WO2014092154A1 - 肝線維症の予防または治療剤 - Google Patents

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WO2014092154A1
WO2014092154A1 PCT/JP2013/083339 JP2013083339W WO2014092154A1 WO 2014092154 A1 WO2014092154 A1 WO 2014092154A1 JP 2013083339 W JP2013083339 W JP 2013083339W WO 2014092154 A1 WO2014092154 A1 WO 2014092154A1
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pyrazino
ylmethyl
liver fibrosis
carboxamide
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剛直 小田上
弘行 小路
小原　道法
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株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ
公益財団法人東京都医学総合研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for liver fibrosis, and more particularly to a prophylactic or therapeutic agent for liver fibrosis including a CBP / ⁇ -catenin inhibitor.
  • Liver fibrosis is an extracellular form of collagen or complex carbohydrates in the process of repairing hepatocytes necrotic due to various liver disorders such as viral hepatitis, alcoholic liver disorder, autoimmune liver disorder, and metabolic liver disorder. Production of fibrous tissues called matrix is promoted, and these fibrous tissues are gradually accumulated as the disease progresses.
  • hepatitis C virus is easily established after infection and shifts to chronic hepatitis.
  • chronic hepatitis the production of matrix exceeds decomposition and absorption, and then progresses to liver cirrhosis in which the liver is cured by the fibrous tissue after passing through the fibrosis in which the fibrous tissue continues to accumulate.
  • Liver cirrhosis which is the terminal symptom of chronic hepatitis, develops hepatocellular carcinoma at a high rate, but there is no radical treatment except for liver transplantation, and development of a treatment method that induces defibrosis at the stage of liver fibrosis before cirrhosis Is an urgent need.
  • Patent Documents 1, 2 and the like disclose liver fibrosis inhibitors containing hydroquinone derivatives, proanthocyanidins and the like as active ingredients. The study is not limited to models with acute cirrhosis induced by chemical substances such as carbon chloride, and has not been verified with models ranging from slow and persistent chronic hepatitis caused by hepatitis virus to liver fibrosis and cirrhosis.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic / therapeutic agent for liver fibrosis having an excellent prophylactic / therapeutic effect, particularly a prophylactic / therapeutic agent for hepatic fibrosis caused by hepatitis virus.
  • the present inventors have intensively studied the establishment of an appropriate animal model of hepatic fibrosis caused by hepatitis virus.
  • hepatitis virus protein was expressed at any time, and after chronic hepatitis and liver fibrosis
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor has an excellent prevention / treatment effect on liver fibrosis.
  • the present invention has been completed.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a prophylactic or therapeutic agent for liver fibrosis comprising a CBP / ⁇ -catenin inhibitor.
  • the preventive or therapeutic agent according to [1] wherein the liver fibrosis is liver fibrosis caused by hepatitis virus infection.
  • a CBP / ⁇ -catenin inhibitor is represented by the following general formula (I):
  • R 7 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, substituted Optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl or substituted Is a good heterocycloalkyl), G represents —NH—, —NR 6 —, —O—, —CHR 6 — or —C (R 6 ) 2 —.
  • R 6 is independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl.
  • R 1 is an optionally substituted arylalkyl, an optionally substituted heteroarylalkyl, an optionally substituted cycloalkylalkyl or an optionally substituted heterocycloalkylalkyl;
  • R 2 represents —W 21 —W 22 —Rb—R 20 (Where W 21 is — (CO) — or — (SO 2 ) —;
  • W 22 is a bond, —O—, —NH—, or optionally substituted lower alkylene;
  • Rb is being coupled or substituted be also substituted lower alkylene; and
  • R 20 is alkyl optionally substituted, alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, may be substituted
  • R 3 is an optionally substituted alkyl, a substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an
  • a CBP / ⁇ -catenin inhibitor is (6S, 9S) -N-benzyl-6- (4-hydroxybenzyl) -2,9-dimethyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [2, 1-c] [1,2,4] triazine-1-carboxamide, (6S, 9S) -2-Allyl-N-benzyl-6- (4-hydroxybenzyl) -9-methyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino [ 2,1-c] [1,2,4] triazine-1-carboxamide, (6S, 9S) -N-benzyl-6- (4-hydroxybenzyl) -9-methyl-8- (naphthalen-1-ylmethyl) -4,7-dioxohexahydropyrazino [2,1-c] [
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor is 4-((((6S, 9S, 9aS) -1- (benzylcarbamoyl) -2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8- (quinolin-8-ylmethyl) octahydro-1H-pyrazino [2,1- c] [1,2,4] triazin-6-yl) methyl) phenyl dihydrogen phosphate, and (6S, 9S, 9aS) -N-benzyl-6- (4-hydroxybenzyl) -2,9-dimethyl- Prevention according to [4], selected from 4,7-dioxo-8- (quinolin-8-ylmethyl) octahydro-1H-pyrazino [2,1-c] [1,2,4] triazine-1-carboxamide Or therapeutic agent.
  • a CBP / ⁇ -catenin inhibitor used for the prevention or treatment of liver fibrosis [8] The inhibitor according to [7], wherein the liver fibrosis is liver fibrosis caused by hepatitis virus infection. [9] The inhibitor according to [7], wherein the liver fibrosis is liver fibrosis due to infection with hepatitis C or hepatitis C virus. [10] A method for preventing or treating liver fibrosis, comprising administering an effective amount of a CBP / ⁇ -catenin inhibitor to a mammal. [11] The method according to [10], wherein the liver fibrosis is liver fibrosis caused by hepatitis virus infection.
  • liver fibrosis is liver fibrosis resulting from infection with hepatitis C or hepatitis C virus.
  • the use according to [13], wherein the liver fibrosis is liver fibrosis resulting from infection with hepatitis C or hepatitis C virus.
  • a prophylactic / therapeutic agent for liver fibrosis having an excellent prophylactic / therapeutic effect can be provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing the production schedule of liver fibrosis model mice (Cre / loxP / HCV-MxCreTg mice) and the schedule of CBP / ⁇ -catenin inhibitor administration (Examples 1 and 2).
  • FIG. 2 is a diagram showing liver histological staining (hematoxylin / eosin staining) when a CBP / ⁇ -catenin inhibitor was administered to a liver fibrosis model mouse (Cre / loxP / HCV-MxCreTg mouse).
  • FIG. 1 is a diagram showing the production schedule of liver fibrosis model mice (Cre / loxP / HCV-MxCreTg mice) and the schedule of CBP / ⁇ -catenin inhibitor administration (Examples 1 and 2).
  • FIG. 2 is a diagram showing liver histological staining (hematoxylin / eosin staining) when a CBP /
  • FIG. 3 is a diagram showing liver histological staining (silver staining) when a CBP / ⁇ -catenin inhibitor was administered to a liver fibrosis model mouse (Cre / loxP / HCV-MxCreTg mouse).
  • FIG. 4 is a diagram showing liver histological staining (Azan staining) when a CBP / ⁇ -catenin inhibitor was administered to liver fibrosis model mice (Cre / loxP / HCV-MxCreTg mice).
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for hepatic fibrosis containing a CBP / ⁇ -catenin inhibitor. Details will be described below.
  • “Lower” means that unless otherwise indicated, the number of carbon atoms constituting a given radical is between 1 and 6 (preferably between 1 and 4).
  • Optionally substituted means that unless otherwise indicated, a given group may consist solely of hydrogen substituents with available valences, or one or more hydrogens with available valences. This means that it may further contain a substituent which is not.
  • a substituent that is not hydrogen can be any substituent that can be attached to an atom of a given group that is specified to be substituted.
  • substituents include —R 8 , —OH, —OR 8 , —OC (O) R 8 , —OC (O) OR 8 , —COOH, —COOR 8 , —CONH 2 , —CONHR 8 , — CONR 8 R 4 , —NH 2 , —NHR 8 , —NR 8 R 4 , —SH, —SR 8 , —SO 2 R 8 , —SO 2 NH 2 , —SO 2 NHR 8 , —SO 2 NR 8 R 4 , —SO 3 H, —SOR 8 , —NHC (NH 2 ) ( ⁇ NH), —NHC (NHR 8 ) ( ⁇ NR 4 ), —OP ( ⁇ O) (OH) 2 , —OP ( ⁇ O ) (ONa) 2 , —OP ( ⁇ O) (OR 8 ) 2 , —OP ( ⁇ O) (OR 8 ) (OH), —OP ( ⁇ O) (OH),
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine. “Halo” means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Alkyl means a straight-chain or branched, saturated aliphatic, group having a chain of carbon atoms.
  • C XY alkyl is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the chain.
  • the number of carbon atoms in the chain is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, and still more preferably 1 to 4.
  • Comprehensive examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl and isohexyl.
  • Alkenyl means a straight or branched carbon chain containing at least one carbon-carbon double bond.
  • C XY alkenyl is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the chain.
  • the number of carbon atoms in the chain is preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6, and further preferably 2 to 4.
  • Comprehensive examples of alkenyl include ethenyl (vinyl), allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl and 2-methyl-2-butenyl. .
  • Alkynyl means a straight or branched carbon chain containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • C XY alkynyl is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the chain.
  • the number of carbon atoms in the chain is preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6, and further preferably 2 to 4.
  • Comprehensive examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like.
  • Alkylene unless otherwise indicated, means a straight or branched, saturated aliphatic, multivalent carbon chain.
  • C XY alkylene is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the chain.
  • the number of carbon atoms in the chain is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, and still more preferably 1 to 4.
  • alkylene examples include methylene (—CH 2 —), ethylene (—CH 2 CH 2 —), methylmethylene (—CH (CH 3 ) —), 1,2-propylene (—CH 2 CH ( CH 3 ) —), 1,3-propylene (—CH 2 CH 2 CH 2 —), 1,2-butylene (—CH 2 CH (CH 2 CH 3 ) —), 1,3-butylene (—CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) —), 1,4-butylene (—CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —), 2-methyltetramethylene (—CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 —), penta Examples include methylene (—CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —), 1,2,3-propanetriyl, 1,3,3-propanetriyl, and the like.
  • Oxy means an —O— group. It is pointed out that the oxy group may be further substituted with various substituents to form various oxy groups, including hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy and the like.
  • Thio refers to the group —S—. It is pointed out that the thio group may be further substituted with various substituents to form various thio groups, including mercapto, alkylthio, arylthio, heteroarylthio and the like.
  • “Sulfinyl” means a —SO— group. It is pointed out that the sulfinyl group may be further substituted with various substituents to form various sulfinyl groups, including alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl and the like.
  • “Sulfonyl” means the radical —SO 2 —. It is pointed out that the sulfonyl group may be further substituted with various substituents to form various sulfonyl groups including alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl and the like.
  • Alkoxy means an oxygen moiety having a further alkyl substituent.
  • C XY alkoxy is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the chain.
  • the number of carbon atoms in the chain is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, and still more preferably 1 to 4.
  • Comprehensive examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tert-pentoxy, hexyloxy and isohexyloxy .
  • Heteroatom refers to an atom that is not a carbon or hydrogen atom. Specific examples of heteroatoms include, but are not limited to nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Aryl is a monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic, tricyclic) group that is aromatic when each ring is aromatic or fused to one or more rings It means a group that forms a ring.
  • C XY aryl is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the ring assembly. The number of carbon atoms in the ring is preferably 6 to 14, more preferably 6 to 10.
  • Comprehensive examples of aryl include phenyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenalenyl and the like.
  • Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic group in which at least one ring atom is a heteroatom and the remaining ring atoms are carbon.
  • XY membered heteroaryl is typically used where X and Y indicate the number of carbon and heteroatoms in the ring assembly. The number of carbon atoms and heteroatoms in the ring is preferably 5 to 14, more preferably 5 to 10.
  • Monocyclic heteroaryl groups include cyclic aromatic groups having 5 or 6 ring atoms, where at least one ring atom is a heteroatom and the remaining ring atoms are carbon, It is not limited to these. Nitrogen atoms can be quaternized if necessary, and sulfur atoms can be oxidized if necessary.
  • heteroaryl groups of the present invention include furan, imidazole, isothiazole, isoxazole, oxadiazole, oxazole, 1,2,3-oxadiazole, pyrazine, pyrazole, pyridazine, pyridine , Pyrimidine, pyrrole, thiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole and tetrazole, but are not limited to these.
  • “Heteroaryl” also refers to a bicyclic or tricyclic ring (the heteroaryl ring is independently selected from the group consisting of aromatic rings, cycloalkyl rings, and other monocyclic heteroaryl or heterocycloalkyl rings.
  • bicyclic or tricyclic heteroaryl include benzofuran (eg, benzo [b] furan), benzothiophene (eg, benzo [b] thiophene), benzimidazole, benzotriazine (eg, benzo [ e] [1,2,4] triazine, benzo [d] [1,2,3] triazine), pyridopyrimidine (eg, pyrido [4,3-d] pyrimidine, pyrido [3,4-d] pyrimidine Pyrido [3,2-d] pyrimidine, pyrido [2,3-d] pyrimidine), pyridopyrazine (eg, pyrido [3,4-b] pyrazine, pyrido [2,3-b] pyrazine), pyridopyridazine (Eg, pyrido [2,3-c] pyrid
  • Cycloalkyl means a non-aromatic, saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic or bridged polycyclic ring group.
  • C XY cycloalkyl is typically used where X and Y indicate the number of carbon atoms in the ring assembly. The number of carbon atoms in the ring is preferably 3 to 10, more preferably 3 to 8.
  • heterocycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 2,5-cyclohexadienyl, bicyclo [2.2.2] octyl, adamantan-1-yl, decahydronaphthyl And bicyclo [2.2.1] hept-1-yl and the like.
  • Heterocycloalkyl means cycloalkyl as defined in this application, wherein one or more of the atoms forming the ring is a heteroatom independently selected from N, O, or S.
  • C XY heterocycloalkyl is typically used where X and Y indicate the number of carbon and heteroatoms in the ring assembly.
  • the number of carbon atoms and heteroatoms in the ring is preferably 3 to 10, more preferably 3 to 8.
  • Comprehensive examples of heterocycloalkyl include piperidyl, 4-morpholyl, 4-piperazinyl, pyrrolidinyl, perhydropyrrolidinyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl and the like.
  • arylalkyl is a straight or branched chain substituted by an aryl group such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl. Means an alkyl group.
  • fused ring refers to a set of multiple rings in which the rings constituting the ring set are linked so that ring atoms common to the two rings are directly bonded to each other.
  • Common fused rings include decalin, naphthalene, anthracene, phenanthrene, indole, furan, benzofuran, quinoline, and the like.
  • a compound having a fused ring system may be saturated, partially saturated, or aromatic.
  • a “bridged ring” refers to a ring that is bonded to another ring to form a compound having a bicyclic structure, and the two ring atoms common to both rings are not directly bonded to each other.
  • Comprehensive examples of general compounds having a bridged ring include adamantine, borneol, norbornane and 7-oxabicyclo [2.2.1] heptane.
  • Protected derivative means a derivative of a compound in which a reactive site or sites are blocked with a protecting group.
  • a comprehensive list of suitable protecting groups can be found in T.W. W. , Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. Can be found in 1999.
  • “Isomers” means any compounds having the same molecular formula but differing in the nature or order of bonding of their atoms or in the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers”. Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereomers”, and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are termed “enantiomers” or sometimes “optical isomers”. A carbon atom bonded to four different substituents is termed a “chiral center”. A compound with one chiral center has two enantiomeric forms with opposite chirality. A mixture of the two enantiomeric forms is called a “racemic mixture”.
  • a compound having more than one chiral center has 2 n-1 enantiomeric pairs, where n is the number of chiral centers.
  • Compounds having more than one chiral center may exist as ethers that are individual diastereomers or as mixtures of diastereomers (referred to as “diastereomeric mixtures”).
  • stereoisomers can be characterized by the absolute configuration of that chiral center. Absolute configuration refers to the spatial configuration of substituents attached to the chiral center.
  • Enantiomers are characterized by the absolute configuration of their chiral centers and are indicated by the R- and S-rank rules of Cahn, Ingold and Prelog. Provisions for stereochemical nomenclature, methods for determination of stereochemistry, and separation of stereoisomers are well known in the art (eg, “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
  • Animal refers to humans, non-human mammals (eg, mice, rats, hamsters, dogs, cats, rabbits, cows, horses, sheep, goats, pigs, monkeys, deer, etc.) and non-mammals (eg, birds, etc.). )including.
  • non-human mammals eg, mice, rats, hamsters, dogs, cats, rabbits, cows, horses, sheep, goats, pigs, monkeys, deer, etc.
  • non-mammals eg, birds, etc.
  • “Pharmaceutically acceptable” means generally useful in the preparation of pharmaceutical compositions that are safe, non-toxic, and not biologically or otherwise undesirable, and human It can be tolerated not only for pharmaceutical use but also for veterinary use.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “salt”, as defined above, means a salt of a compound of the present invention that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity.
  • Such salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; or, for example, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvin Acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, o- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone Acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzene
  • Liver fibrosis is an extracellular form of collagen or complex carbohydrates in the process of repairing hepatocytes necrotized by various liver disorders such as viral hepatitis, alcoholic liver disorder, autoimmune liver disorder, and metabolic liver disorder. Production of fibrous tissues called matrix is promoted, and these fibrous tissues are gradually accumulated as inflammation progresses.
  • Liver disorders causing liver fibrosis are not particularly limited, but viral hepatitis, alcoholic liver disorder, autoimmune liver disorder, drug-induced liver disorder, metabolic liver disorder (fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, hemochroma As the liver fibrosis to be prevented or treated according to the present invention, those caused by viral hepatitis are preferable.
  • the pathogenic virus of viral hepatitis is not particularly limited, and examples include hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, hepatitis E virus, etc., and hepatitis after hepatitis C caused by hepatitis C virus. Embodiments leading to fibrosis are preferred.
  • Treatment of liver fibrosis means to completely cure the pathology of liver fibrosis, to suppress the progression or worsening of symptoms without complete cure, or to stop the progression of the pathology, or It means improving part or all of it and leading to the direction of healing.
  • Preventing liver fibrosis means preventing, suppressing or delaying the onset of the pathology of liver fibrosis.
  • Effective amount for treating liver fibrosis means an amount sufficient to achieve such treatment for liver fibrosis when administered to an animal to treat liver fibrosis To do.
  • Effectivee amount for preventing liver fibrosis means an amount sufficient to achieve such prevention for liver fibrosis when administered to an animal to prevent liver fibrosis To do.
  • CBP / ⁇ -catenin inhibitor acts as a mediator of Wnt signaling, binds to transcription factor Tcf / Lef (T cell factor / Lymphocyte enhancing factor), and various genes related to Wnt signaling (cyclin D1, c-Myc, etc.) ) And regulate cell proliferation and differentiation (He et al., 1998 Science 281 1509-1512: Kolligs et al., 1999 Mol. Cell. Biol. 19, 5696-5706: Crawford et al. 1999, Oncogene 18, 2883-2891: Shuttman et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 11, 5522-5527: Tetsu an. McCormick, 1999 Nature, 398,422-426).
  • CBP cyclic AMP responsive element binding protein
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor is not particularly limited as long as it inhibits the interaction between CBP and ⁇ -catenin. As a result, the binding between ⁇ -catenin and CBP is inhibited, and as a result, ⁇ -catenin complex The mode which suppresses the gene expression by is preferable.
  • CBP / ⁇ -catenin inhibition can be measured by a binding assay known per se (such as a radiobinding assay), a reporter assay, or the like.
  • a binding assay known per se such as a radiobinding assay
  • a reporter assay or the like.
  • the reporter assay described in WO2009 / 148192 can be used to inhibit Wnt signaling. It can be confirmed by measuring gene expression.
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor of the present invention is not particularly limited as long as it is defined above.
  • an antibody having an affinity for CBP and / or ⁇ -catenin polyclonal antibody, monoclonal antibody, Antibody
  • Preferred embodiments of the CBP / ⁇ -catenin inhibitor of the present invention include compounds having the following general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 7 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, substituted Optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl or substituted Is a good heterocycloalkyl), G represents —NH—, —NR 6 —, —O—, —CHR 6 — or —C (R 6 ) 2 —.
  • R 6 is independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and optionally substituted alkynyl.
  • R 1 is an optionally substituted arylalkyl, an optionally substituted heteroarylalkyl, an optionally substituted cycloalkylalkyl or an optionally substituted heterocycloalkylalkyl;
  • R 2 represents —W 21 —W 22 —Rb—R 20 (Where W 21 is — (CO) — or — (SO 2 ) —;
  • W 22 is a bond, —O—, —NH—, or optionally substituted lower alkylene;
  • Rb is being coupled or substituted be also substituted lower alkylene; and
  • R 20 is alkyl optionally substituted, alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, may be substituted
  • R 3 is an optionally substituted alkyl, a substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an
  • A is —CHR 7 —.
  • R 7 is an optionally substituted arylalkyl, an optionally substituted heteroarylalkyl, an optionally substituted cycloalkylalkyl, or an optionally substituted heterocycloalkylalkyl
  • G is —NH—, —NR 6 —, or —O—.
  • R 6 is lower alkyl or lower alkenyl
  • R 1 is —Ra—R 10
  • Ra is an optionally substituted lower alkylene
  • R 10 is an optionally substituted bicyclic fused aryl, or an optionally substituted bicyclic fused heteroaryl
  • R 2 represents — (CO) —NH—Rb—R 20 (Where Rb is optionally bonded or substituted lower alkylene, and R 20 is optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl
  • R 3 is C 1-4 alkyl
  • A is —CHR 7 —. (Where R 7 is hydroxy or arylalkyl optionally substituted with C 1-4 alkyl); G is —NH—, —NR 6 —, or —O—.
  • R 6 is C 1-4 alkyl or C 2-4 alkenyl
  • R 1 is —Ra—R 10
  • Ra is C 1-4 alkylene and R 10 is a bicyclic fused aryl or a bicyclic fused heteroaryl optionally substituted with halogen or amino
  • R 2 represents — (CO) —NH—Rb—R 20 (Where Rb is a bond or C 1-4 alkylene, and R 20 is aryl or heteroaryl
  • R 3 is C 1-4 alkyl
  • CBP / ⁇ -catenin inhibitor of the present invention include the following compounds.
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor of the present invention 4-((((6S, 9S, 9aS) -1- (benzylcarbamoyl) -2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8- (quinolin-8-ylmethyl) octahydro-1H-pyrazino [2,1- c] [1,2,4] triazin-6-yl) methyl) phenyl dihydrogen phosphate or (6S, 9S, 9aS) -N-benzyl-6- (4-hydroxybenzyl) -2,9-dimethyl- 4,7-Dioxo-8- (quinolin-8-ylmethyl) octahydro-1H-pyrazino [2,1-c] [1,2,4] triazine-1-carboxamide.
  • the Cre / loxP / HCV-MxCreTg mouse is a pathological model that can accurately evaluate pathological conditions ranging from hepatitis C to liver fibrosis, cirrhosis, and liver cancer.
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor of the present invention can be used as a human or animal (eg, mouse, rat, hamster) as a pharmaceutical preparation (eg, injection, capsule, tablet, powder, granule, etc.) formulated by a conventional method. , Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys).
  • a dose of about 0.01 to 1000 mg / kg (body weight) per day, preferably about 0.1 to 500 mg / kg (body weight) per day in terms of the amount of active ingredient,
  • the administration may be divided into several times, but the dose, administration method, and number of administrations can be appropriately changed depending on symptoms, age and the like.
  • carriers such as distilled water and physiological saline may be used.
  • tablets, powders, granules, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate Excipients such as starch paste, gum arabic, gelatin, sodium alginate, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose and other binders, magnesium stearate, talc and other lubricants, starch, agar, crystalline cellulose, calcium carbonate, Disintegrants such as sodium bicarbonate and sodium alginate may be used.
  • the active ingredient content in the formulation can vary between 1 and 99% by weight.
  • the active ingredient when taking the form of tablets, capsules, granules, powders, etc., it is preferable to contain 5 to 80% by weight of the active ingredient, and in the case of injections, it contains 1 to 10% by weight of the active ingredient. It is preferable to do so.
  • Oral administration, intravenous administration, intravenous continuous administration, intraperitoneal administration, etc. are mentioned.
  • an osmotic pump filled with the pharmaceutical composition of the present invention is implanted, for example, subcutaneously and continuously administered.
  • Example 1 Preparation of liver fibrosis model mice R6CN2 HCV cDNA (nt 294-3435) and whole-genome HCV cDNA (nt 1-9611) were collected from a patient suffering from chronic active hepatitis (# R6). Cloned from the sample. The infection measurement of this blood sample was performed according to the method reported in the publicly known literature (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6037-6041).
  • R6CN2HCV and R6CN5HCV transgenic mice are crossed with Mx1-Cre transgenic mice (purchased from Jackson Laboratory) to produce R6CN2HCV-MxCre transgenic mice and R6CN5HCV-MxCre transgenic mice, respectively CN2-29 (+/ ⁇ ) / MxCre (+/ ⁇ ) mice and RzCN5-15 (+/ ⁇ ) / MxCre (+/ ⁇ ) mice were named. Cre expression in the livers of these mice was induced by intraperitoneal injection of polyinosinic acid-polycytidylic acid [Poly (I: C)] (purchased from GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, UK).
  • Poly (I: C) polyinosinic acid-polycytidylic acid
  • a poly (I: C) solution (1 mg / mL phosphate buffered saline [PBS]) was injected intraperitoneally three times at 48 hour intervals after 2 months of age.
  • PBS phosphate buffered saline
  • HCV gene expression can be induced in almost all hepatocytes. This expression persisted over 600 days, and a liver fibrosis model animal ranging from chronic hepatitis to liver fibrosis could be established. All animal care and experimental procedures were performed in accordance with guidelines established by the Tokyo University of Clinical Medicine Research Institute Animal Experimentation Committee.
  • Example 2 Therapeutic effect of a CBP / ⁇ -catenin inhibitor
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitor was intraperitoneally administered to the CN2-29 (+/-) / MxCre (+/-) mice obtained in Example 1 Then, whether or not the CBP / ⁇ -catenin inhibitor has a therapeutic effect on liver fibrosis was examined by performing histological staining on liver tissue collected from model mice.
  • CBP / ⁇ -catenin inhibitor was dissolved in commercially available PBS pH 7.6, readjusted to pH 7.6 with aqueous sodium hydroxide solution, 40 mg / ml Of CBP / ⁇ -catenin inhibitor solution was obtained. 250 ⁇ l of this solution was filled in an osmotic pump (ALZET mini-osmotic pump model 2006) and implanted subcutaneously in the back of the mouse. As a result, the CBP / ⁇ -catenin inhibitor was continuously administered at 0.15 ⁇ l / hr for 42 days.
  • CBP / ⁇ -catenin inhibitory compound 4-(((6S, 9S) -1- (benzylcarbamoyl) -2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8- (quinolin-8-ylmethyl) octahydro-1H-pyrazino [2,1-c] [1,2,4] Triazin-6-yl) methyl) phenyl dihydrogen phosphate (hereinafter simply referred to as “CBP / ⁇ -catenin inhibitory compound”).
  • This CBP / ⁇ -catenin-inhibiting compound is the compound described in Example I-7 of WO2009 / 148192, and can be synthesized by the method described in the literature. Further, it has been confirmed by the reporter assay method described in the literature that the CBP / ⁇ -catenin inhibitory compound has a CBP / ⁇ -catenin inhibitory action.
  • hematoxylin Cell nucleus, lime, cartilage tissue, bacteria, mucus. Red to deep red by eosin: cytoplasm, stroma, various fibers, erythrocytes, keratinocytes.
  • the purpose of silver staining is to dye reticulum fibers, one of the connective tissue fibers.
  • Azan staining is a staining method that separates collagen fibers (dark blue) and muscle fibers (blue).
  • the specific method is as follows. Tissue samples were fixed with 4% paraformaldehyde in PBS, embedded in paraffin and sliced (thickness 4 ⁇ m). The obtained sections were subjected to hematoxylin / eosin staining (HE), silver staining, and Azan staining. Hematoxylin and eosin staining was performed according to the method described in the Handbook of Pathological Staining (Kiyoyuki Takahashi, Medical School). Silver staining was performed according to the method described in the Handbook of Staining for Pathological Tissue (Kiyoyuki Takahashi, School of Medicine). Azan staining was performed according to the method described in the Handbook of Staining for Pathological Tissue (Kiyoyuki Takahashi, Medical School).
  • FIG. 2 HE staining
  • FIG. 3 silver staining
  • FIG. 4 Azan staining
  • the CBP / ⁇ -catenin inhibitory compound improved the liver lobule structure of chronic hepatitis C model mice (Cre / loxP / HCV-MxCre Tg mice) after 42 days of administration, and showed a defibrotic effect (FIG. 2, 3 and 4). Liver tissue that proliferated abnormally due to chronic hepatitis and had lost the hepatocyte cord structure was normalized to take a cord-like form by administration of the CBP / ⁇ -catenin inhibitor compound (FIG. 2).
  • CBP / ⁇ -catenin inhibitors are useful as preventive and / or therapeutic agents for liver fibrosis.
  • This application is based on patent application No. 2012-270987 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. While the invention has been presented or described with reference to preferred embodiments thereof, various changes in form and detail may be made herein without departing from the scope of the invention as encompassed by the appended claims. It will be appreciated by those skilled in the art. All patents, patent publications and other publications shown or referenced herein are incorporated by reference in their entirety.

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Abstract

　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、肝線維症の動物実験モデルであるＣｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅトランスジェニックマウスに対して優れた脱線維化作用を示し、肝線維症の予防または治療薬として有用である。

Description

肝線維症の予防または治療剤
　本発明は、肝線維症の予防または治療薬に関し、より詳細には、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を含む肝線維症の予防または治療薬に関する。
　肝線維症は、ウイルス性肝炎、アルコール性肝障害、自己免疫性肝障害、代謝性肝障害などの様々な肝障害により壊死した肝細胞が修復される過程でコラーゲンや複合糖質からなる細胞外マトリックスと呼ばれる線維組織の産生が促進され、疾患の進行とともに徐々にこれらの線維組織が蓄積した状態である。
　特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は感染後、容易に持続感染が成立し、慢性肝炎に移行する。慢性肝炎では、マトリックスの産生が分解・吸収を上回り、線維組織が蓄積し続ける肝線維症を経てやがて線維組織によって肝臓が硬化する肝硬変へと進展する。
　慢性肝炎の末期症状である肝硬変は高率に肝細胞癌を発症するが、肝移植を除いて根治療法はなく、肝硬変に至る前の肝線維症の段階で脱線維化を誘導する治療法開発が急務である。
　特許文献１、２等には、ハイドロキノン誘導体、プロアントシアニジン等を有効成分として含む肝線維化抑制剤が開示されているが、これらの公知文献では、細胞系レベルでの肝線維化抑制作用や四塩化炭素などの化学物質により誘発される急性肝硬変モデルでの検討に留まり、肝炎ウイルスにより引き起こされるような緩慢かつ持続的な慢性肝炎から肝線維症、肝硬変に至るモデルでの検証はなされていない。
特開２００９－２５６２２６号公報 特開２００９－２４２３７４号公報
　本発明は、優れた予防・治療効果を有する肝線維症の予防・治療薬、特に肝炎ウイルスにより引き起こされる肝線維症の予防・治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を鑑み、肝炎ウイルスに起因する肝線維症の適切な動物モデルの樹立を鋭意検討した結果、任意の時期に肝炎ウイルス蛋白質を発現し、慢性肝炎、肝線維症を経て肝硬変を発症するウイルス性慢性肝炎モデルマウスの樹立に成功した。
　そして、当該ウイルス性慢性肝炎モデルマウスを用いて肝線維症の予防・治療薬候補化合物を探索した結果、意外なことにＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が優れた肝線維症の予防・治療作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
［１］ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を含む、肝線維症の予防または治療剤。
［２］肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［１］に記載の予防または治療剤。
［３］肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［１］に記載の予防または治療剤。
［４］ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が、以下の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
　Ａは、－ＣＨＲ７－
　（式中、
　　Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである）であり、
　Ｇは、－ＮＨ－、－ＮＲ６－、－Ｏ－、－ＣＨＲ６－又は－Ｃ（Ｒ６）２－
　（式中、
　　Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル及び置換されていてもよいアルキニルから独立して選ばれる）であり、
　Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
　Ｒ２は、－Ｗ２１－Ｗ２２－Ｒｂ－Ｒ２０
（式中、
　　Ｗ２１は、－（ＣＯ）－又は－（ＳＯ２）－であり；
　　Ｗ２２は、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－又は置換されていてもよい低級アルキレンであり；
　　Ｒｂは、結合又は置換されていてもよい低級アルキレンであり；且つ
　　Ｒ２０は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである）であり、且つ
　Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルである）
を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
［５］ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］オキサジアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－８－（（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ホスフェートナトリウム、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（ナフタレン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ホスフェートナトリウム、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－８－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－８－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－８－（イソキノリン－５－イルメチル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－８－（（５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノザリン－５－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、及び
（６Ｓ，９Ｓ）－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド
から選ばれる、［４］に記載の予防または治療剤。
［６］ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、及び
（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド
から選ばれる、［４］に記載の予防または治療剤。
［７］肝線維症の予防または治療に用いられるＣＢＰ／β－カテニン阻害剤。
［８］肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［７］に記載の阻害剤。
［９］肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［７］に記載の阻害剤。
［１０］哺乳動物にＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の有効量を投与することを含む、肝線維症の予防または治療方法。
［１１］肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［１０］に記載の方法。
［１２］肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［１０］に記載の方法。
［１３］肝線維症の予防または治療剤の製造のための、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の使用。
［１４］肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［１３］に記載の使用。
［１５］肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、［１３］に記載の使用。
　本発明によれば、優れた予防・治療効果を有する肝線維症の予防・治療薬を提供することができる。
図１は、肝線維症モデルマウス（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅＴｇマウス）の作製およびＣＢＰ／β－カテニン阻害剤投与のスケジュールを示す図である（実施例１および２）。 図２は、肝線維症モデルマウス（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅＴｇマウス）にＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を投与した場合の肝組織的染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）を示す図である。 図３は、肝線維症モデルマウス（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅＴｇマウス）にＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を投与した場合の肝組織的染色（銀染色）を示す図である。 図４は、肝線維症モデルマウス（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅＴｇマウス）にＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を投与した場合の肝組織的染色（アザン染色）を示す図である。
　本発明は、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を含む、肝線維症の予防または治療剤を提供するものである。以下、詳細に説明する。
（用語の説明）
　特に言及しなければ、本明細書及び請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために次の意味を有するものである。
　「低級」は、特に表示しなければ、所定の基（ｒａｄｉｃａｌ）を構成する炭素原子数が、１と６との間（好ましくは１と４との間）であることを意味する。
　「置換されていてもよい」は、特に示さなければ、所定の基が、利用可能な原子価による水素置換基のみからなってもよいこと、又は、利用可能な原子価による１個以上の水素ではない置換基を更に含んでいてもよいことを意味する。一般的に、水素ではない置換基は、置換されることが明示される所定の基の原子に結合し得る、いずれかの置換基であり得る。置換基の例としては、－Ｒ８、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ８、－ＣＯＮＲ８Ｒ４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－ＮＲ８Ｒ４、－ＳＨ、－ＳＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲ８、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ４、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯＲ８、－ＮＨＣ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、－ＮＨＣ（ＮＨＲ８）（＝ＮＲ４）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＨ）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及びハロゲン（式中、Ｒ８及びＲ４は独立して、直鎖又は分枝鎖、環式又は非環式、置換された又は置換されていない、アルキル鎖、アリール及びアリールアルキル部分から選ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、置換基は保護基により保護され得るか、又はそれ自体が保護基であり得る。
　「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
　「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、飽和脂肪族の、炭素原子鎖を有する基を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙアルキルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～６、更に好ましくは１～４である。アルキルの包括的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシル等が挙げられる。
　「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する炭素鎖を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙアルケニルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは２～１０、より好ましくは２～６、さらに好ましくは２～４である。アルケニルの包括的な例としては、エテニル（ビニル）、アリル、イソプロペニル、２－メチルアリル、１－ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル及び２－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
　「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙアルキニルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは２～１０、より好ましくは２～６、さらに好ましくは２～４である。アルキニルの包括的な例としては、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル及び２－へプチニル等が挙げられる。
　「アルキレン」は、特に示さなければ、直鎖又は分岐鎖の、飽和脂肪族の、多価の炭素鎖を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙアルキレンが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４である。アルキレンの包括的な例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、メチルメチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，２－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，３－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、２－メチルテトラメチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンタメチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，２，３－プロパントリイル及び１，３，３－プロパントリイル等が挙げられる。
　「オキシ」は、－Ｏ－基を意味する。当該オキシ基は、種々の置換基で更に置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシ等を含む、種々のオキシ基を形成してもよいことを指摘する。
　「チオ」は、－Ｓ－基を意味する。当該チオ基は、種々の置換基で更に置換されて、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ及びヘテロアリールチオ等を含む、種々のチオ基を形成してもよいことを指摘する。
　「スルフィニル」は、－ＳＯ－基を意味する。当該スルフィニル基は、種々の置換基で更に置換されて、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル及びヘテロアリールスルフィニル等を含む、種々のスルフィニル基を形成してもよいことを指摘する。
　「スルホニル」は、－ＳＯ２－基を意味する。当該スルホニル基は、種々の置換基で更に置換されて、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニル等を含む種々のスルホニル基を形成してもよいことを指摘する。
　「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙアルコキシが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４である。アルコキシの包括的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ－ペントキシ、ヘキシルオキシ及びイソヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「ヘテロ原子」は、炭素原子及び水素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
　「アリール」は、単環式又は多環式（例、二環式、三環式）の基であって、各環が芳香族であるか、又は１以上の環と縮合する場合、芳香族環を形成する基を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙアリールが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０である。アリールの包括的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナレニル等が挙げられる。
　「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である単環式又は多環式の芳香族基を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子及びへテロ原子の数を示す、「Ｘ－Ｙ員へテロアリール」が、典型的に用いられる。環中の炭素原子及びへテロ原子の数は、好ましくは５～１４、より好ましくは５～１０である。単環式のヘテロアリール基としては、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である、５又は６個の環原子を有する環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は、必要に応じて４級化され得、硫黄原子は、必要に応じて酸化され得る。本発明の単環式ヘテロアリール基の包括的な例としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、二環式又は三環式の環（当該ヘテロアリール環は、芳香族環、シクロアルキル環、及び他の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環から成る群より独立して選択される１つ又は２つの環に縮合している）を含むが、これらに限定されない。二環式又は三環式ヘテロアリールの包括的な例としては、ベンゾフラン（例、ベンゾ［ｂ］フラン）、ベンゾチオフェン（例、ベンゾ［ｂ］チオフェン）、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアジン（例、ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン）、ピリドピリミジン（例、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン）、ピリドピラジン（例、ピリド［３，４－ｂ］ピラジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン）、ピリドピリダジン（例、ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン、ピリド［４，３－ｃ］ピリダジン、ピリド［３，２－ｃ］ピリダジン）、ピリドトリアジン（例、ピリド［２，３－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，４－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［４，３－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，２－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，４－ｅ］［１，２，４］トリアジン、ピリド［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアジン）、ベンゾチアジアゾール（例、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール）、フロピリジン（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［２，３－ｃ］ピリジン、フロ［２，３－ｂ］ピリジン）、オキサゾロピリジン（例、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン）、チアゾロピリジン（例、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン）、キナゾリン、チエノピリジン（例、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン）、インドリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノザリン、シンノリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ピラゾロピリジン（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）、イミダゾロピリミジン（例、イミダゾロ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾロ［１，２－ｃ］ピリミジン、イミダゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン）、ピロロピリジン（例、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン）、ピロロピリミジン（例、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン）、ピロロピラジン（例、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、ピロロ［１，２－ａ］ピラジン）、ピロロピリダジン（例、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン）、トリアゾピリジン（例、トリアゾ［１，５－ａ］ピリジン）、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、ペルミジン、１，１０－フェナントロリン、フェノキサチイン、フェノキサジン、フェノチアジン及びフェナジン等から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。当該二環式又は三環式ヘテロアリール環は、当該ヘテロアリール基自身、或いはそれが縮合したアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。
　「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和又は一部不飽和の、単環式、縮合二環式又は架橋多環式の環基を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、ＣＸ－Ｙシクロアルキルが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは３～１０、より好ましくは３～８である。ヘテロシクロアルキルの包括的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５－シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン－１－イル、デカヒドロナフチル及びビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－イル等が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義したシクロアルキル（但し、環を形成する１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選ばれるヘテロ原子である）を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子及びへテロ原子の数を示す、ＣＸ－Ｙへテロシクロアルキルが、典型的に用いられる。環中の炭素原子及びへテロ原子の数は、好ましくは３～１０、より好ましくは３～８である。ヘテロシクロアルキルの包括的な例としては、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニル等が挙げられる。
　その上、上述の定義は、上述の置換基が結合する基にも当てはまり得る。例えば、「アリールアルキル」は、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、１－ナフチルメチル及び２－ナフチルメチル等のアリール基により置換される、直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。
　本明細書で用いる「縮合環」は、環集合を構成する環が、２つの環に共通した環原子が互いに直接結合するよう連結した、複数環の集合を指す。一般的な縮合環の包括的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン及びキノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和していても、一部飽和していても、芳香族であってもよい。
　本明細書で用いられる「架橋環」は、他の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成し、両方の環に共通した２つの環原子が互いに直接結合していない環を指す。架橋環を有する一般化合物の包括的な例としては、アダマンチン、ボルネオール、ノルボルナン及び７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
　「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされた化合物の誘導体類を意味する。好適な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。
　「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序が異なるか、或いはそれらの原子の空間配置が異なる任意の化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれるか、又は「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの異なる置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ－１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーであるエーテルとして、或いはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴づけることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴づけられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－順位則によって示される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法及び立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。
　「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル及びシカ等）及び非哺乳動物（例、鳥類等）を含む。
　「医薬的に許容される」とは、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、且つヒトの医薬的用途のみならず獣医学的用途にも許容され得ることを含む。
　「医薬的に許容される塩」又は「塩」とは、上で定義したように、医薬上許容され、且つ所望の薬理学的活性を有する本発明化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。医薬上許容され得る塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及びＮ－メチルグルカミン等が挙げられる。
　本明細書中に示す定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以上に更なる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドであるとして解釈されるべきであることを指摘する。
（肝線維症）
　肝線維症は、ウイルス性肝炎、アルコール性肝障害、自己免疫性肝障害および代謝性肝障害などの様々な肝障害により壊死した肝細胞が修復される過程でコラーゲンや複合糖質からなる細胞外マトリックスと呼ばれる線維組織の産生が促進され、炎症の進行とともに徐々にこれらの線維組織が蓄積した状態である。
　肝線維症を引き起こす肝障害は特に限定されないが、ウイルス性肝炎、アルコール性肝障害、自己免疫性肝障害、薬剤性肝障害、代謝性肝障害（脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス）などが挙げられ、本願発明の予防・治療対象となる肝線維症としては、ウイルス性肝炎に起因するものが好ましい。
　ウイルス性肝炎の病原ウイルスは特に限定されず、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス等が挙げられ、中でもＣ型肝炎ウイルスに起因するＣ型肝炎を経て肝線維症に至る態様が好ましい。
　「肝線維症の治療」とは、肝線維症の病態を完全に治癒させることの他、完全に治癒しなくても症状の進展・悪化を抑制し、病態の進行をとどめること、または病態の一部または全部を改善して治癒の方向へ導くことを意味する。
　「肝線維症の予防」とは肝線維症の病態の発症を防ぐこと、抑制することまたは遅延させることを意味する。
　「肝線維症を治療するための有効量」は、肝線維症を治療するために動物に投与された場合に、当該肝線維症について、そのような治療を達成するのに十分な量を意味する。
　「肝線維症を予防するための有効量」は、肝線維症を予防するために動物に投与された場合に、当該肝線維症について、そのような予防を達成するのに十分な量を意味する。
（ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤）
　β－カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達のメディエーターとして働き、転写因子であるＴｃｆ／Ｌｅｆ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｆａｃｔｏｒ／Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）と結合し、Ｗｎｔシグナル伝達に関係する様々な遺伝子（ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１やｃ－Ｍｙｃ等）の発現を促進し、細胞の増殖や分化を制御する（Ｈｅ　ｅｔ　ａｌ．，１９９８　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２８１　１５０９－１５１２：Ｋｏｌｌｉｇｓ　ｅｔ　ａｌ．，１９９９　Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，５６９６－５７０６：Ｃｒａｗｆｏｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　１８，２８８３－２８９１：Ｓｈｔｕｔｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１１，５５２２－５５２７：Ｔｅｔｓｕ　ａｎｄ　ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，１９９９　Ｎａｔｕｒｅ，３９８，４２２－４２６）。
　ＣＢＰ（サイクリックＡＭＰ反応性エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質）は、ＣＲＥＢ結合ドメインにおいてβ－カテニンと直接相互作用し、Ｔｃｆ／Ｌｅｆの転写活性化を促進する（Ｋｅｎ－Ｉｃｈｉ Ｔａｋｅｍａｒｕ ａｎｄ Ｒａｎｄａｌｌ Ｔ．Ｍｏｏｎ，２０００ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４９，２，２４９－２５４）。
　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤とは、ＣＢＰとβ－カテニンの相互作用を阻害するものであれば特に限定されず、β－カテニンとＣＢＰとの結合を阻害し、その結果、β－カテニン複合体による遺伝子発現を抑制する態様が好ましい。
　ＣＢＰ／β－カテニン阻害は、自体公知のバインディングアッセイ（ラジオバインディングアッセイ等）、レポーターアッセイ法等によって測定することができるが、好ましくは、ＷＯ２００９／１４８１９２に記載のレポーターアッセイ法により、Ｗｎｔシグナル伝達の遺伝子発現を測定することにより確認することができる。
　本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、上記に定義されるものである限り特に限定されるものではないが、例えば、ＣＢＰおよび／またはβ－カテニンに親和性を有する抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＷＯ２００３／０３１４４８、ＷＯ２００４／０９３８２８、ＷＯ２００５／１１６０３２、ＷＯ２００９／１４８１９２、ＷＯ２０１０／０４４４８５、ＷＯ２０１０／１２８６８５、ＷＯ２０１２／１１５２８６等に記載の化合物、その医薬的に許容される塩などが挙げられる。
　本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の好ましい態様としては、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
　Ａは、－ＣＨＲ７－
　（式中、
　　Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである）であり、
　Ｇは、－ＮＨ－、－ＮＲ６－、－Ｏ－、－ＣＨＲ６－又は－Ｃ（Ｒ６）２－
　（式中、
　　Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル及び置換されていてもよいアルキニルから独立して選ばれる）であり、
　Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
　Ｒ２は、－Ｗ２１－Ｗ２２－Ｒｂ－Ｒ２０
（式中、
　　Ｗ２１は、－（ＣＯ）－又は－（ＳＯ２）－であり；
　　Ｗ２２は、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－又は置換されていてもよい低級アルキレンであり；
　　Ｒｂは、結合又は置換されていてもよい低級アルキレンであり；且つ
　　Ｒ２０は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである）であり、且つ
　Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルである）。
　式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／１４８１９２に記載された方法に従って製造することができる。
　上記一般式（Ｉ）において、下記置換基を有する態様がより好ましい。
　Ａが、－ＣＨＲ７－
　（式中、
　　Ｒ７は、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである）であり；
　Ｇが、－ＮＨ－、－ＮＲ６－、又は－Ｏ－
　（式中、
　　Ｒ６は、低級アルキル、又は低級アルケニルである）であり；
　Ｒ１は、－Ｒａ－Ｒ１０
　（式中、
　　Ｒａが、置換されていてもよい低級アルキレンであり、且つ
　　Ｒ１０は、置換されていてもよい二環式縮合アリール、又は置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリールである）であり；
　Ｒ２が、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒｂ－Ｒ２０
　（式中、
　　Ｒｂは、結合又は置換されていてもよい低級アルキレンであり、且つ
　　Ｒ２０は、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールである）であり；且つ
　Ｒ３が、Ｃ１－４アルキルである、
一般式（Ｉ）を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。
　上記一般式（Ｉ）において、下記置換基を有する態様がさらに好ましい。
　Ａが、－ＣＨＲ７－
　（式中、
　　Ｒ７は、ヒドロキシ又はＣ１－４アルキルで置換されていてもよいアリールアルキルである）であり；
　Ｇが、－ＮＨ－、－ＮＲ６－、又は－Ｏ－
　（式中、
　　Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル、又はＣ２－４アルケニルである）であり；
　Ｒ１が、－Ｒａ－Ｒ１０
　（式中、
　　Ｒａは、Ｃ１－４アルキレンであり、且つ
　　Ｒ１０は、二環式縮合アリール、又はハロゲン又はアミノで置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリールである）であり；
　Ｒ２が、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒｂ－Ｒ２０
　（式中、
　　Ｒｂは、結合又はＣ１－４アルキレンであり、且つ
　　Ｒ２０は、アリール、又はヘテロアリールである）であり；且つ
　Ｒ３が、Ｃ１－４アルキルである、
一般式（Ｉ）を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。
　本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］オキサジアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－８－（（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ホスフェートナトリウム、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（ナフタレン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ホスフェートナトリウム、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－８－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－８－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－８－（イソキノリン－５－イルメチル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－８－（（５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノザリン－５－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、及び
（６Ｓ，９Ｓ）－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド。
　本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の最も好ましい態様としては、
４－（（（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、又は
（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド
が挙げられる。
（肝線維症モデルマウス）
　本発明者らは、ヒトにおける慢性Ｃ型肝炎を的確に評価できるモデル動物として、Ｃｒｅ／ｌｏｘＰシステムでＨＣＶ遺伝子を導入したトランスジェニック（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－Ｔｇ）マウスと、ＩＦＮ誘導性のＣｒｅを発現するトランスジェニック（Ｍｘ－Ｃｒｅ－Ｔｇ）マウスを交配させることにより、任意の時期にＨＣＶ遺伝子をスイッチング発現するトランスジェニックマウス（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅＴｇマウス）を作製した。このＴｇマウスにポリイノシン酸－ポリシチジル酸（Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ））を投与することでＩＦＮα誘導性のＣｒｅ酵素が発現し、ｌｏｘＰ配列に挟まれているネオマイシン耐性遺伝子をループアウトすることで、任意の時期にＨＣＶ蛋白を発現させることを可能にした。すなわち、スイッチング発現システムを樹立したことにより、発生段階でのＨＣＶ遺伝子の発現はなくなり、ＨＣＶ感染に似た免疫反応状態をつくることに成功した。
　このモデルマウスにＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）を投与することにより発現させた肝臓内のＨＣＶ蛋白は、完全に排除されることなく、６００日以上の持続的な発現が確認された。形態学的には肝細胞の膨化、脂肪変性、グリコーゲン変性、肝細胞索の乱れ、線維化、肝細胞癌およびリンパ腫などがみられた。
　したがって、Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅＴｇマウスは、Ｃ型肝炎から肝線維症、肝硬変、並びに肝癌に至る病態を的確に評価できる病態モデルである。
（ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を含んでなる医薬製剤）
　本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、常法により製剤化した医薬製剤（例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤など）として、ヒト又は動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等の哺乳動物）に投与することができる。例えば、有効成分の量に換算して、１日あたり約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１日あたり約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で、１回または数回に分けて投与するとよいが、その投与量、投与方法や投与回数は、症状、年齢などにより適宜変更しうる。例えば注射剤に製剤化する場合には、蒸留水、生理食塩水などの担体を用いるとよく、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤に製剤化する場合には、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウムなどの賦形剤、デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン、寒天、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤などを用いるとよい。製剤中の有効成分の含有率は、１～９９重量％の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を５～８０重量％含有させるのが好ましく、注射剤の場合には、有効成分を１～１０重量％含有させるのが好ましい。
　投与方法としては特に限定されないが、経口投与、静脈内投与、静脈内持続投与、腹腔内投与などが挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物を充填した浸透圧ポンプを、例えば、皮下に埋め込み、持続的に投与する態様も好ましい。
　以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
〔実施例１〕肝線維症モデルマウスの作成
　Ｒ６ＣＮ２　ＨＣＶ　ｃＤＮＡ（ｎｔ　２９４－３４３５）及び全ゲノムＨＣＶ　ｃＤＮＡ（ｎｔ　１－９６１１）は、慢性活動性肝炎に罹患した患者（＃Ｒ６）から採取した血液サンプルからクローニングした。この血液サンプルの感染測定は、公知文献（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６０３７－６０４１）に報告された方法に従って行った。Ｒ６ＣＮ２ＨＣＶ及びＲ６ＣＮ５ＨＣＶトランスジェニックマウスはＭｘ１－Ｃｒｅトランスジェニックマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入）と交配させ、Ｒ６ＣＮ２ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅトランスジェニックマウス及びＲ６ＣＮ５ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅトランスジェニックマウスを作製し、それぞれＣＮ２－２９（＋／－）／ＭｘＣｒｅ（＋／－）マウス及びＲｚＣＮ５－１５（＋／－）／ＭｘＣｒｅ（＋／－）マウスと名付けた。
　これらマウスの肝臓でのＣｒｅ発現は、ポリイノシン酸－ポリシチジル酸［Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）］（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　ＵＫ　Ｌｔｄ．（英国バッキンガムシャー州）より購入）の腹腔内注射により誘導した。すなわち、３００μＬのｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）溶液（１ｍｇ／ｍＬリン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］）を生後２ヶ月経過後、４８時間間隔で３回腹腔内注射した。このｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）投与操作を１回行うことでほぼすべての肝実質細胞でＨＣＶ遺伝子発現を誘導することができる。この発現は６００日以上にわたって持続し、慢性肝炎から肝線維化に至る肝線維症モデル動物を樹立することができた。
　全ての動物の世話及び実験手順は、東京都臨床医学総合研究所動物実験専門委員会により確立されたガイドラインに従って行われた。
〔実施例２〕ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の治療効果
　実施例１で得られたＣＮ２－２９（＋／－）／ＭｘＣｒｅ（＋／－）マウスにＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を腹腔内投与して、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が肝線維症の治療効果を有するか否かをモデルマウスから採取した肝組織に組織学的染色を行うことで調べた。
（１）ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の調製及び投与
　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を市販のＰＢＳｐＨ７．６に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを７．６に再調整し、４０ｍｇ／ｍｌのＣＢＰ／β－カテニン阻害剤溶液を得た。この溶液を浸透圧ポンプ（ＡＬＺＥＴ　ｍｉｎｉ－ｏｓｍｏｔｉｃ　ｐｕｍｐ　ｍｏｄｅｌ　２００６）に２５０μｌ充填し、マウス背皮下に埋め込んだ。これにより０．１５μｌ／ｈｒで４２日間に渡り持続的にＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を投与した。対照群には、市販のＰＢＳｐＨ７．６を同様に浸透圧ポンプに充填し、マウス背皮下に埋め込んでｖｅｈｉｃｌｅとして投与した。モデル作製及びＣＢＰ／β－カテニン阻害剤投与のスケジュールを図１に示す。
　本実施例で使用したＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、以下の通りである：
　４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル ジハイドロゲンホスフェート（以下、単に「ＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物」という）。
　本ＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物は、ＷＯ２００９／１４８１９２の実施例Ｉ－７に記載された化合物であり、同文献記載の方法で合成することができる。また、本ＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物がＣＢＰ／β－カテニン阻害作用を有することは、同文献記載のレポーターアッセイ法により確認されている。
（２）組織学的染色
　（１）のＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物投与の４２日目に剖検を行い、肝臓を採取して組織学的検索を行った。
　染色はヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ　ｓｔａｉｎｉｎｇ）により組織の全体像を、銀染色及びアザン染色（Ａｚａｎ　ｓｔａｉｎｉｎｇ）により線維を染色・観察した。
　ヘマトキシリン・エオジン染色は病理組織の最も基本的で重要な一般染色法であり、組織構造の光顕レベルでの全体像の把握を目的とする。ヘマトキシリン、エオジン各々の染色液により、一般に次のように染め分ける。
　ヘマトキシリンにより青藍色～淡青色：細胞核・石灰部・軟骨組織・細菌・粘液。
　エオジンにより赤～濃赤色：細胞質・間質・各種線維・赤血球・角化細胞。
　銀染色は結合組織線維の１つである細網線維を染める事が目的である。
　アザン染色は膠原線維（濃青色）と筋線維（青色）を染め分ける染色法である。
　具体的方法は以下の通りである。
　組織サンプルは、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン中に封埋し、薄片にした（厚さ４μｍ）。得られた切片をヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ）、銀染色及びアザン染色を行った。
　ヘマトキシリン・エオジン染色は、病理組織染色ハンドブック（高橋清之・医学書院）に記載の方法に従い行った。
　銀染色は、病理組織染色ハンドブック（高橋清之・医学書院）に記載の方法に従い行った。
　アザン染色は、病理組織染色ハンドブック（高橋清之・医学書院）に記載の方法に従い行った。
　結果を、図２（ＨＥ染色）、図３（銀染色）及び図４（アザン染色）に示す。
　ＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物は、４２日間の投与で慢性Ｃ型肝炎モデルマウス（Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ／ＨＣＶ－ＭｘＣｒｅ　Ｔｇマウス）の肝小葉構造を改善し、脱線維化作用を示した（図２、図３、図４）。
　慢性肝炎により異常増殖し、肝細胞索構造が無くなっていた肝臓組織がＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物の投与により索状形態を取るように正常化した（図２）。
　慢性肝炎により肝線維化が亢進して鍍銀染色により細網線維が強く染まった（図３左）。ＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物の投与により細網線維の染色が弱くなり正常化した（図３右）。
　同様に慢性肝炎により肝線維化が亢進してアザン染色により膠原線維が強く染まっていたのがＣＢＰ／β－カテニン阻害化合物の投与により染色が弱くなり正常化した（図４）。
　以上の結果より、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤には慢性肝炎・肝線維症・肝硬変からの脱線維化作用があることを明らかになった。
　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、肝線維症の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１２－２７０９８７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (15)

  1. 　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤を含む、肝線維症の予防または治療剤。
  2. 　肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項１記載の予防または治療剤。
  3. 　肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項１に記載の予防または治療剤。
  4. 　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が、以下の一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ａは、－ＣＨＲ７－
    　（式中、
    　　Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである）であり、
    　Ｇは、－ＮＨ－、－ＮＲ６－、－Ｏ－、－ＣＨＲ６－又は－Ｃ（Ｒ６）２－
    　（式中、
    　　Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル及び置換されていてもよいアルキニルから独立して選ばれる）であり、
    　Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    　Ｒ２は、－Ｗ２１－Ｗ２２－Ｒｂ－Ｒ２０
    （式中、
    　　Ｗ２１は、－（ＣＯ）－又は－（ＳＯ２）－であり；
    　　Ｗ２２は、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－又は置換されていてもよい低級アルキレンであり；
    　　Ｒｂは、結合又は置換されていてもよい低級アルキレンであり；且つ
    　　Ｒ２０は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである）であり、且つ
    　Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルである）
    を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
  5. 　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］オキサジアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－８－（（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    ４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、
    ４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、
    ４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ホスフェートナトリウム、
    ４－（（（６Ｓ，９Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（ナフタレン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ホスフェートナトリウム、
    （６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－２－アリル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－９－メチル－４，７－ジオキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－８－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－８－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－８－（イソキノリン－５－イルメチル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－８－（（５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、
    （６Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノザリン－５－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド、及び
    （６Ｓ，９Ｓ）－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド
    から選ばれる、請求項４に記載の予防または治療剤。
  6. 　ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤が、
    ４－（（（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－１－（ベンジルカルバモイル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル）フェニル　ジハイドロゲンホスフェート、及び
    （６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－６－（４－ヒドロキシベンジル）－２，９－ジメチル－４，７－ジオキソ－８－（キノリン－８－イルメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド
    から選ばれる、請求項４に記載の予防または治療剤。
  7. 　肝線維症の予防または治療に用いられるＣＢＰ／β－カテニン阻害剤。
  8. 　肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項７に記載の阻害剤。
  9. 　肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項７に記載の阻害剤。
  10. 　哺乳動物にＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の有効量を投与することを含む、肝線維症の予防または治療方法。
  11. 　肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項１０に記載の方法。
  12. 　肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項１０に記載の方法。
  13. 　肝線維症の予防または治療剤の製造のための、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の使用。
  14. 　肝線維症が、肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項１３に記載の使用。
  15. 　肝線維症が、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝線維症である、請求項１３に記載の使用。
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