JP2004526706A - オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明はオクスカルバゼピンの新しい結晶形態、より特別には、オクスカルバゼピンのＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態及びＥ形態である、を提供する。本発明はさらに、これらの形態の調製方法を提供する。Ｂ形態はトルエン及びジクロロメタン中におけるオクスカルバゼピン溶液からの溶媒の蒸発により調製される。Ｂ形態はまた、トルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液を直ちに冷却することによっても得られる。上記同一の溶液をより遅い速度であるがそれでもかなり速く冷却することにより、Ｃ形態のオクスカルバゼピンを得る。上記同一の溶液をさらに遅い速度で冷却することにより、他の形態、Ｄ形態のオクスカルバゼピン、を得る。クロロホルムの溶媒和化合物、Ｅ形態のオクスカルバゼピンは、オクスカルバゼピンとクロロホルムの溶液を沈澱させることにより得られる。本発明はまた、オクスカルバゼピンの新しく発見された結晶形態を、従来技術のＡ形態を含む他の結晶形態へ変換させる方法を提供する。これらの変換は、外界温度で貯蔵することにより、１の特別な形態を加熱することにより又はプロトン性の溶媒で処理することにより、おこることができる。

Description

【技術分野】
【０００１】
関連する出願に対する相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ１．１１９（ｅ）に基づく２００１年２月１２日に出願された米国仮出願第６０／２６８，３１４号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の一般式：
【化１】

により表されるオクスカルバゼピン（１０−オクソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド）は、価値のある治療的利益を有し、中枢神経系抑制剤として作用する。最近、それはてんかん治療のためのＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）として著名である。ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）の処方情報によれば、オクスカルバゼピンの薬理学的利益は主としてオクスカルバゼピンの１０−ヒドロキシ代謝物を通して発揮される。ｉｎ ｖｉｔｒｏの研究は、上記代謝物が電位感受性のナトリウムチャンネルをブロックし、これが過剰興奮した神経の膜を安定化し、反復する神経細胞の発火を阻害し、シナプスのインパルス伝播を減少させる結果となる。これらの作用は、脳内に拡がる発作の予防に重要であると考えられる。ここに参考文献として援用される米国特許第５，６５８，９００号は、さらにパーキンソン病を治療するためのオクスカルバゼピンの使用を教示するものである。ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）は、１５０mg、３００mg及び６００mgの用量単位で投与される。
【０００４】
米国特許第３，７１６，６４０号；同第４，４５２，７３８号、同第４，５５９，１７４号及び同第５，８０８，０５８号は、オクスカルバゼピンの調製方法の開示のために参考文献としてここに援用されている。
【０００５】
本発明は、開示された方法又は他の方法のいずれかにより調製されたオクスカルバゼピンの固体の物理的性質に関する。これらの性質は、上記オクスカルバゼピンが固体の形態で得られる上記条件をコントロールすることにより影響を受ける。固体の物理的性質は、例えば、製粉された固体の流動性を含む。流動性は上記物質が医薬品に加工される間の取り扱いの容易さに影響する。粉末になった組成物の粒子が互いに容易に流動しない場合、製剤の専門家は、コロイド状の２酸化シリコン、タルク、でんぷん又は３塩基リン酸カルシウムのような滑剤の使用を必要とする、錠剤又はカプセル製剤の開発のためにその事実を考慮しなければならない。
【０００６】
医薬化合物の他の重要な固体の性質は水性の液体への溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に到達する最高速度を課すものであるため、治療的な重要性を有することができる。溶解速度はシロップ、エリキシル及び他の液体薬物の製剤においても考慮すべき事がらである。化合物の固体の形態はその圧縮における挙動及びその貯蔵安定性にも影響することができる。
【０００７】
これらの実際的な物理的性質は、単位細胞中での分子の立体配座及び配向性により影響され、それは物質の特別な結晶形態を定義するものである。上記結晶形態は非結晶の物質又は他の多形性の形態とは異なる、熱に対する挙動を生じさせることができる。熱に対する挙動は、実験室においてキャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術により測定され、いくつかの多形性の形態を他から識別するのに用いられることができる。特別な多形性の形態もまた、粉末Ｘ線結晶解析、固体¹³ＣＮＭＲ分光測定及び赤外線分光測定により検出されることができる、異なる分光学的な性質を生じさせることができる。
【０００８】
米国特許第３，７１６，６４０号によれば、オクスカルバゼピンは、以下の式：
【化２】

により表される１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドから、塩酸による加水分解によって調製されることができる。エタノールからの再結晶後に融点２１５〜２１６℃のオクスカルバゼピンが得られた。
【０００９】
米国特許第４，５５９，１７４号は、５−シアノ−１０−ニトロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アセピン中間体を介したオクスカルバゼピンの調製方法の数多くの実施例を含む。これらの実施例中で、生成物は母液からの沈澱として得られ、いくつかの場合には再結晶され、そして他の場合には不純物を除去するために溶媒で洗浄され、又は溶媒に懸濁される。オクスカルバゼピンがそこから沈澱又は再結晶する溶媒はクロロベンゼン、酢酸／水、水、イソプロパノール、アセトニトリル及びメタノール／水である。
【００１０】
米国特許第５，８０８，０５８号は、オクスカルバゼピンが非水性の強酸の存在下での青酸ナトリウム又は青酸カリウムによる１０−メトキシミノスチルベンのＮ−カルバモイル化とそれに続く水性の弱酸によるメトキシ基の加水分解から調製されることのできることを教示する。実施例中で、オクスカルバゼピンは、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン、エチルセロソルブ、２：１ ＤＭＦ：水、メタノール及びジオキサンから再結晶された。
【００１１】
商業的な製品であるＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）へ製剤されるオクスカルバゼピンはここでは、Ａ形態のオクスカルバゼピンと命名される。Ａ形態のオクスカルバゼピンは白からわずかにオレンジ色の結晶粉末である。それは、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン及びメタノールのような溶媒にわずかに可溶性であり、エタノール、エーテル及び水の溶媒には実際的に不溶である。その低い溶解性により、オクスカルバゼピンの水からの結晶化は、上記結晶化が熱い溶液から行なわれるものでない限り、実行不可能である。水並びにアセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、エタノール／トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、アルコール、クロロホルム、水／ＤＭＡ、ＤＭＡ／ヘキサン、ＤＭＦ／エタノール、ＤＭＡ、及びアセトンのような有機溶媒からの結晶化は一貫して従来技術のＡ形態を生成する。
【００１２】
医薬品として有用な化合物の、入手可能なしかし、従来知られていない多形性の形態の発見に対する必要性がある、なぜならそれは医薬品の作用の特徴を改善する新たな機会を提供するからである。それは例えば、目的の放出プロフィール又は他の望ましい特徴を有する薬剤の医薬品としての剤型をデザインすることの可能な、製剤科学者が有する物質のレパートリーを拡大する。
【００１３】
４の新しい多形性及び偽多形性の形態のオクスカルバゼピンがここに発見された。それらは粉末Ｘ線回折（“ＰＸＲＤ”）パターン及び熱重量分析（“ＴＧＡ”）により差別化されることができる。
【００１４】
発明の要約
１の側面によれば、本発明はＢ形態のオクスカルバゼピンを提供する。他の側面によれば、本発明は約１１．９、１４．４、２０．０、２３．０、２５．１±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤ回折パターンを有するオクスカルバゼピンを提供する。
他の側面によれば、本発明はジクロロメタン及びトルエンの混合物中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製及び上記トルエン及びジクロロメタンの混合物の蒸発のステップを含むＢ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
他の側面によれば、本発明はトルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、上記溶液の加熱、沈澱の形成をひき起こすための６０℃／分又はそれより高い速度での上記溶液の冷却、及び上記沈澱の分離のステップを含むＢ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
【００１５】
他の側面によれば、本発明はＣ形態のオクスカルバゼピンに関する。本発明は約１１．７、２１．７、２３．２、２４．４±０．２度の２θにおけるＰＸＲＤのピークに特徴を有するオクスカルバゼピンに関する。
他の側面によれば、本発明は、トルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、上記溶液の加熱、沈澱の形成をひき起こすための約２０〜６０℃／分の速度での上記溶液の冷却及び上記沈澱の分離のステップを含むＣ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
【００１６】
他の側面においては、本発明はＤ形態のオクスカルバゼピンに関する。本発明はまた、約１１．７、１４．２、２４．３±０．２度の２θにおけるＰＸＲＤのピークに特徴を有するオクスカルバゼピンに関する。
他の側面においては、本発明はトルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、及びＤ形態のオクスカルバゼピン残渣を残すトルエンの蒸発のステップを含むＤ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
【００１７】
他の側面によれば、本発明はＥ形態のオクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物を提供する。
他の側面によれば、本発明はオクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物に関する。本発明はまた、約１４．５、１５．０、１８．２、２１．４、２２．９、２４．０、２５．８、２６．０±０．２度の２θにおけるＰＸＲＤピークに特徴を有するオクスカルバゼピン溶媒和化合物に関する。
【００１８】
他の側面においては、本発明はクロロホルム中のオクスカルバゼピン溶液からの沈澱の形成をひき起こすこと及び上記沈澱の分離を含む、Ｅ形態のオクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物の調製方法を提供する。
他の側面においては、本発明はＥ形態のオクスカルバゼピン溶媒和化合物の加熱を含むＡ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
他の側面においては、本発明は、Ｂ形態のオクスカルバゼピンの加熱を含むＡ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
【００１９】
他の側面においては、本発明は、Ｂ形態のオクスカルバゼピンを外界温度で貯蔵することを含むＣ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
他の側面においては、本発明はＢ形態のオクスカルバゼピン、Ｃ形態のオクスカルバゼピン及びＤ形態のオクスカルバゼピンから成る群から選ばれるオクスカルバゼピンをプロトン性の溶媒と接触させることを含む、Ａ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
他の側面においては、本発明は、Ｂ形態のオクスカルバゼピン、Ｃ形態のオクスカルバゼピン、Ｄ形態のオクスカルバゼピン及びＥ形態のオクスカルバゼピンから成る群から選ばれるオクスカルバゼピン及び医薬品として許容できる賦型剤を含む、医薬組成物に関する。
【００２０】
発明の詳細な説明
ここで用いられるように、“溶液”という用語は、混合物を指し、それは好ましくは均一である。均一な混合物は、上記混合物をひき続き加熱することをしなければ、最初の溶質の溶媒への添加からは生じ得ない。
トルエン、トルエン：ジクロロメタン混合物及びクロロホルム中におけるオクスカルバゼピン溶液の急速な冷却又は蒸発により誘導される結晶化により得られることのできる従来技術のＡ形態と区別される新しい結晶形態が、ここに発見された。
オクスカルバゼピンの４の新規な結晶形態が単離され、特徴づけられた。これらの形態は、それらのＰＸＲＤパターンにより区別される。上記すべてのサンプルのＤＳＣプロフィールは、約２３０℃における分解に付随する融解ピークを示す。
一般的には、ＰＸＲＤにおいては、化合物は回折ピークの位置及び強度により特徴づけられることができる。しかしながら、ピークの強度は、中でも配向効果によってサンプルごとに異なる。結晶の性質によってある回折ピークを増強し、他を減弱させる一定の配向性が好ましい。我々は以下に、我々が測定した上記サンプルにおける最大ピークを“主要な”又は“最強の”ピークと記述する。しかしながら、これらのピークは、配向効果によって、いくつかのサンプル又は調製物においては最大のピークでないかも知れない。一方、ピーク位置は配向効果によって大部分影響されない。
【００２１】
本発明は、Ｂ形態と命名されるオクスカルバゼピンの新規な形態を提供する。上記Ｂ形態のオクスカルバゼピンは、約１１．９、１４．４、２０．０、２３．０、２５．１±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤパターン（図１）に特徴を有することができる。より特別には、上記Ｂ形態のオクスカルバゼピンは、約１１．９、１４．４、１７．７、１９．４、２０．０、２１．１、２３．０、２４．０、２４．４、２５．１、２６．０＋０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤパターンに特徴を有することができる。
Ｂ形態は、ジクロロメタン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、上記溶液のトルエンへの添加及び制御された速度での上記混合溶媒の蒸発により得られることができる。オクスカルバゼピンは、好ましくは約１：６６〜約１：１１６、より好ましくは１：１１０の重量比でジクロロメタンに溶解される。オクスカルバゼピンの溶解後に好ましくは約９．４mlｇ^-1ジクロロメタン〜１２．８mlｇ^-1ジクロロメタン、より好ましくは約８．５mlｇ^-1の量でトルエンが加えられる。上記溶媒が毎分その最初の容量の約１／３０〜約１／５０ずつ、より好ましくは毎分その最初の容量の約１／４０ずつ蒸発される場合、上記混合溶媒の蒸発の間にオクスカルバゼピンはＢ形態へ結晶化する。この蒸発速度は、フラスコをあたためずにアスピレーター吸引を伴う、慣用のロータリーエバポレーターを用いて得ることができる。好ましくは、均一な混合物が得られるようなやり方でオクスカルバゼピンがジクロロメタン中に添加される。
【００２２】
Ｂ形態はトルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、上記溶液の加熱、沈澱の形成をひき起こすための６０℃／分又はそれより高い速度での上記溶液の冷却、及び上記沈澱の分離のステップを含む代替方法により調製されることができる。
最初にオクスカルバゼピンは、溶液を形成するために好ましくはトルエン１ｇあたり約８mg〜約１０mgの比率でトルエンに添加される。上記溶液はトルエンにオクスカルバゼピンを実質的に溶解するのに十分な時間、好ましくは灌流温度まで加熱される。
上記溶液はその後非常に急速に、すなわち約６０℃／分又はそれより速い速度で、約０℃まで冷却される。そのような急速な冷却は−１３℃の温度の含塩氷浴中に上記サンプルを浸すことにより達成されることができる。上記溶液を急速に冷却することは明らかに動力学的に好ましい産物であるＢ形態のオクスカルバゼピンの形成へ導く。オクスカルバゼピンは約５分未満で上記溶液から沈澱し、その後分離される。好ましくは、Ｂ形態のオクスカルバゼピンを分離するためにフィルターが用いられる。濾過するために、上記溶液は、紙、グラスファイバー又は他の膜材料或いはセライトのような清澄剤を通されることができる。
【００２３】
本発明はまた、Ｃ形態のオクスカルバゼピンを提供する。Ｃ形態のオクスカルバゼピンは、約１１．７、２１．７、２３．２、２４．４±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤパターン（図２）に特徴を有する。さらに好ましくは、Ｃ形態は約１１．７、１７．０、１８．０、２１．７、２３．２、２４．４、２６．０±０．２度の２θにおけるピークに特徴を有する。
本発明はまた、トルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、上記溶液の加熱、沈澱の形成をひき起こすための約６０℃／分又はそれより高い速度での上記溶液の冷却及び上記沈澱の分離のステップを含むＣ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
【００２４】
オクスカルバゼピンは、引き続き加熱されるところの溶液を形成するためにトルエンに添加される。好ましくは、オクスカルバゼピンは、約７．３mgml^-1〜約９．０mgml^-1、より好ましくは約８．１mgml^-1の量で添加される。上記溶液は好ましくは、約２５℃〜およそ灌流温度まで、最も好ましくは、灌流温度又はその近くの温度で加熱される。当業者は、上記加熱ステップの後にのみ上記溶液が完全に均一であることができることを理解しうるだろう。
約１０分間加熱した後、上記溶液はその後急速に冷却される。上記溶液はＢ形態を得るのに用いられたよりも遅いが、しかし主生産物としてＣ形態のオクスカルバゼピンの形成に備えるのに十分に速い速度で冷却される。好ましくは、上記溶液は１分あたり約２０℃〜約６０℃の速度、そして最も好ましくは１分あたり約４０℃の速度で冷却される。１分あたり４０℃の速度で上記溶液を冷却するために、０℃の温度の含塩氷浴が使用されることができる。
【００２５】
上記溶液は好ましくは約０℃まで冷却される。当業者は実質的なＣ形態の形成に備える限りにおいては他の温度もまた十分であることを理解しうるだろう。冷却の後、沈澱が形成し、その後これは分離される。好ましくは、上記沈澱はフィルターにより分離される。濾過するために、上記溶液は、紙、グラスファイバー、又は他の膜材料或いはセライトのような清澄剤を通されることができる。
【００２６】
本発明はまた、Ｄ形態のオクスカルバゼピンを提供する。Ｄ形態のオクスカルバゼピンは、約１１．７、１４．２、２４．３±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤパターン（図３）に特徴を有する。
本発明はトルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、及び上記溶液からの上記トルエンの蒸発のステップを含むＤ形態のオクスカルバゼピンの調製方法を提供する。
最初にオクスカルバゼピンが溶液を形成するためにトルエンに添加される。好ましくは、オクスカルバゼピンは、トルエン１グラムあたり約８．５〜約９．５ミリグラム、より好ましくは約９．１mgｇ^-1の量で添加される。
上記溶液はその後、上記オクスカルバゼピンを完全に溶解するために好ましくは加熱される。上記溶液は温度及び時間が相違しても同一の結果を達成できるにもかかわらず、好ましくは、短時間、約５分間、灌流される。
【００２７】
加熱の後、上記溶液は好ましくは、上記トルエン中のオクスカルバゼピンの溶解度を減少させるために冷却される。上記溶液は、Ｂ形態及びＣ形態において得られた方法よりも遅い速度で冷却される。上記溶液は２０℃／分及びそれより低い速度、より好ましくは約１０℃／分〜２０℃／分の速度で、そして最も好ましくは１５℃／分の速度で冷却される。上記溶液は、冷却の間に沈澱が実質的に形成しないような方法で冷却される。
上記溶液は好ましくは約０℃〜およそ室温まで、最も好ましくは約０℃まで冷却される。当業者は、他の温度も同一の結果を達成できることを理解しうるだろう。
冷却後、上記トルエンは蒸発により除去される。上記トルエンは、外界温度下又は減圧下で蒸発させられることができ、場合により蒸発を促進するために加熱されることができる。蒸発の後ＰＸＲＤ分析で確認した、残った残渣はＤ形態のオクスカルバゼピンである。
【００２８】
実施例１中のＢ形態の調製方法とＤ形態の調製方法は類似している。Ｄ形態を調製するために、オクスカルバゼピンは最初にトルエンに添加され、その後上記トルエンが蒸発させられる。Ｂ形態を調製するために、オクスカルバゼピンは最初にジクロロメタンに溶解され、そしてトルエンに溶液として添加される。上記混合溶媒はその後、Ｂ形態を得るために蒸発により除去される。
【００２９】
本発明はまたクロロホルム溶媒和化合物としてのオクスカルバゼピンを提供する。本発明のオクスカルバゼピン溶媒和化合物は、約１４．５、１５．０、１８．２、２１．４、２２．９、２４．０、２５．８、２６．０±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤパターン（図４）に特徴を有する。さらに特別には、本発明はＥ形態のオクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物を提供する。
この形態は約２７％の溶媒を含み、それはクロロホルムの３／４溶媒和化合物にあたる。上記溶媒含量はＴＧＡにより測定され、３０℃及び９０℃の間で２７％の重量減少が見られた。この脱溶媒和はＤＳＣにおいても約４０℃〜９０℃の温度範囲における吸熱量として観察される。
【００３０】
本発明はまた、クロロホルム中におけるオクスカルバゼピン溶液からの沈澱の形成、及び上記沈澱の分離を含むＥ形態のオクスカルバゼピン溶媒和化合物の調製方法を提供する。使用された条件は、例えば灌流温度における溶解及び１０℃／分の速度での冷却である、クロロホルムからの結晶化による形態Ａの生産の条件とは異なる。
オクスカルバゼピンは、溶液を形成するために最初はクロロホルムに溶解される。オクスカルバゼピンは、好ましくはクロロホルム１グラムあたり約６．８〜約８．０ミリグラム、さらに好ましくは約７．３mgｇ^-1の量で添加される。上記溶液はその後、上記クロロホルムにより吸収されるオクスカルバゼピンの量を増加させるために、好ましくは加熱される。好ましくは、上記加熱ステップの後、上記溶液は完全に均一である。上記溶液は好ましくは約５０℃〜約６０℃、そして最も好ましくは約５５℃まで加熱される。
加熱後、上記溶液は冷却される。好ましくは、上記溶液は室温又は室温未満まで冷却される。最も好ましくは、上記溶液は約１６℃まで冷却される。上記溶液が冷却されると、オクスカルバゼピンのクロロホルムに対する溶解度は減少する。未熟な沈澱を伴わないで、上記溶液を約１６℃の低温まで冷却させるには、上記溶液は最初に第１の温度まで冷却され、しばらく後に第２のより低い温度まで冷却される。好ましくは、上記溶液は最初に約２５℃まで冷却され、その後室温未満まで冷却される。冷却後、沈澱が形成する。上記沈澱はフィルターを用いて分離されることができる。濾過の前に、上記溶液は温まるために放置されることができる。好ましくは、上記溶液は約２５℃まで温められる。
【００３１】
本発明はまた、１の形態のオクスカルバゼピンを他の形態のオクスカルバゼピンに変換する方法を提供する。Ａ形態はＥ形態のオクスカルバゼピン溶媒和化合物を、４０℃及び８０℃の間の高温で、好ましくは６０℃で、２時間〜１０時間、好ましくは４時間の間、加熱することにより得られることができる。当業者は、異なる条件下でＥ形態がＡ形態に変換できること、そして上記最適条件が日常的な実験法により発見されることができることを理解しうるだろう。
【００３２】
本発明は、また、Ｂ形態のＣ形態への変換方法を提供する。約２０〜約３０℃において、すなわちおよそ室温において、Ｂ形態がＣ形態に変換することが発見された。上記変換は漸進的であり、時間が長引くものであって、数ヵ月を越えておこることができる。当業者は変換のための上記最適条件及び時間が日常的な実験法を通じて発見されることができることを理解しうるだろう。
【００３３】
本発明はまた、Ｂ形態のＡ形態への変換方法を提供する。およそ外界温度において、Ｂ形態はＣ形態へ変換する。当業者は、そのような転移は外界温度よりも高い又は低い温度でも起こることができること、及び日常の実験方法によって上記温度範囲の境界が決定されることができることを理解しうるだろう。６０℃及び１２０℃の間のさらに高い温度、好ましくは６０℃において、上記温度により決定される通り、２，３時間後にＢ形態からＡ形態への転移が起こる。Ｂ形態がＣ形態よりもＡ形態へ変換する上記温度は、日常の実験方法により決定されることができる。当業者は、上記変換の速度及び程度が上記変換のおこる条件及び時間量によって変わることを認識することができる。
本発明はまた、Ｂ形態、Ｃ形態及びＤ形態のＡ形態への変換方法を提供する。エタノール又は水のようなプロトン性の溶媒に数時間及び数日の間の期間、好ましくは２４時間の期間、懸濁することによってＢ形態、Ｃ形態又はＤ形態が上記従来技術のＡ形態へ直ちに変換できることが発見された。当業者は他のプロトン性の溶媒が使用されることができること及び上記最適条件が日常の実験方法を通じて決定されることができることを理解しうる。
【００３４】
本発明の上記医薬組成物は価値のある治療的利益を有し、中枢神経系抑制剤として作用する。本発明の医薬組成物は、発作を予防すること又は発作の程度を減少させることにより、てんかんの治療の使用に用いられることができる。上記組成物の薬理学的利益は主にオクスカルバゼピンの１０−モノヒドロキシ代謝物を通じて発揮される。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究は、上記代謝物が電位感受性のナトリウムチャンネルをブロックし、これが過剰興奮した神経の膜を安定化し、反復する神経細胞の発火を阻害し、シナプスのインパルス伝播を減少させる結果となることを示唆する。本発明の上記医薬組成物はまたパーキンソン病を治療するために用いられる。
本発明の医薬組成物はＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態及び／又はＥ形態のオクスカルバゼピン、場合により他の形態との混合物で、或いは非結晶のオクスカルバゼピン及び／又は活性成分を含む。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は１又はそれを越える賦型剤を含むことができる。賦型剤は、多様な目的のために上記組成物に添加される。
【００３５】
希釈剤は固体の医薬組成物のバルクを増加し、上記組成物を含む医薬品の剤型を患者及び介護者にとって扱い易くする。固体の組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶性のセルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、超微粒のセルロース、ラクトース、でんぷん、アルファ化でんぷん、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、２塩基リン酸カルシウム２水和物、３塩基リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００３６】
錠剤のような剤型に圧縮された固体の医薬組成物は、上記活性成分と他の賦型剤を圧縮の後に結合させることを補助することをその機能に含む賦型剤を含むことができる。固体の医薬組成物のための結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化でんぷん、アルギン酸ナトリウム及びでんぷんを含む。
圧縮された固体の医薬組成物の患者の胃の中における溶解速度は、上記組成物への崩壊剤の添加により増大させられることができる。崩壊剤はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状の２酸化シリコン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアールゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性のセルロース、ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ、粉末セルロース、アルファ化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、ソディウムスターチグリコレート（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及びでんぷんを含む。
滑剤は圧縮されていない固体組成物の流動性を亢進し、投薬の正確さを向上させるために添加されることができる。滑剤として機能する賦型剤はコロイド状の２酸化シリコン、３ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、でんぷん、タルク及び３塩基リン酸カルシウムを含む。
【００３７】
錠剤のような剤型が粉末の組成物の圧縮により製造された場合、上記組成物はパンチとダイからの圧力を受ける。いくつかの賦型剤と活性成分は、パンチとダイの表面に付着する傾向があり、それは上記製品が圧痕及び他の表面の異常を有する原因となる。付着を減少させ、ダイからの上記製品の放出を容易にするために、潤滑剤が上記組成物に添加されることができる。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
矯味剤及び矯味増強剤は剤型を患者にとってより好ましいものとする。本発明の組成物に含まれることのできる、医薬品のための通常の矯味剤及び矯味増強剤はマルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を含む。
固体の及び液体の組成物はまた、それらの外観を向上させ及び／又は患者が上記製品及び単位用量レベルを識別するの容易にするために、医薬品として許容できるいずれかの着色剤を用いて着色されることができる。
本発明の液体の医薬組成物中では、ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ硫化水素塩及び他のいずれかの固体の賦型剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンのような液体の担体に溶解又は懸濁される。
【００３８】
液体の医薬組成物は、活性成分又は他の賦型剤であって液体の担体に不溶のものを組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含むことができる。本発明の液体の組成物中で有用であることができる乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを含む。
本発明の液体の医薬組成物はまた、製品の口あたり及び／又は消化管の内側をコートするために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤はアラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアールゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ソディウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサンタンゴムを含む。
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖のような甘味料は、食味を向上させるために添加されることができる。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン５酢酸のような保存剤及びキレート剤は、貯蔵安定性を向上させるために摂取に安全なレベルで添加されることができる。
【００３９】
本発明によれば、液体の組成物はまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸若しくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝液を含むことができる。
賦型剤の選択及び使用量は、経験及び上記分野における標準的な手順と参考文献を考慮することに基いて、製剤学者によって容易に決定されることができる。
【００４０】
本発明の固体の組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮された組成物を含む。用量は経口の、舌下の、直腸の、非経口の（皮下的、筋肉内及び静脈内を含む）、吸入の及び点眼の投与に好適な用量を含む。いかなる所定の場合においても、最適の投与方法は治療される症状の性質及び重篤度に依存するにもかかわらず、本発明の最も好ましい経路は経口である。上記用量は、単位用量で簡便に提示され、そして医薬品の分野で周知の方法のいずれかを用いて調製されることができる。
剤型は、液体シロップ、懸濁剤及びエリキシルと同様に、錠剤、散剤、カプセル、分包、トローチ及びロゼンジのような固体の剤型を含む。
本発明の剤型は、好ましくは、硬質の又は軟質の殻中の粉末の又は顆粒状の本発明の固体の組成物である、上記組成物を含むカプセルであることができる。上記殻は、ゼラチンから作られ、そして場合によりグリセリン及びソルビトールのような可塑剤、並びに乳白剤又は着色剤を含むことができる。
上記活性成分及び賦型剤はその分野における周知な方法によって、組成物そして剤型に製剤されることができる。
【００４１】
錠剤の組成物は、簡便に、乾燥混合法によって調製されることができる。例えば、活性成分と賦型剤の混合された組成物は、スラッグ又はシートに圧縮され、その後圧縮された顆粒に変えられる。上記圧縮された顆粒は、引き続き錠剤へ圧縮される。
乾式の顆粒化の代わりに、混合された組成物は、直接圧縮技術を用いて直接的に圧縮された剤型に圧縮されることができる。直接的な圧縮は顆粒を含まない、より均一な錠剤を作り出す。直接的な圧縮による錠剤化に特別によく適した賦型剤は微結晶性のセルロース、スプレー乾燥乳糖、リン酸２カルシウム２水和物、及びコロイド状のシリカを含む。直接的な圧縮による錠剤化におけるこれらの及び他の賦型剤の適切な使用は、直接的な圧縮による錠剤化の特別な製剤の挑戦において経験と技術を有する当業者に既知である。
本発明のカプセルの充填物は、錠剤化に関して、記載された前述の混合物及び顆粒のいずれかを含むことができ、それらは最終的な錠剤化のステップのみに供されるものではない。
【００４２】
本発明の固体の単位用量は、好ましくは約１５０、３００又は６００mgのオクスカルバゼピンを含む。ここで用いられる上記単位用量は、錠剤又はカプセルのような投与のビヒクルに含まれる多様な形態のオクスカルバゼピンの量を示す。最も好ましくは、本発明の単位用量は錠剤として投与される。
本発明の錠剤は、好ましくはフィルムでコートされ、そして以下の不活性成分：コロイド状の２酸化シリコン；クロスポビドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性のセルロース；ポリエチレングリコール；タルク及び２酸化チタニウム；黄色酸化鉄を含む。
本発明の液の単位用量は５mLの液体に懸濁した約３００mgのオクスカルバゼピンを含む。最も好ましくは、上記懸濁液は、経口で投与され、液体１ミリリッターあたり約６０mgのオクスカルバゼピンを有する。
【００４３】
本発明の上記経口懸濁液は好ましくは以下の不活性成分：アスコルビン酸；分散可能なセルロース；エタノール；ステアリン酸マクロゴール；メチルパラヒドロキシ安息香酸；プロピレングリコール；プロピルパラヒドロキシ安息香酸；精製水；サッカリンナトリウム；ソルビン酸；ソルビトール；黄色−プラム−レモン香料を含む。
結晶相の性質決定は、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＰＷ １７１０ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて実施された。熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＣ１１ ＴＡプロセッサーを装備したＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧ５０を用いて行なった。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ３０装置を用いて実施された。ＦＴＩＲスペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０分光計を用いて記録された。
当業者は、他の単位用量も必要に応じて慣用のやり方で作られることができることを理解しうるだろう。
【実施例】
【００４４】
実施例１
Ｂ形態の調製
オクスカルバゼピン（０．１５ｇ）を室温でジクロロメタン（２０ｇ）に溶解した。完全に溶解した後、上記溶液をトルエン（１７０mL）に加えた。５分間撹拌後、上記溶媒を５ｇ／分の速度で乾燥するまで蒸発させた。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、Ｂ形態であることがわかった。
実施例２
Ｂ形態の調製
オクスカルバゼピン（０．３ｇ）を室温でトルエン（３３ｇ）に溶解した。５分間灌流した後、上記反応混合物を直ちに０℃に冷却した。５分後、上記懸濁液を減圧下で濾過した。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、Ｂ形態であることがわかった。
実施例３
Ｃ形態の調製
オクスカルバゼピン（０．３ｇ）を室温でトルエン（３３ｇ）に溶解した。１０分間灌流した後、上記反応混合物を４０℃／分の速度で０℃まで冷却した。５分後、上記懸濁液を減圧下で濾過した。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、Ｃ形態であることがわかった。
【００４５】
実施例４
Ｄ形態の調製
オクスカルバゼピン（０．３ｇ）を室温でトルエン（３３ｇ）に溶解した。５分間灌流した後、上記反応混合物を０℃まで冷却した。５分後、上記溶媒を蒸発させた。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、Ｄ形態であることがわかった。
実施例５
Ｅ形態の溶媒和化合物の調製
オクスカルバゼピン（１．１ｇ）を室温でクロロホルム（１５０ｇ）に溶解した。約５５℃まで５分間加熱後、上記反応混合物を２１．５℃まで冷却し、８時間後、上記反応混合物を１６℃まで冷却した。４８時間後、上記懸濁液を２５℃まで加熱し、減圧下で濾過した。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、溶媒和させられたＥ形態であることがわかった。
実施例６
Ｅ形態からのＡ形態の調製
Ｅ形態のオクスカルバゼピンの溶媒和化合物を６０℃の温度まで加熱し、その温度で４時間維持した。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、それはＡ形態のオクスカルバゼピンであることを示した。
【００４６】
実施例７
Ｂ形態からのＡ形態の調製
Ｂ形態のオクスカルバゼピンを約６０℃の温度まで加熱し、その温度で５時間維持した。得られた物質をＰＸＲＤで分析し、それはオクスカルバゼピンのＡ形態であることを示した。
実施例８
Ｂ形態からのＡ形態の調製
Ｂ形態のオクスカルバゼピンを２４時間、エタノールに懸濁した。生成物をＰＸＲＤにより分析し、Ａ形態であると決定した。
実施例９
Ｃ形態からのＡ形態の調製
Ｃ形態のオクスカルバゼピンを２４時間、エタノールに懸濁した。生成物をＰＸＲＤにより分析し、Ａ形態であると決定した。
【００４７】
実施例１０
Ｄ形態からのＡ形態の調製
Ｄ形態のオクスカルバゼピンを２４時間、水に懸濁した。生成物をＰＸＲＤにより分析し、Ａ形態であると決定した。
実施例１１
Ｂ形態からのＣ形態の調製
Ｂ形態のオクスカルバゼピンを外界温度で貯蔵した。得られた物質をＰＸＲＤにより分析し、Ｃ形態であることがわかった。
【００４８】
特別に好ましい実施態様に関して本発明を記載し、それを実施例によって例証したことによって、当業者は、本明細書に開示された本発明の趣旨及び範囲を外れない、記載され、例証された本発明についての変更を理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、Ｂ形態のオクスカルバゼピンのＰＸＲＤパターンである。
【図２】図２は、Ｃ形態のオクスカルバゼピンのＰＸＲＤパターンである。
【図３】図３は、Ｄ形態のオクスカルバゼピンのＰＸＲＤパターンである。
【図４】図４は、Ｅ形態のオクスカルバゼピンのＰＸＲＤパターンである。
【図５】図５は、Ａ形態のオクスカルバゼピンのＰＸＲＤパターンである。

Claims (72)

1. Ｂ形態のオクスカルバゼピン（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）。
2. 約１１．９、１４．４、２０．０、２３．０、２５．１±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤ回折パターンを有するオクスカルバゼピン。
3. 約１１．９、１４．４、１７．７、１９．４、２０．０、２１．１、２３．０、２４．０、２４．４、２５．１、２６．０±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤ回折パターンを有する、請求項２に記載の上記オクスカルバゼピン。
4. 実質的に図１に示されたＰＸＲＤ回折パターンを有する、請求項３に記載の上記オクスカルバゼピン。
5. Ｂ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下のステップ：
   ａ）ジクロロメタン及びトルエンの混合物中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製、及び
   ｂ）残渣としてＢ形態を残す、上記トルエン及び上記ジクロロメタンの蒸発、
   を含む、前記方法。
6. 上記溶液がオクスカルバゼピンをジクロロメタンに溶解し、そして上記ジクロロメタンをトルエンに加えることにより調製される、請求項５に記載の上記方法。
7. 請求項５に記載の上記方法により調製される、上記Ｂ形態のオクスカルバゼピン。
8. Ｂ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下のステップ：
   ａ）トルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製；
   ｂ）上記溶液の加熱；
   ｃ）沈澱の形成をひきおこすための６０℃／分又はそれより高い速度での上記溶液の冷却；及び
   ｄ）上記沈澱の分離；
   を含む、前記方法。
9. 上記溶液がおよそ灌流温度まで加熱される、請求項８に記載の上記方法。
10. 上記溶液が約０℃の温度まで冷却される、請求項８に記載の上記方法。
11. 請求項８に記載の上記方法により調製される、上記Ｂ形態のオクスカルバゼピン。
12. Ｃ形態のオクスカルバゼピン。
13. 約１１．７、２１．７、２３．２、２４．４±０．２度の２θにおけるＰＸＲＤのピークに特徴を有する、オクスカルバゼピン。
14. 約１１．７、１７．０、１８．０、２１．７、２３．２、２４．４、２６．０±０．２度の２θにおけるＰＸＲＤのピークに特徴を有する、請求項１３に記載の上記オクスカルバゼピン。
15. 実質的に図２に示されたＰＸＲＤ回折パターンに特徴を有する、請求項１４に記載の上記オクスカルバゼピン。
16. Ｃ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下のステップ：
    ａ）トルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製；
    ｂ）上記溶液の加熱；
    ｃ）沈澱の形成をひきおこすための約２０〜６０℃／分の速度での上記溶液の冷却；
    ｄ）上記沈澱の分離；
    を含む、前記方法。
17. 上記溶液が毎分約４０℃の速度で冷却される、請求項１６に記載の上記方法。
18. 上記溶液が約０℃まで冷却される、請求項１６に記載の上記方法。
19. 上記溶液がおよそ灌流温度まで加熱される、請求項１６に記載の上記方法。
20. 請求項１６に記載の上記方法により調製される、上記Ｃ形態のオクスカルバゼピン。
21. Ｄ形態のオクスカルバゼピン。
22. 約１１．７、１４．２、２４．３±０．２度の２θにおけるＰＸＲＤのピークに特徴を有する、オクスカルバゼピン。
23. 実質的に図３に示されたＰＸＲＤ回折パターンに特徴を有する、請求項２２に記載の上記オクスカルバゼピン。
24. Ｄ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下のステップ：
    ａ）トルエン中におけるオクスカルバゼピン溶液の調製；及び
    ｂ）残渣としてＤ形態のオクスカルバゼピンを残す、上記トルエンの蒸発；
    を含む、前記方法。
25. 蒸発の前に、上記溶液を加熱するステップをさらに含む、請求項２４に記載の上記方法。
26. 上記溶液がおよそ灌流温度まで加熱される、請求項２５に記載の上記方法。
27. 蒸発の前に、上記加熱された溶液を冷却することをさらに含む、請求項２５に記載の上記方法。
28. 上記溶液が約０℃まで冷却される、請求項２７に記載の上記方法。
29. 上記溶液を冷却するステップをさらに含む、請求項２４に記載の上記方法。
30. 上記溶液が約０℃まで冷却される、請求項２９に記載の上記方法。
31. 上記トルエンが上記溶液から蒸発により除去される、請求項２４に記載の上記方法。
32. 請求項２４に記載の上記方法により調製される、上記Ｄ形態のオクスカルバゼピン。
33. オクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物。
34. Ｅ形態のオクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物。
35. 約１４．５、１５．０、１８．２、２１．４、２２．９、２４．０、２５．８、２６．０±０．２度の２θにピークを有するＰＸＲＤパターンに特徴を有する、オクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物。
36. 実質的に図４に示されたＰＸＲＤ回折パターンに特徴を有する、請求項３５に記載の上記オクスカルバゼピン溶媒和化合物。
37. 約２７重量％のクロロホルムを含む請求項３３に記載の上記オクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物。
38. オクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物の調製方法であって、以下の：
    ａ）クロロホルム中におけるオクスカルバゼピン溶液からの沈澱の形成をひきおこすこと、及び
    ｂ）上記沈澱の分離、
    を含む、前記方法。
39. 上記沈澱の形成をおこす前に、上記溶液を加熱するステップをさらに含む、請求項３８に記載の上記方法。
40. 上記加熱された溶液を冷却するステップをさらに含み、ここで冷却が上記沈澱の形成をひきおこす、請求項３９に記載の上記方法。
41. 上記溶液が約５０℃〜約６０℃の高温まで加熱される、請求項３９に記載の上記方法。
42. 上記溶液が約５５℃の高温まで加熱される、請求項４１に記載の上記方法。
43. 上記加熱された溶液が約１０℃〜約２０℃の低温まで冷却される、請求項４１に記載の上記方法。
44. 上記低温が約１６℃である、請求項４３に記載の上記方法。
45. 請求項３７に記載の上記方法により生産される、上記オクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物。
46. Ａ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下の：
    ａ）Ｅ形態のオクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物の供給、
    ｂ）上記オクスカルバゼピン・クロロホルム溶媒和化合物の加熱、
    ｃ）Ａ形態としてのオクスカルバゼピンの回収、
    を含む、前記方法。
47. 上記Ｅ形態のオクスカルバゼピン溶媒和化合物が約４０℃〜約８０℃の範囲の高温まで加熱される、請求項４６に記載の上記方法。
48. 上記高温が約６０℃である、請求項４７に記載の上記方法。
49. Ａ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下の：
    ａ）Ｂ形態のオクスカルバゼピンの供給、
    ｂ）上記オクスカルバゼピンの加熱、及び
    ｃ）Ａ形態としての上記オクスカルバゼピンの回収、
    を含む、前記方法。
50. Ｂ形態のオクスカルバゼピンが約６０℃〜約１２０℃の範囲の高温まで加熱される、請求項４９に記載の上記方法。
51. 上記高温が約６０℃である、請求項５０に記載の上記方法。
52. Ｃ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下の：
    ａ）Ｂ形態のオクスカルバゼピンの供給、
    ｂ）約２０℃〜約３０℃の範囲の温度にオクスカルバゼピンを維持すること、
    ｃ）Ｃ形態としての上記オクスカルバゼピンの回収、
    を含む、前記方法。
53. Ａ形態のオクスカルバゼピンの調製方法であって、以下の：
    ａ）Ｂ形態のオクスカルバゼピン、Ｃ形態のオクスカルバゼピン及びＤ形態のオクスカルバゼピンから成る群から選ばれたオクスカルバゼピンをプロトン性の溶媒と接触させること；及び
    ｂ）Ａ形態としてのオクスカルバゼピンの回収；
    を含む、前記方法。
54. 上記形態のオクスカルバゼピンがプロトン性の溶媒に懸濁される、請求項５３に記載の上記方法。
55. 上記プロトン性の溶媒が水及びエタノールから成る群より選ばれる、請求項５３に記載の上記方法。
56. 上記オクスカルバゼピンが上記プロトン性の溶媒に約２時間〜約３日間懸濁される、請求項５４に記載の上記方法。
57. 上記オクスカルバゼピンが約１日間懸濁される、請求項５６に記載の上記方法。
58. 医薬組成物であって、以下の：
    ａ）Ｂ形態のオクスカルバゼピン、Ｃ形態のオクスカルバゼピン、Ｄ形態のオクスカルバゼピン及びＥ形態のオクスカルバゼピンから成る群から選ばれるオクスカルバゼピン；及び
    ｂ）医薬品として許容できる賦型剤；
    を含む、前記組成物。
59. 上記組成物が１又はそれを越える形態のオクスカルバゼピンと混合される、請求項５８に記載の上記医薬組成物。
60. 請求項５８に記載の医薬組成物を含む、医薬品の剤型。
61. 上記剤型がカプセル又は錠剤である、請求項６０に記載の上記医薬品の剤型。
62. 上記剤型が錠剤である、請求項６１に記載の上記医薬品の剤型。
63. 約１５０mg〜約６００mgのオクスカルバゼピンの単位用量を含む、請求項６０に記載の上記医薬品の剤型。
64. 約１５０mg、３００mg及び６００mgから成る群から選ばれる単位用量を含む、請求項６３に記載の上記医薬品の剤型。
65. 上記剤型が経口懸濁液である、請求項６０に記載の上記医薬品の剤型。
66. 上記用量が約６０mgml^-1である、請求項６５に記載の上記医薬品の剤型。
67. 上記用量が約３００mgml^-1である、請求項６６に記載の上記医薬品の剤型。
68. 請求項５８に記載の上記医薬組成物を投与することを含む、発作の予防又は発作の重症度を軽減する方法。
69. 上記発作がてんかんと関連する、請求項６８に記載の上記方法。
70. 請求項５８に記載の上記医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病の治療方法。
71. 請求項５８に記載の上記医薬組成物を投与することを含む、中枢神経系の抑制方法。
72. 上記中枢神経系が電位感受性のナトリウムチャンネルをブロックすることにより抑制される、請求項７１に記載の上記方法。

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