CN115703792A - 一种并三环类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，制备方法及其在医药上的应用。这些化合物是胰高血糖样肽‑1受体(GLP‑1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体***，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。
有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥生理效应。GLP-1受体(GLP-1R)属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP-1与GLP-1受体相结合后，引发一系列的生物学效应。有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升高时，GLP-1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖。GLP-1受体激动剂是一种新型的降糖药物，既可在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖水平；又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减少脂肪堆积等，有效减轻体质量，达到减肥的目的。
目前，以GLP-1受体激动剂为基础的多肽类药物利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽等已经应用于肥胖的II型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者，均显示出明显地减轻体质量作用，但常伴有恶心、呕吐等胃肠道不良反应。口服非多肽类药物一直是研究机构尝试用于治疗II型糖尿病及减肥的药物，但由于小分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素样肽-1受体小分子药物的发现。
目前公开非多肽类GLP-1受体激动剂的专利申请有WO2009/111700、WO2010/114824、WO2011/114271、WO2013/090454、WO2018/056453、WO2018/109607、WO2019239319、WO2019239371、WO2020103815等。其中，目前仅有vTv公司的TTP-273和辉瑞公司的PF-06882961进入了临床二期研究。
因此，本发明意在发现新的非多肽类GLP-1受体激动剂、特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本发明也提供用于预防和/或治疗涉及GLP-1相关疾病、特别是糖尿病相关疾病的所需工具。
发明内容
本发明提供了一系列的并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，本发明提供通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所有变量如本文所定义。
这些化合物是胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
A选自芳环、杂芳环、8～10元稠芳环；
B选自无芳香性的6～8元环；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m为0、1、2或3；
W选自O或NH；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基；
n为0、1、2或3；
R3选自氟、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
X为CH或N；
Y为-CR10 2(CR10 2)q-、-O(CR10 2)q-、-NR11(CH2)q-、-CR10 2O-、-CR10 2 NR11-；
R10独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R10一起形成氧代(＝O)、或2个R10一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
R11选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
q为0或1；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱和烃链，优选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基，异己基，仲己基，叔己基，新己基，2-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1-乙基丁基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧基是指烷基醚自由基，优选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基，新己氧基，2-甲基戊氧基，1，2-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧烷基是指烷基一个以上的氢原子被烷氧基取代，优选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，羟烷基指烷基一个以上的氢原子被羟基取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代，环烷亚甲基是指烷基一个以上的氢原子被环烷取代。
作为本发明的一种优选方案，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述稠芳环选自萘或者稠芳杂环，所述稠芳杂环指芳环或杂芳环与杂芳环稠合而成，所述杂芳环上的杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
作为本发明的一种优选方案，所述稠芳杂环选自吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并***、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并***、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并***、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并***、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。其中所述萘啶选自
所述吡啶并咪唑选自
所述吡嗪并咪唑选自
所述吡嗪并***选自
所述嘧啶并吡唑选自
所述嘧啶并咪唑选自
所述嘧啶并***选自
所述哒嗪并咪唑选自
所述哒嗪并***选自
所述三嗪并咪唑选自
所述吡啶并哒嗪选自
所述吡啶并吡唑选自
所述吡啶并嘧啶选自
所述吡啶并三嗪选自
所述嘧啶并三嗪选自
作为本发明的一种优选方案，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
作为本发明的一种优选方案，所述的“亚烷基”，是指烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地被取代基取代。
作为本发明的一种优选方案，所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环；所述的“芳环”，是指苯环；所述的“杂芳环”，是指具有4n+2个π电子的闭合共轭体系的杂环，如呋喃、噻吩、四氢吡咯、二氢吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、哌啶、哌嗪、哒嗪、吡嗪、三嗪、嘧啶、吗啉或吡啶等；所述多个是指两个、三个、或四个。
作为本发明的一种优选方案，所述环烷选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的一种优选方案，所述A选自苯环、吡啶环。
作为本发明的一种优选方案，所述
选自
作为本发明的一种优选方案，其中，
选自
作为本发明的一种优选方案，所述A选自苯环、吡啶环；
R1选自氰基、氟、氯；
W为-O-；
R2为氢；
R3为氢、甲基；
R4为氧杂环丁烷-2-基甲基；
Z1、Z2、Z3为CH或N。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，选自以下化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在制备用于制备治疗GLP-1相关疾病的药物用途，具体地，涉及糖尿病相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-III核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商：Thermo,型号：ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪和Agilent 1260高效液相色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CombiFlash Rf+LUMEN(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.17mm～0.23mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用乳山上邦硅胶100～200目硅胶为载体。
试剂：LDA-二异丙基氨基锂，THF-四氢呋喃，TEA-三乙胺，Dioxane-1，4-二氧六环，BH3-硼烷，EDCl-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，HOBT-1-羟基苯并***，DIPEA-N,N-二异丙基乙胺，DMF-N,N-二甲基甲酰胺，K2CO3-碳酸钾，DMSO-二甲基亚砜，EtOH-乙醇，NaH-氢化钠，toluene-甲苯，r.t.-室温，PdCl2(dppf)-[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，Pd(OAc)2-乙酸钯，PhMe-甲苯，HCl-dioxane-盐酸的二氧六环，NaCO3-碳酸钠，MeOH-甲醇，DCE-二氯乙烷，NCS-N-氯代丁二酰亚胺，TfOH-三氟甲磺酸，TFA-三氟乙酸，AcOH-乙酸，(CH2O)n多聚甲醛，CDI-N,N'-羰基二咪唑，LAH-氢化铝锂，PPA-多聚磷酸，TsOH-甲苯磺酸，NBS-N-溴代丁二酰亚胺，BPO-过氧苯甲酰。
abs是指absolute configuration，绝对构型。
实施例1
合成2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将3-羟甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0克，4.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，加入咪唑(947.6毫克，13.9毫摩尔)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.4克，9.3毫摩尔)，室温反应2小时。反应完全后，乙酸乙酯(200毫升)稀释，盐酸水(40×3次)、饱和食盐水(40毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.2克黄色油状物3-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：70.1％)。LC-MS:RT＝2.23min,[M+H]+＝331.06。
步骤B：合成6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氟甲醛
室温下，将2,6-二氟吡啶-3-甲醛(1.0克，7.0毫摩尔)、4-氯-2-氟苄醇(1.35克，8.4毫摩尔)及碳酸钾(2.9克，20.9毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，升温至100摄氏度反应6小时。待反应完全后，乙酸乙酯(200毫升)稀释，水(40毫升×3次)、饱和食盐水(40毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到850.5毫克白色粉末6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氟甲醛(收率：50.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(d,J＝5.0Hz,1H),10.24(d,J＝5.0Hz,2H),8.32(dt,J＝8.1,4.1Hz,1H),8.24(dt,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.56–7.47(m,4H),7.22(tq,J＝8.2,4.8,3.6Hz,8H),5.57(d,J＝5.1Hz,2H),5.51(d,J＝5.0Hz,4H)。
步骤C：合成3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-吡啶甲醛-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将6-((4-氯-2-氟苄基)氧基-2-氟甲醛(850.0毫克，3.7毫摩尔)、3-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4克，4.1毫摩尔)及碳酸钾(1.5克，11.1毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，升温至100摄氏度反应6小时。待反应完全后，乙酸乙酯(200毫升)稀释，水(40毫升×3次)、饱和食盐水(40毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到180.2毫克白色粉末3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-吡啶甲醛-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：10.1％)。LC-MS:RT＝4.37min.[M+H]+＝594.17。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(d,J＝6.4Hz,2H),4.80(d,J＝12.6Hz,1H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),3.56–3.51(m,2H),3.50(d,J＝6.8Hz,1H),3.43(dt,J＝12.4,5.4Hz,2H),3.08(d,J＝16.7Hz,2H),1.54(s,9H),1.30(s,9H),0.86(s,6H)。
步骤D：合成3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)哌啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-6((4-氯-2-氟苯)氧基)-3-吡啶甲醛-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.6毫克，757.3微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，降至零摄氏度,加入氰基硼氢化钠(180.2毫克，302.9微摩尔)反应2小时。待反应完全后，乙酸乙酯(50毫升)稀释，水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到143.5毫克3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)哌啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：79.6％)。LC-MS:RT＝4.26min,[M+H]+＝596.6.
步骤E：合成4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-(6-((4-氯-2-氟苯)氧基)-3-(羟甲基)哌啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(143.5毫克，240.8微摩尔)溶解于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵(228微升，722.3微摩尔)，室温反应2小时。待反应完全后，乙酸乙酯(50毫升)稀释，水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到106.2毫克黄色油状4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：92.1％)。LC-MS:RT＝3.67min,[M+H]+＝482.1。
步骤F：合成2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-甲酸叔丁酯
在室温下，在将3-(((叔丁基二甲基硅氧基)氧基)甲基)-4-(6-((4-氯-2-氟苯)氧基)-3-(羟甲基)哌啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(106.2毫克，229.3微摩尔)溶于四氯化碳(10毫升)中，加入氯化锌(56.2毫克，412.7微摩尔)，升温至回流反应4小时。待反应完全后，乙酸乙酯(50毫升)稀释，水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到47.8毫克2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-甲酸叔丁酯(收率：46.4％)。LC-MS:RT＝4.95min,[M+H]+＝464.19。
步骤G：合成2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
室温下，将2-((4-氯-2-氟苯)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-甲酸叔丁酯(47.8毫克，470.6微摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)，室温反应1小时。反应完全后，浓缩，无需纯化，直接用于下步反应。得到37.5毫克2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
LC-MS:RT＝2.56min,[M+H]+＝364.19。
步骤H：合成2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
在室温下，将2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
(37.5毫克，103.2微摩尔)，(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(41.8毫克，123.9微摩尔)和碳酸钾(43.1毫克，309.6微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，升温至50摄氏度反应6小时。待反应完全后，乙酸乙酯(50毫升)稀释，水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到48.1毫克淡黄色油状2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：70.1％)。LC-MS:RT＝3.77min,[M+H]+＝644.32。
步骤I：合成2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(48.1毫克，72.4微摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)，室温反应2小时。反应完全后，碳酸钠水溶液调节pH到7，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，压浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到21.5毫克白色固体2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：47.6％)。LC-MS:RT＝2.48min,[M+H]+＝608.31。
实施例2
合成2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂环-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氟烟醛
室温下,将2,6-二氟烟醛(5.8克,40.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)中，加入碳酸钾(13克，93.8毫摩尔)和(4-氯-2-氟苯基)甲醇(5克，31.3毫摩尔)，升温至100摄氏度反应16小时。反应结束后，饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到2.9克白色固体6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氟烟醛(收率：33％)。
步骤B：合成(R)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下,将6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氟烟醛(1克,3.55毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，加入碳酸钾(1.5克，10.7毫摩尔)、(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9克，4.26毫摩尔)，升温至100摄氏度反应16小时。反应结束后，饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到360毫克白色固体(R)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：21％)。
步骤C：合成(R)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
冰水浴下，将(R)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360毫克，0.75毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中，加入硼氢化钠(60毫克，1.5毫摩尔)，零摄氏度反应0.5小时。反应结束后，加水0.5毫升淬灭，干燥，所得粗品用柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到320毫克黄色固体(R)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：89％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝482.21
步骤D：合成(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯
室温下，将(R)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.21毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入对甲苯磺酸(17毫克，0.1毫摩尔)，室温反应3小时。反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(3毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到80毫克无色油状液体(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯(收率：82％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝464.35
步骤E：合成(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
室温下，将(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a，8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂环-9(7H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.17毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)中，冰水浴下加入氯化氢二氧六环溶液(2毫升)，室温下反应0.5小时。反应结束后，浓缩得到粗品(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a，8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂环。LC-MS:RT＝1.67min,[M+H]+＝364.25。
步骤F：合成2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，将(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a，8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
(0.17毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-3-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(67毫克，0.23毫摩尔)和碳酸钾(70毫克，0.51毫摩尔)，室温反应16个小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到50毫克无色油状液体2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：47％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝623.35。
步骤G：合成2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
室温下，将2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(50毫克，0.08毫摩尔)溶于四氢呋喃/水/甲醇(2/1/1，4毫升)中，加入氢氧化锂(9毫克,0.24毫摩尔)，室温反应3小时。反应结束后，浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到13毫克白色固体2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-C]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(收率：17％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝609.28。
实施例3
合成2-(((R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-氟-6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)烟醛
室温下,将2,6-二氟烟醛(3.7克,26.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)中，加入碳酸钾(9.9克，70.8毫摩尔)和(3-氟吡啶-4-基)甲醇(3克，23.6毫摩尔)，升温至100摄氏度反应16小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到1.3克白色固体2-氟-6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)烟醛(收率：22％)。
步骤B：合成(R)-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下,将2-氟-6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)烟醛(0.65克,2.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(1.1克，7.8毫摩尔)和(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9克，4.26毫摩尔)，升温至100摄氏度反应16小时。
反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到190毫克白色固体(R)-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：16％)。
步骤C：合成(R)-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(R)-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190毫克，0.43毫摩尔)，溶于甲醇(5毫升)中，冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(34毫克，0.86毫摩尔)，反应0.5小时。反应结束后，加水0.5毫升淬灭，干燥，所得粗品用柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到180毫克油状液体(R)-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：93％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H]+＝449.21
步骤D：合成(R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯
室温下，将(R)-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180毫克，0.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入对甲苯磺酸(35毫克，0.2毫摩尔)，反应3小时。反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(3毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到120毫克无色油状液体(R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯(收率：91％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝431.33
步骤E：合成(R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
室温下，将(R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯(120毫克，0.36毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)中，冰水浴下加入氯化氢二氧六环溶液(2毫升)，室温反应0.5小时。反应结束后，浓缩得到粗品(R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
LC-MS:RT＝1.67min,[M+H]+＝331.25。
步骤F：合成2-(((R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将(R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
(0.36毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(146毫克，0.43毫摩尔)和碳酸钾(149毫克，1.08毫摩尔)，室温反应16小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到90毫克无色油状液体2-(((R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：43％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝623.35。
步骤G：合成2-(((R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将2-(((R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90毫克，0.14毫摩尔)溶于四氢呋喃/水/甲醇(2/1/1，4毫升)中，加入一水合氢氧化锂(16毫克,0.42毫摩尔)，室温反应3小时。反应结束后，浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到10.9毫克白色固体2-(((R)-2-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：14％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝575.27。
实施例4
合成2-(((R)-2-((4-氯基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下,将6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氟烟醛(1克,3.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，加入碳酸钾(1.5克，10.8毫摩尔)和(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.93克，4.3毫摩尔)，升温至100摄氏度反应16小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到150毫克白色固体(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：8％)。
步骤B：合成(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150毫克，0.32毫摩尔)，溶于甲醇(5毫升)中，冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(25毫克，0.64毫摩尔)，反应0.5小时。反应结束后，加水0.5毫升淬灭，干燥，所得粗品用柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到150毫克黄色固体(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：99％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝482.21。
步骤C：合成(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯
室温下，将(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克，0.32毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入对甲苯磺酸(27毫克，0.16毫摩尔)，反应3小时。反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(3毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到100毫克黄色油状液体(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯(收率：69％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝464.31
步骤D：合成(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
室温下，将(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-羧酸叔丁酯(100毫克，0.22毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)中，冰水浴下加入氯化氢二氧六环溶液(2毫升)，室温下反应0.5小时。反应结束后，浓缩得到粗品(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a，8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
LC-MS:RT＝1.67min,[M+H]+＝364.25。
步骤E：合成2-(((S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，将(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
(0.22毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-3-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(97毫克，0.33毫摩尔)和碳酸钾(91毫克，0.66毫摩尔)，室温反应16小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到100毫克无色油状液体2-(((S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(收率：74％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝623.35。
步骤F：合成2-(((S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将2-(((S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(100毫克，0.16毫摩尔)溶于四氢呋喃/水/甲醇(2/1/1，4毫升)中，加入氢氧化锂(18毫克,0.48毫摩尔)，室温反应3小时。反应结束后，浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到13毫克白色固体2-(((S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(收率：17％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝609.28。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(t,J＝8.2Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.30(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.25(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(s,2H),5.16–5.09(m,1H),4.86(dd,J＝14.8,6.7Hz,1H),4.70(dd,J＝14.7,3.6Hz,1H),4.61(d,J＝12.9Hz,1H),4.53–4.34(m,3H),4.03(d,J＝13.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.4Hz,1H),3.86(d,J＝13.6Hz,1H),3.78–3.73(m,1H),3.67(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),3.23(d,J＝10.5Hz,3H),2.83(d,J＝11.0Hz,1H),2.73(d,J＝9.7Hz,1H),2.65(d,J＝7.9Hz,1H),2.46(s,1H),2.37(t,J＝9.4Hz,1H),2.15(t,J＝10.4Hz,1H)。
实施例5
合成2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a，8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
(70毫克0.19毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(90毫克，0.29毫摩尔)和碳酸钾(80毫克，0.57毫摩尔)，室温反应16小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到100毫克无色油状液体2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：79％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝664.21。
步骤B：合成2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a，8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(100毫克，0.15毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到30.6毫克白色固体2-(((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a，8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：34％)。LC-MS:RT＝1.68min,[M+H]+＝608.31。
实施例6
合成2-(((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-氟-4-(((6-氟-5-(甲酰基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈
室温下，将3-氟-4-(羟甲基)苄腈(5.3克35毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30毫升)中，加入2,6-二氟-3-醛基吡啶(5克，35毫摩尔)，碳酸钾(9.66克，70毫摩尔)，升温至110摄氏度反应。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(30毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到3克白色固体合成3-氟-4-(((6-氟-5-(甲酰基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈(收率：32％)。LC-MS:RT＝1.89min。
步骤B：合成(R)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将3-氟-4-(((6-氟-5-(甲酰基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈(1克3.65毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(789毫克，3.65毫摩尔)，碳酸钾(1克，7.3毫摩尔)，升温至110摄氏度反应。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(30毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到1.5克白色固体(R)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：88％)。LC-MS:RT＝2.05min,[M+H]+＝471.30
步骤C：合成(R)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
冰浴下，将(R)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(甲酰基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5克，3.19毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)中，降至零摄氏度，加入硼氢化钠(240毫克，6.38毫摩尔)，升至室温反应。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，旋蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取(30毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品1.3克淡黄色固体(R)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：86％)。LC-MS:RT＝2.01min,[M+H]+＝473.36
步骤D：合成(R)-3-氟-4-(((7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-2-基)氧基)甲基)苄腈
室温下，将(R)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3克，2.75毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，加入对甲基苯磺酸(950毫克，5.51毫摩尔)中，室温反应过夜。反应结束，浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品950毫克淡黄色固体(R)-3-氟-4-(((7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-2-基)氧基)甲基)苄腈。LC-MS:RT＝1.65min,[M+H]+＝355.25。
步骤E：合成2-(((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将(R)-3-氟-4-(((7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-2-基)氧基)甲基)苄腈(100毫克0.28毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(95毫克，0.28毫摩尔)，碳酸钾(78毫克，0.56毫摩尔)，室温反应。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到65毫克无色油状液体2-(((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：36％)。LC-MS:RT＝2.00min,[M+H]+＝655.39。
步骤F：合成2-(((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将2-(((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(65毫克，0.10毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，反应2小时。反应结束后，浓缩所得粗品高效液相纯化得到18.07毫克白色固体2-(((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：30％)。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝599.36。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,2H),7.77–7.62(m,3H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.01(d,J＝7.0Hz,1H),4.78(dd,J＝15.4,7.3Hz,1H),4.67–4.57(m,2H),4.51–4.45(m,2H),4.37–4.30(m,1H),4.15(s,1H),3.77(s,2H),3.67(s,2H),2.71(dd,J＝17.7,7.7Hz,2H),2.32(s,2H),1.70–1.52(m,4H)。
实施例7
合成2-((S)-1-((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((S)-1-((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将(R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
(118毫克0.32毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，0.32毫摩尔)和碳酸钾(88毫克，0.64毫摩尔)，反应16小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到90毫克无色油状液体2-((S)-1-((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：44％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H]+＝635.23。
步骤B：合成2-((S)-1-((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将2-((S)-1-((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90毫克，0.13毫摩尔)溶于四氢呋喃/水/甲醇(2/1/1，4毫升)中，加入一水合氢氧化锂(17毫克,0.39毫摩尔)，室温反应3小时。反应结束后，浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到12.7毫克白色固体2-((S)-1-((R)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：16％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝622.25。
实施例8
合成2-((S)-1-((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-((S)-1-((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将(R)-3-氟-4-(((7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-2-基)氧基)甲基)苄腈(150毫克0.42毫摩尔)，碘化钾(139毫克，0.42毫摩尔)和碳酸钾(116毫克，0.84毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入2-((S)-1-氯乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(130毫克,0.42毫摩尔)，升温至60摄氏度反应。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并并干燥有机相，浓缩所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝10/1)得到80毫克白色固体2-((S)-1-((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：30％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝627.34。
步骤B：合成2-((S)-1-((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将2-((S)-1-((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(80毫克0.13毫摩尔)溶于混合溶剂(6毫升，乙腈/水＝5/1)中，加入1,5,7-三叠氮双环(4,4,0)癸-5-烯(36毫克，0.26毫摩尔)，室温反应。反应结束后，加柠檬酸淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩相，浓缩所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到49毫克白色固体2-((S)-1-((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂
-9(7H)-基)乙基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：58％)。LC-MS:RT＝1.78min,[M+H]+＝613.41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.89(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dq,J＝15.6,7.7Hz,3H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),6.26(d,J＝7.9Hz,1H),5.49–5.34(m,2H),5.14(s,1H),4.77(d,J＝13.2Hz,1H),4.66(dd,J＝15.7,5.7Hz,1H),4.57(d,J＝12.9Hz,1H),4.45(dd,J＝7.4,4.3Hz,2H),4.36(d,J＝13.0Hz,1H),4.16(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.83(d,J＝12.7Hz,1H),3.65(d,J＝10.7Hz,2H),3.55(dd,J＝12.7,6.8Hz,2H),3.18-3.11(m,2H),2.76(d,J＝10.0Hz,1H),2.62(dd,J＝17.0,8.4Hz,1H),2.35–2.24(m,1H),2.12(t,J＝10.1Hz,1H),1.39(t,J＝8.1Hz,3H)。
对比实施例1
合成2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(3-溴-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将2-溴-6-氟苯甲醛(2.0克，9.8毫摩尔)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，10.8毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，加入三乙胺(3.0克，29.4毫摩尔)。升温至110摄氏度反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(200毫升)稀释，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到3.1克白色固体4-(3-溴-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：82.6％)。LC-MS:RT＝3.82min,[M+H]+＝269.03,271.02。
步骤B：合成(E)-4-(3-溴-2-((2-对甲苯磺酰亚肼基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将化合物4-(3-溴-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，5.4毫摩尔)、对甲苯磺酰肼(1.1克，5.7毫摩尔)溶于乙醇中，于回流状态下反应2小时。待反应完全后，浓缩，得到3.1克淡黄色固体粗品(E)-4-(3-溴-2-((2-对甲苯磺酰亚肼基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯直接投入下一步反应，无需进一步纯化。
步骤C：合成9-溴-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(E)-4-(3-溴-2-((2-对甲苯磺酰亚肼基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.1克，5.4毫摩尔)溶于干燥的甲苯(15毫升)中，用氮气置换三次。在氮气保护下，加入60％的氢化钠(432.2毫克，10.8毫摩尔)，于回流状态下反应过夜。待反应完全后，降温，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(200毫升)萃取，1摩尔每升稀盐酸水溶液(40毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到1.5克淡黄色固体9-溴-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：52.6％)。
步骤D：合成9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将9-溴-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(815.0毫克，2.3毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(876.1毫克，3.4毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(43.8毫克，92.1微摩尔)和醋酸钾(677.1毫克，6.9毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)液中。氮气置换三次，在氮气保护下，加入三二亚苄基丙酮二钯(42.1毫克，46.1微摩尔，氮气置换三次，升温至回流反应过夜。待反应完全后，过滤，乙酸乙酯(150毫升)稀释，水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到681.3毫克淡黄色油状物9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：68.4％)。LC-MS:RT＝3.95min,[M+H]+＝401.15。
步骤E：合成9-羟基-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
冰浴下，将化合物9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(681.3毫克，1.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，缓慢加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液(5毫升)、30％的双氧水(1毫升)，缓慢回升室温反应3小时。待反应完全后，降至零摄氏度，1摩尔每升的盐酸水溶液调节pH至6-7，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到258.2毫克淡黄色油状物9-羟基-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率52.4％)。LC-MS:RT＝1.55min,[M-tBu]+＝235.11。
步骤F：合成9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将9-羟基-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(258.2毫克，0.9毫摩尔)和4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(380.6毫克，1.7毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(494.3毫克，3.5毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(60毫升)稀释，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到162.2毫克无色油状物9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：51.1％)。LC-MS:RT＝3.18min,[M-tBu]+＝368.16
步骤G：合成3-氟-4-(((1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(162.2毫克，383.4微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(2毫升)，室温下反应1小时。待反应完全后，浓缩，得到123.8毫克淡黄色油状物3-氟-4-(((1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)苯甲腈，无需进一步纯化直接投入下一步反应。
步骤H：合成2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
室温下，将3-氟-4-(((1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)苯甲腈(123.8毫克，383.4微摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(135.1毫克，459.5微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(186.2毫克，1.3毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(60毫升)稀释，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到160.3毫克淡黄色油状物2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：72.1％)。LC-MS:RT＝3.84min,[M+H]+＝582.53。
步骤I：合成2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(160.3毫克，275.9微摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)、乙醇(1毫升)和水(1毫升)中，加入氢氧化锂(57.9毫克，21.4毫摩尔)，在室温下反应16小时。反应完全后，1摩尔每升的柠檬酸水溶液调节pH到5，加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用半制备HPLC纯化(流动相：含0.1％氨水的水/乙腈＝90/10到40/60)进行进一步的纯化，得到51.1毫克白色固体2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：32.7％)。LC-MS:RT＝3.51min,[M+H]+＝568.50。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.79–7.68(m,2H),7.65–7.57(m,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.39(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.25(dd,J＝7.8,3.4Hz,1H),5.29(td,J＝7.2,2.5Hz,1H),5.24(d,J＝2.9Hz,2H),4.78(t,J＝2.3Hz,1H),4.68(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),4.50(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.05(dd,J＝13.8,11.8Hz,1H),3.94(dd,J＝13.7,10.6Hz,1H),3.72–3.60(m,2H),3.15–2.95(m,2H),2.93–2.75(m,3H),2.55(tt,J＝15.1,5.7Hz,2H),2.46–2.20(m,2H)。
对比实施例2
合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-溴-2-甲酰基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将4-溴-2-氟苯甲醛(2.0克，9.8毫摩尔)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，10.8毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，加入三乙胺(3.0克，29.4毫摩尔)，于回流状态下反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(200毫升)稀释，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到3.1克白色固体4-(5-溴-2-甲酰基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率：82.6％)。LC-MS:RT＝3.82min,[M+H]+＝269.03,271.02。
步骤B：合成(E)-4-(5-溴-2-((2-对甲苯磺酰亚肼基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，将化合物4-(5-溴-2-甲酰基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，5.4毫摩尔)和对甲苯磺酰肼(1.1克，5.7毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，于回流状态下反应2小时。待反应完全后，浓缩，得到3.1克淡黄色固体粗品(E)-4-(5-溴-2-((2-对甲苯磺酰亚肼基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯直接投入下一步反应，无需进一步纯化。
步骤C：合成7-溴-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将(E)-4-(5-溴-2-((2-对甲苯磺酰亚肼基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.1克，5.4毫摩尔)溶于干燥的甲苯(15毫升)中，氮气置换三次。在氮气保护下，加入60％的氢化钠(432.2毫克，10.8毫摩尔)，升温至回流反应过夜。待反应完全后，降温，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(200毫升)稀释，1摩尔每升稀盐酸水溶液(40毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到1.5克淡黄色固体7-溴-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：52.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99–6.92(m,1H),6.81(dt,J＝7.7,2.0Hz,1H),6.58(t,J＝2.1Hz,1H),3.56–3.43(m,2H),3.10–2.64(m,6H),2.55(ddd,J＝15.4,8.7,2.6Hz,1H),1.52(d,J＝2.7Hz,9H)。
步骤D：合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-溴-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(815.0毫克，2.3毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(876.1毫克，3.4毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(43.8毫克，92.1微摩尔)和醋酸钾(677.1毫克，6.9毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中。氮气置换三次，氮气保护下，加入三二亚苄基丙酮二钯(42.1毫克，46.1微摩尔)，氮气置换三次，升温至回流反应过夜。待反应完全后，过滤，乙酸乙酯(150毫升)稀释，水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到681.3毫克淡黄色油状物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：68.4％)。LC-MS:RT＝3.95min,[M+H]+＝401.15。
步骤E：合成7-羟基-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
冰浴下，将化合物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(681.3毫克，1.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液(5毫升)、30％的双氧水(1毫升)，缓慢回到室温搅拌反应3小时。待反应完全后，降至零摄氏度，1摩尔每升的盐酸水溶液调节pH至6-7，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到258.2毫克淡黄色油状物7-羟基-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率52.4％)。LC-MS:RT＝1.55min,[M-tBu]+＝235.11。
步骤F：合成7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(258.2毫克，0.9毫摩尔)和4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(380.6毫克，1.7毫摩尔)溶于在N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(494.3毫克，3.5毫摩尔)，室温反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(60毫升)稀释，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到162.2毫克无色油状物7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：51.1％)。LC-MS:RT＝3.18min,[M-tBu]+＝368.16。
步骤G：合成3-氟-4-(((1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(162.2毫克，383.4微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(2毫升)，室温反应1小时。待反应完全后，浓缩，得到123.8毫克淡黄色油状物3-氟-4-(((1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲腈，无需进一步纯化直接投入下一步反应。
步骤H：合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
室温下，将3-氟-4-(((1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲腈(123.8毫克，383.4微摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(135.1毫克，459.5微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(186.2毫克，1.3毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(60毫升)稀释，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到160.3毫克淡黄色油状物2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：72.1％)。LC-MS:RT＝3.84min,[M+H]+＝582.53。
步骤I：合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(160.3毫克，275.9微摩尔)，溶于四氢呋喃(3毫升)、乙醇(1毫升)和水(1毫升)中，加入氢氧化锂(57.9毫克，21.4毫摩尔)，室温反应16小时。反应完全后，1摩尔每升的柠檬酸水溶液调节pH至5，加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用半制备HPLC纯化(流动相：含0.1％氨水的水/乙腈＝90/10到40/60)进行进一步的纯化，得到51.1毫克白色固体2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4,10,10a-四氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：32.7％)。LC-MS:RT＝3.51min,[M+H]+＝568.50。
对比实施例3
合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸苄酯
室温下，将化合物1,2,3,4-四氢异喹啉-5-氨基(1.0克，6.7毫摩尔)和碳酸氢钠(1.1克，13.4毫摩尔)溶于四氢呋喃和水(5毫升/5毫升)中，滴加氯甲酸苄酯(1.4克，8.1毫摩尔)，滴完毕，室温反应3小时。待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，饱和食盐水(40毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.3克黄色固体5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸苄酯(收率68.4％)。
步骤B：合成5-(3,3-二乙氧基丙酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
室温下，将2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114.2毫克,379.2微摩尔)和3,3-二乙氧基丙酸(61.4毫克，379.2微摩尔)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(98.0毫克，758.4微摩尔)，反应3分钟，加入5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸苄酯(107.2毫克,379.2微摩尔)，室温反应5小时。待反应完全后，乙酸乙酯(50毫升)稀释，1摩尔每升的盐酸(15毫升×2)、饱和食盐水(15毫升×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到107.2毫克黄色油状物5-(3,3-二乙氧基酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(收率74.7％)。
步骤C：合成2-羟基-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-甲酸苄酯
室温下，将5-(3,3-二乙氧基酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(627.2毫克，1.5毫摩尔)溶于冰醋酸(5毫升)中，滴加浓盐酸(3毫升)，室温反应16小时。待反应完全后，加乙酸乙酯(100毫升)稀释，水(30毫升×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升×2)洗涤，饱和食盐水(30毫升×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到100.1毫克黄色油状物2-羟基-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-甲酸苄酯(收率20.3％)。
步骤D：合成2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-甲酸苄酯
室温下，将2-羟基-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-甲酸苄酯(100.0毫克，0.3毫摩尔)和4-氰基-2-氟苄溴(96.3毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入碳酸钾(124.3毫克，0.9毫摩尔)，室温反应6小时。待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，水(30毫升×2)、饱和食盐水(30毫升×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到214.2毫克淡黄色油状物2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-甲酸苄酯(收率76.2％)。
步骤E：合成3-氟-4-(((7,8,9,10-四氢-1,8-菲咯啉-2-基)氧基)甲基)苯氰
室温下，将2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-甲酸苄酯(214.2毫克，458.1微摩尔)溶于乙酸乙酯(6毫升)中，加入10％的湿钯碳(21.4毫克)，氢气置换三次，于氢气氛围下反应过夜。待反应完全后，过滤，滤液浓缩。得到137.5毫克淡黄色油状物3-氟-4-(((7,8,9,10-四氢-1,8-菲咯啉-2-基)氧基)甲基)苯氰(收率90.1％)。
步骤F：合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
室温下，将3-氟-4-(((7,8,9,10-四氢-1,8-菲咯啉-2-基)氧基)甲基)苯氰(141.2毫克，0.4毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(141.4毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)中，加入无水碳酸钾(166.8毫克，1.2毫摩尔)，室温反应6小时。乙酸乙酯(100毫升)稀释，水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇15/1)，得到135.1毫克淡黄色油状物(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：54.0％)。
步骤G：合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(135.0毫克，228.1微摩尔)溶于四氢呋喃/水/乙醇(3：1：1，8毫升)混合溶剂中，加入氢氧化钠(48.0毫克，1.2毫摩尔)，室温反应过夜。待反应完全后，在冰浴条件下，1摩尔每升的柠檬酸水溶液调节pH到3-4，乙酸乙酯(150毫升)稀释，水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到40/60)进行纯化，冻干得到20.1毫克白色固体(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-9,10-二氢-1,8-菲咯啉-8(7H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：15.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝9.9,8.0Hz,2H),7.60–7.53(m,3H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),5.66(s,2H),5.25–5.17(m,1H),4.72(dd,J＝15.3,2.7Hz,1H),4.57(dt,J＝8.1,5.9Hz,2H),4.42(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.25(d,J＝13.7Hz,1H),4.13(d,J＝13.7Hz,1H),3.83(d,J＝6.7Hz,2H),3.24–3.22(m,2H),3.01–2.95(m,2H),2.66(t,J＝9.1Hz,1H),2.47(d,J＝9.4Hz,1H)。
对比实施例4
合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(叔丁基)-2-乙基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸
室温下，向含有1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(2.00克,10.5毫摩尔)的乙腈(20毫升)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.61克,12.1毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(128毫克,1.05毫摩尔)，室温下反应1小时。反应结束，加水淬灭，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4。得到2.70克白色固体1-(叔丁基)2-乙基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸(收率：88.5％)。LC-MS:RT＝2.14min,[M+H]+＝291.15。
步骤B：合成1-(叔丁氧羰基)-2-(乙氧羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物
零摄氏度下，向含有1-(叔丁基)-2-乙基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸(2.70克,9.31毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)中，加入85％的间氯过氧苯甲酸(2.33克,13.9毫摩尔)，于零至室温下反应1小时。反应结束后，加亚硫酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3。得到1.80克白色固体1-(叔丁氧羰基)-2-(乙氧羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(收率：63.3％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝307.23
步骤C：合成1-(叔丁基)-2-乙基-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸
室温下，向含有1-(叔丁氧羰基)-2-(乙氧羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(1.80克,5.88毫摩尔)的甲苯(20毫升)中，加入六甲基二硅氮烷(0.95克,5.88毫摩尔)和苯甲酰溴(2.71克,14.7毫摩尔)，室温下反应2小时。反应结束，加碳酸钠溶液，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5。得到840毫克淡黄色固体1-(叔丁基)-2-乙基-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸(收率：40.1％)。LC-MS:RT＝2.26min,[M+H]+＝369.14。
步骤D：合成6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
室温下，将1-(叔丁基)-2-乙基-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸(840毫克,2.28毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，加入3毫升三氟乙酸，反应1小时。反应结束，碳酸氢钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体612毫克6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(收率：99.6％)。LC-MS:RT＝2.12min,[M+H]+＝269.23。
步骤E：合成6-溴-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
室温下，向含有6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(612毫克,2.28毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2,2-二氧化物(611毫克,2.74毫摩尔)和叔丁醇钾(384毫克,3.42毫摩尔)，室温下反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3。得到523毫克白色固体6-溴-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(收率：55.8％)。LC-MS:RT＝2.18min,[M+H]+＝412.18。
步骤F：合成1-(2-氨基乙基)-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
室温下，将6-溴-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(523毫克,1.27毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，加入3毫升三氟乙酸，反应30分钟。反应结束，碳酸氢钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体360毫克1-(2-氨基乙基)-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(收率：90.9％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝312.23。
步骤G：合成2-溴-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮
室温下，向含有1-(2-氨基乙基)-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(360毫克,1.15毫摩尔)的甲醇(5.0毫升)中，加入碳酸钾(317毫克,2.30毫摩尔)，室温下反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3。得到296毫克淡黄色固体2-溴-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮。LC-MS:RT＝2.05min,[M+H]+＝266.17。
步骤H：合成2-溴-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪
将2-溴-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(296毫克,1.11毫摩尔)溶于10毫升甲基叔丁基醚中，零摄氏度下加入氢化铝锂(84.3毫克,2.22毫摩尔)，升温至65摄氏度反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到160毫克白色固体2-溴-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪(收率：57.3％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝252.13。
步骤I：合成(S)-2-((2-溴-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有2-溴-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪(160毫克,0.637毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(225毫克,0.637毫摩尔)、碳酸钾(132毫克,0.955毫摩尔)、碘化钾(158毫克,0.955毫摩尔)，室温下反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝4/1。得到182毫克淡黄色固体(S)-2-((2-溴-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：52.1％)。LC-MS:RT＝2.17min,[M+H]+＝552.17。
步骤J：合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有(S)-2-((2-溴-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(70.0毫克，0.127毫摩尔)，3-氟-4-(羟甲基)苄腈(28.7毫克，0.191毫摩尔)的1,4-二氧六环(5毫升)中，加入碳酸铯(82.7毫克，0.254毫摩尔)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.7毫克，0.0127毫摩尔)，升温至100摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1)。得到47.0毫克淡黄色固体(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：59.6％)。LC-MS:RT＝2.13min,[M+H]+＝623.33。
步骤K：合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将((S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(47.0毫克,0.075毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，加入2毫升三氟乙酸，室温下反应40分钟。反应结束，反应液倒入20毫升碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝10/1)得到22毫克白色固体(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-8,9-二氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：51.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.29(s,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.85–7.76(m,3H),7.73–7.68(m,2H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.14(s,1H),5.51(s,2H),5.09–5.02(m,1H),4.84–4.77(m,1H),4.70–4.63(m,1H),4.47–4.42(m,1H),4.38–4.32(m,1H),4.07–4.03(m,2H),3.89–3.81(m,2H),3.09–3.03(m,2H),2.66–2.57(m,2H),2.41–2.32(m,2H)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H]+＝567.25。
实施例9：人源GLP1R细胞中化合物体外cAMP信号活化的测量
1、细胞培养
将稳定表达人GLP1 R的细胞系(hGLP1R-U2OS)用于该试验中。细胞采用生长培养基(完全培养基，DMEM+10％FBS+500μg/ml G418(Promega))，于37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中培养。
2、cAMP测定
以1.0×104个细胞/孔(5μl)(细胞工作液为：DMEM+0.1％BSA+1mM IBMX(毕得医药))，将hGLP1R-U2OS接种于384孔板中，置于37℃的培养箱中静置30min，备用。将试剂盒中Stimulation Buffer 1(1X)逐级稀释待测化合物，将稀释好的待测化合物加入培养板中，5μl/孔，置于37℃的培养箱中孵育30min，然后，依次加入5μl/孔Lysis&Detection缓冲液配置的cAMP-d2和5μl/孔的Anti cAMP-Cryptate工作液，于室温孵育60min，最后进行检测。
3、数据处理
计算每个孔供体与受体发射信号的比率：HTRF率＝665nm信号/620nm信号*104，然后将HTRF率转化为反应率(％)，通过Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))的四参数方程创建各实施例化合物的浓度-响应曲线，并且计算半数最大(50％)有效浓度(EC50)，结果见表一。
表一：本发明化合物对人GLP-1R的EC50
| 实施例化合物 | EC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 2.39 |
| 2 | 1.4 |
| 3 | 24.4 |
| 4 | 25.6 |
| 5 | 6.36 |
| 6 | 1.60 |
| 7 | 13.8 |
| 8 | 4.15 |
| 对比实施例1 | >1000 |
| 对比实施例2 | 261.7 |
| 对比实施例3 | 269.1 |
| 对比实施例4 | 482.7 |
结论：本发明化合物对人GLP-1R具有明显的激动活性，其中不同并三环类型，Y与W处于对位活性优于Y与W处于邻位，B环为非芳香环活性优于芳香环，B环由5元环变为7元环后活性明显提高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (19)
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
A选自芳环、杂芳环、8～10元稠芳环；
B选自无芳香性的6～8元环；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m为0、1、2或3；
W选自O或NH；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基；
n为0、1、2或3；
R3选自氟、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
X为CH或N；
Y为-CR10 2(CR10 2)q-、-O(CR10 2)q-、-NR11(CH2)q-、-CR10 2O-、-CR10 2NR11-；
R10独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R10一起形成氧代(＝O)、或2个R10一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
R11选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
q为0或1；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
2.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
3.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述烷氧基选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
4.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代。
5.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述稠芳环选自萘或者稠芳杂环，所述稠芳杂环指芳环或杂芳环与杂芳环稠合而成，所述杂芳环上的杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
6.根据权利要求5所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述稠芳杂环选自吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并***、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并***、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并***、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并***、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。
7.根据权利要求6所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述萘啶选自
所述吡啶并咪唑选自
所述吡嗪并咪唑选自
所述吡嗪并***选自
所述嘧啶并吡唑选自
所述嘧啶并咪唑选自
所述嘧啶并***选自
所述哒嗪并咪唑选自
所述哒嗪并***选自
所述三嗪并咪唑选自
所述吡啶并哒嗪选自
所述吡啶并吡唑选自
所述吡啶并嘧啶选自
所述吡啶并三嗪选自
所述嘧啶并三嗪选自
8.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
9.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
10.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述A选自苯环、吡啶环。
11.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，其中，
选自
12.根据权利要求11所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，其中，
选自
和
13.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述A选自苯环、吡啶环；
R1选自氰基、氟、氯；
W为-O-；
R2为氢；
R3为氢、甲基；
R4为氧杂环丁烷-2-基甲基；
Z1、Z2、Z3为CH或N。
14.根据权利要求13所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述A选自苯环、吡啶环；
R1选自氰基、氟、氯；
W为-O-；
R2为氢；
R3为氢、甲基；
R4为氧杂环丁烷-2-基甲基；
Z1、Z2、Z3为CH或N。
15.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，选自以下化合物：
16.根据权利要求1所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
17.根据权利要求1-16任一项所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于：所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
18.一种药物组合物，其特征在于，包括前述权利要求1-17任一项所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐和一种以上药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1-17任一项所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在制备用于制备治疗GLP-1相关疾病的药物用途，优选糖尿病相关疾病的药物用途。
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