとして存在することができる。
もう1つの観点においては、本発明は、約4.7、9.2、17.4、18.4及び19.9±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームGと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約4.6、9.2、18.3、19.6及び25.6±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームJと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約5.1、6.1、17.3、20.1及び21.5±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームK2と称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約5.0、6.1、17.2、25.7及び30.9±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームQと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約4.9、6.2、25.9、31.0及び37.1±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームQ2と称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約6.1、17.2、19.6、20.3及び21.4±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームQ4と称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約6.1、17.3、19.6、21.5及び30.8±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームQ6と称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、約5.3、6.0、17.2、18.7及び20.0±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームRと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。フォームRは、モノエタノラートとして存在することができる。
もう1つの観点においては、本発明は、約6.2、15.7、26.3、32.6及び35.6±0.2°2θでのx−線粉末回折反射により特徴づけられる、フォームTと称する固体結晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
さらにもう1つの観点においては、本発明は、固体非晶性イバンドロネートナトリウムを提供する。
本発明は、イバンドロネートナトリウムの新規結晶形、及びイバンドロネートナトリウムの非晶形を提供する。1つの態様においては、本発明は、他の結晶形を実質的含まない、すなわち約5%以下のもう1つの結晶形を含む個々の結晶形を提供する。本発明はまた、それぞれ記載されるイバンドロネートナトリウムの固体形の調製方法を提供する。
本発明はまた、イバンドロネートナトリウムの溶媒和物形を提供する。そのような溶媒和物に関する溶媒含有率の範囲は、下記に定義される:
1/3エタノラート 4-5%
モノエタノラート 8-12%
ヘミブタノラート 8-10%
本発明は、固体結晶性イバンドロネートナトリウムアルコラートを提供する。
本発明は、固体結晶性イバンドロネートナトリウムエタノラートを提供する。本発明はまた、固体結晶性イバンドロネートナトリウムヘミブタノラートを提供する。
もう1つの態様においては、本発明は、イバンドロネートナトリウムを溶媒に溶解し、そしてその反応混合物がイバンドロネートナトリウムの結晶形を単離する段階を包含する、イバンドロネートナトリウム結晶形の調製方法を提供する。
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル(ハード又はソフトシェルのいずれか)であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
本発明を記載して来たが、本発明はさらに、次に非制限的例により例示される。表1〜3は、下記にさらに詳細に記載される例の要約を表わす。
X−線粉末回折データを、固体状態検出器を備えたSCINTAG粉末X−線回折測定器モデルX TRAを用いて、当業界において知られている方法により得た。1.5418Åの銅放射線を使用した。丸型のゼロのバックグラウンド石英プレートを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した(25(直径)*0.5(深さ)mmの穴を有する)。
走査パラメーター:
範囲:2〜40° 2θ(±0.2° 2θ)
走査モード:連続走査
段階サイズ:0.05°
走査速度:5°/分
熱重量分析(TGA)を、MettlerモデルTG50装置を用いて、10℃/分の加熱速度で行った。サンプルサイズは、7〜15mgであった。
還流媒体を用いる例においては、還流媒体は、溶媒の混合物である。そのような混合された溶媒還流媒体の組成は、体積/体積(v/v)に基づいての比率として表わされる。還流媒体に添加されるべき水の量は、次の式に従って計算される:
Yが、アルコール及び水の合計量である場合;
Y×(100−X)%の水/100=Z
Zが、添加されるべき水の体積である場合。
示差走査熱量(DSC)分析を、Mettler Toledo DSC 821e熱量計により行った。穴開けされた(3個の穴)るつぼに保持される約3〜約5mgのサンプルを、10°/分の加熱速度で分析した。
噴霧乾燥を、水に関しては1L/時及び有機溶媒に関しては、それよりも早い蒸発能力を有するVuchiMini Sproh乾燥器B−290上で行った。最大温度入力は220℃であり、空気流は最大35m2/時であり、そして噴霧ガスは200〜800L/時及び5〜8バールでの圧縮された空気又は窒素であった。ノズル直径は0.7mm(標準)であり、そしてノズルキャップは1.4mm及び1.5mmであった。
例1:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、125℃でジメチルスルホキシド(DMSO)(20ml)に溶解した。その得られる溶液に、2−ブタノール(40ml)を、滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを125℃で3時間、攪拌し、次に室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、2−ブタノール(2×5ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Cを得た。フォームCは、上記のようにして行われるTGAにおいて約15%〜約16%の重量損失を示す。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、120℃でDMSO(20ml)に溶解した。その得られる溶液に、1−ブタノール(40ml)を、滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを120℃で3時間、攪拌し、次に室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、1−ブタノール(2×5ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Cを得た。
例3:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトン(50ml)を、還流温度で滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で4.5時間、攪拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を、真空濾過により単離し、アセトン(3×13ml)により洗浄し、そして50℃で22時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Dを得た。フォームDは、TGAにおいて約25%の重量損失を示す。
例4:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、メタノールン(45ml)を、還流温度で滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で4.5時間、攪拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を、真空濾過により単離し、メタノール(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で26時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.95gのイバンドロネートナトリウム結晶形Eを得た。フォームEは、TGAにおいて約14%〜約21%の重量損失を示す。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、1−ブタノール(40ml)を、滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、1−ブタノール(2×16ml)により洗浄し、そして50℃で23時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Eを得た。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、1−ブタノール(50ml)を滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で4時間、攪拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を、真空濾過により単離し、1−ブタノール(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で19時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.8gのイバンドロネートナトリウム結晶形Eを得た。
例7:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、イソプロパノール(IPA)(50ml)を滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で4時間、攪拌し、次に室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、IPA(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Fを得た。フォームFは、TGAにおいて約13%〜約32%の重量損失を示す。
水:IPA(20:80 v/v, 9.5ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:IPA(20:80 v/v, 53ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに4時間、加熱し、3.93〜4.01のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして72時間、攪拌した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、IPA(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.4gのイバンドロネートナトリウム結晶形Fを得た。
水:IPA(40:60 v/v,12ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:IPA(40:60 v/v, 71ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに4時間、加熱し、4.0〜4.12のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、IPA(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Fを得た。
水:IPA(60:40 v/v,19ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:IPA(60:40 v/v, 106ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに30分間、加熱し、4.14のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、IPA(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で23時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.2gのイバンドロネートナトリウム結晶形Fを得た。
例11:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、DMSO(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、DMSO(2×17ml)により洗浄し、そして50℃で23時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Gを得た。フォームGは、TGAにおいて約22%〜約25%の重量損失を示す。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、120℃でDMSO(60ml)に溶解した。その得られる溶液を、120℃で25分間、攪拌した。その溶液を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。エタノール(250ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温度で2時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Gを得た。
例13:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、エタノール(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、エタノール(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で28時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Hを得た。フォームHは、TGAにおいて約13%〜約16%、又はそれ以下の重量損失を示す。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、IPA(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、IPA(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で27時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.2gのイバンドロネートナトリウム結晶形Hを得た。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、メタノール(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、メタノール(2×30ml)により洗浄し、そして50℃で27時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Hを得た。
例16:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、DMSO(45ml)を滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で6時間、攪拌し、次に室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、DMSO(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で25時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.1gのイバンドロネートナトリウム結晶形Jを得た。フォームJは、TGAにおいて約22%〜約23%の重量損失を示す。
例17:
IPA(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーを、還流温度に加熱した。水酸化ナトリウム(0.63g、固体)を添加し、そして反応混合物を、還流温度で、さらに4時間、加熱し、4.19のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、IPA(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Kを得た。フォームKは、TGAにおいて約10%〜約14%の重量損失を示す。
例18:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その溶液を室温に冷却した。得られる沈殿物を、真空濾過により単離し、水(1.5ml)により洗浄し、そして50℃で20時間、真空オーブンにおいて乾燥し、0.4gのイバンドロネートナトリウム結晶形K2を得た。フォームK2は、TGAにおいて約9%〜約10%の重量損失を示す。
例19:
水(25ml)中、非晶性イバンドロン酸(2.7g)及び水酸化ナトリウム(0.34g、固体)の溶液を、70℃で攪拌した。その溶液を、冷IPA(500ml)中に注いだ。得られる沈殿物を、0℃で16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.7gのイバンドロネートナトリウム結晶形K3を得た。フォームK3は、TGAにおいて約7%〜約8%の重量損失を示す。
例20:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトン(72ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、アセトン(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で20時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.8gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。フォームQは、TGAにおいて約5%〜約25%、又はそれ以下の重量損失を示す。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトニトリル(70ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、アセトニトリル(3×15ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトン(50ml)を滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で4.5時間、攪拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を、真空濾過により単離し、そしてアセトン(3×13ml)により洗浄し、4.1gの湿ったイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
アセトン(96ml)中、非晶性イバンドロン酸(4.6g)のスラリーを、還流温度に加熱した。水酸化ナトリウム(0.58g、固体)を添加し、そして反応混合物を、還流温度で、さらに10時間、加熱し、3.35のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、アセトン(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
エタノール(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーを、還流温度に加熱した。水酸化ナトリウム(0.63g、固体)を添加し、そして反応混合物を、還流温度で、さらに4時間、加熱し、3.5のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で20時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
水(11ml)中、非晶性イバンドロン酸(4.5g)及び水酸化ナトリウム(0.56g、固体)の溶液を、室温で攪拌した。その溶液を、アセトン(100ml)中に注いだ。得られる沈殿物を、室温で16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、アセトン(2×10ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.8gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
水:アセトニトリル(20:80 v/v, 12.5ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:アセトニトリル(20:80 v/v, 50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに20分間、加熱し、3.80のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、アセトニトリル(2×10ml)により洗浄し、そして50℃で22.5時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.0gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
水:アセトニトリル(60:40 v/v, 19ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:アセトニトリル(60:40 v/v, 106ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。その溶液を、還流温度でさらに1時間、加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。播種を行い、そして反応混合物を、10℃で16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、アセトニトリル(2×10ml)により洗浄し、そして50℃で23時間、真空オーブンにおいて乾燥し、1.0gのイバンドロネートナトリウム結晶形Qを得た。
例28:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、2−ブタノール(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、2−ブタノール(2×16ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.2gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q1を得た。フォームQ1は、TGAにおいて約9%〜約16%の重量損失を示す。
水(8ml)中、イバンドロネートナトリウム(1g)の溶液を、室温で攪拌しながら、テトラヒドロフラン(THF)中に添加した。そのスラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、そして50℃で22.5時間、真空オーブンにおいて乾燥し、0.98gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q1を得た。
例30:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、還流温度で水(6ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトニトリル(50ml)を還流温度で滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流温度で4.5時間、攪拌した。スラリーを室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、アセトニトリル(3×20ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q2を得た。フォームQ2は、TGAにおいて約16%〜約17%の重量損失を示す。
水(20ml)及び1Nの水性水酸化ナトリウム(14ml)中、非晶性イバンドロン酸(4.5g)の溶液を、室温で攪拌し、3.5のpHを得た。その溶液を、2−ブタノール(100ml)中に攪拌しながら滴下した。得られる沈殿物を室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、2−ブタノール(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.4gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q2を得た。
例32:
水:メタノール(60:40 v/v, 19ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:メタノール(60:40 v/v, 106ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに1.5時間、加熱し、4.01のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、メタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で19時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.2gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q3を得た。フォームQ3は、TGAにおいて約7%〜約9%の重量損失を示す。
エタノール(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーを、還流温度に加熱した。水酸化ナトリウム(0.63g、固体)を添加し、そして反応混合物を、還流温度で、さらに4時間、加熱し、4.0のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、メタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で19時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.7gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q3を得た。
例34:
水(9ml)中、非晶性イバンドロン酸(4.5g)及び水酸化ナトリウム(0.63g、固体)の溶液を、還流温度で攪拌した。その溶液を、冷アセトン(100ml)中に注いだ。得られる沈殿物を、3℃で2時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、冷アセトン(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.0gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q4を得た。フォームQ4は、TGAにおいて約7%〜約8%の重量損失を示す。
例35:
水:アセトニトリル(40:60 v/v, 12.33ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:アセトニトリル(40:60 v/v, 71ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。その溶液を、還流温度でさらに1時間、加熱し、4.05のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を真空濾過により単離し、アセトニトリル(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で20時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.9gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q5を得た。フォームQ5は、TGAにおいて約5%〜約11%の重量損失を示す。
エタノール(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液を室温で攪拌した。水性水酸化ナトリウム(0.63g、12.5ml)を添加し、そしてその反応混合物を室温でさらに2時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、エタノール(50ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q5を得た。
メタノール(100ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液を室温で攪拌した。固体水酸化ナトリウム(0.63g)を添加した。得られる沈殿物を、室温で、さらに22時間、攪拌した。その沈殿物を真空濾過により単離し、メタノール(30ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.4gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q5を得た。
例38:
水性エタノール96%(70ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液を還流温度で攪拌した。固体水酸化ナトリウム(0.63g)を添加した。得られる沈殿物を、室温に冷却し、そしてさらに20時間、攪拌した。その沈殿物を真空濾過により単離し、水性エタノール96%(2×10ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、6.0gのイバンドロネートナトリウム結晶形Q6を得た。フォームQ6は、TGAにおいて約9%〜約10%の重量損失を示す。
例39:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、THF(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、THF(2×20ml)により洗浄し、そして50℃で18時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.1gのイバンドロネートナトリウム結晶形QQを得た。フォームQQは、TGAにおいて約5%〜約12%の重量損失を示す。
水:アセトン(40:60 v/v, 11.4ml)中、水酸化ナトリウム(0.57g)の溶液を、水:アセトン(40:60 v/v, 64.4ml)中、非晶性イバンドロン酸(4.5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに2時間、加熱し、4.5のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、アセトン(2×15ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.9gのイバンドロネートナトリウム結晶形QQを得た。
非晶性イバンドロン酸(5g)を、55℃で93%エタノール(100ml)に溶解された固体水酸化ナトリウム(0.6g)の溶液に添加した。得られるスラリーを、55℃で3時間、攪拌した。次に、スラリーを室温に冷却した。沈殿物を濾過し、93%エタノール(3×25ml)により洗浄し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.5gのイバンドロネートナトリウム結晶形QQを得た。
イバンドロネートナトリウム(1.5g)及び水(9ml)の溶液を、室温で2週間、アセトン(9ml)の飽和雰囲気下で貯蔵した。次に、その溶液をデカントし、そして生成物を、50℃で18時間、真空オーブンにおいて乾燥し、0.9gのイバンドロネートナトリウム結晶形QQを得た。
水(12.5ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、還流温度で、エタノール(70ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーに滴下した。次に、その溶液を室温に冷却し、そして72時間、攪拌し、4.15のpHを得た。沈殿物を真空濾過により単離し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で23時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.97gのイバンドロネートナトリウム結晶形QQを得た。
エタノール(14ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、室温で、水(50ml)中、イバンドロン酸(5g)の溶液に滴下した。得られるスラリーを3時間、攪拌し、4.1のpHを得た。沈殿物を真空濾過により単離し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で22時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.4gのイバンドロネートナトリウム結晶形QQを得た。
例45:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、室温で水(18ml)に溶解した。その得られる溶液に、エタノール(40ml)を一部づつ添加し、白色沈殿物を得た。スラリーを室温で16時間、攪拌した。沈殿物を、真空濾過により単離し、エタノール(2×20ml)により洗浄し、3.3gのイバンドロネートナトリウム結晶形Rを得た。フォームRは、TGAにおいて約10%〜約16%の重量損失を示す。
水:エタノール(60:40 v/v, 19ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:エタノール(60:40 v/v, 106ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに3.5時間、加熱し、4.03のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で19時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.7gのイバンドロネートナトリウム結晶形Rを得た。
水:メタノール(20:80 v/v, 10ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:メタノール(20:80 v/v, 53ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに1.5時間、加熱し、4.15のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、メタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.2gのイバンドロネートナトリウム結晶形Rを得た。
水:メタノール(40:60 v/v, 12ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:メタノール(40:60 v/v, 71ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに1.5時間、加熱し、4.04のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、メタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.1gのイバンドロネートナトリウム結晶形Rを得た。
水酸化ナトリウム(0.63g、固体)を、水:エタノール(60:40 v/v, 125ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに25分間、加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物(pH=4.10)を得た。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.2gのイバンドロネートナトリウム結晶形Rを得た。
水:エタノール(60:40 v/v, 19ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:エタノール(60:40 v/v, 106ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに16時間、加熱し、4.11のpHを得た。白色固形物を濾過し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.1gのイバンドロネートナトリウム結晶形Rを得た。
例51:
水:エタノール(40:60 v/v, 12ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:エタノール(40:60 v/v, 71ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに3.5時間、加熱し、4.03のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、エタノール(2×25ml)により洗浄し、そして50℃で18時間、真空オーブンにおいて乾燥し、4.9gのイバンドロネートナトリウム結晶形Sを得た。フォームSは、TGAにおいて約11%〜約12%の重量損失を示す。
例52:
水:アセトン(20:80 v/v, 9ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:アセトン(20:80 v/v, 49ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに1.5時間、加熱し、4.0のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。沈殿物を濾過し、アセトン(1×50ml)により洗浄し、そして50℃で21時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.8gのイバンドロネートナトリウム結晶形Tを得た。フォームTは、TGAにおいて約5%〜約7%の重量損失を示す。
例53:
イバンドロネートナトリウム(3g)を、120℃でDMSO(10ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトン(40ml)を、滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを3.5時間、攪拌した。その溶液を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。ゲル状沈殿物を、真空濾過により単離し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.7gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。非晶性イバンドロネートナトリウムは、TGAにおいて約6.8%〜約24.4%、又はそれ以下の重量損失を示す。
イバンドロネートナトリウム(3g)を、120℃でDMSO(10ml)に溶解した。その得られる溶液に、アセトン(40ml)を、滴下し、白色沈殿物を得た。スラリーを還流下で10分間、攪拌した。その溶液を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。ゲル状沈殿物を、真空濾過により単離し、そして50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.2gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
水:エタノール(80:20 v/v, 38ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:エタノール(80:20 v/v, 212ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに3時間、加熱し、3.24のpHを得た。次に、反応混合物を室温に冷却した。透明な溶液を、乾燥まで蒸発し、5.7gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
水:IPA(80:20 v/v, 38ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:IPA(80:20 v/v, 212ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに45分間、加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。透明な溶液を、乾燥まで蒸発し、5.9gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
アセトニトリル(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーを、還流温度に加熱した。水酸化ナトリウム(0.63g)を添加した。その反応混合物を、還流温度で、さらに6時間、加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行い、透明なゲル(pH=4.05)を得た。ゲル性生成物を、50℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥し、2.6gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
水:アセトニトリル(60:40 v/v, 19ml)中、水酸化ナトリウム(0.63g)の溶液を、水:アセトニトリル(60:40 v/v, 106ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液に還流温度で滴下した。反応混合物を、還流温度でさらに1時間、加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。透明な溶液を、イバンドロネートナトリウムフォームK1により播種し、そして16時間、攪拌した。母液を、乾燥まで蒸発し、3.5gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
水:アセトニトリル(80:20 v/v, 33ml)中、水酸化ナトリウム(0.55g)の溶液を、水:アセトニトリル(80:20 v/v, 187ml)中、非晶性イバンドロン酸(4g)の溶液に還流温度で滴下した。次に、反応混合物を室温に冷却した。透明な溶液を、乾燥まで蒸発し、5.2gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
水(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液を、還流温度に加熱した。固形水酸化ナトリウム(0.63g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度で、さらに1時間、加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。さらなる冷却を、氷−浴を用いて行った。透明な溶液を、蒸発し、5.6gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
アセトニトリル(50ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)の溶液を室温で攪拌した。固体水酸化ナトリウム(0.63g)を添加し、そして反応混合物を室温で、さらに72時間、攪拌した。その沈殿物を真空濾過により単離し、そして50℃で20時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.0gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
アセトニトリル(200ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーを、還流温度で攪拌した。固体水酸化ナトリウム(0.63g)を添加し、そしてその反応混合物を還流温度でさらに2時間、攪拌した。アセトン(50ml)を滴下した。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、アセトン(50ml)により洗浄し、そして50℃で22時間、真空オーブンにおいて乾燥し、3.5gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
水(30ml)中、非晶性イバンドロン酸(5g)のスラリーを、室温で攪拌した。水性水酸化ナトリウム(20mlの水中、0.63gの水酸化ナトリウム)を添加し、そして反応混合物を室温でさらに1時間、攪拌した。溶液を乾燥まで蒸発した。ヘキサン(100ml)を残余に添加し、室温で16時間、攪拌した。沈殿物を真空濾過により単離し、ヘキサン(1×50ml)により洗浄し、そして50℃で45時間、真空オーブンにおいて乾燥し、5.1gの非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
イバンドロネートナトリウム(9g)を室温で水(90ml)に溶解した。その溶液を3つの部分に分け、そして個々の部分を、1.4又は1.5mmのノズルキャップと共に0.7mmの直径の標準ノズルを用いて、Buchi mini 噴霧乾燥機B−290により噴霧乾燥した。個々の場合、非晶性イバンドロネートナトリウムを得た。
部分2に関しては、窒素ガスは、100℃の入口温度で存在した。蒸発される溶媒及び窒素は、77〜62℃の温度で噴霧乾燥機に残った。
部分3に関しては、窒素ガスは、150℃の入口温度で存在した。蒸発される溶媒及び窒素は、96〜109℃の温度で噴霧乾燥機に残った。
例65:
イバンドロン酸(150ml)の水溶液(40%w/v)を、水浴(70℃までの)においてフラスコを加熱しながら、乾燥まで真空(20−30mmHg)下で蒸発し、非晶性イバンドロン酸(67g)を得た。
Claims (8)
- a)6.2、25.9、26.7、31.1及び37.2±0.2°2θでのx−線反射により特徴づけられるイバンドロネートナトリウム結晶形;および
b)6.2、15.7、26.3、32.6及び35.6±0.2°2θでのx−線反射により特徴づけられるイバンドロネートナトリウム結晶形
から成る群から選択されたイバンドロネートナトリウム結晶形。 - フォームQQと称する、6.2、25.9、26.7、31.1及び37.2±0.2°2θでのx−線反射により特徴づけられ、そして16.9、17.3、21.5、24.7及び29.2±0.2°2θでのx−線反射によりさらに特徴づけられる請求項1記載のイバンドロネートナトリウム結晶形。
- 図18に実質的に示されるような粉末x−線回折図を有する請求項2記載のイバンドロネートナトリウム結晶形。
- 100μ以下の粒度分布を有する請求項2記載のイバンドロネートナトリウム結晶形。
- 60μ以下の粒度分布を有する請求項4記載のイバンドロネートナトリウム結晶形。
- フォームTと称する、6.2、15.7、26.3、32.6及び35.6±0.2°2θでのx−線反射により特徴づけられ、そして17.6、19.4、26.9、31.7及び38.7±0.2°2θでのx−線反射によりさらに特徴づけられる請求項1記載のイバンドロネートナトリウム結晶形。
- 図21に実質的に示されるような粉末x−線回折図を有する請求項6記載のイバンドロネートナトリウム結晶形。
- 請求項1乃至7のいずれか1項記載のイバンドロネートナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
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