JPH01131185A - 新規セフェム化合物及びその抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌作用を有′する新規セフェム化合
物またはその塩あるいはエステルに関する。

本発明のセフェム化合物またはその塩あるいはエステル
は抗菌剤として有用である。

従来の技術 セフェム環の３位にイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニ
ウム−■−イル基を有するセフェム化合物については既
に合成されているが、そのイミダゾ［ｌ、２−ｂ］ピリ
ダジン環の６位にアミノ基を有する本発明のセフェム化
合物またはその塩あるいはエステルについては合成例が
なく、その抗菌剤とし・ての優れた性質についても知ら
れていない。

発明が解決しようとする課題 セフェム系抗生物質は人および動物の病原性細菌により
生ずる疾病の治療に広く使用されており、たとえばペニ
シリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する疾病の
治療およびペニシリン感受性患者の治療に特に有用であ
る。その場合グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に
対して活性を示すセフェム系抗生物質を用いることが望
ましく、この理由から広い抗菌スペクトルを持つセフェ
ム系抗生物質の研究が盛んに行なわれ、現在数種の第３
世代セファロスポリン系化合物がすでに市販されている
。しかしそれらの抗菌活性はまだ十分に満足できるもの
ではなく、たとえば黄色ブドウ球菌と緑膿菌の両者に優
れた抗菌作用を有する化合物、またたとえばシトロバク
タ−フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕ
ｎｄｉｉ）、ｚンテロバクタークロアカエ（Ｅｎｔｅｒ
ｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ）などに属するβ−
ラクタマーゼ高度産生臨床分離株に優れた抗菌作用を有
する化合物などはまだ見出されていない。従って、この
様な臨床分離株をも含むグラム陽性および陰性菌に対し
て巾広く利用できる優れた抗菌剤としての性質を有する
化合物の出現が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すコで表わされるセ
フェム化合物またはその塩あるいはエステル、及びセフ
ェム化合物（Ｉ）またはその塩あるいはエステルを含有
する抗菌剤に関する。

本発明のセフェム化合物（１）またはその塩あるいはエ
ステルは、セフェム環の３位に式で表わされる基を有す
る点に構造上の特徴があり、この３位置換基および７位
アシル基の特定の組みあわせによる化学構造に基づいて
種々の臨床分離球菌（たとえばシトロバクタ−）ロイン
デイ。

エンテロバタター　クロアカニに属する臨床分離株など
）をはじめ、グラム陽性菌から陰性菌に至る巾広い病原
菌に対してバランスよく優れた抗菌作用を示す。

本発明は、このような優れた特徴を有するセフェム化合
物（１）またはその塩あるいはエステルを提供するもの
である。

上記一般式中、Ｒ１は低級アルキル基を示し、たとえば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル等の炭素数１ないし４の分枝状または直鎖状のアルキ
ル基等が用いられ、とりわけメチル基、エチル基等が好
ましい。

一般式（１）においては３位置換基中の陽電荷（Φ）を
便宜上イミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン環の４位の窒
素原子に記載したが、該陽電荷が１位の窒素原子に存在
する場合やイミダゾール環に非局在化している場合、さ
らに縮合環全体に非局在化している場合もある。したが
って一般式（１）などのようにも表わされる。この陽電
荷の存在位置はセフェム化合物（１）またはその塩ある
いはエステルの状態（固体か溶液中か）、溶媒の種類・
液性、温度などによって流動的に変化するので、本発明
は陽電荷が窒素原子に局在化した場合とイミダゾール環
または縮合環全体に非局在化した場合のすべてを包含す
るものとする。

セフェム化合物（１）またはその塩あるいはエステルは
シン異性体（［Ｚ］−異性体）を示す。

セフェム化合物（Ｉ）の塩としては好ましくは薬理学的
に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される塩
としてはたとえば無機酸付加塩、有機酸付加塩などが用
いられる。無機酸付加塩を生成させうる無機酸としては
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸１硝酸、リン酸などが
、有機酸付加塩を生成させうる有機酸としてはたとえば
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、フマール酸などが用いら
れる。これら酸付加塩（すなわち無機酸付加塩、有機酸
付加塩）はセフェム化合物（１）の塩基性部分と形成し
うる酸付加塩を意味する。この酸付加塩にはセフェム化
合物（Ｉ）の分子内塩を形成している部分、すなわち４
位のカルボキシレート部分（ＣＯＯθ）と３位の して、４位がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）、３位が［式
中、ＭＯは無機酸、有機酸からプロトン（ＩＩΦ）をと
り除いてできるアニオン、たとえばクロライドイオン、
ブロマイドイオン、スルフェートイオン、ｐ−）ルエン
スルホネートイオン、メタンスルホネートイオン、トリ
フルオロアセテートイオンなどを示す」となった塩も含
まれる。セフェム化合物（Ｉ）の塩としては無機酸付加
塩が好ましく、たとえば塩酸塩、硫酸塩などが特にｄ子
ましい。

セフェム化合物（１）のエステルは分子中に含まれるカ
ルボキシル基をエステル化することにより生成されうる
エステルであって、合成中間体として利用できるエステ
ルおよび代謝上不安定な無毒のエステルを含む。合成中
間体として利用できろエステルとしては、たとえば置換
されていてもよいＣｌ−８アルキル（たとえば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルオキシメチル、２
−メチルスルホニルエチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、２．２．２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル
、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−
メシルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、サクシ
シイミドメチル。ベンゼンスルホニルメチル、フェニル
チオメチル、ジメチルアミノエチル、ピリジン−１−オ
キシド−２−メチル、メチルスルフィニルメチル、２−
シアノ−１，１−ジメチルエチルなど）エステルを、Ｃ
ｔ−ｓアルケニル（たとえばビニル、アリル、ｌ−プロ
ペニル、イソプロペニル、ｌ−ブテニル、２−ブテニル
、３−ブテニル、メタリル、１゜１−ジメチルアリル、
３−メチル−３−ブテニルなど）エステルを、Ｃ５−ｔ
ｏシクロアルキル（たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル。

シクロヘキシル、シクロへブチル、ノルボルニル。

アダマンチルなど）エステルを、Ｃ３−１゜シクロアル
キルＣｌ−１ｌアルキル（たとえばシクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど
）エステルを、置換されていてもよいＣ８−１゜アリー
ル（たとえばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、
ビフェニリル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニ
ルなど）エステルを、置換されていてもよいＣｆ−１１
アラルキル（たとえば、ベンジル。

１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルプ
ロピル、ナフチルメチル、ｐ−ニトロベンジル。

ｐ−メトキシベンジル、ｌ−インダニル、フェナシル、
３．５−ジｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル
など）エステルを、ジｃａ−ｔｏアリールーメチル（た
とえばベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）
メチルなど）エステルを、トリＣＢ−１０アリール−メ
チル（たとえばトリチルなど）エステルを、置換シリル
（たとえばトリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、　　５ｉ（Ｃｆｌｓ）ｔｃＩＩｔｃＨｔｓ
ｉ（ＣＩＩ３）を−など）エステルをそれぞれ表わす。

代謝上不安定な無毒のエステルとしてはペニシリン、セ
ファロスポリンの分野ですでに確立されているものが本
発明においても便宜に採用されうる。このような代謝上
不安定な無毒のエステルとしては、たとえばＣｔ−６ア
ルカノイルオキシＣＩ−。アルキルエステル、１　（Ｃ
ｌ−Ｓアルコキシ）Ｃｌ−ｓアルキルエステル、ｌ　（
Ｃｔ−。アルキルチオ）Ｃｔ−Ｓアルキルエステル、１
（Ｃｌ−ｓアルコキシカルボニルオキシ）Ｃ１−６アル
キルエステルなどがあげられ、Ｃｙ−ｅアルカノイルオ
キシｃ、−６アルキルエステルとしてはたとえば、アセ
トキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル
、ｌ−アセトキシブチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステルなどが、Ｉ（Ｃｔ−ｓアル
コキシ）Ｃｔ−ａアルキルエステルとしてはたとえば、
メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、！−メトキシエチルエス
テル、１−エトキシエチルエステルなどが、！（Ｃ’＋
−ｓアルキルチオ）Ｃｔ−ｓアルキルエステルとしては
たとえば、メチルチオメチルエステル。

エチルチオメチルエチル、１−（ｃ、−、アルコキシカ
ルボニルオキシ）Ｃｔ−ｓアルキルエステルとしてはた
とえば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、　ｌ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）
エチルエステルなどがそれぞれあげられる。

本発明は上記エステルのほかに、生体内において化合物
（Ｉ）に変換される薬理学的に受容しうるエステルも包
含する。このように４位カルボキシル基が上記めエステ
ルを形成しているものは通常、３位が ［式中、ＭＯは前記と同意義を示すコのような塩を形成
している。

上記したような特徴を有する本発明のセフェム化合物（
１）の具体例は以下の化合物である。

（１）７β−［２−（５〜アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（６−アミノイミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチルコー３−セフェ
ムー４−カルボキシレート（２）　７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（
Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミドコ−３−［（６
−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニウム−１−
イル）メチル］−３−セフェムー４−カルボキシレート
セフェム化合物（Ｉ）またはその塩あるいはエステルは
、臨床分離株菌を含むグラム陽性及び陰性細菌に対して
優れた抗菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人及び
家畜の医薬として利用され、種々の細菌によって引起さ
れる感染を治療及び予防する抗菌剤（特に原剤）として
安全に使用される。

さらに本発明のセフェム化合物（１）またはその塩ある
いはエステルは、たとえば飼料を防腐するために殺菌剤
として動物用飼料に添加することもできる。また医科及
び歯科装置又は器具上の有害な細菌に対する殺菌剤や、
水を基にしたペイント及びペーパーミルの白水中などに
おける有害な細菌の生長を阻止する工業用殺菌剤として
用いることができる。

本発明のセフェム化合物（１）またはその塩あるいはエ
ステルは、単独でまたは他の活性成分と組合せて、必要
により中和剤、安定剤１分散剤等の補助剤を加えて常法
に従ってたとえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液
またはエリキシル等の製剤として使用することができる
。これらは、非経口的に（たとえば静脈もしくは筋肉内
に注射あるいは直腸投与）又は経口的に投与することか
できる。

注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器の
単位使用形態で提供し得る。該製剤は、油性または水性
溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよく、公
知の懸濁剤、中和剤、安定剤及び（または）分散剤等の
補助剤を適宜含有していてもよい。また、セフェム化合
物（１）またはその塩あるいはエステルは、粉末剤、散
剤として使用直前に適当な溶媒、たとえば殺菌した発熱
性物質を含有していない水、炭酸水素ナトリウム水溶液
、炭酸ナトリウム水溶液などで溶解したのち使用に供す
ることができる。

セフェム化合物（１）またはその塩あるいはエステルは
、結合剤たとえばシロップ、アラビヤゴム。

ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、ポリビニ
ルピロリドンなど、充填剤たとえばラクトース、糖類、
とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グ
リシンなど、かつたく剤たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど、
崩かい剤たとえば馬鈴著澱粉などまたは湿潤剤たとえば
ナトリウムラウリルサルフェート等と適宜混合したのち
、常法に従って経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、
粉末等とすることができる。錠剤、散剤等は自体公知の
方法によってフィルムコーティングすることもできる。

経口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、
シロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。

本発明の直腸投与用製剤は、常法に従って原剤用基剤、
添加剤およびセフェム化合物（１）またはその塩あるい
はエステルを混合し、たとえば油性の固型半割、半固型
の軟膏状半割、液状組成物をソフトカプセルに充填した
カプセル半割等とすることによって製造する。化合物（
Ｉ）またはその塩あるいはエステルは製剤全体に対して
、通常はぼ０゜５〜５０重量％程度の範囲から選ばれる
が、何もこれに限定されるものではない。本発明におい
て化合物（１）またはその塩あるいはエステルの吸収を
より増大させ、あるいは吸収速度をコトロールする等の
目的で、製剤に他の非イオン性界面活性剤、たとえばポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル。

ポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどを併用
してもよく、あるいはアニオン性界面活性剤を配合する
こともできる。また、化合物（１）またはその塩あるい
はエステルの溶解性あるいは安定性を増すために種々の
塩あるいは安定化剤を配合、添加することもできる。そ
のほか、製剤的に必要な場合には分散剤、防腐剤、特開
昭５６−１０４８１３に記載のポリオキシエチレンコレ
ステロールエーテル、ポリオキシエチレン水添コレステ
ロールエーテル等を加えることもできろ。

また、これらの製剤に、たとえば公知の酸化防止剤、防
腐剤、かつたく剤、粘稠剤または風味剤等の成分を常法
に従って混合してもよい。さらに、製剤に他の活性成分
（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合してより
広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることもでき
る。

家畜に対しては、長期間作用するまたは速やかに放出す
る基質中の乳腺的製剤として用いることもできる。

本発明のセフェム化合物（Ｉ）またはその塩あるいはエ
ステルは、細菌感染症治療剤として、たとえば人や他の
哺乳動物の呼吸器感染症、***症、化膿性疾患、胆
道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、外科感染症な
どの治療及び予防に用いることができる。セフェム化合
物（１）またはその塩あるいはエステルの１日投与量は
、患者の状態や体重、投与の方法等により異なるが、非
経口投与では、成人体重１ｋｇ当り活性成分（セフェム
化合物（１）またはその塩あるいはエステル）として約
０．５〜８０ｍｇ、好ましくは約１〜２０ｍｇであり、
毎日２〜４回に分けて静脈内注射または点滴法あるいは
直腸投与により投与するのが適当であり、又経口投与量
は、１日当り１〜３回にわけて成人の体重１ｋｇ当り活
性成分（セフェム化合物（Ｉ）またはその塩あるいはエ
ステル）約５〜１００ｍｇが適当である。

さらに付言すれば、本発明のセフェム化合物（１）また
はその塩あるいはエステルは、体内分布に優れかっ実質
的に副作用がなく上記の種々の感染症に対して短時間に
優れた治療及び予防効果を示す理想的な抗菌剤である。

セフェム化合物（１）またはその塩あるいはエステルは
自体公知の方法（例えば特開昭６０−２３１６８４、特
開昭６２−１４９６８２等に記載の方法）に従って製造
することができる。さらに下記に示す製造法１〜３の方
法で製造することができる。

製造法ｌ セフェム化合物（１）またはその塩あるいはエステルは
、一般弐 ［式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ１は水素原子または
アミノ基の保護基を、Ｒ３は水酸基、アシルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基また
はハロゲンをそれぞれ示す〕で表わされる化合物または
その塩あるいはエステルと一般式 ［式中、Ｒ′は水素原子またはアミノ基の保護基を示す
］で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、必要
に応じて任意の順序で保護基を除去する、得られる塩あ
るいはエステルを対応するカルボキシレートまたは遊離
塩基へ変換するあるいは得られるカルボキシレートまた
は遊離塩基を対応する薬理学的に受容される塩あるいは
エステルへ変換することにより製造できる。

上記一般弐において、Ｒ３で示されるアシルオキシ基と
しては、たとえばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ、クロロアセトキシ、ジクロロアセトキシ
、トリクロロアセトキシ。

３−オキツブチリルオキシ、４−クロロ−３−オキツブ
チリルオキシ、３−カルボキシプロピオニルオキシ、４
−カルボキシブチリルオキシ、３−エトキシカルバモイ
ルプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベ
ンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、０−カ
ルボキシベンゾイルオキシ、０−（エトキシカルボニル
カルバモイル）ベンゾイルオキシ、０−（エトキシカル
ボニルスルファモイル）ベンゾイルオキシ、フェニルア
セデルオキシ、ｐ−メチルフェニルアセチルオキシ、ｐ
−メトキシフェニルアセチルオキシ、ｐ−クロロフェニ
ルアセチルオキシ、２．２−ジフェニルアセチルオキシ
。

チエニルカルボニルオキシ、フリルカルボニルオキシ、
チアゾリルアセチルオキシ、チエニルアセチルオキシ、
フリルアセチルオキシなどが、置換カルバモイルオキシ
基としては、たとえばＮ−メチルカルバモイルオキシ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカル
バモイルオキシ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなど
が、ハロゲンとしては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素な
どが用いられる。

Ｒ１、Ｒ４で示されるアミノ基の保護基としては、たと
えばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で使用されうる
ものなどが適宜に採用されうるが、なかでもホルミル、
モノクロロアセチル、フタロイル。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、２，２．２−トリクロロエトキシ
カルボニル、トリチル、０−ニトロフェニルチオなどが
好ましい。

化合物（ｎ）の塩としては、たとえば反応を促進するか
あるいは反応で生成する酸を中和するかあるいは原料を
溶解しやすくするような塩基との塩などが用いられる。

このような塩基としてはたとえばトリエチルアミン、ト
リーｎ−ブチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属などが用いられる。またこれらの塩基は上記した目的
で化合物（ｎ）と共に反応系に添加してもよく、その添
加徽は通常化合物（■）１モルに対して約１から５モル
が好ましい。化合物（ｎ）のエステルとしては、上記セ
フェム化合物（１）で述べた枠なエステルが用いられる
。化合物（ＩＩＩ）の塩としてはたとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加
塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩などの有
機酸付加塩などが用いられる。

（１）：Ｒ３が水酸基の場合 本反応において化合物（Ｉ［［）またはその塩は化合物
（ＩＩ）またはその塩あるいはエステル１モルに対して
約ｌから１０モル、好ましくは約１から５モル用いる。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、たとえばホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド。ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、プロピオン酸メチルなどのエステル類、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメ
タン、ニトロエタンなどのニトロ化合物類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一
種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。と
りわけ、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド等またはジメチルホルムアミドとアセトニトリルの混
合溶媒、ジクロロメタンとアセトニトリルの混合溶媒、
ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒などが
好ましい。

本反応を促進させるために、たとえば特開昭５８−１２
４７９３に記載されている環状リン化合物、あるいは亜
リン酸エステルなどを用いることができ、具体的にはた
とえば一般式 ［式中、Ｒ６はフェニル基または低級アルコキシ基を示
す］で表わされる環状リン化合物などが用いられる。一
般弐（ＩＶ）中、Ｒ５で示される低級アルコキシ基とし
ては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
ブトキシなどの炭素数１から４のアルコキシ基が用いら
れる。環状リン化合物（■）のう゛ち、たとえばメチル
　０−フェニレンホスフェート、エチル　０−フェニレ
ンホスフェート。

２−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジオキ
サホスホールなどが好ましい。化合物（ＩＶ）は、化合
物（ｎ）またはその塩あるいはエステル１モルに対し約
１から　１０モル好ましくは約１から６モル用いる。反
応に化合物（ＩＶ）を用いる場合は、たとえば化合物（
ＩＩ）またはその塩あるいはエステルと化合物（ＩＩＩ
）またはその塩と化合物（■）とを上記した有機溶媒中
で反応させるとよい。具体的には、化合物（ＩＩ）また
はその塩あるいはエステルと化合物（ＩＩＩ）またはそ
の塩を有機溶媒中で混合し、次いで化合物（ＩＶ）また
はその有機溶媒溶液を添加するか、あるいは化合物ＣＴ
Ｍ）またはその塩と化合物（■）を有機溶媒中で混合し
、次いで化合物（ＩＩ）またはその塩あるいはエステル
またはその有機溶媒溶液を添加するなどにより本反応を
達成してもよい。

反応の温度は、原料化合物（ｎ）またはその塩あるいは
エステル、化合物（ＩＩＩ）またはその塩、環状リン化
合物（■）、有機溶媒、塩基などの量１種類などによっ
て異なるが、通常約−８０から６０’Ｃである。反応時
間は１分から２４時間程度である。

（２）：Ｒ３がアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基
、置換カルバモイルオキシ基の場合好ましい溶媒は水、
もしくは水と混合しうる有機溶媒と水との混合溶媒であ
る。水と混合しうる有機溶媒の好ましいものはたとえば
アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルなどで
ある。

化合物（ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＩ）または
その塩あるいはエステル１モルに対して通常約ｌがら５
モル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は約ＩＯ
から１００℃、好ましくは約３０から８０℃の温度範囲
で行なわれる。反応時間は通常３０分から５日間程度、
好ましくは１から５時間程度である。反応はｐＨ２から
８、好ましくは中性付近すなわち１）Ｒ５から８で行な
うのが有利である。また本反応は通常約２から３０当量
のヨウ化物またはチオシアン酸塩の存在下でより容易に
進行する。このようなヨウ化物としてはヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムなどが、又チオシアン酸塩としては
チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなどが
用いられる。さらに上記のほか、たとえばトリメチルベ
ンジルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルア
ンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウ
ムヒドロキサイドなどの界面活性作用を有する第４級ア
ンモニウム塩を添加することによって反応を円滑に一進
行させることもできる。

（３）：Ｒ３がハロゲンの場合 好ましい溶媒はたとえば前記（１）のエーテル類。

エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類
、アミド類、ケトン類、ニトリル類、水やメタノール、
エタノール、プロパツールなどのアルコール類などであ
る。化合物（ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＩ）ま
たはその塩あるいはエステル１モルに対して通常的１か
ら５モル、好ましくは約ｌから３モル用いる。反応は約
０から８０℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲
で行なわれる。反応時間は通常３０分から１５時間程度
、好ましくは１から５時間程度である。反応を促進する
ため脱ハロゲン化水素剤の存在下に反応を行うこともで
きる。このような脱ハロゲン化水素剤としてはたとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基、たとえばトリエチルア
ミン、トリ（ｎ−プロ、ピル）アミン。

トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、シクロへキシルジメチルアミン、ピリジン。

ルチジン、γ−コリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン。

Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン、たとえばプ
ロピレンオキシド、エピクロルヒドリンなどのアルキレ
ンオキシドなどが用いられる。又化合物（ＩＩ［）自身
を脱ハロゲン化水素剤として働かせてもよい。この場合
には化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）またはその塩あ
るいはエステル１モルに対して２モル以上使用する。Ｒ
″で示されるハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素などである
が、好ましくはヨウ素である。Ｒ３がヨウ素である化合
物（ＩＩ）はたとえば特開昭５８−５７３９０に記載の
方法またはそれに準する方法などを用いて容易に製造で
きる。

反応生成物は公知の手段、たとえば溶媒抽出。

液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。

また反応生成物中に保護基が含まれている場合には、必
要ならばその保護基を除去することによって化合物（１
）またはその塩あるいはエステルが得られる。該保護基
を除去する方法としては、たとえば酸による方法、塩基
による方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、
Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法な
どの公知の手段を適宜選択して用いることができる。具
体的には、アミノ基の保護基を脱離する方法は、公知方
法又はこれに準じる方法によって容易に行なうことがで
きる。すなわち該保護基の種類に応じて、たとえば酸に
よる方法、塩基による方法、還元による方法等を適宜選
択して行うことができる。ここで酸による方法の場合に
は、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸と
してはたとえば塩酸。

硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸。

プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスル
ホン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が使用さ
れる。塩基による方法の場合には、保護基の種類その他
の条件によって異なるが、塩基としてはナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩等の
無機塩基、たとえば金属アルコキサイド類、有機アミン
類、第四級アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イ
オン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩基による
方法の場′合において溶媒を使用する場合には親水性有
機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多い。還
元による方法による場合には、保護基の種類その他の条
件により異なるが、たとえばすす、亜鉛等の金属あるい
は２塩化クロム。

酢酸クロム等の金属化合物と、たとえば酢酸、プロピオ
ン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用する方法
、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が用い
られる。ここで接触還元による方法で使用される触媒と
しては、たとえば白金線、白金海綿、白金黒、酸化白金
、コロイド白金等の白金触媒、たとえばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素、パラ
ジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジウム
触媒、たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、漆原ニッ
ケル等のニッケル触媒等が挙げられる。また金属と酸に
よる還元方法の場合においてはたとえば鉄、クロム等の
金属とたとえば塩酸等の無機酸またはたとえばギ酸、酢
酸、プロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による
方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還元による方
法においてはたとえばメタノール、エタノール、プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール
類、酢酸エチル等が繁用される。また金属と酸による方
法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体の
ときは酸自身を溶媒として使用することもできる。酸に
よる方法、塩基による方法、還元による方法における反
応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行われる。さら
に、アミノ基の保護基がモノクロロアセチル基の場合に
は、たとえばチオ尿素またはＮ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウム等を使用することにより容易に脱離する
ことができる。要するに、アミノ基の保護基の除去は自
体公知の手段に従って支障なく行なうことができる。

製造法２ また、セフェム化合物（１）またはその塩あるいはエス
テルは、一般弐 ［式中、Ｒ４は前記と同意義を示す１で表わされる化合
物またはその塩あるいはエステルと、一般弐［式中、Ｒ
１およびＲ３は前記と同意義を示すコで表わされる化合
物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを
反応させ、必要に応じて任意の順序で保護基を除去する
、得られる塩あるいはエステルを対応するカルボキシレ
ートまたは遊離塩基へ変換するあるいは得られるカルボ
キシレートまたは遊離塩基を対応する薬理学的に受容さ
れる塩あるいはエステルへ変換するなどによって製造す
ることができる。

化合物（Ｖ）の塩としては、たとえば前記化合物（ｎ）
の塩の場合と同様な塩基との塩が用いられ、またそれら
の塩基は化合物（Ｖ）と共に反応系へ添加してもよく、
その塩基の添加量は通常化合物（Ｖ）１モルに対して約
ｌから１０モル、好ましくは約１から５モルである。化
合物（Ｖ）のエステルとしては、上記セフェム化合物（
１）で述べた様なエステルが用いられる。

化合物（ＶＩ）のカルボキシル基における反応性誘導体
としては、たとえば常法に従って製造することができる
酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、活
性チオエステルなどが用いられ、このような反応性誘導
体を具体的に述べると次のとおりである。

１）酸ハライド： たとえば酸クロリド、酸プロミドなどが用いられる。

２）酸無水物： たとえばモノ低級アルキル炭酸混合酸無水物などが用い
られる。

３）活性アミド： たとえばピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどと
のアミドが用いられる。

４）活性エステル： たとえばメトキシメチルエステル、ベンゾトリアゾール
エステル、４−ニトロフェニルエステル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステルなどのエス
テルのほか、１−ヒドロキシ−１１−１−２−ピリドン
、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドなどとのエステルなどが用いられる。

５）活性チオエステル： たとえば２−ピリジルチオール、２−ベンゾチアゾリル
チオールなどの複素環チオールなどとのチオエステｔＣ
などが用いられる。

本反応では化合物（ＶＩ）またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体は化合物（Ｖ）またはその塩あるい
はエステル１モルに対して１モル以上、好ましくは約１
から４モル用いる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。

溶媒としては、たとえば水、゛　アセトンなどのケトン
類、テトラヒドロフラン。

ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニ
トリル類、ジクロロメタン、クロロホルム。

１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられ、
これらは一種又は二種以上適当な割合で混合して用いて
もよい。化合物（Ｖｌ）を遊離のまま使用する場合には
、縮合剤の存在下、に反応を行なうのが好ましい。縮合
剤としてはたとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド。

Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド。

Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−”ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドなどが用いられる。また、たとえば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、た
とえばトリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン。

ピコリン、ルチジンなどの第三級アミン等の塩基の存在
下に反応を行なうこともできる。これらの塩基は反応を
促進するかあるいは反応で生成する酸を中和するかある
いは原料を溶解しやすくするような効果があり、通常化
合物（Ｖ）またはその塩あるいはエステル１モルに対し
て約０．０１から１０モル好ましくは約０．１から５モ
ル用いられる。反応温度はとくに限定されないが、通常
的−３０から５０℃で行なわれることが多い。反応時間
は数分から数十時間程度（たとえば５分から３０時間な
ど）である。本反応で得られる生成物は製造法ｌの場合
と同様に公知の手段により単離精製され得る。また生成
物に保護基が存在している場合には、必要ならば前記の
ような通常の方法によりその保護基を除去するとセフェ
ム化合物（１）またはその塩あるいはエステルが得られ
る。

製造法３ セフェム化合物（Ｉ）またはその塩あるいはエステルは
一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義を示す］で表わ
される化合物またはその塩あるいはエステルと一般式 ％式％（） ［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその反応性誘導体とを反応させ、必要に応じて
任意の順序で保護基を除去する、得られる塩あるいはエ
ステルを対応するカルボキシレートまたは遊離塩基へ変
換するあるいは得られるカルボキシレートまたは遊離塩
基を対応する薬理学的に受容される塩あるいはエステル
へ変換するなどによって製造することができる。

本性はヒドロキシイミノ化合物（■）またはその塩に対
して一般弐Ｒ’ＯＨで示される化合物（■）またはその
反応性誘導体を反応させてセフェム化合物（１）または
その塩あるいはエステルを製造する方法である。化合物
（■）の塩及びエステルとしては、たとえば前記化合物
（１）の塩（酸付加塩）及びエステルなどがそれぞれ用
いられる。化合物（■）はそのままあるいはその反応性
誘導体として用いられる。化合物（■）の反応性誘導体
はヒドロキシイミノ化合物（■）の水素原子とともに脱
離する基を有するＲ’ＯＨの誘導体、たとえば一般弐Ｒ
’Ｙで表わされる化合物や、ジアゾアルカン、ジアルキ
ル硫酸等が用いられる。ここでＹはハロゲン原子、モノ
置換スルホニルオキシ基などを示す。Ｙで示されるハロ
ゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素などが用いられる。Ｙ
で示されるモノ置換スルホニルオキシ基としてはたとえ
ばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシな
どのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリール
スルホニルオキシ基などが用いられる。また、たとえば
ジアゾメタン、ジアゾエタンなどのジアゾアルカン、ジ
メチル硫酸、ジエチル硫酸などのジアルキル硫酸なども
用いられる。

化合物（■）またはその塩あるいはエステルは製造法２
で述べたアシル化反応（Ｒ’＝Ｈのアシル化剤を用いる
）または製造法ｌで述べた３位置換反応（Ｒ’＝Ｈの原
料化合物（ＩＩ）またはその塩あるいはエステルを用い
る）にしたがって製造することができる。

（１）Ｒ’ＯＨを使用する場合： 適当な脱水剤を用いてヒドロキシイミノ化合物（■）ま
たはその塩あるいはエステルと化合物（■）とを反応さ
せセフェム化合物（１）またはその塩あるいはエステル
を製造する。このような目的に使用される脱水剤として
はたとえばオキシ塩化リン。

塩化チオニル、アゾジカルボン酸ジアルキル（通常、ホ
スフィンとの共存で使用される）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドなどが用いられ、好ましくはト
リフェニルホスフィン共存下のアゾジカルボン酸ジエチ
ルである。トリフェニルホスフィン共存下でアゾジカル
ボン酸ジエチルを用いる反応は、通常無水の溶媒中で行
なわれ、前記のエーテル類、芳香族炭化水素類などが使
用される。

ヒドロキシイミノ化合物（■）またはその塩あるいはエ
ステル１モルに対して化合物（■）、アゾジカルボン酸
ジエチル、トリフェニルホスフィンはいずれも約１から
１．５モル用いられる。反応温度は約０から５０℃であ
る。反応時間は約１から４日間である。

（２）Ｒ’Ｙを使用する場合： Ｒ’Ｙとヒドロキシイミノ化合物（■）またはその塩あ
るいはエステルとの反応は通常のエーテル化反応であっ
て、溶媒中で行なわれる。溶媒としては製造法ｌの項で
述べたエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類
、芳香族炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類
、アルコール類、水などの溶媒もしくはこれらの混合溶
媒が用いられる。

好ましくは水と混合しうる溶媒と水との混合溶媒（たと
えば含水メタノール、含水エタノール、含水アセトン、
含水ジメチルスルホキシドなど）である。

本反応は適当な塩基の存在下に円滑に進行させることも
できる。このような塩基としてはたとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属塩、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物などの無機塩基が用いられる
。また本反応をｐＨ７，５から８．５の緩衝液中で行な
ってもよい。

化合物（■）またはその塩あるいはエステル１モルに対
して使用する試薬Ｒ’Ｙおよび塩基のモル数はそれぞれ
約１から５、約１からＩＯ１好ましくはそれぞれ約１か
ら３、約１から５である。反応温度は約−３０から１０
０℃、好ましくは約０から８０℃の範囲である。反応時
間は約１０分から１５時間、好ましくは約３０分から５
時間である。

（３）ジアゾアルカンを使用する場合；反応は通常溶媒
中で行なわれる。溶媒としては前記のエーテル類、芳香
族炭化水素類などが用いられる。ヒドロキシイミノ化合
物（■）またはその塩あるいはエステルを溶媒に溶解し
たのち、ジアゾアルカンの溶液を加えると反応は進行す
る。ジアゾアルカンは化合物（■）またはその塩あるい
はエステル１モルに対して約１から１０モル、好ましく
は約１から５モル使用する。反応は比較的低温で行なわ
れ約−５０から２０℃、好ましくは約−３０から０℃で
ある。反応時間は約１分から５時間、好ましくは約１０
分から１時間である。

（４）ジアルキル硫酸を使用する場合：反応は通常、水
もしくは水と混合しうる溶媒と水との混合溶媒中で行な
われる。混合溶媒としてはたとえば上記製造法（２）で
あげた含水溶媒などがここでも用いられる。この反応は
通常、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物などの無機塩基の存在下に行な
われる。ジアルキル硫酸は化合物（■）またはその塩あ
るいはエステル１モルに対して約０．５から１０モル、
好ましくは約１から２モル使用する。

反応温度は約２０から１００℃、好ましくは約５０から
ｌＯ゛０℃の範囲である。反応時間は約１０分から５時
間、好ましくは約３０分から３時間である。

上記した反応ののち、必要により上記製造法ｌで述べた
と同様にして保護基の除去および単離精製を行うことに
より本発明の目的のセフェム化合物（Ｉ）またはその塩
あるいはエステルを得ることができる。

また、上記製造法１〜３で得られるセフェム化合物（１
）がカルボキシレートまたは遊離塩基である場合は、常
法に従って対応する薬理学的に受容され得る塩あるいは
エステルへ変換してもよく、得られる化合物が塩あるい
はエステルである場合は常法に従って対応するカルボキ
シレートまたは遊離塩基へ変換してもよい。これらの変
換は、上記保護基の除去前あるいは後に行うことができ
る。

上記製造法１〜３において、セフェム化合物（１）また
はその塩あるいはエステル（シン［Ｚコ一体）がそのア
ンチ［Ｅ］−異性体との混合物として得られる場合があ
る。混合物から所望のシン異性体（即ちセフェム化合物
（Ｉ）またはその塩あるいはエステル）を分離するには
自体公知の方法またはそれに準する方法が適用される。

それらの方法としてはたとえば溶解性、結晶性などの差
を利用した分別法、クロマトグラフィーによる分離法な
どが用いられる。

なお、上記の製造法１．２において、用いられる原料化
合物（ＩＩ）またはその塩あるいはエステルは、たとえ
ばザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｔｈ
ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）
、　３６巻、１０２０頁（１９８３年）および３７巻、
５５７頁（１９８４年）等に記載の方法あるいはそれに
準じた方法などによって得ることができる。また、化合
物（ＩＩＩ）は、たとえば後に参考例として示される方
法またはテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、
　２３巻、３８７頁（１９６７年）等に記載の方法ある
いはそれに準じた方法などによって得ることができる。

化合物（Ｖ）またはその塩あるいはエステルは、たとえ
ば一般弐 ［式中、Ｒ８は上記Ｒ２及びＲ４で述べたごときアミノ
基の保護基を意味するコで表わされる化合物またはその
塩あるいはエステルと化合物（Ｉ［［）またはその塩と
を反応させ、次いでアミノ基の保護基を除去するなどに
よって製造することができる。具体的には、化合物（Ｉ
Ｘ）またはその塩あるいはエステルと化合物（ｎｌ）ま
たはその塩との反応は、たとえば前記化合物（ｎ）また
はその塩あるいはエステルと化合物（ＩＩＩ）またはそ
の塩との反応と同様にして行うことができる。同反応後
前記のごとき方法でアミノ基の保護基を除去し、必要に
応じて常法に従って塩あるいはエステルに変換すること
により化合物（Ｖ）またはその塩あるいはエステルが得
られる。化合物（ＩＸ）の塩及びエステルとしては、た
とえば化合物（ｎ）の塩（塩基との塩）及びエステルな
どがそれぞれ用いられる。さらに、化合物（’／［）は
、たとえば特開昭５７−１５８７６９などに記載の方法
あるいはそれに準じた方法などによって製造することが
できる。

作用 本発明のセフェム化合物゛（■）またはその塩あるいは
エステルはスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および
動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、たと
えば気道感染症、***症などの予防ならびに治療の
ために使用されうる。セフェム化合物（Ｉ）またはその
塩あるいはエステルの抗菌スペクトルの特徴としてつぎ
のような点があげられる。

（１）　　多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性
を示す。

（２）　グラム陽性菌（たとえば黄色ブドウ球菌。

ジフテリア菌など）に対して高い活性を有している。

（３）メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対しても優れた
活性を示す。

（４）緑膿菌に対して高い活性を示し、通常のセフェム
系抗生物質に感受性のない緑膿菌に対しても顕著な効果
を示す。

（５）　シトロバクタ−フロインデイ、エンテロバクタ
−クロアカニなどに属するβ−ラクタマーゼ高度産生臨
床分離株に対しても優れた活性を有している。

特に緑膿菌をはじめとするシュウトモナス属微生物に対
しては従来からアミカシン、ゲンタマイシンなどのアミ
ノグリコシド系抗生物質が用いられてきたが、セフェム
化合物（１）またはその塩あるいはエステルはこれらの
アミノグリコシド類に匹敵する抗菌力を示すばかりでな
く、人および動物に対する毒性がアミノグリコシド類よ
りも格段に低い等の抗菌剤としての大きな利点を持って
いる。

実験例１ 下記の実施例で得られた目的物（Ｉ）につき、ＭＩＣ（
μｇ／りを下記方法により測定して下表にまとめた。

測定方法： 試験化合物（実施例！及び２で得られた化合物）のＭＩ
Ｃは寒天希釈法（ａｇａｒ　　ｄｉｌｕｔｉｏｎ　　ｎ
＋ｅｔｈｏｄ）により決定された。即ち、順次薄められ
た試験化合物の水溶液１．０−をシャーレ（ｐｅｔｒｉ
　　ｄｉｓｈ）に注ぎ、次にトリブテイカーゼ　ソイ　
アガー（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓｏｙ　ａｇａｒ）　
９　、０　ｍｌを注いで混ぜた。

その混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液（約１０’
ＣＦＵ／１ｎ１）を塗抹した。３７℃で一夜培養（ｉｎ
ｃｕｂａｔｉｏｎ）した後、試験菌の増殖を完全に阻害
する試験化合物の最低濃度を、最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　
Ｃ：ｍｉｎｉｍａｌ　　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　　ｃｏ
ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）とした。

試験菌： （１）スタフィロコッカス　アウレウス　３０８（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　　３０８　
　Ａ　−１）（２）スタフィロコッカス　アウレウス　
１８４０（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａＬＩｒｅ
Ｕｓ　ｆ　８４０　）（３）プロテウス　モルガニイ　
ＩＦｏ　　３１６８（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ　　Ｉ　ＰＯ３１６８）（４）シュードモナス　アエ
ルギノサ　ＰＯ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ　Ｐ　９　）結　果： この結果より、セフェム化合物（Ｉ）またはその塩ある
いはエステルは臨床上重要視されている病原性細菌の代
表的な菌株に対してバランスよく優れた抗菌作用を示す
ことが明らかである。

実験例２ 下記実施例１で得られたセフェム化合物（Ｉ）を用いて
、直腸内投与時の血中濃度（血漿中濃度）を次の方法で
測定し、結果を下表に示す。

方　法： 下記実施例３で得られた半割（実施例１で得られた目的
物を含有する）を、２０時間絶食させた３匹の雄ラット
Ｎｏ、　１〜３　（１ｌｉｓｔｅｒ系、体重３００〜４
００ｇ）の直腸内に投与（実施例１で得られた目的物に
換算して５０　ｍｇ／　ｋｇ）　Ｌ、投与後肛門部を接
着剤で閉じた。その後０．５．！、２及び４時間後に尾
静脈より採血し、実施例Ｉで得られた目的物の血漿中濃
度を生物学的検定法により定量した。検定間は、エシェ
リヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｔ）
Ｎ　Ｉ　ＨＪ　、プロテウス・レットゲリ−（Ｐｒｏｔ
ｅｕｓ　　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）ＡＴ　ＣＣ９２５０を用
いた。

結果 ＮＴ〜未検定 上記表より、本発明のセフェム化合物（１）またはその
塩あるいはエステルは、半割の形で投与すると直腸より
非常によく吸収されることが明らかである。

実施例 以下に参考例、実施例で本発明をさらに詳しく説明する
。しかしこれらは単なる例であって本発明を何ら限定す
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにお
ける溶出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観
察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレ
ートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ　！！
１−を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで
溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検
出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社
製のキーゼルゲル６０（２３０〜４００メツシユ）を用
いた。“セファデックス”はファルマシア・ファイン・
ケミカルズ社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　Ｆｉｎｅ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ）製である。

ＸＡＤ−ｎ樹脂はローム・アンド・・ハース社（Ｒｏｈ
Ｉｌｌ＆Ｈａｓｓ　Ｃｏ、）製である。ＮＭＲスペクト
ルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用
いてＸＬ　−１００Ａ（１００ＭＨｚ）、ＥＭ３６０（
６０ＭＨｚ）、ＥＭ　３９０　（９０ＭＨｚ）またはＴ
８゜（６０ＭＩ４Ｚ）型スペクトロメーターで測定し、
全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において（）内に示
した数値は各溶媒の容量混合比である。参考例、実施例
中の記号は次のような意味を有する。

Ｓ　　　　　：シングレット ｄ　　　　　：ダブレット ｔ　　　　　ニトリブレット ｑ　　　　　：クワルテット ＡＢｑ　　　　：ＡＢ型クりルテット ｄｄ：ダブル　ダブレット ｌ１１＝マルチプレツト ｂｒ、　　　　　ニブロード Ｊ　　　　　；カップリング定数 参考例１ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸１．０８ｇ、
ジシクロへキシルカルボジイミド１．０３ｇおよびｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート０．７
６５ｇをジクロロメタン１００ｄに加え、室温で２時間
かき混ぜた後析出結晶をろ取した。一方７β−アミノー
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩１．２６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド２５−に懸濁し、次いで上記結晶を全量加えて室温で
４時間、５℃で１４時間かき混ぜた。反応液に水３０１
ｎｉと酢酸エチル１００滅を加えて振り混ぜ水層を分液
した。減圧下約１０−まで濃縮してシリカゲル（１７０
ｇ）カラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリ
ルで洗浄後アセトニトリルと水の混液（４：１）で溶出
し減圧下に２０蔵まで濃縮した。次にＸＡＤ−Ｉ［（２
００ＭＬ）カラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄
後ｌＯ％（Ｖ／Ｖ）エタノールで溶出した。減圧下に濃
縮し凍結乾燥すると、７β−［２−（５−アミノ−１，
２゜４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩　　１．２
９ｇが無色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３０Ｇ、１７６０．１
６７０．１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ｄｓ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
）δ：１，２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、９６（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１２１１２）、４
．１６（２１１，ｑ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）　。

４．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ）、５．６０（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝　５．８Ｈｚ）元素分析値：Ｃ１４Ｈ＋５
ＮｅＮａＯａＳｔ”　２ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，３４，５７二Ｈ，：１．９４；　Ｎ
、Ｌ７．２８実測値（％）：Ｃ，３４，７６；　Ｈ，３
，８４；　Ｎ、１７．１８同様にして下記の化合物が得
られた。

７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　１７６０．１６６
５．１６０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：４．１ｇ（
３１１，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、５．３０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．９２（１８，ｄ）元素分析値
：Ｃ＋、ＨｔｓＮａＮａｏａｓ　ｔ　’　２　ＨｔＯと
して 計算値（％）：Ｃ，３３，０５，Ｈ，３，６３，Ｎ、１
７．７９実測値（％）：Ｃ，３３，０９；　Ｈ，３，５
５，Ｎ、１７．６１参考例２ ３００滅容のステンレス製反応管に６−クロロイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン９．２１ｇと濃アンモニア水
１５０ｄを入れて封管し、１８０’Ｃで８時間反応させ
た。反応液を氷水で冷却後析出結晶をろ取し、水洗、乾
燥すると４．８８ｇの粗結晶が得られた。全量をエタノ
ール４０ｍから再結晶すると、６−アミノイミダゾ［１
，２−ｂ］ピリダジンが淡黄褐色結晶として３．２５ｇ
得られた。融点１９８．５〜２０１．５℃ ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ：　　６．２７（２Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）、　６．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　
７．４１（ＩＨ，ｓ）、　７．７２（ＬＨ，ｄＪ＝１０
Ｈｚ）、　７．７４（ＩＨ，Ｓ） 実施例１ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミドコ−３−［（６−アミノイミダゾ［１゜２−ｂ］ピ
リダジニウム＝１−イル）メチル］−３−セフェムー４
−カルボキシレート ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩４．３６ｇと６−アミノイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン２．６８ｇを乾燥したＮ、Ｎ
〜ジメチルホルムアミド８０ｄに溶かし、水冷下かき混
ぜながらエチル　０−フェニレンホスフェート６．００
ｇを滴下した。水冷下２時間かき混ぜた後反応液をシリ
カゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付した
。アセトニトリルおよびアセトニトリルと水の混液（７
：Ｉ）で洗浄後アセトニトリルと水の混液（４：１）で
目的物を溶出した。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥す
ると３．０７ｇの淡黄色粉末が得られた。

本島全量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして再
びシリカゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィーに
付した。前回と同様にして洗浄、溶出を行ない、目的物
を含む両分を集めて減圧下に濃縮後ＸＡＤ−Ｉ　Ｃ３０
０ｔｒｔＤカラムクロマトグラフイーに付した。水およ
び５％（Ｖ／Ｖ）エタノール　。

で洗浄後１０％（Ｖ／Ｖ）エタノールで溶出した。溶出
液を約半量まで濃縮後ろ過し、ろ液を再び約５０−まで
濃縮した。析出結晶をろ取し、水洗後五酸化ニリン上で
３０分間減圧下に乾燥すると、標記化合物が無色結晶と
して１．１０ｇ得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−Ｉ：　１７６５，１６０５，１
５２０．１５０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　！　０　＋　Ｄ　Ｃ
１２）δ：　　３．６３（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝１８Ｈｚ）
、　４．２６（３Ｂ、Ｓ）、　５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．５６（２Ｈ。

ＡＢＱ、Ｊ＝１５Ｈ２）、　６．０２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　７．４７（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　８．１０（２Ｈ，ｓ）、　８．３５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）元素分析値：Ｃ＋ｓＨ＋ｓ
Ｎ　＋ｏＯ＋ｔＳ　ｔ　・７　Ｈｔｏとして計算値（％
）：Ｃ，３４，７５；　　Ｈ，４，９１，Ｎ、２１．３
３実測値（％）：Ｃ，３４，６２；　　Ｈ，４，７１，
Ｎ、２１．０６実施例２ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（６−アミノイミダゾ［１゜２−ｂ］ピ
リダジニウム−１〜イル）メチル］−３−セフェムー４
−カルボキシレート ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトア
ミドコ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩４５０ｍｇと６−アミノイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン２６８ｍｇを乾燥したＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドｌ〇−に溶かし、水冷下かき混
ぜながらエチル　〇−フェニレンホスフェート６００ｍ
ｇを加えた。水冷下２時間かき混ぜた後反応液をシリカ
ゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付した。ア
セトニトリルおよびアセトニトリルとの水の混液（７：
１）で洗浄後アセトニトリルと水の混液（５：　１　）
で目的物を溶出した。溶出液を減圧下に濃縮後ＸＡＤ−
ｎ（１００ｍｌりカラムクロマトグラフィーに付した。

水で洗浄後１０％（Ｖ／Ｖ）エタノールで目的物を溶出
した。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると、標記化
合物が無色粉末として２１１ｍｇ得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　１７７０，１６６５，１
６１０，１５２５，１５１ＯＮＭＲ（ｄｏ−ＤＭＳＯ＋
Ｄ、０）δ：　　１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　３．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４４８
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．２５（ＩＨ，ｄｊ＝
５Ｈｚ）、　５．３４（２Ｈ，ｓ）。

５．９０（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．３７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

８．１０（２Ｌｓ）、　８Ｊ９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）実施例３ ７β−［２−（５−アミノ−！、２．４−チアジアゾー
ルー３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミドコ−３−［（６−アミノイミダゾ［１゜２−ｂ］ピ
リダジニウム−１−イル）メチル］−３−セフェムー４
−カルボキシレートの微粉末２５０Ｉｌ１ｇとイソカカ
オＭＯ−５（花王株式会社製）４７５０ｍｇを４０〜４
５℃で均一になるまで攪拌した後、さらに攪拌して約３
５℃になってからプラスチック製半割コンテナーに充填
し、徐々に冷却して半割を得た。

発明の効果 本発明セフェム化合物（１）またはその塩あるいはエス
テルは、臨床分離株間たとえばシトロバクタ−フロイン
デイ（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｆｒｅｕｎｄｉｔ）
、エンテロバクタ−クロアカニ（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒｃ　１ｏａｃａｅ）などに属する臨床分離株間を
含むグラム陽性及び陰性菌に対して広範囲の抗菌スペク
トルを有しており、これらの菌に基づく感染症に対し有
効な抗菌剤を提供することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す］で表わされる
   セフェム化合物またはその塩あるいはエステル。
2. （２）請求項（１）記載のセフェム化合物またはその塩
   あるいはエステルを含有する抗菌剤。
3. （３）座薬を形成している請求項（２）記載の抗菌剤。