WO2014192791A1 - 坐剤 - Google Patents

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suppository
polyethylene glycol
antifungal agent
present
azole antifungal
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真由美 緒方
明子 佐近
聖一 堀
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大正製薬株式会社
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a suppository, and more particularly to a suppository with improved elution of an azole antifungal agent.
  • Suppositories are used for the purpose of local action of the rectum and vagina, and unlike oral administration, they can avoid gastric damage and the first-pass effect in the liver, so they are also useful as preparations for systemic action.
  • Suppositories include oleaginous suppositories based on cacao butter and hard fat, and water-soluble suppositories based on polyethylene glycol and the like.
  • azole antifungal drugs such as oxyconazole have been applied to vaginal and vulva as a therapeutic agent for vaginal candida, for example.
  • Patent Document 1 a technique regarding a water-soluble suppository containing a water-swellable polymer has been disclosed.
  • Patent Document 1 a technique regarding a water-soluble suppository containing a water-swellable polymer has been disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a suppository that can improve the dissolution property of an azole antifungal agent in a suppository containing an azole antifungal agent and polyethylene glycol, and exhibit the intended effect.
  • the present inventor has formulated an azole antifungal agent from a suppository by adding a bicarbonate and an organic acid to a suppository containing an azole antifungal agent and polyethylene glycol.
  • the inventors have found that the dissolution property of a fungal drug is improved and completed the present invention.
  • a suppository comprising (1) (a) an azole antifungal agent, (b) polyethylene glycol, (c) bicarbonate, and (d) an organic acid (2) (a) an azole antifungal agent
  • the fungal drug is an imidazole antifungal drug
  • the azole antifungal drug is composed of oxyconazole, miconazole, isoconazole, clotrimazole and salts thereof
  • the suppository (4) according to (1), which is one or more selected from the above, the hydrogen carbonate of (c) is one or more selected from the group consisting of sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate (1 Suppositories (5) and (d) according to any one of (1) to (3), wherein the organic acid is one or more selected from the group consisting of tartaric acid, citric acid and adipic acid.
  • the suppository (6) (d) organic acid described in any
  • the content of the suppository (7) (a) azole antifungal agent according to any one of (1) to (4), which is an acid, is 0.1 to 40% by mass based on the entire suppository.
  • the suppository according to (1), wherein the content of the organic acid is 2 to 7% by mass relative to the whole suppository.
  • the suppository of the present invention comprises (c) bicarbonate and (d) an organic acid in a suppository containing (a) an azole antifungal agent and (b) polyethylene glycol.
  • the azole antifungal agent of component (a) of the present invention is an antifungal agent having a bactericidal effect against fungi.
  • the azole antifungal agent (a) include an imidazole antifungal agent.
  • the imidazole antifungal agent include oxyconazole, miconazole, isoconazole, clotrimazole, econazole, neticonazole, lanoconazole, luliconazole, and salts thereof, and examples of the salt include nitrate and hydrochloride.
  • the content of the azole antifungal drug (a) is appropriately set according to the dose per use, the purpose of use, the degree of symptoms, etc., but preferably 0.1 to It is 40% by mass, more preferably 4 to 30% by mass.
  • the component (b) polyethylene glycol of the present invention is a suppository base.
  • the polyethylene glycol (b) include polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 1540, polyethylene glycol 4000, and the like. Although there is no particular limitation, polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000 are preferable.
  • the polyethylene glycol (b) for example, those commercially available under trade names such as Macrogol 1500 and Macrogol 4000 (trade name: manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) can be used.
  • the polyethylene glycol (b) content is preferably 50 to 95% by mass, more preferably 60 to 75% by mass, based on the entire suppository of the present invention.
  • examples of the hydrogen carbonate used as the component (c) in the suppository of the present invention include sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Commercially available products such as baking soda (trade name: manufactured by Tosoh Corporation) and potassium hydrogen carbonate (trade name: manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) can also be used as the bicarbonate.
  • the content of the bicarbonate is preferably 2 to 7% by mass, more preferably 3 to 5% by mass, based on the entire suppository of the present invention.
  • the organic acid used as component (d) in the present invention is preferably a solid acid, and specifically includes tartaric acid, citric acid, adipic acid and the like, and these may be used alone or in combination. Can be used.
  • tartaric acid trade name: manufactured by DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.
  • citric acid trade name: manufactured by Iwata Chemical Industry Co., Ltd.
  • adipic acid trade name: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the content of the organic acid (d) is preferably 2 to 7% by mass, more preferably 3 to 5% by mass, based on the entire suppository of the present invention.
  • components according to the purpose of use can be blended within a range not impairing the effects of the present invention.
  • the component that can be blended in the suppository of the present invention is not particularly limited, for example, an antioxidant such as dibutylhydroxytoluene, isopropyl gallate, edetate, a refreshing agent such as menthol and camphor, a preservative such as paraben, Pigments, fragrances and the like can be blended.
  • the suppository of the present invention is preferably a non-aqueous suppository.
  • each component is made into a uniform composition using a production means such as an appropriate agitator / mixer.
  • a method of manufacturing by molding can be employed.
  • Example 1 Preparation of suppository (1): In Table 1 below, each component was weighed according to the prescription of Invention Product 1. Of these ingredients, add oxyconazole nitrate, sodium bicarbonate and tartaric acid to polyethylene glycol (mixture of polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000) heated to about 70 ° C and melted, and stirred and mixed until uniform did. After stirring, this mixture was filled into a suppository container and molded to obtain a suppository of Invention Product 1.
  • polyethylene glycol mixture of polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000
  • each component was weighed according to the prescription for Comparative Product 1.
  • Oxyconazole nitrate was added to polyethylene glycol (mixture of polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000) heated to about 70 ° C. and melted, and stirred and mixed until uniform. The mixture was then filled into a suppository container and molded to obtain a suppository of Comparative Product 1.
  • Test example 1 Dissolution test: Using the suppositories of Invention Product 1 and Comparative Product 1, dissolution tests were performed under the following conditions. ⁇ Test equipment: JP dissolution tester (paddle method) -Test solution: McIlvaine buffer (pH 3) ⁇ Temperature: 37 °C ⁇ Rotation speed: 50rpm ⁇ Sample input method: Direct input
  • the change in dissolution rate over time in the dissolution test is shown in FIG.
  • the elution of oxyconazole nitrate from the suppository was remarkably improved by adding sodium bicarbonate and tartaric acid.
  • the dissolution rate 30 minutes after the start of the test was 50% or more, and further, the dissolution rate 3 hours after the start of the test was 80% or more.
  • Example 2 Suppository preparation method (2) Each component was weighed according to the prescriptions of Inventions 2 to 8 shown in Table 2 below. Among these components, polyethylene glycol (a mixture of polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000) is heated to about 70 ° C. and melted, and azole antifungal agent and other components are added thereto until uniform. Stir and mix. After stirring, the mixture was filled into a suppository container, allowed to cool, and molded to obtain suppositories of Inventions 2 to 8.
  • polyethylene glycol a mixture of polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000
  • each component was weighed according to the prescription shown in Comparative products 2 to 8 in Table 3 below.
  • polyethylene glycol a mixture of polyethylene glycol 1500 and polyethylene glycol 4000
  • an azole antifungal agent and other components are added thereto, and the mixture is stirred until uniform.
  • the mixture was filled into a suppository container, allowed to cool, and molded to obtain suppositories of comparative products 2 to 8.
  • Test example 2 Dissolution test: Using the suppositories of Inventions 2 to 8 and Comparative Products 2 to 8, dissolution tests were conducted under the following conditions. Table 4 shows the dissolution rates of Invention Products 2-8 30 minutes after the start of the test, and Table 5 shows the dissolution rates of Comparative Products 2-8.
  • Test equipment JP dissolution tester (paddle method) -Test solution: McIlvaine buffer (pH 3) ⁇ Temperature: 37 °C ⁇ Rotation speed: 50rpm ⁇ Sample input method: Direct input
  • the suppositories of the inventive products 2 to 5 containing oxyconazole nitrate, polyethylene glycol, sodium hydrogen carbonate and organic acid are different from comparative product 2 containing no sodium hydrogen carbonate and organic acid.
  • the dissolution rate 30 minutes after the start of the test was improved.
  • Invention 6 containing miconazole nitrate instead of oxyconazole nitrate, Invention 7 containing isoconazole nitrate, and Invention 8 containing clotrimazole also contain polyethylene glycol, sodium bicarbonate and organic acid.
  • the dissolution rate was improved as compared with Comparative products 6, 7 and 8, which are suppositories that do not contain sodium bicarbonate and organic acid, respectively.
  • the dissolution properties are also improved in comparative products 3 to 5 each containing low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch and carboxymethylcellulose, which are water-swellable polymers conventionally used as dissolution improvers. There wasn't.
  • the present invention it is possible to improve the elution of an azole antifungal agent from a suppository based on polyethylene glycol, and it is possible to provide a suppository having an excellent pharmacological action.
  • the obtained suppository of the present invention is useful as a pharmaceutical agent having a therapeutic effect against fungal infection such as candidiasis.

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Abstract

　アゾール系抗真菌薬及びポリエチレングリコールを含有する坐剤において、アゾール系抗真菌薬の溶出性が優れた坐剤を提供することを課題とし、当該課題を解決する坐剤は、（ａ）アゾール系抗真菌薬、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）炭酸水素塩、及び（ｄ）有機酸を含有することを特徴とする。

Description

坐剤
　本発明は坐剤に関し、更に詳細にはアゾール系抗真菌薬の溶出性を向上させた坐剤に関する。
　坐剤は、直腸や腟の局所作用を目的として使用されるほか、経口投与と異なり、胃障害や肝臓での初回通過効果を回避できるため、全身作用を目的とした製剤としても有用である。坐剤には、カカオ脂やハードファットなどを基剤とした油脂性坐剤と、ポリエチレングリコール等を基剤とした水溶性坐剤がある。
　一方、オキシコナゾール等のアゾール系抗真菌薬は、例えば腟カンジダの治療薬として腟や外陰部などに適用されている。
　しかしながら、アゾール系抗真菌薬を、ポリエチレングリコールを含有する水溶性坐剤に配合した場合に、坐剤からの薬物溶出性が悪くなるため、十分な薬効が得られないという課題が見出された。
　ところで、坐剤からの薬物溶出性を改善させる技術として、これまでに、水膨潤性高分子を配合した水溶性坐剤についての技術が公開されている（特許文献１）。しかし、水膨潤性高分子を配合しても、投与後、短時間での薬物溶出性は未だ不十分であり、期待される薬効を発揮するためには、さらなる改善が求められてきた。
特開平９－２４９５５８
　本発明の課題は、アゾール系抗真菌薬及びポリエチレングリコールを含有する坐剤でのアゾール系抗真菌薬の溶出性を向上させ、目的とする効果を発揮できる坐剤を提供することにある。
　本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、アゾール系抗真菌薬及びポリエチレングリコールを含有する坐剤に、炭酸水素塩及び有機酸を配合することにより、坐剤からのアゾール系抗真菌薬の溶出性が向上することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、次の内容を含むものである。
（１）（ａ）アゾール系抗真菌薬、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）炭酸水素塩、及び（ｄ）有機酸を含有することを特徴とする坐剤
（２）（ａ）アゾール系抗真菌薬がイミダゾール系抗真菌薬である前記（１）に記載の坐剤
（３）（ａ）アゾール系抗真菌薬が、オキシコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である前記（１）に記載の坐剤
（４）（ｃ）の炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群より選ばれる１種以上である前記（１）～（３）の何れかに記載の坐剤
（５）（ｄ）有機酸が、酒石酸、クエン酸、アジピン酸からなる群より選ばれる１種以上である前記（１）～（４）の何れかに記載の坐剤
（６）（ｄ）有機酸が、酒石酸である前記（１）～（４）の何れかに記載の坐剤
（７）（ａ）アゾール系抗真菌薬の含有量が、坐剤全体に対して０．１～４０質量％である前記（１）に記載の坐剤
（８）（ｃ）炭酸水素塩の含有量が、坐剤全体に対して２～７質量％である前記（１）に記載の坐剤
（９）（ｄ）有機酸の含有量が、坐剤全体に対して２～７質量％である前記（１）に記載の坐剤
　本発明により、ポリエチレングリコールを含有する坐剤中からのアゾール系抗真菌薬の薬物溶出性を向上させることができ、これら真菌薬の効果を十分に発揮しうる坐剤の提供が可能となった。
発明品１及び比較品１の坐剤の溶出率の時間変化を示す。
　本発明の坐剤は、（ａ）アゾール系抗真菌薬および（ｂ）ポリエチレングリコールを含有する坐剤中に、（ｃ）炭酸水素塩及び（ｄ）有機酸を含有せしめたものである。
　本発明の成分（ａ）のアゾール系抗真菌薬は、真菌に対して殺菌効果を有する抗真菌剤である。このアゾール系抗真菌薬（ａ）としては、例えばイミダゾール系抗真菌薬が挙げられる。イミダゾール系抗真菌薬としては、例えばオキシコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ネチコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾールまたはそれらの塩が挙げられ、塩としては例えば硝酸塩や塩酸塩が挙げられる。このアゾール系抗真菌薬（ａ）の含有量は、１回当たりの投与量、使用目的、及び症状の程度等に応じて適宜設定されるが、好ましくは坐剤全体に対して０．１～４０質量％、より好ましくは４～３０質量％である。
　また、本発明の成分（ｂ）のポリエチレングリコールは、坐剤の基剤である。このポリエチレングリコール（ｂ）としては、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００等が挙げられ、特に制限はないが、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００が好ましい。このポリエチレングリコール（ｂ）は、例えばマクロゴール１５００、マクロゴール４０００（商品名：三洋化成工業株式会社製）等の商品名で市販されているものを利用することもできる。このポリエチレングリコール（ｂ）の含有量は、本発明の坐剤全体に対して５０～９５質量％が好ましく、より好ましくは６０～７５質量％である。
　更に、本発明の坐剤において成分（ｃ）として使用される炭酸水素塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。炭酸水素塩としては、それぞれ、重曹（商品名：東ソー株式会社製）、炭酸水素カリウム（商品名：和光純薬工業株式会社製）等の市販品を利用することもできる。炭酸水素塩の含有量は、本発明の坐剤全体に対して２～７質量％が好ましく、より好ましくは３～５質量％である。
　更にまた、本発明で成分（ｄ）として使用される有機酸としては、固形の酸が好ましく、具体的には、酒石酸、クエン酸、アジピン酸等が挙げられ、これらを単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。これらの有機酸としては、それぞれ、酒石酸（商品名：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製）、クエン酸（商品名：磐田化学工業株式会社製）、アジピン酸（商品名：和光純薬工業株式会社製）等として市販されている製品を利用することもできる。この有機酸（ｄ）の含有量は、本発明の坐剤全体に対して２～７質量％が好ましく、より好ましくは３～５質量％である。
　本発明の坐剤には、上記した各成分の他、本発明の効果を損なわない範囲でその使用目的に応じて、それに応じた成分を配合することができる。本発明の坐剤に配合できる成分としては、特に制限はないが、例えばジブチルヒドロキシトルエン、イソプロピルガレート、エデト酸塩などの抗酸化剤、メントール、カンフルなどの清涼化剤、パラベンなどの防腐剤、色素、香料などが配合できる。
　また、本発明の坐剤は、好ましくは非水系の坐剤である。
　以上説明した本発明の坐剤の製造方法は、特に限定されるものではないが、通常は、それぞれの成分を適切な攪拌・混合機等の製造手段を用いて均一な組成物とし、これを成形加工して製造する方法を採用することができる。
　以下に実施例及び比較例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に制約されるものではない。
実　施　例　１
　　坐剤の調製法（１）：
下記の表１中、発明品１の処方に従い、各成分を秤量した。これら成分のうち、約７０℃に加温、溶融したポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）に、オキシコナゾール硝酸塩、炭酸水素ナトリウム、酒石酸を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。攪拌後、この混合物を、坐剤コンテナに充填、成形し、発明品１の坐剤を得た。
同様に、表１中、比較品１の処方に従い、各成分を秤量した。約７０℃に加温、溶融したポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）に、オキシコナゾール硝酸塩を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。次いでこの混合物を、坐剤コンテナに充填、成形し、比較品１の坐剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　試　験　例　１
　　溶出試験：
　発明品１及び比較品１の坐剤を用いて、以下に示す条件で溶出試験を行った。
・試験装置：日局 溶出試験器（パドル法）
・試験液：McIlvaine緩衝液（ｐＨ３）
・温度：３７℃
・回転数：５０ｒｐｍ
・サンプル投入方法：直接投入
　　結果：
　上記溶出試験においての、経時的な溶出率の変化を図１に示す。図１から明らかなように、炭酸水素ナトリウム及び酒石酸を配合することで、坐剤からのオキシコナゾール硝酸塩の溶出性が顕著に改善された。特に、試験開始３０分後の溶出率は５０％以上であり、さらに、試験開始３時間後の溶出率は８０％以上であった。
実　施　例　２
　　坐剤の調製法（２）：
　下記の表２に示す発明品２～８の処方に従い、各成分を秤量した。これら成分のうち、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）を約７０℃に加温、溶融し、これに、アゾール系抗真菌薬やそれ以外の成分を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。攪拌後、混合物を坐剤コンテナに充填し、放冷、成形して発明品２～８の坐剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　同様に下記の表３の比較品２～８に示す処方に従い、各成分を秤量した。このうち、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）を約７０℃に加温、溶融し、これにアゾール系抗真菌薬や、それ以外の成分を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。攪拌後、混合物を坐剤コンテナに充填し、放冷、成形して比較品２～８の坐剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試　験　例　２
　　溶出試験：
　発明品２～８及び比較品２～８の坐剤を用いて、以下に示す条件で溶出試験を行った。各薬物の試験開始３０分後における発明品２～８の溶出率を表４に、また、比較品２～８の溶出率を表５に示す。
・試験装置：日局　溶出試験器（パドル法）
・試験液：McIlvaine緩衝液（ｐＨ３）
・温度：３７℃
・回転数：５０ｒｐｍ
・サンプル投入方法：直接投入
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４及び表５に示すように、オキシコナゾール硝酸塩、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合した発明品２～５の坐剤は、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合しない比較品２と比較して、試験開始３０分後における溶出率が改善された。また、オキシコナゾール硝酸塩に代えてミコナゾール硝酸塩を含有する発明品６、イソコナゾール硝酸塩を含有する発明品７、クロトリマゾールを含有する発明品８についても、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合した坐剤とすることで、それぞれ、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合しない坐剤である比較品６、７及び８と比較して溶出率が改善された。また、溶出改善剤として従来から用いられている水膨潤性高分子である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルボキシメチルセルロースをそれぞれ配合した比較品３～５においても、溶出性は改善されなかった。
　本発明により、ポリエチレングリコールを基剤とする坐剤中からのアゾール系抗真菌薬の溶出性を向上させることが可能となり、優れた薬理作用を有する坐剤の提供が可能となった。得られた本発明の坐剤は、カンジダ症などの真菌による感染症等に対する治療効果を有する医薬品として有用である。
 

Claims (6)

  1. 　（ａ）アゾール系抗真菌薬、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）炭酸水素塩及び（ｄ）有機酸を含有することを特徴とする坐剤。
  2. 　前記（ａ）のアゾール系抗真菌薬がイミダゾール系抗真菌薬である請求項１に記載の坐剤。
  3. 　前記（ａ）のアゾール系抗真菌薬が、オキシコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１に記載の坐剤。
  4. 　前記（ｃ）の炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群より選ばれる１種以上である請求項１～３の何れかに記載の坐剤。
  5. 　前記（ｄ）の有機酸が、酒石酸、クエン酸、アジピン酸からなる群より選ばれる１種以上である請求項１～４の何れかに記載の坐剤。
  6. 　前記（ｄ）の有機酸が、酒石酸である請求項１～４の何れかに記載の坐剤。
     
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