WO2013080999A1 - ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤 - Google Patents
ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013080999A1 WO2013080999A1 PCT/JP2012/080731 JP2012080731W WO2013080999A1 WO 2013080999 A1 WO2013080999 A1 WO 2013080999A1 JP 2012080731 W JP2012080731 W JP 2012080731W WO 2013080999 A1 WO2013080999 A1 WO 2013080999A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- methyl
- phenyl
- halogen atom
- ethyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims abstract description 26
- 101150107380 LIPG gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 96
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 101000941275 Homo sapiens Endothelial lipase Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 98
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 89
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 88
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 claims description 61
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 claims description 61
- -1 methoxy-4- (trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl] -2-yl Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 101000604005 Homo sapiens NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 102100038441 NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 claims 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 abstract description 3
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 abstract 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- JSJHYPQTIIFNIO-RXMQYKEDSA-N 1-[(1r)-1-bromoethyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound C[C@@H](Br)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JSJHYPQTIIFNIO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 15
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 101710087274 Endothelial lipase Proteins 0.000 description 11
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MMSCIQKQJVBPIR-YFKPBYRVSA-N (1s)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C[C@H](O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MMSCIQKQJVBPIR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CCC1CCC(C*)CC1 Chemical compound CCC1CCC(C*)CC1 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JSJHYPQTIIFNIO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC(Br)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JSJHYPQTIIFNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- LQMGJFOHDAPZHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-[[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl-[5-(2-methylsulfanylethoxy)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-n-ethyl-4-(trifluoromethyl)anilino]methyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=C(CN(C(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2N=CC(OCCSC)=CN=2)C=1N(CC)CC1CCC(CC(O)=O)CC1 LQMGJFOHDAPZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- PFVWEAYXWZFSSK-YFKPBYRVSA-N (1s)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PFVWEAYXWZFSSK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- PFVWEAYXWZFSSK-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PFVWEAYXWZFSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- NWWSBFWGHFYWHR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azidoethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NWWSBFWGHFYWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000045333 human LIPG Human genes 0.000 description 2
- 102000054651 human NPC1L1 Human genes 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006112 1, 1-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006113 1,2-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006143 1,2-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006114 1,3-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006144 1,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006118 1-ethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006148 1-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006106 1-ethylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006136 1-ethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006108 1-methylpentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006138 1-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006145 2,2-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006116 2,3-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006146 2,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006119 2-ethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006149 2-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006101 2-methylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006131 2-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006109 2-methylpentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006139 2-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006117 3,3-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006147 3,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VWIIJDNADIEEDB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CN1CCOC1=O VWIIJDNADIEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006110 3-methylpentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006140 3-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYACGYTYRCCLRF-BXXIVHCWSA-N Br[C@H](C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F.Br[C@H](C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound Br[C@H](C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F.Br[C@H](C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F CYACGYTYRCCLRF-BXXIVHCWSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJRYQGOKHKNKZ-UHFFFAOYSA-N CCC1(C)CCCCC1 Chemical compound CCC1(C)CCCCC1 YPJRYQGOKHKNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006036 N-glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700018419 Niemann-Pick C1 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 1
- 102000057735 human NPC1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021027 japanese diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006107 n-hexyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006099 n-pentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OEIMLTQPLAGXMX-UHFFFAOYSA-I tantalum(v) chloride Chemical compound Cl[Ta](Cl)(Cl)(Cl)Cl OEIMLTQPLAGXMX-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003412 trans-golgi network Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for obesity.
- the present invention also relates to an expression inhibitor of NPC1L1 (Niemann-Pick disease, type C1, gene-like 1) and / or LIPG (Lipase, endothelial) mRNA.
- Obesity is associated with an increase in the total amount of adipose tissue (ie body fat), particularly adipose tissue concentrated in the abdomen, and metabolic vascular abnormalities such as hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertension, fatty liver disease and various vascular disorders
- adipose tissue ie body fat
- metabolic vascular abnormalities such as hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertension, fatty liver disease and various vascular disorders
- it is a chronic disease that is a direct cause of many dangerous comorbidities, including inflammatory diseases, premature aging, and some forms of cancer.
- the best way to control type 2 diabetes has been shown to be weight loss, and inhibiting obesity is effective in preventing various subsequent diseases. The establishment of a method for preventing obesity is expected.
- NPC1L1 (Niemann-Pick disease, type C1, gene-like 1) is highly expressed in the lung, pancreas, and liver (GenBank registration number: NM — 013389).
- the NPC1L1 protein encoded by this gene is an N-glycosylated protein containing a 4-amino acid motif that functions as a trans-Golgi network for plasma membrane transport signals (Non-Patent Documents 2, 3, 4, and 5).
- NPC1L1 protein has a limited tissue distribution, is abundant in the gastrointestinal tract, and has 42% amino acid sequence homology to human NPC1 (Non-patent Document 6).
- NPC1 protein Since NPC1 protein has the ability to transport cholesterol, deficiency of this protein results in Niemann-Pick syndrome, which is a congenital dyslipidemia, causing accumulation of low-density lipoprotein (LDL) -derived non-esterified cholesterol in lysosomes. It is known (Non-Patent Document 7). NPC1L1 is a key protein for cholesterol absorption from the small intestine, and is effective in lowering LDL levels in plasma. It is also a target protein for ezetimibe, and this gene polymorphism is reactive to ezetimibe. It has been shown that this leads to a difference (Non-Patent Document 8).
- NPC1L1 is known to have various biological activities, but when loaded with a high-fat diet that does not add cholesterol to NPC1L1 knockout mice, compared to the wild type, which does not change feeding or fat intestinal absorption It has been reported that weight gain is not observed (Non-patent Document 9). Therefore, by suppressing the expression of this gene, an effect as an anti-obesity drug is expected.
- LIPG Lipase, endothelial
- EL vascular endothelial lipase
- HDL-C GenBank accession number: NM_006033
- vascular endothelial lipase is widely distributed in the body by an enzyme that hydroxylates HDL and other lipoproteins (Non-patent Documents 10 and 11).
- the mRNA level of vascular endothelial lipase is increased in HUVEC and coronary artery endothelial cells by inflammatory cytokines that are related to vascular diseases, vascular remodeling, and the like.
- Non-patent Document 12 A method of using the antisense of this gene as an atherogenic drug has also been reported (Patent Document 6).
- vascular endothelial lipase Mice knocked out of vascular endothelial lipase are known to have elevated plasma HDL-C and elevated apolipoprotein A-1 and E, indicating that human LIPG polymorphism and HDL-C are correlated
- vascular endothelial lipase is a major factor regarding the concentration, form and metabolism of HDL in humans (Non-patent Documents 13 and 14).
- Various biological activities are known for vascular endothelial lipase, but vascular endothelial lipase levels in plasma are positively correlated with HDL-C levels and BMI, waist circumference, insulin resistance, inflammatory markers, and metabolic syndrome Has been reported (Non-patent Document 15).
- Non-patent Document 16 the survival rate after injection of bacterial endotoxin lipopolysaccharide (LPS) is increased in mice knocked out of EL, and anti-inflammatory action is expected by suppressing the EL expression level (Non-patent Document 16).
- CETP Cholesterol ester transfer protein
- VLDL very low density lipoprotein
- CETP inhibitors are dyslipidemia (hyperlipidemia), arteriosclerosis, atherosclerosis, peripheral vascular disease, hyper-LDL, hypoHDL, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia Expected to be a therapeutic agent for diseases such as hypertension, familial hypercholesterolemia, cardiovascular disorders, angina pectoris, ischemia, cardiac ischemia, thrombosis, myocardial infarction, reperfusion injury, angiogenic restenosis, or hypertension ing.
- diseases such as hypertension, familial hypercholesterolemia, cardiovascular disorders, angina pectoris, ischemia, cardiac ischemia, thrombosis, myocardial infarction, reperfusion injury, angiogenic restenosis, or hypertension ing.
- CETP cholesterol ester transfer protein
- CETP inhibitors are useful for suppressing the expression of NPC1L1 or LIPG mRNA, and for the prevention and treatment of obesity.
- An object of the present invention is to provide an agent for preventing and / or treating obesity. Another object of the present invention is to provide an expression inhibitor of NPC1L1 mRNA and / or LIPG mRNA.
- An NPC1L1 and / or LIPG mRNA expression inhibitor comprising a compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- a compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is represented by the following formula (I) or (II):
- R 1 represents a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom
- R 3 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom
- R 4 and R 5 are the same or different from each other, and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
- R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom;
- R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are the same or different from each other and are substituted with a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a halogen atom. It shows also a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by also C 1-6 alkyl group or a halogen atom.
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof.
- R 1 to R 6 are the same as above.
- a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient [10] trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S)-( ⁇ )-trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [ 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl)
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof.
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S) - (-) - trans- ⁇ 4- [( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and (R)-(+)-( ⁇
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is (4S, 5R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-((4′-fluoro-5′-isopropyl- 2'-methoxy-4- (trifluoromethyl) - [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl) -4-compound or a salt thereof according to [11] is a methyl-oxazolidin-2-one Or a solvate thereof.
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof.
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (Methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S)-( ⁇ )-trans- ⁇ 4- [( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and (R)-(+)
- the compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is (4S, 5R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-((4′-fluoro-5′-isopropyl- 2'-methoxy-4- (trifluoromethyl) - [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl) -4-methyl-oxazolidine is 2-one, compound or a according to [15] Salts, or solvates thereof. [19] The compound represented by the above formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof for the prevention and / or treatment of obesity.
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S) - (-) - trans- ⁇ 4- [( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and (R)-(+)-( ⁇
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof.
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (Methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S)-( ⁇ )-trans- ⁇ 4- [( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and (R)-(+)
- the compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is (4S, 5R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-((4′-fluoro-5′-isopropyl- The use according to [21] above, which is 2′-methoxy-4- (trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-yl) methyl) -4-methyloxazolidine-2-one.
- NPC1L1 and / or LIPG for protein production inhibitor preparation, compound or a salt thereof with a cholesterol ester transfer protein inhibiting activity, or use of a solvate thereof.
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof.
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S) - (-) - trans- ⁇ 4- [( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and (R)-(+)-( ⁇
- a compound having cholesterol ester transfer protein inhibitory activity is (4S, 5R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-((4′-fluoro-5′-isopropyl- The use according to [25] above, which is 2′-methoxy-4- (trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-yl) methyl) -4-methyloxazolidine-2-one.
- the compound of the formula (I) is trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S) - (-) - trans- ⁇ 4 - [( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoro Methyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and (R)-(
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof. The method for suppressing expression according to [31].
- the compound having a cholesterol ester transfer protein inhibitory activity or a salt thereof, or a solvate thereof is a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof, or a solvate thereof.
- the compound (III) [trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ] Ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid] and (IV) [(4S, 5R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-((4'-fluoro-5'-isopropyl-2'-methoxy-4- (trifluoromethyl)- [1,1′-biphenyl] -2-yl) methyl) -4-methyloxazolidine-2-one] is more preferred.
- the compound having CETP inhibitory activity according to the present invention has a strong expression suppressing action on NPC1L1 and LIPG mRNA, as specifically disclosed in the Examples described later. Moreover, these compounds can be effectively used for the prevention and / or treatment of obesity by having NPC1L1 and LIPG protein production inhibitory action.
- the active ingredient of the medicament of the present invention is a compound having an activity of inhibiting CETP.
- these compounds in addition to the compounds described in Patent Documents 3 to 5 such as torcetrabib, anacetrapib, darcetrapib, etc. described above, WO99 / 041237 pamphlet, WO00 / 018721 pamphlet, WO05 / 097805 pamphlet, WO06 / 079773 pamphlet, WO08 / 079427 pamphlet, WO08 / 129951 pamphlet, WO08 / 156718 pamphlet, WO09 / 007259 pamphlet, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, 1951-1954 (1996), Bioorganic & Medicinal Chemi36 2005), Bioor anic & Medicinal Chemistry Letters, mention may be made of compounds described in 17,2608-2613 (2007) and the like.
- the compound represented by the general formula (I) is described in WO08 / 129951 pamphlet (compound 1 is Example 45), and can be produced by the method described in the document.
- the compound represented with general formula (II) containing an anacetrapib is described in WO06 / 014357 pamphlet (an anacetrapib is Example 73), and can be manufactured by the method as described in the literature.
- C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group in “C 1-6 “Alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably “C 1-3 alkyl”, more preferably “methyl or ethyl”.
- C 1 -C 6 alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 -Ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- Examples include dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
- examples of the “C 1 -C 6 alkylthio” of the “C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group” include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, 2-methylbutylthio, 1-ethylpropylthio, n-hexylthio, isohexylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentyl Ruthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3-di
- the “C 1 -C 6 alkylsulfinyl” of the “C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl group” includes, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n- Butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, neopentylsulfinyl, 2-methylbutylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, n-hexylsulfinyl, isohexylsulfinyl, 3-methylpentylsulfinyl,
- the "C 1 -C 6 alkylsulfonyl" in the "C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group” for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n- propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n- Butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, 3-methylpentylsulfonyl, 2-methylpentyl
- halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- the “C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
- Examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, trifluoroethyl and the like.
- it is “C 1-3 alkyl group optionally substituted with a halogen atom”, and more preferably “methyl or ethyl group optionally substituted with a halogen atom”.
- the “C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
- it is “C 1-3 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom”, more preferably “methoxy or ethoxy group optionally substituted with a halogen atom”.
- Examples of the compound represented by the general formula (I) or (II) include an optically pure isomer or any mixture of the above isomers, a racemate, any geometric isomer, or any mixture of geometric isomers, and the like. Any stereoisomer or any mixture thereof can be used.
- stereoisomer of the compound represented by the general formula (I) examples include compounds represented by the following general formulas (I-1) and (I-2).
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above.
- the compound represented by the general formula (I) or (II) includes all compounds which are metabolized in vivo and converted into the compound represented by the general formula (I) or (II), so-called prodrugs.
- the Examples of the group capable of forming a prodrug of the compound represented by the general formula (I) or (II) include “Progress in Medicine”, Life Science Medica, 1985, 5 Volumes, pages 2157-2161, and the groups described in Yodogawa Shoten 1990 “Development of Drugs” Vol. 7, Molecular Design pages 163-198.
- Preferred compounds in the present invention include, for example, trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) Methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid (compound 1), (S)-( ⁇ )-trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] Pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid (compound 2), (R
- Examples of the salt of the compound represented by the general formula (I) or (II) include acid addition salts and base addition salts, and are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts.
- acid addition salts acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate, methanesulfonate, ethane
- Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as sulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and acetate.
- a base addition salt a base addition salt with a metal such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt; amine salt such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine; lysine, arginine
- base addition salts with organic bases such as
- Examples of the solvent that forms a solvate of the compound represented by the general formula (I) or (II) or a salt thereof include water and physiologically acceptable organic solvents such as ethanol, hexane, and ethyl acetate. It can be mentioned, but is not limited to these.
- Examples of the active ingredient of the medicament of the present invention include, but are not limited to, hydrates and the like.
- the compound of general formula (I-1) (example: compound 2) or (I-2) (example: compound 3), which is an enantiomer of the compound represented by general formula (I) (example: compound 1)
- a method using a chiral column from a compound represented by the general formula (I) (example: compound 1) or a preferential crystallization method from a derivative of the compound represented by the general formula (I) (example: compound 1) After the fractionation, it can be produced by a method of derivatizing into a compound of the general formula (I-1) (example: compound 2) or (I-2) (example: compound 3).
- the medicament of the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- the above-mentioned active ingredient itself may be administered as the medicament of the present invention, it can be preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by methods well known to those skilled in the art.
- the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
- the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration includes Examples include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, etc. It is not limited to.
- the above pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
- pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, Examples include, but are not limited to, flavoring agents, fragrances, coating agents, and diluents.
- the dosage of the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type of disease, the purpose of prevention or treatment, the type of active ingredient, etc., and the patient's weight and age, symptoms, administration route, etc. It can be increased or decreased as appropriate according to various factors that should be normally considered.
- the weight of the compound according to the present invention per day for an adult can be used in the range of about 0.1 to 500 mg, and the dosage can be appropriately selected by those skilled in the art, and the above range. It is not limited to.
- Production Example 2 Production of substantially optically pure (S) compound 2 by the preferential crystallization method
- Substantially optically pure (S) by the preferential crystallization method carried out by the present inventors An outline of the production method of the body compound 2 is shown below as Scheme 1. The absolute configuration of each compound was judged from the absolute configuration of (R) -1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane confirmed in Step 1.
- (S) isomer compound 2 ((S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇
- the optical purity of 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid) Determined by chiral HPLC analysis under the conditions described in 1.
- Step 1 Preparation of (R) -1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane
- (R) -1-Bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) Phenyl] ethane was produced by the method 1- (a) below, and the absolute configuration was confirmed as follows. That is, the obtained (R) -1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane was converted to (S) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethylamine.
- reaction solution was extracted from ethyl acetate / n-hexane (1: 1) and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 111.5 mg of 1- [ 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl azide (crude product: 111.5 mg) was obtained.
- the obtained 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethylamine was (S) isomer. confirmed.
- the amine is obtained from 1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane through a nucleophilic substitution reaction of an azide ion.
- the obtained 1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane was confirmed to be the (R) isomer.
- Phenyl] ethane (2) was obtained as a colorless oil (93.8% yield). Since the first peak appeared as the main peak in the chiral HPLC analysis as described below, 1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane prepared in 1- (b) Similarly to 1- (a), it was confirmed to be (R) isomer.
- Step 2 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, production of semi-chiral product predominant in (S) form under argon atmosphere, Patent Document 2 (International Publication No.
- the aqueous layer was extracted twice with toluene (20 L), the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
- the crude product was dissolved in ethanol (8 L), 2M NaOH aqueous solution (1.24 L, 2.48 mol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3.5 hours. Under ice-cooling, 1M aqueous HCl solution was added to the reaction solution until pH 5.4, poured into water (25 L), and extracted twice with ethyl acetate (22 L). The organic layer was washed with saturated brine (12 L), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- Step 3 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid benzyl ester, (S) -form-dominant semi-chiral preparation of trans- obtained in Step 2 under argon atmosphere ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl]- 4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, (S) -dom
- the obtained semi-chiral body (5) is superior to the (S) body in the same manner as the semi-chiral body (4).
- Step 4 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid benzyl ester, (S) isomer-dominant semi-chiral isomer, trans obtained in step 3 under argon atmosphere - ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic
- the obtained semichiral body (6) is predominantly the (S) body, similar to the semichiral body (4) and the semichiral body (5).
- Step 5 Substantially optically pure (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2 Preparation of — (Methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid benzyl ester trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid benzyl ester
- the optical purity of the racemic predominant crystal separated by filtration was 22% ee as a result of chiral HPLC analysis (43.39 g, yield 39%).
- Step 6 Substantially optically pure (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2 Preparation of — (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid obtained in Step 5 under a nitrogen atmosphere ( S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇
- Step 7 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid benzyl ester production of racemic seed crystal Patent Document 2 (WO 2008/129951)
- Example 45 Trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidine- synthesized by the method described above 2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl
- a compound having a medium optical purity (a compound having an optical purity of about 50 to 90% ee, preferably about 70 to 90% ee, obtained as a result of a decrease in optical purity due to partial racemization. Is further referred to as a “semi-chiral body.”
- the semi-chiral body when an asymmetric carbon atom in an S configuration is present in an excessive amount as compared with a compound in an R configuration, the “(S) body-dominated semi-chiral body” It is called.
- Test example 1 A test compound group was added to HepG2 cells, which are a human hepatoma cell line, and NPC1L1 and LIPG mRNA expression levels after 24 hours of culture were measured by real-time RT-PCR. Specifically, HepG2 cells were seeded in a 24-well plate at a concentration of 2 ⁇ 10 5 cells / well and cultured overnight, and then 1 ⁇ M of anacetrapib was added to dimethyl sulfoxide (DMSO) so that Compound 2 was 0.1 ⁇ M, 1 ⁇ M, and 10 ⁇ M. , 10 ⁇ M, and added to the culture solution in a 1/1000 volume. After culturing at 37 ° C.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Human NPC1L1 and LIPG mRNA expression levels are specific to human NPC1L1 specific primers: sense 5'-CAGGTATGGTCGCCCCGAAGCAC-3 '(SEQ ID NO: 1), antisense 5'-TGCGGTTGTCTGGAAATACTG-3' (SEQ ID NO: 2) and human LIPG Primer: Sense 5′-TCAACGAGTTCTTGGGATCA-3 ′ (SEQ ID NO: 3), antisense 5′-TGAAGCGATTGGAGTCAGTG-3 ′ (SEQ ID NO: 4) and Fast SYBR Green master mix (Applied Biosystems, catalog number 4385614) It was measured.
- the measuring instrument was a 7900HT Fast Realtime PCR system.
- the measured value is corrected by the expression level of ⁇ -actin mRNA, the LIPG and NPC1L1 mRNA expression level of cells added with DMSO alone is 1, and the LIPG and NPC1L1 mRNA expression levels of cells added with the test compound group (Compound 2 or Anacetrapib) was calculated by the relative value.
- the results are shown in FIGS.
- Test example 2 A test compound group was added to HepG2 cells, which are a human hepatoma cell line, and the gene expression profile after 24 hours of culture was measured with an Agilent DNA microarray. That is, HepG2 cells are seeded in a 24-well plate at a concentration of 2 ⁇ 10 5 cells / well and cultured overnight, and then 2 ⁇ M of Compound 2 in dimethyl sulfoxide (DMSO) is adjusted to 10 ⁇ M so that anacetrapib is 10 ⁇ M. It melt
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Cy3-labeled cRNA was synthesized from 200 ng of RNA using Low Input Quick Amp Labeling Kit (Agilent, catalog number 5190-2308). The synthesized Cy3-labeled cRNA was hybridized to Whole Human Genome (4 ⁇ 44K) (Agilent, catalog number G4110F) using GE Hybridization Buffer HI-RPM (Agilent, catalog number 5190-0403). After hybridization, the DNA microarray was washed with Gene Expression Wash Buffer (Agilent, catalog number 5188-5327), and the data was read with a scanner (Agilent).
- Gene Expression Wash Buffer Agilent, catalog number 5188-5327
- a pharmaceutical containing a compound having CETP inhibitory activity has a strong expression suppressing action on NPC1L1 and LIPG mRNA, and is useful for the prevention and / or treatment of obesity, and thus has industrial applicability. is doing.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
肥満症の治療又は／及び予防薬を提供することにある。 ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、ＮＰＣ１Ｌ１（Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ Ｃ１，ｇｅｎｅ－ｌｉｋｅ １）及び／又はＬＩＰＧ（Ｌｉｐａｓｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）ｍＲＮＡの発現抑制剤、並びに肥満症の予防及び／又は治療剤。
Description
本発明は、肥満症の予防及び／又は治療剤に関する。また、本発明は、ＮＰＣ１Ｌ１（Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ Ｃ１，ｇｅｎｅ－ｌｉｋｅ １）及び／又はＬＩＰＧ（Ｌｉｐａｓｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）ｍＲＮＡの発現抑制剤に関する。
近年、日本人の食生活が欧米化するに伴いエネルギーを過剰摂取し（脂肪や蔗糖摂取量の増加）、これに加えて運動不足が重なり、肥満や糖尿病をはじめとした生活習慣病が増加の一途を辿っている。経済協力開発機構が報告したように、肥満人口の増加は日本固有の問題ではなく、米国や、イギリス、オーストリアといった欧州をはじめ、中国やインドなどの大国を含め世界的な公衆衛生上の問題である。重度の肥満患者は正常体重者より寿命が８～１０年短く、また肥満患者の年間医療費は正常体重者より２５％多いことが知られている（非特許文献１）。疾病管理予防センター及び米国国立健康統計センターの最新データは、成人人口の58.0%が過体重（BMI、29.9未満）、35.7%が肥満（BMI、30-39.9）、6.3%が過肥満（BMI、40.0以上）であると報告している。肥満は脂肪組織（すなわち体脂肪）、特に腹部に集中した脂肪組織の総量の増加に関連があり、高血糖、高脂血症、高血圧、脂肪性肝疾患、様々な血管障害などの代謝血管異常に加え、炎症性疾患、早老、及びいくつかの形態のガンを含む多くの危険な併存症の直接の原因となる慢性疾患である。さらに臨床的根拠の増加により、２型糖尿病を制御する最良の方法は減量であることが示されており、肥満を抑制することはその後に起こる様々な疾患の予防となることから、効果的な肥満の予防方法の確立が期待されている。
ＮＰＣ１Ｌ１（Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ Ｃ１，ｇｅｎｅ－ｌｉｋｅ １）は、肺や膵臓、肝臓で高発現している（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ＿０１３３８９）。この遺伝子によりコードされるＮＰＣ１Ｌ１蛋白は、形質膜輸送シグナルのためのトランスゴルジネットワークとして機能する４アミノ酸モチーフを含むＮグリコシル化されたタンパク質である（非特許文献２，３，４，５）。ＮＰＣ１Ｌ１蛋白は、組織分布が限定されており、胃腸内に豊富に存在し、またヒトＮＰＣ１に対して４２％のアミノ酸配列相同性を有する（非特許文献６）。ＮＰＣ１蛋白はコレステロール運搬能を持つため、この蛋白が欠損すると先天性脂質代謝異常症である、リソゾーム中に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）由来非エステル化コレステロールの蓄積をもたらすニーマン・ピック症候群を来すことが知られている（非特許文献７）。また、ＮＰＣ１Ｌ１は小腸からのコレステロール吸収で鍵となる蛋白であり、血漿中のＬＤＬ値低下に効果を示すこと、また、エゼチミブのターゲット蛋白でもあり、この遺伝子の多型はエゼチミブへの反応性の違いに繋がることが示されている（非特許文献８）。ＮＰＣ１Ｌ１には様々な生物学的活性が知られているが、ＮＰＣ１Ｌ１ノックアウトマウスに対し、コレステロールを付加していない高脂肪食を負荷すると、摂食や脂肪の小腸吸収が変わらないワイルドタイプに比べて、体重増加が見られないことが報告されている（非特許文献９）。従って、この遺伝子の発現抑制により、抗肥満薬としての効果が期待される。
ＬＩＰＧ（Ｌｉｐａｓｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）は血管内皮リパーゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ：ＥＬ）をコードする遺伝子であり、この遺伝子の多型は血漿中ＨＤＬ－Ｃとの関連が知られている（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ＿００６０３３）。血管内皮リパーゼはＨＤＬや他のリポ蛋白を水酸化する酵素で体内に広く分布する事が知られている（非特許文献１０，１１）。血管内皮リパーゼのｍＲＮＡ値は、血管疾患に関係あるとされている炎症性サイトカインや、血管リモデリングなどによりＨＵＶＥＣと冠動脈内皮細胞にて亢進されている。つまり、血管内皮リパーゼは血管での脂質代謝に複雑に関与していることが示唆されており、アテローム等の血管疾患においてもその関与が示唆されている（非特許文献１２）。この遺伝子のアンチセンスをアテローム治療薬として利用する方法も報告されている（特許文献６）。血管内皮リパーゼをノックアウトしたマウスは、血漿中ＨＤＬ－Ｃが上昇し、アポリポ蛋白Ａ－１，Ｅが上昇している事がわかっており、ヒトのＬＩＰＧ多型とＨＤＬ－Ｃが相関するという結果と併せて、血管内皮リパーゼはヒトにおけるＨＤＬの濃度や形態、代謝に関する主要ファクターであることが示されている（非特許文献１３，１４）。血管内皮リパーゼには様々な生物学的活性が知られているが、血漿中の血管内皮リパーゼ値はＨＤＬ－Ｃ値及びＢＭＩ、胴囲、インスリン抵抗性、炎症性マーカーと正相関し、メタボリックシンドロームを増長させることが報告されている（非特許文献１５）。また、ＥＬをノックアウトしたマウスでは細菌内毒素リポポリサッカライド（ＬＰＳ）インジェクションした後の生存率が上昇しており、ＥＬ発現量を抑制することにより抗炎症作用が期待される（非特許文献１６）。
コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）は、コレステロールエステルをＨＤＬコレステロールからＬＤＬコレステロールや超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、ＣＥＴＰによる転送を阻害することによりＨＤＬコレステロールを増加させることが可能である。このため、ＣＥＴＰ阻害剤は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療剤として期待されている。この様なコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ））活性を阻害する化合物としては、例えば、トルセトラビブ（特許文献３）、アナセトラピブ（特許文献４）、ダルセトラピブ（特許文献５）等が知られている。
一方で、ＣＥＴＰ阻害剤が、ＮＰＣ１Ｌ１又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現を抑制することや、肥満症の予防、治療に有用であることは知られていない。
ＯＥＣＤ経済協力開発機構、"肥満と予防の経済学：肥満ではなく健康を（ＦＩＴ，ＮＯＴ ＦＡＴ）"、［ｏｎｌｉｎｅ］、平成２２年９月２３日、［平成２３年３月１８日検索］、インターネット、＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｅｃｄｔｏｋｙｏ２．ｏｒｇ／ｐｄｆ／ｔｈｅｍｅ＿ｐｄｆ／ｈｅａｌｔｈ＿ｐｄｆ／２０１００９２３ｆｉｔ．ｐｄｆ＞
ＥＭＢＯ Ｊ．，１２：２２１９－２８（１９９３）
Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２０：１１２３－３５（１９９３）
Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２５：２５３－２６８（１９９４）
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：２２７－３４（１９９６）
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：２２８－３１（１９９７）
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，６５（２）：１３７（２０００）
Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．，１７（４）：３５６（２０１０）
Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，５１（１０）３０２４－３３（２０１０）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，１４１７０（１９９９）
Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２１，４２４（１９９９）
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７２，９０（２０００）
Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００３，１００（５）：２７４８
Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００３，１１１（３）：３４７
Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｖｏｌ．１０，Ｉｓｓｕｅ ２，Ａｂｓ：６１２（２００９）
Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５２（１）：５７（２０１１）
本発明の課題は、肥満症の予防及び／又は治療剤を提供することにある。また、本発明の課題はＮＰＣ１Ｌ１ ｍＲＮＡ及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ））阻害剤として知られている、以下の一般式（Ｉ）や一般式（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡに対し優れた発現抑制作用を有していること、並びにこれらの物質がＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ蛋白産生抑制作用を有することを見出し、その結果としてこれらの物質が肥満症の予防及び／又は治療剤にも有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明として次の［１］～［４０］を例示できる。
［１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤。
［２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
［２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基又はＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［３］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［４］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧの蛋白産生抑制剤。
［６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［７］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［８］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［９］次式（Ｉ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［３］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［４］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧの蛋白産生抑制剤。
［６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［７］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［８］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［９］次式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、Ｒ１～Ｒ６は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む肥満症の予防及び／又は治療剤。
［１０］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［９］に記載の肥満症の予防及び／又は治療剤。
［１１］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１５］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンである、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１９］肥満症の予防及び／又は治療のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１９］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２１］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［２１］に記載の使用。
［２３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２１］に記載の使用。
［２４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである、前記［２１］に記載の使用。
［２５］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［２５］に記載の使用。
［２７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２５］に記載の使用。
［２８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである、前記［２５］に記載の使用。
［２９］肥満症の予防及び／又は治療剤製造のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３０］式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２９］に記載の使用。
［３１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制方法。
［３２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３３］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３４］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生抑制方法。
［３６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３７］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３８］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３９］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。
［４０］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３９］に記載の肥満症の予防及び／又は治療方法。
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む肥満症の予防及び／又は治療剤。
［１０］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［９］に記載の肥満症の予防及び／又は治療剤。
［１１］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１５］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンである、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１９］肥満症の予防及び／又は治療のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１９］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２１］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［２１］に記載の使用。
［２３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２１］に記載の使用。
［２４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである、前記［２１］に記載の使用。
［２５］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［２５］に記載の使用。
［２７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２５］に記載の使用。
［２８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである、前記［２５］に記載の使用。
［２９］肥満症の予防及び／又は治療剤製造のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３０］式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２９］に記載の使用。
［３１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制方法。
［３２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３３］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３４］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生抑制方法。
［３６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３７］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３８］（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３９］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。
［４０］ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３９］に記載の肥満症の予防及び／又は治療方法。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される具体的な化合物として、化合物（ＩＩＩ）［ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸］及び（ＩＶ）［（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン］がより好ましい。
本発明に係るＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ蛋白産生抑制作用を有することにより、肥満症の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。
本発明の医薬の有効成分は、ＣＥＴＰを阻害する活性を有する化合物である。これら化合物としては、前記したトルセトラビブ、アナセトラピブ、ダルセトラピブ等特許文献３～５に記載した化合物の他、ＷＯ９９／０４１２３７号パンフレット、ＷＯ００／０１８７２１号パンフレット、ＷＯ０５／０９７８０５号パンフレット、ＷＯ０６／０７３９７３号パンフレット、ＷＯ０８／０７９４２７号パンフレット、ＷＯ０８／１２９９５１号パンフレット、ＷＯ０８／１５６７１８号パンフレット、ＷＯ０９／００７２５９号パンフレット、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，１９５１－１９５４（１９９６）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５，３６１１－３６１４（２００５）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７，２６０８－２６１３（２００７）等に記載されている化合物を挙げることができる。好ましくは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ０８／１２９９５１号パンフレット（化合物１は実施例４５）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。また、アナセトラピブを含む一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ０６／０１４３５７号パンフレット（アナセトラピブは実施例７３）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。
本明細書において、「Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基又はＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基」における「Ｃ１－６アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキルを意味し、好ましくは「Ｃ１－３アルキル」、より好ましくは「メチル又はエチル」である。「Ｃ１－Ｃ６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－メチルブチルチオ、１－エチルプロピルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３－メチルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、１－メチルペンチルチオ、３，３－ジメチルブチルチオ、２，２－ジメチルブチルチオ、１，１－ジメチルブチルチオ、１，２－ジメチルブチルチオ、１，３－ジメチルブチルチオ、２，３－ジメチルブチルチオ、１－エチルブチルチオ、２－エチルブチルチオ等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、２－メチルブチルスルフィニル、１－エチルプロピルスルフィニル、ｎ－ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３－メチルペンチルスルフィニル、２－メチルペンチルスルフィニル、１－メチルペンチルスルフィニル、３，３－ジメチルブチルスルフィニル、２，２－ジメチルブチルスルフィニル、１，１－ジメチルブチルスルフィニル、１，２－ジメチルブチルスルフィニル、１，３－ジメチルブチルスルフィニル、２，３－ジメチルブチルスルフィニル、１－エチルブチルスルフィニル、２－エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２－メチルブチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３－メチルペンチルスルホニル、２－メチルペンチルスルホニル、１－メチルペンチルスルホニル、３，３－ジメチルブチルスルホニル、２，２－ジメチルブチルスルホニル、１，１－ジメチルブチルスルホニル、１，２－ジメチルブチルスルホニル、１，３－ジメチルブチルスルホニル、２，３－ジメチルブチルスルホニル、１－エチルブチルスルホニル、２－エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル又はエチル基」である。
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ又はエトキシ基」である。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物として、光学的に純粋な異性体又は上記異性体の任意の混合物、ラセミ体、任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物など、任意の立体異性体又はそれらの任意の混合物を使用することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体の例としては、次の一般式（Ｉ－１）及び（Ｉ－２）で表される化合物が挙げられる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを示す。）
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物のプロドラッグを形成可能な基としては、例えば、「プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７－２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３－１９８ページに記載されている基が挙げられる。
本発明における好ましい化合物としては、例えば、
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物１）、
（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）、
（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物３）、及び
（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン（化合物４）
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物１）、
（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）、
（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物３）、及び
（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン（化合物４）
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の鏡像体である一般式（Ｉ－１）（例：化合物２）又は（Ｉ－２）（例：化合物３）の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）からキラルカラムを用いる方法、あるいは一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の誘導体より優先晶析法等を用いて分取した後に一般式（Ｉ－１）（例：化合物２）又は（Ｉ－２）（例：化合物３）の化合物に誘導する方法等により製造することができる。
本発明の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり本発明に係る化合物の重量として０．１～５００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
製造例１
化合物１は、国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレットの実施例４５に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物１の両鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。
化合物１は、国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレットの実施例４５に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物１の両鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ ２４２ｎｍ
Ｔｅｍｐ．：４０℃
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：（Ｒ）－（＋）－ｆｏｒｍ ２１．３ｍｉｎ，（Ｓ）－（－）－ｆｏｒｍ ２３．７ｍｉｎ
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ ２４２ｎｍ
Ｔｅｍｐ．：４０℃
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：（Ｒ）－（＋）－ｆｏｒｍ ２１．３ｍｉｎ，（Ｓ）－（－）－ｆｏｒｍ ２３．７ｍｉｎ
化合物２：（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２０＝－４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２０＝－４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
化合物３：（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：化合物２と同じ
［α］Ｄ ２０＝＋４８．９２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：化合物２と同じ
［α］Ｄ ２０＝＋４８．９２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
製造例２：優先晶析法による、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造方法の概略をスキーム１として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程６で得られた（Ｓ）体化合物２（（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、上記製造例１に記載の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
さらに、工程１で得られた１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造方法の概略をスキーム１として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程６で得られた（Ｓ）体化合物２（（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、上記製造例１に記載の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
さらに、工程１で得られた１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－ＲＨ
移動相：エタノール／水＝６０／４０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－ＲＨ
移動相：エタノール／水＝６０／４０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
工程１：（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１－（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１－（ｂ）の方法によっても製造した。
（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１－（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１－（ｂ）の方法によっても製造した。
１－（ａ）：（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造 その１
アルゴン雰囲気下、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６ｏＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率：８８．６％）。
アルゴン雰囲気下、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６ｏＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率：８８．６％）。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率≧９９％
［α］Ｄ ２５＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ ２５＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
上記１－（ａ）で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え－１８～－１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１：１）及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）を得た。
上記１－（ａ）で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え－１８～－１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１：１）及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム－フィブロイン（１８ｍｇ）を加え水素置換し、室温で１時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１～５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ－ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）
得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］Ｄ ２５－１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ３）
［α］Ｄ ２５－１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ３）
一方、市販の標準品（（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製：Ｌｏｔ．０１０２０００：光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］Ｄ ２５ －１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ３）
［α］Ｄ ２５ －１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ３）
比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１－（ａ）で得られた１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。
１－（ｂ）：（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造 その２
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９～２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３～１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ－ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０～１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ－ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率９３．８％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１－（ｂ）で製造した１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１－（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９～２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３～１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ－ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０～１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ－ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率９３．８％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１－（ｂ）で製造した１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１－（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９３．９％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率９７．８％
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
工程２：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３）（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を－３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が－１５℃以下となるように滴下し、－１５℃～－１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。
アルゴン雰囲気下、特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３）（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を－３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が－１５℃以下となるように滴下し、－１５℃～－１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。
水層をトルエン（２０Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール（８Ｌ）に溶解させ、氷冷下２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２４Ｌ、２．４８ｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、ｐＨ５．４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、水（２５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２２Ｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２１ｇ、展開溶媒：ヘプタン／アセトン＝７／１→３／１）で精製することによりｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のセミキラル体（４）を得た（黄色油状物、７４４．１ｇ、収率９６％）。
なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を原料として使用し、アミン（３）による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体（４）は（Ｓ）体が優位である。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３５－１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０－１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１８－２．２１（５Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）
工程３：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体（４）（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（５）を得た（黄色油状物、７４５．８ｇ、収率９０％）。
アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体（４）（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（５）を得た（黄色油状物、７４５．８ｇ、収率９０％）。
なお、得られたセミキラル体（５）は、セミキラル体（４）と同様（Ｓ）体が優位である。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７－０．９５（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ．ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７７（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６－２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９１（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）
工程４：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（５）（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２－プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（６）を得た（黄色アモルファス、６１９．５ｇ、収率７９％）。
アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（５）（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２－プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（６）を得た（黄色アモルファス、６１９．５ｇ、収率７９％）。
なお、得られたセミキラル体（６）は、セミキラル体（４）及びセミキラル体（５）と同様、（Ｓ）体が優位である。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度６７．７％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）
工程５：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの製造
工程４で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃～２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）を得た（黄色アモルファス、６６．３８ｇ、収率５９％）。
なお、得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）は、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。
工程４で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃～２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）を得た（黄色アモルファス、６６．３８ｇ、収率５９％）。
なお、得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）は、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］Ｄ ２０－４２．３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ３）
［α］Ｄ ２０－４２．３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ３）
なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析の結果、２２％ｅｅであった（４３．３９ｇ、収率３９％）。
工程６：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）を得た（白色アモルファス、３１．７８ｇ、収率１００％）。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステル（７）よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。
窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）を得た（白色アモルファス、３１．７８ｇ、収率１００％）。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステル（７）よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］Ｄ ２０－４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ－１：２９２１，１７０６，１４７９，１２７９，１１３４
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ ２０－４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ－１：２９２１，１７０６，１４７９，１２７９，１１３４
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）
工程７：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）実施例４５記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ラセミ体化合物（Ｉ））（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ 塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（２１．１５ｇ、収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。
特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）実施例４５記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ラセミ体化合物（Ｉ））（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ 塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（２１．１５ｇ、収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。
得られた白色アモルファスのｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７．９ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶（白色結晶性粉末、６．９８ｇ、回収率８８．４％）を得た。
本製造例２では、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物（約５０～９０％ｅｅ程度、好ましくは約７０～９０％ｅｅの光学純度を有する化合物を「セミキラル体」と称している。さらに、当該セミキラル体において、不斉炭素原子がＳ配置の化合物がＲ配置の化合物よりも過剰量存在する場合を、「（Ｓ）体優位のセミキラル体」と称している。
試験例１
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物群を添加し、２４時間培養後のＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡ発現量をリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法にて測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物２を０．１μＭ，１μＭ，１０μＭになるように、アナセトラピブを１μＭ，１０μＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ ＲＮＡの抽出を行った。抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡからＨｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６８８１３）を用いてｃＤＮＡを合成した。ヒトＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡ発現量はヒトＮＰＣ１Ｌ１に特異的なプライマー：センス５’－ＣＡＧＧＴＡＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＡＧＣＡＣ－３’（配列番号１）、アンチセンス５’－ＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＴＡＣＴＧ－３’（配列番号２）及びヒトＬＩＰＧに特異的なプライマー：センス５’－ＴＣＡＡＣＧＡＴＧＴＣＴＴＧＧＧＡＴＣＡ－３’（配列番号３）、アンチセンス５’－ＴＧＡＡＧＣＧＡＴＴＧＧＡＧＴＣＡＧＴＧ－３’（配列番号４）及びＦａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３８５６１４）を用いて測定した。測定機器は７９００ＨＴ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍを用いた。
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物群を添加し、２４時間培養後のＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡ発現量をリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法にて測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物２を０．１μＭ，１μＭ，１０μＭになるように、アナセトラピブを１μＭ，１０μＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ ＲＮＡの抽出を行った。抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡからＨｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６８８１３）を用いてｃＤＮＡを合成した。ヒトＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡ発現量はヒトＮＰＣ１Ｌ１に特異的なプライマー：センス５’－ＣＡＧＧＴＡＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＡＧＣＡＣ－３’（配列番号１）、アンチセンス５’－ＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＴＡＣＴＧ－３’（配列番号２）及びヒトＬＩＰＧに特異的なプライマー：センス５’－ＴＣＡＡＣＧＡＴＧＴＣＴＴＧＧＧＡＴＣＡ－３’（配列番号３）、アンチセンス５’－ＴＧＡＡＧＣＧＡＴＴＧＧＡＧＴＣＡＧＴＧ－３’（配列番号４）及びＦａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３８５６１４）を用いて測定した。測定機器は７９００ＨＴ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍを用いた。
測定値はβ－Ａｃｔｉｎ ｍＲＮＡの発現量で補正し、ＤＭＳＯのみ添加した細胞のＬＩＰＧ及びＮＰＣ１Ｌ１ ｍＲＮＡ発現量を１とし、被検化合物群（化合物２又はアナセトラピブ）を添加した細胞のＬＩＰＧ及びＮＰＣ１Ｌ１ｍＲＮＡ発現量をその相対値で算出した。結果を図１及び２に示す。
試験例２
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物群を添加し、２４時間培養後の遺伝子発現プロファイルをアジレント社のＤＮＡマイクロアレイにより測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物２を１μＭ，１０μＭになるように、アナセトラピブを１０μＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ ＲＮＡの抽出を行った。ＲＮＡ ２００ｎｇからＬｏｗ Ｉｎｐｕｔ Ｑｕｉｃｋ Ａｍｐ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｋｉｔ（アジレント社、カタログ番号５１９０－２３０８）によりＣｙ３標識ｃＲＮＡを合成した。合成したＣｙ３標識ｃＲＮＡをＧＥ Ｈｙｂｒｉｄａｚａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ ＨＩ－ＲＰＭ（アジレント社、カタログ番号５１９０－０４０３）を用いてＷｈｏｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ（４ｘ４４Ｋ）（アジレント社、カタログ番号Ｇ４１１０Ｆ）にハイブリダイゼーションした。ハイブリダイゼーション後、ＤＮＡマイクロアレイをＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ（アジレント社、カタログ番号５１８８－５３２７）で洗浄後、スキャナー（アジレント社）でデータを読んだ。
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物群を添加し、２４時間培養後の遺伝子発現プロファイルをアジレント社のＤＮＡマイクロアレイにより測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物２を１μＭ，１０μＭになるように、アナセトラピブを１０μＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ ＲＮＡの抽出を行った。ＲＮＡ ２００ｎｇからＬｏｗ Ｉｎｐｕｔ Ｑｕｉｃｋ Ａｍｐ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｋｉｔ（アジレント社、カタログ番号５１９０－２３０８）によりＣｙ３標識ｃＲＮＡを合成した。合成したＣｙ３標識ｃＲＮＡをＧＥ Ｈｙｂｒｉｄａｚａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ ＨＩ－ＲＰＭ（アジレント社、カタログ番号５１９０－０４０３）を用いてＷｈｏｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ（４ｘ４４Ｋ）（アジレント社、カタログ番号Ｇ４１１０Ｆ）にハイブリダイゼーションした。ハイブリダイゼーション後、ＤＮＡマイクロアレイをＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ（アジレント社、カタログ番号５１８８－５３２７）で洗浄後、スキャナー（アジレント社）でデータを読んだ。
解析はＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ（アジレント社）を用いて行い、各遺伝子発現量の変化率を算出した。
（変化率）＝（化合物処理細胞中の各遺伝子発現量）÷（化合物未処理細胞中の各遺伝子発現量）
結果を表１に示す。
（変化率）＝（化合物処理細胞中の各遺伝子発現量）÷（化合物未処理細胞中の各遺伝子発現量）
結果を表１に示す。
以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、強力かつ持続的なＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物を含有する医薬は、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有し、肥満症の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
Claims (40)
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の発現抑制剤。 - ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
- （４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項５に記載の蛋白産生抑制剤。 - ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の蛋白産生抑制剤。
- （４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の蛋白産生抑制剤。
- 次式（Ｉ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、肥満症の予防及び／又は治療剤。 - ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項９に記載の肥満症の予防及び／又は治療剤。
- ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基又はＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである請求項１１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンである、請求項１５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 肥満症の予防及び／又は治療のための、次式（Ｉ）：
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１９に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載の使用。 - コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項２１に記載の使用。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンである、請求項２１に記載の使用。
- ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。 - コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２５］に記載の使用。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オンである、請求項２５に記載の使用。
- 肥満症の予防及び／又は治療剤製造のための、次式（Ｉ）：
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。 - 式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である請求項２９に記載の使用。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制方法。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である請求項３１に記載の発現抑制方法。 - ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３１に記載の発現抑制方法。
- （４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３１に記載の発現抑制方法。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生抑制方法。
- コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項３５に記載の蛋白産生抑制方法。 - ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３５に記載の蛋白産生抑制方法。
- （４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（（４’－フルオロ－５’－イソプロピル－２’－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）－４－メチルオキサゾリジンー２－オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３５に記載の蛋白産生抑制方法。
- 次式（Ｉ）：
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。 - ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３９に記載の肥満症の予防及び／又は治療方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14/358,399 US20140303198A1 (en) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | Agent for inhibiting expression of npc1l1 and/or lipg mrna and agent for preventing and/or treating obesity |
| EP12854422.8A EP2789347A4 (en) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | AGENT FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG MRA AND AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING OBESITY |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011260334 | 2011-11-29 | ||
| JP2011-260334 | 2011-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2013080999A1 true WO2013080999A1 (ja) | 2013-06-06 |
Family
ID=48535450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2012/080731 WO2013080999A1 (ja) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140303198A1 (ja) |
| EP (1) | EP2789347A4 (ja) |
| JP (1) | JPWO2013080999A1 (ja) |
| WO (1) | WO2013080999A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2013081087A1 (ja) * | 2011-12-02 | 2015-04-27 | 興和株式会社 | 光学活性化合物の製造方法 |
Citations (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035937A1 (fr) | 1997-02-12 | 1998-08-20 | Japan Tobacco Inc. | Inhibiteurs de l'activite du cetp |
| WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| WO2000017164A1 (en) | 1998-09-17 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors |
| WO2000018721A1 (en) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Monsanto Company | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| JP2004505637A (ja) | 2000-08-04 | 2004-02-26 | フロリダ アトランティック ユニヴァーシティ | ガン関連ｓｉｍ２遺伝子 |
| WO2004055162A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of endothelial lipase expression |
| WO2005097805A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treating dyslipidemia |
| WO2006014357A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors |
| WO2006073973A2 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| WO2007037299A1 (ja) | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ｈｂ２４の発現または転写調節活性を抑制する物質、その用途、およびその物質のスクリーニング法 |
| WO2008018529A1 (fr) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Kowa Company, Ltd. | Nouveau composé pyrimidine comportant une structure benzyl(pyridylméthyl)amine et produit pharmaceutique le comprenant |
| WO2008079427A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-07-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
| WO2008129951A1 (ja) | 2007-04-13 | 2008-10-30 | Kowa Company, Ltd. | 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 |
| WO2008156718A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides |
| WO2009007259A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of an indole derivative |
| WO2012046681A1 (ja) * | 2010-10-04 | 2012-04-12 | 興和株式会社 | 脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2011259929B2 (en) * | 2010-06-04 | 2014-07-31 | Kowa Company, Ltd. | Optically active dibenzylamine derivative, and manufacturing method for same |
-
2012
- 2012-11-28 EP EP12854422.8A patent/EP2789347A4/en not_active Withdrawn
- 2012-11-28 JP JP2013547183A patent/JPWO2013080999A1/ja active Pending
- 2012-11-28 WO PCT/JP2012/080731 patent/WO2013080999A1/ja active Application Filing
- 2012-11-28 US US14/358,399 patent/US20140303198A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035937A1 (fr) | 1997-02-12 | 1998-08-20 | Japan Tobacco Inc. | Inhibiteurs de l'activite du cetp |
| WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| WO2000017164A1 (en) | 1998-09-17 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors |
| WO2000018721A1 (en) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Monsanto Company | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| JP2004505637A (ja) | 2000-08-04 | 2004-02-26 | フロリダ アトランティック ユニヴァーシティ | ガン関連ｓｉｍ２遺伝子 |
| WO2004055162A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of endothelial lipase expression |
| WO2005097805A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treating dyslipidemia |
| WO2006014357A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors |
| WO2006073973A2 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| WO2007037299A1 (ja) | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ｈｂ２４の発現または転写調節活性を抑制する物質、その用途、およびその物質のスクリーニング法 |
| WO2008079427A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-07-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
| WO2008018529A1 (fr) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Kowa Company, Ltd. | Nouveau composé pyrimidine comportant une structure benzyl(pyridylméthyl)amine et produit pharmaceutique le comprenant |
| WO2008129951A1 (ja) | 2007-04-13 | 2008-10-30 | Kowa Company, Ltd. | 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 |
| WO2008156718A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides |
| WO2009007259A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of an indole derivative |
| WO2012046681A1 (ja) * | 2010-10-04 | 2012-04-12 | 興和株式会社 | 脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤 |
Non-Patent Citations (21)
| Title |
|---|
| "Himan to Yobo no Keizaigaku (Economics for Obesity and Prevention Thereof): FIT, NOT FAT", OECD, THE ORGANIZATION FOR ECONOMIC COOPERATION AND DEVELOPMENT, 23 September 2010 (2010-09-23), Retrieved from the Internet <URL:http://www.oecdtokyo2.org/pdf/theme_pdf/health_pdf/201009 23fit.pdf> |
| "Iyakuhin no Kaihatsu", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, pages: 163 - 198 |
| "Progress in Medicine", vol. 5, 1985, LIFESCIENCE MEDICA, pages: 2157 - 2161 |
| ATHEROSCLEROSIS, vol. 10, no. 2, 2009 |
| BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COMMUN., vol. 272, 2000, pages 90 |
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, 2005, pages 3611 - 3614 |
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, 2007, pages 2608 - 2613 |
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 6, 1996, pages 1951 - 1954 |
| EMBO J., vol. 12, 1993, pages 2219 - 28 |
| GENOMICS, vol. 65, no. 2, 2000, pages 137 |
| J CLIN INVEST, vol. 111, no. 3, 2003, pages 347 |
| J. ATHEROSCLER. THROMB., vol. 17, no. 4, 2010, pages 356 |
| J. BIOL. CHEM., vol. 274, 1999, pages 14170 |
| J. CELL. BIOL., vol. 120, 1993, pages 1123 - 35 |
| J. CELL. BIOL., vol. 125, 1994, pages 253 - 268 |
| J. LIPID RES., vol. 51, no. 10, 2010, pages 3024 - 33 |
| J. LIPID RES., vol. 52, no. 1, 2011, pages 57 |
| NAT. GENET., vol. 21, 1999, pages 424 |
| PROC NATL ACAD SCI USA, vol. 100, no. 5, 2003, pages 2748 |
| SCIENCE, vol. 272, 1996, pages 227 - 34 |
| SCIENCE, vol. 277, 1997, pages 228 - 31 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2013081087A1 (ja) * | 2011-12-02 | 2015-04-27 | 興和株式会社 | 光学活性化合物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2013080999A1 (ja) | 2015-04-27 |
| EP2789347A1 (en) | 2014-10-15 |
| US20140303198A1 (en) | 2014-10-09 |
| EP2789347A4 (en) | 2015-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012046681A1 (ja) | 脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤 | |
| JP5555320B2 (ja) | 光学活性ジベンジルアミン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2022036966A (ja) | 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物 | |
| US20100179137A1 (en) | Pyridone compound | |
| US8017644B2 (en) | 2-arylindole derivatives as nPGES-1 inhibitors | |
| TW200924778A (en) | Amide compound | |
| JP2024050645A (ja) | ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途 | |
| WO2007032371A1 (ja) | 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体 | |
| WO2013137371A1 (ja) | 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬 | |
| WO2013080999A1 (ja) | ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤 | |
| JPH10316641A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| JP2013112674A (ja) | 各種ｍＲＮＡの発現抑制又は亢進剤、並びに免疫系疾患の予防及び／又は治療剤 | |
| JP5555303B2 (ja) | 光学活性ジベンジルアミン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2013199435A (ja) | 脂肪性肝障害疾患の治療又は／及び予防剤 | |
| JP2013116863A (ja) | 各種ｍＲＮＡの発現抑制剤又は発現亢進剤、並びに腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤 | |
| JP2013199436A (ja) | 脂肪性肝障害疾患の治療又は／及び予防剤 | |
| TW201619153A (zh) | 唑苯衍生物之結晶 | |
| WO2013081087A1 (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| JP2015054838A (ja) | 血中ｌｄｌコレステロールを低下させる医薬 | |
| JP2949473B2 (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| JPH0832688B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| JPWO2012033091A1 (ja) | 安息香酸エステル類の製造法 | |
| JPWO2010137336A1 (ja) | 新規なα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12854422 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2013547183 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2012854422 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14358399 Country of ref document: US Ref document number: 2012854422 Country of ref document: EP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |