WO2013077357A1 - 粘膜下膨隆剤 - Google Patents

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WO2013077357A1
WO2013077357A1 PCT/JP2012/080172 JP2012080172W WO2013077357A1 WO 2013077357 A1 WO2013077357 A1 WO 2013077357A1 JP 2012080172 W JP2012080172 W JP 2012080172W WO 2013077357 A1 WO2013077357 A1 WO 2013077357A1
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viscosity
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xanthan gum
polysaccharide
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歩 西岡
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日本製薬株式会社
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    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
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    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Definitions

  • the present invention relates to a material (a swelling agent) that is injected under the mucous membrane to raise the mucosal tissue when excising the mucosal tissue such as the digestive tract with an endoscope, and a pseudoplastic flow such as xanthan gum as the material. It relates to the use of polysaccharides having properties.
  • Endoscopic excision endoscopic mucosal resection of lesions such as polyps and small cancers formed on the gastrointestinal mucosa such as stomach and intestine without performing laparotomy is clinical Has been done.
  • the mucosal lesion site does not protrude clearly, and the mucosal surface is slippery. Therefore, it is appropriate to excise the lesion part remotely while performing endoscopic examination. There is also a risk that serious situations such as leaving behind the lesion, bleeding, and perforation will occur.
  • physiological saline is injected into the lower layer of the site where resection is planned, and the lesion is raised and protruded (hereinafter simply “ A method of excising the lesion site has been performed.
  • a method of excising the lesion site has been performed.
  • the bulging site is easily deformed when pressure is applied during excision, and the degree of the bulging is low, and the bulging disappears by diffusing into the surrounding tissue immediately after injection. It was difficult to reliably remove the site to be removed.
  • hypertonic saline, 50% glucose solution, or the like may be used so that the raised part is raised for a long time.
  • sodium hyaluronate is an expensive substance, and because of its high viscosity, it requires high injection pressure when injecting into the submucosa using an injection needle for endoscopes, so medical personnel have There remains a problem in terms of operability such as a hindrance when performing a highly accurate treatment.
  • an endoscopic local injection containing 1.5 to 3.5 w / v% sodium carboxymethylcellulose has been devised.
  • an endoscope injection needle having an outer diameter of 21 gauge or more (the actual outer diameter decreases as the value increases) and an effective tube length of 1000 mm or more are usually used.
  • the object of the present invention is high in safety, and even when injected into a lesioned part, the infusate does not diffuse for a long time and the bulge is maintained, the injection pressure at the time of injection is low, and the viscosity is high again at the injected part.
  • the present inventor uses a polysaccharide having a pseudo plastic viscosity such as xanthan gum, carrageenan, gellan gum, guar gum, locust bean gum, and cherry.
  • a bulging agent having the above conditions can be obtained, and have further studied to arrive at the present invention.
  • the present invention (1) a submucosal bulge containing a polysaccharide exhibiting pseudoplastic viscosity as an active ingredient, (2) The submucosal bulging agent according to (1), wherein the polysaccharide exhibiting pseudoplastic viscosity is xanthan gum, carrageenan, gellan gum, guar gum, locust bean gum, cherry, or a salt thereof.
  • a submucosal swelling agent according to any one of (1) to (4), (6) A submucosal bulging method for injecting the polysaccharide exhibiting pseudoplastic viscosity according to any one of (1) to (5) under the mucous membrane of a subject, It is.
  • Pseudoplastic is used like a pseudoplastic fluid, and in this specification means "a fluid whose apparent viscosity or viscosity decreases as the shear deformation increases" To do. That is, in the aqueous solution of sugar, when a force such as a shearing force is applied, the entangled sugar molecules are aligned and the viscosity is lowered, and when returning to a stationary state, the sugar molecules are entangled again and the viscosity is restored. This decrease in the viscosity of the fluid does not depend on time, and the viscosity is instantaneously reduced by the pressure applied when injecting into the tissue from the endoscope, and quickly returns to the original value when stationary.
  • a Casson yield value can be used.
  • the higher the caisson yield value the higher the viscosity at rest, which means that the bulge is held without diffusing for a long time, but if the caisson yield value is too high, the injection pressure becomes higher, It affects the operability during administration.
  • the caisson yield range is determined for the swelling agent of the present invention, it is usually 0.1 to 100, preferably 0.5 to 75, and more preferably 1 to 50.
  • substances exhibiting pseudo plasticity include polysaccharides such as xanthan gum, carrageenan, gellan gum, guar gum, locust bean gum, and cherry. Among them, xanthan gum is preferable. Moreover, it can also be used combining the substance which shows pseudo plasticity. Examples include xanthan gum and locust bean gum, xanthan gum and guar gum, and the like.
  • Xanthan gum is a polysaccharide produced from a microorganism called Xanthomonas campestris, and is composed of sugars of mannose, glucose, and glucuronic acid.
  • the main chain consists of ⁇ -1,4-linked glucose, and the side chain has two mannose molecules and glucuronic acid bonded to every other glucose residue in the main chain.
  • the C-6 position of mannose bonded to the main chain is often acetylated, and the mannose at the end of the side chain is pyruvate.
  • Xanthan gum is a polysaccharide with a very strong negative charge derived from a carboxyl group and pyruvic acid contained in the side chain and having a large ratio of the side chain to the main chain.
  • Carrageenan is a kind of linear sulfur-containing polysaccharide and is an anionic polymer compound composed of D-galactose (or 3,6-anhydro-D-galactose) and sulfuric acid. Also called carrageenan, carrageenan, carrageenan, carrageenin, its CAS registration number is 9000-07-1. This carrageenan is usually obtained from red algae by alkaline extraction. The composition is similar to agarose (the main component of agar) obtained from red algae, but differs in that it contains a lot of sulfuric acid. Carrageenans are elastic polymers that form a double helix and entangle each other, thereby forming a gel at room temperature. Used as a gelling agent, thickener and stabilizer in food and other industries.
  • Gellan gum is a polysaccharide produced outside the cell by a microorganism called Sphingomonas elodea and is widely used as a thickening stabilizer (thickening, gelling, and stable) in various foods.
  • deacylated gellan gum and native gellan gum.
  • Gellan gum is a linear heteropolysaccharide, which is composed of repeating units of tetrasaccharides of glucose, glucuronic acid, glucose, and rhamnose, and has a carboxyl group derived from glucuronic acid.
  • the difference between the deacylated type and the native type is the presence or absence of acetyl and glyceryl groups present in 1-3-bound glucose.
  • Deacylated gellan gum (trade name Kelcogel) is obtained by removing these acetyl and glyceryl groups. It is. These two types of gellan gum have completely different physical properties depending on the presence or absence of an acyl group.
  • Native gellan gum is characterized by the formation of a cocoon-like gel with low water release, high gelation temperature, freeze-thaw resistance, and the effect of dispersing insoluble solids at low concentrations. is doing.
  • deacylated gellan gum is a gel having a very good transparency and a brittle texture with good flavor release, and is characterized by heat resistance and acid resistance.
  • Guar gum is a water-soluble natural polysaccharide obtained from the endosperm of guar beans (cluster bean). The CAS registration number is 9000-30-0. It is a polysaccharide with one galactose side chain in two mannose molecules linked in a straight chain. The molecular weight is 200-300,000.
  • Locust bean gum is a polysaccharide extracted from the endosperm of the seeds of Cerobonia siliqua.
  • the structure of locust bean gum is a galactomannan mainly composed of ⁇ -D-mannose and ⁇ -D-galactose.
  • the molecular weight is about 310,000.
  • Xanthan gum is an aqueous solution of Sakuran that has about 10 times higher water-holding power and high static viscosity than sodium hyaluronate, but its viscosity decreases depending on the shear rate, and rapidly returns to high viscosity when returned to a static state. Pseudo plastic characteristics are shown.
  • xanthan gum used for this invention
  • Xanthan gum is produced from Xanthomonas campestris from starches, such as corn.
  • the molecular weight is usually 100,000 to 50 million, preferably 200,000 to 20 million, and particularly preferably 1 million to 10 million. It consists of repeating units of 2 glucose molecules, 2 mannose molecules, and glucuronic acid.
  • Xanthan gum contains salts such as potassium salt, sodium salt and calcium salt. Since it becomes viscous when mixed with water, it is used in a wide range of applications as a thickener and thickener.
  • the viscosity of xanthan gum is a 1% potassium chloride solution prepared so that xanthan gum is 1%.
  • the rotational speed of the rotor is 25 ⁇ 0.5 ° C. Is 60 mPa ⁇ s or more when rotated at 60 rpm. Preferably, it is 800 to 1600 mPa ⁇ s, and more preferably 1200 to 1600 mPa ⁇ s.
  • V1 / V2 was 1.02 to 1 when the viscosity at 25 ° C. and 65 ° C. was V1 and V2.
  • Xanthan gum used in the present invention is, for example, KELTROL CG, KELTROL CG-T and KELTROL CG-SFT such as KELTROL CG, commercially available from Sanki Co., Ltd., DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.
  • the commercially available Echo Gum series such as Echo Gum T and Echo Gum F, and the San Ace series such as San Ace NXG-S marketed by Saneigen F.F.I. Co., Ltd. are used, preferably the KELTROL series.
  • KELTROL CG-T is particularly preferred.
  • the concentration of the polysaccharide used in the present invention is generally 0.05 to 3.5 w / v%, preferably 0.1 to 3.0 w / v%, more preferably 0.2 to the whole preparation. ⁇ 2.5 w / v%.
  • concentration of a polysaccharide is w / v% unless there is a notice.
  • the viscous polysaccharide used in the present invention can be diluted with a water-soluble solvent that can be used in pharmaceuticals, such as purified water, distilled water for injection, and physiological saline, for the purpose of viscosity adjustment.
  • a water-soluble solvent that can be used in pharmaceuticals, such as purified water, distilled water for injection, and physiological saline, for the purpose of viscosity adjustment.
  • the endoscope injection needle (endoscopic puncture needle) will be described below.
  • the needle diameter (G) of the endoscope injection needle is standardized by the outer diameter of the needle, and the larger the number, the smaller the outer diameter.
  • the endoscope injection needle is selected depending on the surgical site or the like, but usually 21 to 25G is used. Even with the same needle diameter, the inner diameter differs depending on the manufacturer, and in recent years, endoscope needles designed to make it difficult to apply injection pressure as much as possible have been put on the market. This preparation can be used even for endoscope needles of 23G or more without feeling difficulty in injection.
  • the effective length of the tube of the endoscope injection needle can be 1000 mm or more, preferably 1500 to 2500 mm.
  • Method of measuring the injection pressure of the swelling agent Fill the measurement solution into a 5 mL plastic syringe with a luer lock.
  • An endoscope injection needle (endoscopic puncture needle) having a needle diameter of 23 G and an effective tube length of 1600 mm is connected to the previous syringe.
  • This syringe is fixed to a texture analyzer (EZ Test 500N: manufactured by Shimadzu Corporation), and the piston portion of the syringe is pushed at a constant speed of 100 mm / min.
  • the force required for the measurement solution in the syringe to be discharged from the tip of the needle tip of the endoscope injection needle is measured at 25 ° C. to obtain the injection pressure.
  • the injection pressure is 14 kgf or more
  • the measurement solution is discharged from the tip of the tip of the endoscope injection needle, but the measurement solution leaks from around the piston portion of the syringe.
  • the syringe piston does not move when pushed by a human hand.
  • the injection pressure is about 11 kgf
  • the measurement solution can be discharged from the tip of the needle tip by pushing the piston portion of the syringe with a human hand instead of the texture analyzer.
  • the injection pressure of the bulging agent is measured by the above measuring method
  • the injection pressure is preferably 0.1 to 12 kgf, more preferably 0.25 to 10 kgf, still more preferably 0.5 to 10 kgf, particularly preferably. Is 1.0 to 7 kgf.
  • Viscosity of Injection Using a Viscomate Vibrating Viscometer (for example, VISCOMATE VM-1G manufactured by Yamaichi Electronics), the viscosity is measured at a liquid temperature of 25 ⁇ 1 ° C.
  • VISCOMATE VM-1G manufactured by Yamaichi Electronics
  • the method for producing a submucosal bulge comprises a dissolution process, a filtration / filling process, and a sterilization process.
  • a normal impeller type stirrer, disper type disperser, or the like can be used in the step of dissolving the thickening polysaccharide.
  • heating and cooling can be performed in accordance with the properties of the thickening polysaccharide, and the space in the tank can be replaced with nitrogen or other gas.
  • the raw materials (solids) may be sequentially charged into the same tank and dissolved by stirring. However, it is preferable to mix a solution in which the thickening polysaccharide and the pH adjuster are separately dissolved.
  • thickening polysaccharides gel (or become cloudy) outside the indicated pH range.
  • a clouding phenomenon occurs on the basic side (for example, pH 10 or more), so that the basic additive is pre-acidified.
  • a solution adjusted to neutral to weakly basic (for example, pH 6 to 8) by adding is added to the xanthan gum solution.
  • the filtration / filling step is not particularly limited, and can be filtered / filled by a conventional method.
  • the sterilization process is not particularly limited. A method using filtration sterilization, high-pressure steam sterilization, electron beam sterilization, gamma ray sterilization, or the like is also conceivable, but better is a method using high-pressure steam sterilization.
  • the sterilization temperature is generally not particularly limited, and is typically 115 to 118 ° C. for 30 minutes, 121 to 124 ° C. for 15 minutes, 126 to 129 ° C. for 10 minutes.
  • Examples of the osmotic pressure adjusting agent include sugar, sugar alcohol, and salts.
  • Examples of the sugar include glucose and maltose.
  • Examples of the sugar alcohol include glycerin, sorbitol, mannitol, xylitol and the like, and sorbitol is particularly preferable.
  • Examples of the salt include sodium chloride.
  • the addition amount of the osmotic pressure adjusting agent varies depending on the type of the osmotic pressure adjusting agent, but the sugar alcohol is selected in the range of 0.1 to 6.0 w / v%, for example. Sorbitol can be selected, for example, in the range of 0.1 to 6.0 w / v%.
  • pH adjusters include Tris-HCl buffer, citrate buffer, and phosphate buffer, and appropriate amounts of each can be added.
  • the pH of the present composition is preferably in the range of 4 to 10, and more preferably in the range of pH 5 to 8.
  • Examples of the stabilizer include sodium edetate and the like, and appropriate amounts of each can be added.
  • colorant examples include pharmaceutically acceptable pigment components such as indigo carmine (also known as indigo carmine), and an appropriate amount can be added.
  • indigo carmine also known as indigo carmine
  • hemostatic agent examples include components having hemostatic and vasoconstrictive actions, such as epinephrine, and appropriate amounts of each can be added. Can control bleeding during resection of lesions.
  • composition of the present invention can be filled and stored in a container such as a syringe, a vial, or an ampoule.
  • a container filled with the composition and an injection needle for an endoscope can be set.
  • composition of the present invention is stable even after long-term storage, but can be further stabilized by adjusting the pH.
  • the viscosity of the preparation is maintained even after storage at 60 ° C. for 3 weeks, and the injection pressure does not increase.
  • the application site of the composition of the present invention is the mucous membrane of a person who wants to bulge by the composition or its surrounding tissue, and examples include the submucosa, the mucous membrane, and the epithelium.
  • Preferred is the submucosa.
  • gastrointestinal mucosa such as esophagus, stomach, duodenum, bile duct, small intestine, large intestine, colon and rectum
  • respiratory mucosa such as lung
  • urogenital mucosa such as bladder, urethra, vagina and uterus.
  • the upper gastrointestinal mucosa from the esophagus to the stomach and duodenum
  • the lower gastrointestinal mucosa the small intestine below the duodenum, jejunum, ileum
  • the large intestine colon, rectum
  • the composition of the present invention is suitably used for mucosal resection.
  • Various methods of mucosal resection are known depending on the site for mucosal resection and the instruments and methods used. Specifically, for example, endoscopic mucosal resection (EMR), endoscopic submucosal dissection (ESD), laparoscopic mucosal resection, hysteroscopic mucosal resection, transurethral bladder tumor resection Examples include mucosal resection using a laser, and the composition of the present invention can be used for any of these mucosal resections.
  • the present invention relates to a nebulizer or an endoscopic forceps hole, for example, at the time of digestive tract surgery by laparotomy, surgery by an endoscope, digestive tract examination by an endoscope, or other medical activities that need to suppress peristalsis of the digestive tract.
  • a nebulizer or an endoscopic forceps hole for example, at the time of digestive tract surgery by laparotomy, surgery by an endoscope, digestive tract examination by an endoscope, or other medical activities that need to suppress peristalsis of the digestive tract.
  • it can be used in combination with a smooth muscle peristalsis inhibitor or the like that is directly sprayed locally in the digestive tract.
  • the present invention relates to a bulging agent that is injected under the mucous membrane to raise the mucosal tissue when excising the mucosal tissue of the digestive tract with an endoscope.
  • a polysaccharide having pseudoplastic fluidity is used as the bulging agent. Use. Thereby, the injection pressure when injecting the injection with the endoscope injection needle can be lowered to facilitate the injection operation, and the bulge can be maintained for a long time after the injection.
  • the vertical axis of the graph represents the thickness (mm) of the gastric submucosa
  • the horizontal axis represents the following solutions A to E.
  • E Sodium hyaluronate 0.4 w / v% (0.4% HA)
  • physiological saline and 0.4 w / v% sodium hyaluronate solution The graph shows the results of measuring the thickness (mm) of the gastric mucosa lower layer (right side).
  • the vertical axis of the graph indicates the thickness (mm) of the stomach submucosa
  • the horizontal axis indicates the following solutions A to C.
  • the graph shows the results of measuring the viscosity at each rotational speed for each injection and comparative solution at 25 ° C. with an initial rotational speed of 1 rpm and thereafter increasing the rotational speed by 5 rpm.
  • the vertical axis of the graph represents the viscosity (cP), and the horizontal axis represents the rotational speed (rpm).
  • Endoscopic injection needle 1 Endoscopic puncture needle having a needle diameter of 23G and an effective tube length of 1600 mm (high flow type for upper digestive tract of top endoscope puncture needle: manufactured by Top)
  • Endoscopic injection needle 2 Endoscopic puncture needle having a needle diameter of 23G and an effective tube length of 1650 mm (Disposable injection needle DNNM NM-400L-0423 manufactured by OLYMPUS) (Example of preparation of injection)
  • Xanthan gum KELTROL CGT: CP Kelco
  • XG Xanthan gum
  • a 4 w / v% XG aqueous solution was diluted with water for injection to prepare 0.05 to 4 w / v% (concentration described in Table 1). Each aqueous solution was sealed in a vial and autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes to give each injection. Viscosity (cP) and injection pressure (kgf) were measured for each injection and purified water. The viscosity was measured at a liquid temperature of 25 ° C. using a viscomate vibration viscometer (VISCOMATE VM-1G manufactured by Yamaichi Electronics).
  • the injection pressure at which XG can be used practically is 1.0 to 12 kgf, preferably 1.0 to 8 kgf, and the XG concentration is 0.05 to 3.5 w / v%, preferably It was found to be 0.1 to 3.0 w / v%, more preferably 0.2 to 2.5 w / v%.
  • XG Performance of Xanthan Gum Xanthan gum
  • KELTROL CGT: CP Kelco KELTROL CGT: CP Kelco
  • XG Performance of Xanthan Gum Xanthan gum
  • a 1 w / v% XG aqueous solution was diluted with water for injection to prepare 0.2 to 1 w / v% (concentration described in Table 3) aqueous solution.
  • Each aqueous solution was sealed in a vial and autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes to give each injection.
  • sodium hyaluronate (hereinafter, sodium hyaluronate is abbreviated as “HA”) injection (Alz joint injection 25 mg: manufactured by Seikagaku Corporation) was diluted with 0.9% sodium chloride aqueous solution. 2 to 1 w / v% (concentrations listed in Table 3) solutions were prepared and used as comparative solutions. Viscosity (cP) and injection pressure (kgf) were measured for each injection and each comparison solution. The injection pressure (kgf) was measured by the method described in [0016].
  • an endoscope puncture needle (disposable injection needle DNM NM-400L-0423 OLYMPUS) having a needle diameter of 23G and an effective tube length of 1650 mm was used.
  • the viscosity was measured at a liquid temperature of 25 ° C. using a viscomate vibration viscometer (VISCOMATE VM-1G manufactured by Yamaichi Electronics). The results are shown in Table 3.
  • the vertical axis represents the injection pressure and the horizontal axis represents the viscosity (FIG. 2).
  • the XG injection can inject a high-viscosity solution at a low injection pressure when stationary compared to the HA solution.
  • thiopental sodium trade name Labonal, manufactured by Mitsubishi Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
  • the excised tissue was frozen in isopentane cooled to ⁇ 80 ° C., the tissue was cut vertically with a gold saw from the top of the injection part, and the thickness of the gastric submucosa was measured. The results are shown in FIG. Further, from the result of the thickness of the submucosa, the maintenance ratio (%) of the thickness 30 minutes after the injection immediately after the injection was calculated, and the results are shown in Table 5.
  • the 0.5% XG injection had a swelling effect equivalent to that of the 0.4 w / v% HA solution, but after 30 minutes of the injection, the 0.5% XG injection had a superior swelling effect. I found out that In addition, since XG has an excellent bulge maintenance force 30 minutes after injection compared to HA, even 0.25% XG can be sufficiently used as a submucosal bulge.
  • Comparison experiment 2 Measurement of pH, osmotic pressure ratio, viscosity (cP) and injection pressure (kgf) of 0.5 w / v% XG injection and 0.4 w / v% HA solution (Muco-up, manufactured by Seikagaku Corporation) of Formulation Example-15 did.
  • the injection pressure (kgf) was measured by the method described in [0016].
  • an endoscope puncture needle (disposable injection needle DNM NM-400L-0423 OLYMPUS) having a needle diameter of 23G and an effective tube length of 1650 mm was used as the endoscope injection needle.
  • the viscosity was measured at a liquid temperature of 25 ° C. using a viscomate vibration viscometer (VISCOMATE VM-1G manufactured by Yamaichi Electronics). The measurement results are shown in Table 6.
  • Comparison experiment 2 The 0.5 w / v% XG injection shown in Table 6 was subjected to a comparative experiment on the degree of mucosal elevation using physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) and 0.4 w / v% HA solution as controls.
  • physiological saline manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • w / v% HA solution as controls.
  • 27 male white Japanese rabbits made by Kitayama Labes Co., Ltd.
  • the experiment was conducted by inhalation anesthesia of rabbits with isoflurane (trade name: Foren, manufactured by Abbott Japan), which is an inhalation anesthetic.
  • thiopental sodium trade name Labonal, manufactured by Mitsubishi Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
  • the extracted tissue was frozen in isopentane cooled to ⁇ 80 ° C., the tissue was cut vertically with a gold saw from the apex of the injection portion, and the thickness of the gastric submucosa was measured. The results are shown in FIG. Further, from the result of the thickness of the submucosa, the maintenance ratio (%) of the thickness 1 hour after injection and 4 hours after injection was calculated, and the results are shown in Table 7.
  • Submucosal thickness maintenance rate (%) thickness of submucosa 1 mm after injection or 4 hours after injection (mm) ⁇ thickness of submucosa immediately after injection (mm) ⁇ 100
  • the bumps immediately after injection were higher in the order of physiological saline, 0.4 w / v% HA solution, and 0.5 w / v% XG injection.
  • the ridge of the physiological saline solution was reduced to about 2.1 mm, and to a level where it was impossible to identify the ridge by the macroscopic findings of the extracted tissue.
  • the 0.5 w / v% XG injection shows a much better bulge maintenance. Indicated.
  • Pseudoplastic viscosity Xanthan gum (KELTROL CGT: CP Kelco) (hereinafter abbreviated as “XG”) was dissolved in water for injection to prepare 1.0 and 0.5 w / v% XG aqueous solutions. Each aqueous solution was sealed in a vial and autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes to give 1.0 and 0.5 w / v% XG injections. For each injection and 0.4 w / v% HA solution (mucoup: manufactured by Seikagaku Corporation) as a comparison solution, using a Brookfield digital viscometer (model: LVDV-II + Pro, spindle CP52) at 25 ° C.
  • Brookfield digital viscometer model: LVDV-II + Pro, spindle CP52
  • the initial rotational speed was set to 1 rpm, and thereafter the rotational speed was increased by 5 rpm, and the viscosity at each rotational speed was measured and shown in FIG. Further, 1.0 and 0.5 w / v% XG injection and 0.4 w / v% HA solution were measured at 25 ° C. using a Brookfield digital viscometer (model: LVDV-II + Pro, spindle CP52). The viscosity at each rotation speed was measured by changing the rotation speed in the order of 1 rpm, 200 rpm, and 1 rpm. The measurement time at each number of revolutions was set to 5 seconds and measured continuously. The viscosity (cP) at each rotation speed (rpm) is shown in FIG.
  • the 1.0 and 0.5 w / v% XG injections have extremely high initial viscosity (a state close to rest), which is a property of pseudoplastic viscosity, and an increase in rotational speed (force load). With this, the tendency for the viscosity to drop greatly appeared. However, in the 0.4 w / v% HA solution, the initial viscosity did not tend to be extremely high, and the property of pseudoplastic viscosity could not be observed. In addition, as shown in FIG. 6, the 1.0 and 0.5 w / v% XG injections showed a significant decrease in viscosity instantaneously (measurement time of 5 seconds or less) as the number of rotations increased.
  • viscosity restoration A significant increase in viscosity (viscosity restoration) was observed instantaneously (measurement time of 5 seconds or less).
  • the restoration rate to the initial viscosity is about 80% for 1.0 w / v% XG injection and about 90% for 0.5 w / v% XG injection, and it is possible to regain sufficient viscosity instantly. there were.
  • a 1.0 w / v% HA solution was also measured in the same manner. However, after measuring the viscosity at 25 ° C. and 1 rpm, the viscosity was high, and the rotation speed could not be increased to 200 rpm, and measurement was not possible.
  • Xanthan gum KELTROL CGT: CP Kelco
  • XG Caisson Yield Value
  • Xanthan gum KELTROL CGT: CP Kelco
  • a 4 w / v% XG aqueous solution was diluted with water for injection to prepare 0.05 to 2.0 w / v% (concentration described in Table 8) aqueous solution.
  • Each aqueous solution was sealed in a vial and autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes to give each injection.
  • a 0.5% locust bean gum aqueous solution (referred to as 0.5% LBG) was formulated as Prescription Example-10, an aqueous solution of 0.25% xanthan gum and 0.25% locust bean gum (0.25% XG + 0.25% LBG). ) Prepared Formula Example-13, and an aqueous solution of 0.25% xanthan gum and 0.25% guar gum (referred to as 0.25% XG + 0.25% GG) prepared Formula Example-14.
  • the viscosity at each rotational speed was measured at 25 ° C. using a Brookfield digital viscometer (model: LVDV-II + Pro) to determine the Caisson yield value.
  • Formulation Example-1 Xanthan gum 1.0% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-SFT) in 90 mL of water for injection, the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered through a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 21.4 cP, and the injection pressure was 4.7 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 20.6 cP.
  • Formulation Example-2 Xanthan gum 1.0% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-T) in 90 mL of water for injection, the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered with a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 52.9 cP, and the injection pressure was 5.0 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 44.1 cP.
  • Formulation Example-3 Xanthan gum 1.0% Glycerin 2.5% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-SFT) in 80 mL of water for injection, 2.5 g of glycerin was added and dissolved, and the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered with a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 42.4 cP, and the injection pressure was 5.1 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 37.3 cP.
  • Formulation Example-4 Xanthan gum 1.0% Sodium chloride 0.9% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-SFT) in 80 mL of water for injection, 0.9 g of sodium chloride was added and dissolved, and the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered through a filter with a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 26.1 cP, and the injection pressure was 5.3 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 23.2 cP.
  • Formulation Example-5 Xanthan gum 1.0% Mannitol 2.5% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-SFT) in 80 mL of water for injection, 2.5 g of mannitol was added and dissolved, and the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered through a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 42.1 cP, and the injection pressure was 5.0 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 35.2 cP.
  • Formulation Example-6 Xanthan gum 1.0% Maltose 5.0% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-SFT) in 80 mL of water for injection, 5 g of maltose was added and dissolved, and the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered with a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 38.4 cP, and the injection pressure was 5.0 kgf. It was a slightly yellow clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 29.5 cP.
  • Formulation Example-7 Xanthan gum 1.0% Glucose 5.0% Water for injection Total 100.0% After dissolving 1 g of xanthan gum (KELTROL CG-SFT) in 80 mL of water for injection, 5 g of mannitol was added and dissolved, and the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered through a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 41.3 cP, and the injection pressure was 5.1 kgf. It was a slightly yellow clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 30.2 cP.
  • Formulation Example-8 Xanthan gum 0.8% D-sorbitol 5.0% pH adjuster Water for injection Total 100.0% (pH 7.7) After dissolving 0.8 g of xanthan gum (KELTROL CG-T) in 80 mL of water for injection, 5 g of D-sorbitol was added and dissolved, the pH was adjusted with an appropriate amount of hydrochloric acid and trometamol, and the total volume was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered with a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 35.0 cP, and the injection pressure was 4.8 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 33.4 cP.
  • Formulation Example-9 Xanthan gum 0.6% D-sorbitol 5.0% pH adjuster Water for injection Total 100.0% (pH 6.0) After dissolving 0.6 g of xanthan gum (KELTROL CG-T) in 80 mL of water for injection, 5 g of D-sorbitol was added and dissolved, the pH was adjusted with an appropriate amount of citric acid and sodium citrate, and the total amount was adjusted to 100 mL. The obtained solution was filtered through a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 24.2 cP, and the injection pressure was 4.3 kgf. It was a colorless and clear liquid. The viscosity after storage at 60 ° C. for 3 weeks was 25.0 cP.
  • Formulation Example-10 Refined locust bean gum 0.5% Water for injection Total 100.0% After adding 0.5 g of purified locust bean gum (GENUGUM type RL-200Z) to 90 mL of water for injection and stirring and dissolving at 80 ° C., the total volume was adjusted to 100 mL. After filling and sealing the obtained solution in a vial, the injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes under high-pressure steam sterilization was a colorless and clear liquid having a viscosity of 49.5 cP and an injection pressure of 8.2 kgf. .
  • Formulation example-12 Gellan gum 0.4% Water for injection Total 100.0% After adding 0.4 g of gellan gum (KELCOGEL CG-HA) to 90 mL of water for injection and stirring and dissolving at 90 ° C., the total volume was adjusted to 100 mL. After filling and sealing the obtained solution in a vial, the viscosity of the injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes is 30.0 cP, the injection pressure is 6.4 kgf, and it is a milky white weak gel. there were.
  • gellan gum KELCOGEL CG-HA
  • Formulation Example-13 Refined locust bean gum 0.25% Xanthan gum 0.25% Water for injection Total 100.0% A 0.5% locust bean gum aqueous solution (GENUGUM type RL-200Z) and a 0.5% xanthan gum aqueous solution (KELTROL CG-T) were mixed at a ratio of 1: 1. After filling and sealing the resulting mixture into a vial, the injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes under high pressure steam sterilization was a colorless clear liquid with a viscosity of 36.4 cP and an injection pressure of 6.3 kgf. It was.
  • Formulation Example-14 Guar gum 0.25% Xanthan gum 0.25% Water for injection Total 100.0% After adding 0.5 g of guar gum (Supergel CSA200 / 50) to 90 mL of water for injection and stirring, the total volume was adjusted to 100 mL. A solution prepared by mixing the obtained solution and 0.5% xanthan gum aqueous solution (KELTROL CG-T) at a ratio of 1: 1 was filled and sealed in a vial, and then obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes. The injection had a viscosity of 18.1 cP, an injection pressure of 4.5 kgf, and was a slightly milky white liquid.
  • Formulation Example-15 Xanthan gum 0.5% D-sorbitol 1.0% Sodium chloride 0.45% pH adjuster Water for injection Total 100.0% (pH 7.7) After dissolving 1.5 g of xanthan gum (KELTROL CG-T) in 240 mL of water for injection, add 3 g of D-sorbitol and 1.35 g of sodium chloride to dissolve, and adjust the pH with an appropriate amount of hydrochloric acid and trishydroxymethylaminomethane (Tris). The total volume was adjusted to 300 mL. The obtained solution was filtered with a filter having a pore size of 5 ⁇ m, filled in a vial and sealed, and then the viscosity of an injection obtained by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes was 19.4 cP, and the injection pressure was 3.2 kgf. It was a colorless and clear liquid.
  • the present invention relates to a material used for raising a mucosal tissue when excising the mucosal tissue with an endoscope, and relates to using a polysaccharide having a pseudo plastic fluidity such as xanthan gum as the material.
  • a polysaccharide having a pseudo plastic fluidity such as xanthan gum
  • pseudoplastic fluidity such as xanthan gum
  • each symbol has the following meaning.
  • ⁇ Shear stress
  • ⁇ 0 Caisson yield value (Dynes / cm 2 )
  • ⁇ Plastic viscosity (cP)
  • D Shear rate
  • ⁇ indicates xanthan gum
  • ⁇ indicates sodium hyaluronate.
  • the left side (dot) of the bar graph in FIG. 3 represents immediately after injection, and the right side (shaded line) represents 30 minutes after injection. From the left side of the bar graph in FIG. 4, immediately after injection (white), 1 hour after injection (dot), and 4 hours after injection (shaded line) are shown.
  • FIG. 1 Shear stress

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Abstract

　従来、内視鏡的粘膜切除術の切除効率、操作性、安全性を改善するため、切除予定部位の下層に生理的食塩水等の膨隆剤を注入し、病変部を***、突出（以下、単に「***」という。）させて該病変部位を切除する方法が行われていたが、これまでの膨隆剤は***させた部位に圧迫を加えると変形し易く、また***の度合いも低く、注入後すぐに膨隆剤が周辺組織に拡散して***が消失してしまうため、意図した部位を確実に切除することが難しかった。　本発明によれば、膨隆剤として、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクランなどのシュードプラスティック粘性を有する多糖類を用いることにより、上記課題を解決した。

Description

粘膜下膨隆剤
　本発明は、消化管等の粘膜組織を内視鏡で切除する際に、粘膜組織を***させるために粘膜下に注入する材料（膨隆剤）に関するもので、その材料としてキサンタンガムなどのシュードプラスティック流動性を有する多糖類を使用することに関する。
　胃や腸などの消化管粘膜上に形成されたポリープや小さい癌などの病変部を、開腹手術を行うことなく、内視鏡的に切除する方法（内視鏡的粘膜切除術）が臨床的に行われている。その際、粘膜病変部位は、明確に突出しているわけではなく、また粘膜表面は滑り易いために、内視鏡での検査を行いながら遠隔操作で病変部を切除するには、相応の技術的困難が伴い、病変部の取り残しや出血、穿孔などの重篤な事態が起こる危険もある。
　従来、内視鏡的粘膜切除術の切除効率、操作性、安全性を改善するため、切除を予定する部位の下層に生理的食塩水を注入し、病変部を***、突出（以下、単に「***」という。）せしめ、該病変部位を切除する方法が行われていた。しかしながら、この方法によると、***部位は、切除に際して圧迫を加えると容易に変形し易く、また、***の度合いも低く、注入後すぐに周辺組織に拡散して***が消失してしまうため、切除すべき部位を確実に切除することが難しかった。
　また、***させた部位を少しでも長い間***させておくよう、高張食塩水や５０％ブドウ糖液等が用いられることもあった。しかし、これらの高張液の***持続効果はあまり高くないばかりか、注入した組織に障害が生じる恐れがあった。さらに、粘膜の薄い大腸では、注入剤の***が低いと、電気メスなどにより穿孔の危険性があって、安全性にも問題があった。
　そこで、平均分子量が８０万程度の低分子量ヒアルロン酸ナトリウムを含む製剤が開発された。その後さらに、平均分子量が１５０万～３００万の高分子量のヒアルロン酸またはその塩を含む内視鏡用注射剤も考案され、それまでの方法に比べ、病変部の***の度合いおよび***時間が改善されたが、ヒアルロン酸ナトリウムは高価な物質であり、また粘度が高いことから内視鏡用注射針を用いて粘膜下層に注入する際に高い注入圧力を必要とするため医療関係者が現場で極めて精度の高い処置を行う場合の支障となる等の操作性の点でも問題が残っている。
　さらに、１．５～３．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む内視鏡用局注剤が考案された。通常、臨床では内視鏡用注射針は、針の外径２１ゲージ（数値が大きくなるに従って外径実寸は小さくなる。）以上で、チューブの有効長さが通常１０００ｍｍ以上のものが使用されるが、この内視鏡用局注剤は粘度が高すぎて、針径２１ゲージ、チューブ長さ１０００ｍｍ以上の標準内視鏡用注射針では粘膜下層に注入することは困難である。
　そこでより安価で安全性も高く、注入圧力が低くて済み、病変部に注入したとき注入剤が周辺組織に拡散せずに***が保持されるといった利点を有する膨隆剤の開発が望まれていた。
特願２０００－３７２４０号公報 特許第４１７６４７５号公報 特許第４７６１９２１号公報
Gastrointest.Endosc.50(5),701-704,1999 Gastrointest.Endosc.50(2),251-256,1999
　本発明の課題は、安全性も高く、病変部に注入しても注入剤が長時間拡散せずに***が保持され、且つ注入時の注入圧が低く、注入された箇所では再び粘度が高くなるという優れた膨隆剤の開発が望まれていた。
　本発明者は、上記条件を満足し得る膨隆剤を得るために種々研究を重ねた結果、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクランなどのシュードプラスティック粘性を有する多糖類を利用することで上記条件を備えた膨隆剤が得られることを知見し、さらに検討を重ねて本発明に至った。
　すなわち本発明は、
（１）シュードプラスティック粘性を示す多糖類を有効成分として含有する粘膜下膨隆剤、
（２）シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクラン又はこれらの塩である（１）記載の粘膜下膨隆剤、
（３）シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム又はその塩である（１）又は（２）記載の粘膜下膨隆剤、
（４）多糖類の濃度が０．０５～３．５ｗ／ｖ％である（１）～（３）のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤
（５）粘膜下膨隆剤を針径が２３Ｇでチューブ有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用注射針を用いて１００ｍｍ／分の一定速度でテクスチャーアナライザ（ＥＺ Ｔｅｓｔ ５００Ｎ：島津製作所製）で注入圧力を測定するとき、注入圧力が０．１～１２ｋｇｆである（１）～（４）のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤、
（６）（１）～（５）のいずれかに記載のシュードプラスティック粘性を示す多糖類を被験者の粘膜下に注入する粘膜下膨隆方法、
である。
　シュードプラスティック（pseudoplastic＝擬塑性）はシュードプラスティック流体（Pusedoplastic fluid）の様に使われ、本願明細書においては「ずり変形率の増加と同時に見掛けの粘性率あるいは粘稠性が減少する流体」を意味する。即ちこの糖の水溶液は、剪断力などの力が加わったときには絡み合った糖分子が整列して粘度が低下し、静止状態に戻ると糖の分子が再び絡み合って、粘度がもとに戻る。この流体の粘度の減少は、時間に依存せず、内視鏡から組織に注入する時に加わる圧力により瞬時に粘度が下がり、静止時には速やかに粘度が元に戻る。
　シュードプラスティックの評価法として、ケイソン（Casson）降伏値を用いることができる。本発明においては、ケイソン降伏値が高い程静止時の粘度が高く、長時間拡散せずに***が保持されることを意味するが、ケイソン降伏値が高すぎると注入圧力が高くなる原因となり、投与時の操作性に影響を及ぼす。本発明の膨隆剤につき、ケイソン降伏値の範囲を求めると、通常０．１～１００であり、好ましくは０．５～７５であり、さらに好ましくは１～５０である。
　シュードプラスティック性を示す物質としては、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクラン等の多糖類が例示される。それらの中で好ましいのは、キサンタンガムである。
　また、シュードプラスティック性を示す物質を組み合わせて使用することもできる。キサンタンガムとローカストビーンガム、キサンタンガムとグアーガム等の組合せが例示される。
　キサンタンガムは、キサントモナス カンペストリス(Xanthomonas campestris)という微生物から生産される多糖類で、マンノース、グルコース、グルクロン酸の糖で構成されている。主鎖はβ－１，４結合したグルコースからなり、側鎖は主鎖のグルコース残基1つおきにマンノース２分子とグルクロン酸が結合している。主鎖に結合したマンノースのＣ－６位はアセチル化されていることが多く、側鎖の末端にあるマンノースはピルビン酸塩となっている。キサンタンガムは、主鎖に対する側鎖の割合が大きく、その側鎖に含まれるカルボキシル基とピルビン酸に由来するマイナス荷電の非常に強い多糖類である。
　カラギナン(carrageenan)は直鎖含硫黄多糖類の一種で、Ｄ－ガラクトース（もしくは３，６－アンヒドロ－Ｄ－ガラクトース）と硫酸から構成される陰イオン性高分子化合物である。カラギナン、カラゲナン、カラジナン、カラゲニン(carrageenin)とも呼ばれ、そのＣＡＳ登録番号９０００－０７－１である。このカラギナンは通常紅藻類からアルカリ抽出により得られる。組成は同じく紅藻類から得られるアガロース（寒天の主成分）に似ているが硫酸を多く含む点で異なる。カラギナンは弾力のある高分子で二重らせん構造を作って互いにからみあっており、これにより室温でゲルを形成する。食品その他の工業でゲル化剤、増粘剤、安定剤などとして使われる。
　ジェランガムはスフィンゴモナス エロデア（Sphingomonas elodea）という微生物が菌体外に産出する多糖類であり、増粘安定剤（増粘、ゲル化、安定）として各種食品に幅広く利用されている。ジェランガムには、脱アシル型ジェランガムとネイティブ型ジェランガムの２種類がある。ジェランガムは直鎖状のヘテロ多糖類で、グルコース、グルクロン酸、グルコース、ラムノースの４糖の繰返し単位から構成されており、グルクロン酸由来のカルボキシル基を有している。脱アシル型とネイティブ型の違いは、１－３結合したグルコースに存在するアセチル基とグリセリル基の有無であり、これらアセチル基とグリセリル基を除去したものが、脱アシル型ジェランガム（商品名ケルコゲル）である。この２種類のジェランガムは、アシル基の有無により全く異なる物性を有している。ネイティブ型ジェランガムは、弾力のある離水の少ない餅様のゲルを形成し、ゲル化温度が高く、凍結解凍耐性を有し、低濃度の使用で不溶性固形分の分散効果がある等の特徴を有している。一方、脱アシル型ジェランガムは、非常に透明性が良好で、フレーバーリリースの良い脆い食感のゲルで、耐熱、耐酸性を示すという特徴を有している。
　グアーガム(Guar Gum)は、グアー豆(cluster bean)の胚乳部から得られる水溶性の天然多糖類である。CAS登録番号は９０００－３０－０である。直鎖状に結合したマンノース２分子に1分子のガラクトースの側鎖をもつ多糖類である。分子量は２０～３０万である。
　ローカストビーンガム（locust bean gum）は、キャロブ（Ceratonia siliqua）の種子の胚乳から抽出される多糖類である。ローカストビーンガムの構造は主としてβ－Ｄ－マンノースとα－Ｄ－ガラクトースからなるガラクトマンナンである。主鎖は１，４結合のβ－Ｄ－マンノースであり、側鎖に１，６結合のα－Ｄ－ガラクトースが結合し、Ｄ－マンノースに対するＤ－ガラクトースの割合は、およそＤ－マンノース：Ｄ－ガラクトース＝４：１である。分子量は約３１万である。
　サクラン（Sacran）は、２００６年に北陸先端科学技術大学院大学の金子研究室の研究者が、日本固有の淡水性光合成微生物スイゼンジノリ（Aphanothece sacrum）が細胞外マトリックスに分泌する寒天状物質を分析し、硫酸化ムラミン酸を含む平均分子量１６００万、分子鎖長１０μｍの巨大分子からなる多糖類であることを突きとめ、サクランと命名した。このサクランの水溶液はヒアルロン酸ナトリウムの約１０倍の高い保水力と高い静的粘性を示す一方、剪断速度に依存して粘度が低下し、静止状態に戻すと急速に高粘度を再現するというキサンタンガム様のシュードプラスチィック特性を示す。
　本発明に使用されるキサンタンガム(Xanthan gum)の由来に特に制限はないが、一般的にトウモロコシなどの澱粉を原料としてキサントモナス カンペストリス（Xanthomonas campestris）から産生される。分子量は、通常、１０万～５０００万であり、好ましくは２０万～２０００万であり、特に好ましくは１００万～１０００万である。グルコース２分子、マンノース２分子、グルクロン酸の繰り返し単位からなる。キサンタンガムにはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩などの塩が含まれている。水と混合すると粘性が出ることから、増粘剤、増粘安定剤として幅広い用途で用いられている。
　キサンタンガムの粘度は、１％塩化カリウム液にキサンタンガムが１％となるように調製した液をブルックフィールド型回転粘度計（３号ローター）を用いて、温度２５±０．５℃でローターの回転数を６０回転／分で回転させた時、６００ｍＰａ・ｓ以上である。好ましくは、８００～１６００ｍＰａ・ｓで、さらに好ましくは１２００～１６００ｍＰａ・ｓである。また、試料溶液の温度を６５±０．５℃に調整し、同様の方法で試験した時、２５℃及び６５℃における粘度をＶ１及びＶ２とするとき、Ｖ１／Ｖ２は１．０２～１．４５である。本発明に使用されるキサンタンガム(Xanthan gum)は、例えば、三晶株式会社より市販されているＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ、ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＴやＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴなどのＫＥＬＴＲＯＬシリーズ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社より市販されているエコーガムＴ、エコーガムＦ等のエコーガムシリーズ、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社より市販されているサンエースＮＸＧ－Ｓ等のサンエースシリーズ等が用いられるが、好ましくはＫＥＬＴＲＯＬシリーズであり、特に好ましくはＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔである。
　また、本発明で使用される多糖類の濃度は、製剤全体に対して通常０．０５～３．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１～３．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２～２．５ｗ／ｖ％である。なお、多糖類の濃度における％は、断りのない限りｗ／ｖ％である。
　本発明で使用する粘性多糖類は粘度調節の目的で、精製水、注射用蒸留水、生理食塩水等、医薬品で使用できる水溶性溶媒で希釈することができる。
　内視鏡用注射針（内視鏡用穿刺針）について、以下に説明する。
　内視鏡用注射針の針径（Ｇ）は、針の外径により規格化され、数字が大きくなるほど外径が小さいことを意味する。内視鏡用注射針としては手術部位などにより選択されるが、通常は、２１～２５Ｇが使用されている。同じ針径であっても、メーカーにより内径が異なり、近年、成るべく注入圧がかかりにくいように工夫された内視鏡用注射針も市販されている。本製剤は、２３Ｇ以上の内視鏡用注射針も施術者は注入の困難さを感じることなく使用可能である。内視鏡用注射針のチューブの有効長さは１０００ｍｍ以上、好ましくは１５００～２５００ｍｍを使用することができる。
膨隆剤の注入圧力の測定方法
　５ｍＬ容のルアーロック付きプラスチックシリンジに測定溶液を充填する。針径が２３Ｇであり、チューブ有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用注射針（内視鏡用穿刺針）を先のシリンジに接続する。このシリンジをテクスチャーアナライザ（ＥＺ Ｔｅｓｔ ５００Ｎ：島津製作所製）に固定し、シリンジのピストン部を１００ｍｍ／分の一定速度で押す。シリンジ内の測定溶液が内視鏡用注射針の針先先端から排出させるために要する力を２５℃で測定し、注入圧力とする。
　注入圧力が１４ｋｇｆ以上であると、測定溶液が内視鏡用注射針の針先先端から排出されるが、シリンジのピストン部分あたりから測定溶液が漏れ出てくる。テクスチャーアナライザの代わりに、人の手で押しても、シリンジのピストンは動かない。注入圧力が１１ｋｇｆ程度であると、テクスチャーアナライザの代わりに、人の手でシリンジのピストン部を押すと測定溶液は針先先端から、排出できる。
　膨隆剤の注入圧力を上記測定方法で測定する時、その注入圧力０．１～１２ｋｇｆが好ましく、より好ましくは０．２５～１０ｋｇｆであり、さらにより好ましくは０．５～１０ｋｇｆであり、特に好ましくは１．０～７ｋｇｆである。
注射剤の粘度測定
　ビスコメイト振動式粘度計（例えば、ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ－１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５±１℃で測定する。
シュードプラスチィック粘性およびケイソン降伏値
　ブルックフィールド社製デジタル粘度計（例えば、型式：ＬＶＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ）を用いて、２５±１℃で各回転数における粘度を測定する。ケイソン降伏値は図１の計算式により求める。
　粘膜下膨隆剤の製造方法は、溶解工程、ろ過・充填工程、滅菌工程からなる。
　増粘多糖類の溶解工程は、通常のインペラータイプの攪拌機やディスパータイプの分散機等を用いることが出来る。また、増粘多糖類の性質に合わせて加温・冷却することやタンク内の空間部分を窒素や他の気体に置換することも出来る。同一タンク内に原料（固体）を順次投入して撹拌溶解しても良いが、より良くは増粘多糖類とｐＨ調整剤を別々に溶解した溶液どうしを混合する方法が好ましい。増粘多糖類には指摘ｐＨの範囲外でゲル化（又は白濁）する場合が多く、例えばキサンタンガムの場合は塩基性側（例えばｐＨ１０以上）で白濁現象が起こるため、塩基性添加物に予め酸を加えて中性～弱塩基性（例えばｐＨ６～８）に調整した液をキサンタンガム溶液に添加して調製する。ろ過・充填工程は、特に限定することはなく、常法によりろ過・充填することが出来る。滅菌工程も特に限定されるわけではない。ろ過滅菌、高圧蒸気滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等による方法も考えられるがより良くは、高圧蒸気滅菌による方法が望ましい。滅菌温度としては、１１５～１１８℃で３０分間、１２１～１２４℃で１５分間、１２６～１２９℃で１０分間などの条件が一般的であり特に限定されるものではない。
　さらに必要により、他の医薬活性成分、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、着色剤、止血剤など適宜添加することができる。
　浸透圧調整剤としては、糖、糖アルコール、塩類などがあげられる。糖としては、ブドウ糖、マルトースなどがあげられる。糖アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどがあげられ、特に好ましいのはソルビトールである。塩類としては、塩化ナトリウムなどがあげられる。
　浸透圧調整剤の添加量は、浸透圧調整剤の種類により異なるが、糖アルコールとしては、例えば、０．１～６．０ｗ／ｖ％の範囲で選択される。ソルビトールとしては、例えば０．１～６．０ｗ／ｖ％の範囲で選択できる。
　ｐＨ調整剤としては、トリス塩酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液などがあげられ、それぞれの適量を添加することができる。本組成物のｐＨは４～１０の範囲にあることが好ましく、ｐＨ５～８の範囲内にあることがより好ましい。
　安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム等があげられ、それぞれの適量を添加することができる。
　着色剤としては、医薬的に許容される色素成分、例えば、インジゴカーマイン（別名：インジゴカルミン）等があげられ、適量を添加することができる。製剤の注入された範囲が視覚的にわかりやすくなる。
　止血剤としては、止血・血管収縮作用を持つ成分、例えば、エピネフリン等があげられ、それぞれの適量を添加することができる。病変切除時の出血をコントロールすることができる。
　本発明の組成物は、シリンジ、バイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。本発明は、組成物を充填した容器と内視鏡用注射針とをセットにすることもできる。
　本発明の組成物は、長期保存後も安定であるが、ｐＨ調整を行うことにより、より安定化できる。たとえば、６０℃、３週間保存後も製剤の粘度は維持され、且つ注入圧力があがることはない。
　本発明の組成物の適用部位は、本組成物によって膨隆が望まれる人の粘膜又はその周辺組織であり、粘膜下層、粘膜、上皮等が例示される。好ましいのは粘膜下層である。例えば、食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸などの消化器管粘膜、肺などの呼吸器管粘膜、膀胱、尿道、膣、子宮など泌尿生殖器管粘膜である。好ましくは上部消化管粘膜（食道から胃、十二指腸まで）及び下部消化管粘膜（十二指腸より下の小腸、空腸、回腸）及び大腸（結腸、直腸）である。
　また本発明の組成物は、粘膜切除術に好適に用いられる。粘膜切除術は、粘膜切除を行う部位や用いる器具・方法等によって種々の術式が知られている。具体的には、例えば内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）、腹腔鏡下粘膜切除術、子宮鏡下粘膜切除術、経尿道的膀胱腫瘍切除術、レーザーを用いた粘膜切除術等が挙げられるが、本発明組成物はこれらの粘膜切除術のいずれにも用いることができる。
　本発明は、例えば開腹による消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時、その他の消化管蠕動を抑制する必要のある医療行為において、噴霧器や内視鏡鉗子孔などを通じて、消化管内部などの局所に直接散布される平滑筋蠕動抑制剤等と併用して使用することができる。
　本発明は、消化管の粘膜組織を内視鏡で切除する際に、粘膜組織を***させるために粘膜下に注入する膨隆剤に関するもので、その膨隆剤としてシュードプラスティック流動性を有する多糖類を利用する。これにより、注入剤を内視鏡用注射針で注入する際の注入圧を低くして注入操作を容易にし、注入後は膨隆を長時間保たせることができる。
ケイソン降伏値の計算式である。　この式は、分散物質を含む流体においてせん断応力とずれ速度との間に成立する関係を示したものである。 各注射溶液および各比較液につき、注入圧力と粘度を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は注入圧力（ｋｆｇ）を、横軸は粘度（ｃＰ）である。 各注射剤、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）および０．４ｗ／ｖ％ヒアルロン酸ナトリウム溶液につき、注入直後（一対の棒グラフの左側）及び注入３０分後（棒グラフの右側）の胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を、横軸は下記のＡ～Ｅの溶液を示している。　Ａ：リン酸緩衝液（ＰＢＳ）　Ｂ：キサンタンガム０．２５ｗ／ｖ％（０．２５％ＸＡ）　Ｃ: キサンタンガム０．５０ｗ／ｖ％（０．５０％ＸＡ）　Ｄ: キサンタンガム１．０ｗ／ｖ％（１．０％ＸＡ）　Ｅ：ヒアルロン酸ナトリウム０．４ｗ／ｖ％（０．４％ＨＡ） 注射剤、生理食塩液および０．４ｗ／ｖ％ヒアルロン酸ナトリウム溶液につき、注入直後（一対の棒グラフの左側）、注入１時間後（一対の棒グラフの中央）及び注入４時間後（一対の棒グラフの右側）の胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を、横軸は下記のＡ～Ｃの溶液を示している。　Ａ：生理食塩液　Ｂ：キサンタンガム０．５ｗ／ｖ％（０．５％ＸＡ）　Ｃ:ヒアルロン酸ナトリウム０．４ｗ／ｖ％（０．４％ＨＡ） 各注射剤および比較液につき、２５℃で、初期回転数を１ｒｐｍとし、以後、５ｒｐｍずつ回転数を増加させ、各回転数における粘度を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は粘度（ｃＰ）を、横軸は回転数（ｒｐｍ）である。 各注射剤および比較液につき、初期の１ｒｐｍ（一対の棒グラフの左側）、２００ｒｐｍ（一対の棒グラフの中央）、さらに１ｒｐｍ（一対の棒グラフの右側）の順に回転数を変化させ、各回転数における粘度を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は粘度（ｃＰ）を、横軸は下記のＡ～Ｃを示している。　Ａ：キサンタンガム１．０ｗ／ｖ％（１．０％ＸＡ）　Ｂ：キサンタンガム０．５ｗ／ｖ％（０．５％ＸＡ）　Ｃ:ヒアルロン酸ナトリウム０．４ｗ／ｖ％（０．４％ＨＡ）
　以下に実施例、比較例および試験例をあげて本発明を具体的に説明する。
　下記の注射剤につき、注入圧力の測定を行った。注入圧力の測定方法は［００１６］の記載の方法で行った。ただし、内視鏡用注射針は下記の２種類を用いて測定した。また、注射剤を実際に手で注入して注入の困難さを確認した。
　内視鏡用注射針１：針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用穿刺針（トップ内視鏡用穿刺針の上部消化管用ハイフロータイプ：トップ社製）
　内視鏡用注射針２：針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針 ＤＮＭ ＮＭ－４００Ｌ－０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）
（注射剤の調製例）
　キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して４ｗ／ｖ％水溶液を調製した。４ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を注射用水で希釈し、０．０５～４ｗ／ｖ％（表１記載の濃度）の水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。各注射剤および精製水につき、粘度（ｃＰ）と注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ－１Ｇ 山一電子製）を用いて液温２５℃で測定した。
　内視鏡用注射針１を用いたときの注射剤の粘度と注入圧力の関係
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
内視鏡用注射針２を用いたときの注射剤の粘度と注入圧力の関係
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　以上の実験結果から、ＸＧを実用的に使用しうる注入圧力は１．０～１２ｋｇｆ、好ましくは１．０～８ｋｇｆであり、ＸＧ濃度としては０．０５～３．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１～３．０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．２～２．５ｗ／ｖ％であることが分かった。
キサンタンガムの性能
　キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して１ｗ／ｖ％水溶液を調製した。１ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を注射用水で希釈し、０．２～１ｗ／ｖ％（表３記載の濃度）の水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。また、１ｗ／ｖ％ヒアルロン酸ナトリウム（以下、ヒアルロン酸ナトリウムを「ＨＡ」と略す）注射剤（アルツ関節注２５ｍｇ：生化学工業製）を０．９％塩化ナトリウム水溶液で希釈し、その０．２～１ｗ／ｖ％（表３記載の濃度）溶液を調製して各比較液とした。各注射剤および各比較液につき、粘度（ｃＰ）と注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。注入圧力（ｋｇｆ）の測定は、［００１６］に記載した方法で行った。ただし、内視鏡用注射針として、針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針 ＤＮＭ ＮＭ－４００Ｌ－０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いた。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ－１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５℃で測定した。その結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３の結果から、縦軸に注入圧力、横軸に粘度を取ってグラフ化（図２）した。
　図２から明らかなように、ＨＡ溶液と比較して、ＸＧ注射剤は静止時に高粘度の溶液を低い注入圧力で注入することが可能である。
　粘膜***度の比較実験
　キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、浸透圧比１）（以下「ＰＢＳ」と略す）に溶解して、１ｗ／ｖ％ＸＧのＰＢＳ溶液を調製した。１ｗ／ｖ％ＸＧのＰＢＳ溶液をＰＢＳで希釈し、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ、０．２５ｗ／ｖ％ＸＧのＰＢＳ溶液を調製した。各濃度のＸＧのＰＢＳ溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。各注射剤及び０．４ｗ／ｖは溶液（ムコアップ：生化学工業製）につき、ｐＨ、浸透圧比、粘度（ｃＰ）および注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。注入圧力（ｋｇｆ）の測定は、［００１６］に記載した方法で行った。ただし、内視鏡用注射針として、針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針 ＤＮＭ ＮＭ－４００Ｌ－０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いた。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ－１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５℃で測定した。測定結果を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
粘膜***度の比較実験
　表４に記載の注射剤につき、ＰＢＳおよび０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液（ムコアップ：生化学工業製）を対照として粘膜***度の比較実験を実施した。
　実験動物として、体重約３ｋｇの雄性日本白色種ウサギ（北山ラベス社製）を３０匹準備した。吸入麻酔剤であるイソフルラン（商品名フォーレン、アボットジャパン社製）によりウサギを吸入麻酔し、実験を行った。ウサギの腹部を剃毛し、正中線に沿って腹壁を切開し、胃を露出後に、各注射剤を胃奬膜側から胃粘膜下層に０．５ｍｌ注入した。注入は１匹の胃あたり２箇所とし、胃前壁側および胃後壁側にそれぞれ別々の注射剤を注入した。この実験をそれぞれ他の実験動物を用いて６回繰り返した（ｎ＝６）。注射剤を注入直後または注入３０分後に過量のチオペンタールナトリウム（商品名ラボナール、田辺三菱製薬社製）をウサギに静脈内投与する事でウサギを屠殺し、注入部組織を摘出した。摘出した組織を－８０℃に冷却したイソペンタン中で凍結し、注入部頂点から垂直に組織を金鋸で切開し、胃粘膜下層の厚みを測定し、結果を３図に示した。また、粘膜下層の厚みの結果から、注入直後に対する注入３０分後の厚みの維持率（％）を算出し、その結果を表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　粘膜下層の厚みの維持率（％）＝注入３０分後粘膜下層の厚み（ｍｍ）÷注入直後粘膜下層の厚み（ｍｍ）×１００
　注入直後では、０．５％ＸＧ注射剤は０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液と同等の膨隆効果であったが、注入３０分後では、０．５％ＸＧ注射剤の方が優れた膨隆効果を奏することが分かった。又、ＨＡと比較してＸＧは注入３０分後の膨隆維持力が優れていることから、０．２５％ＸＧでも粘膜下膨隆剤として十分利用可能である。
粘膜***度の比較実験２
　処方例－１５の０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤及び０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液（ムコアップ、生化学工業製）につき、ｐＨ、浸透圧比、粘度（ｃＰ）および注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。注入圧力（ｋｇｆ）の測定は、〔００１６〕に記載した方法で行った。ただし、内視鏡用注射針として、針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針ＤＮＭ ＮＭ－４００Ｌ－０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いた。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ－１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５℃で測定した。測定結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
粘膜***度の比較実験２
　表６に記載の０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤につき、生理食塩液（大塚製薬製）および０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液を対照として粘膜***度の比較実験を実施した。
　実験動物として、体重約３ｋｇの雄性日本白色種ウサギ（北山ラベス社製）を２７匹準備した。吸入麻酔剤であるイソフルラン（商品名フォーレン、アボットジャパン社製）によりウサギを吸入麻酔し、実験を行った。ウサギの腹部を剃毛し、正中線に沿って腹壁を切開し、胃を露出後に、各注射剤を胃奬膜側から胃粘膜下層に０．５ｍｌ注入した。注入は１匹の胃あたり２箇所とし、胃前壁側および胃後壁側にそれぞれ別々の注射剤を注入した。この実験をそれぞれ他の実験動物を用いて６回繰り返した（ｎ＝６）。注射剤を注入直後または注入３０分後に過量のチオペンタールナトリウム（商品名ラボナール、田辺三菱製薬社製）をウサギに静脈内投与する事でウサギを屠殺し、注入部組織を摘出した。摘出した組織を－８０℃に冷却したイソペンタン中で凍結し、注入部頂点から垂直に組織を金鋸で切開し、胃粘膜下層の厚みを測定し、結果を図４に示した。また、粘膜下層の厚みの結果から、注入直後に対する注入１時間および注入４時間後の厚みの維持率（％）を算出し、その結果を表７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 粘膜下層の厚みの維持率（％）＝注入１時間後又は注入４時間後の粘膜下層の厚み（ｍｍ）÷注入直後粘膜下層の厚み（ｍｍ）×１００
　注入直後の***は、生理食塩液、０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤の順に高かった。その後１時間で生理食塩液の***は約２．１ｍｍと減少し、摘出組織の肉眼所見で***を同定するのが不可能な程度まで減少した。注入直後から注入４時間までの間、０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液と０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤を比較すると、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射液の方が極めて良好な***維持を示した。
シュードプラスティック粘性
　キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理し、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤とした。各注射剤および比較液として０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液（ムコアップ：生化学工業製）につき、ブルックフィールド社製デジタル粘度計（型式：ＬＶＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ、スピンドルＣＰ５２）を用いて、２５℃で、初期の回転数を１ｒｐｍとし、以後、５ｒｐｍずつ回転数を増加させ、各回転数における粘度を測定し、図５に示した。
　さらに、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤及び０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液につき、ブルックフィールド社製デジタル粘度計（型式：ＬＶＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ、スピンドルＣＰ５２）を用いて、２５℃で１ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、１ｒｐｍの順に回転数を変化させて各回転数における粘度を測定した。各回転数における測定時間は５秒に設定し、連続して測定した。各回転数（ｒｐｍ）における粘度（ｃＰ）を図６に示した。
　図５に示すとおり、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤は、シュードプラスティック粘性の性質である初期粘度（静止時に近い状態）が極端に高く、回転数の増加（力の負荷）に伴い大きく粘度が低下する傾向が、顕著に表れた。しかし、０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液では、初期粘度が極端に高い傾向がみられず、シュードプラスティック粘性の性質は観察できなかった。
　また、図６に示すとおり、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤は、回転数の増加に伴い、著しい粘度低下が瞬時（測定時間５秒以下）に観察された後、回転数の減少に伴い、著しい粘度の増加（粘度の復元）が瞬時（測定時間５秒以下）に観察された。初期粘度への復元率は、１．０ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤が８０％程度で、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤が９０％程度であり、瞬時に十分な粘度を取り戻すことが可能であった。１．０ｗ／ｖ％ＨＡ溶液についても同様に測定を試みたが、２５℃で１ｒｐｍの粘度測定後、粘度が高く、回転数を２００ｒｐｍに上げることができず測定できなかった。
　以上の結果から、シュードプラスティック粘性を有する水溶液を利用することで、本発明の課題である、注入時の注入圧（力の負荷）が低く、注入された箇所では再び粘度が高くなるという優れた注入剤を提供することが可能となる。
ケイソン降伏値の測定
　キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して４ｗ／ｖ％水溶液を調製した。４ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を注射用水で希釈し、０．０５～２．０ｗ／ｖ％（表８記載の濃度）の水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。０．５％ローカストビーンガム水溶液（０．５％ＬＢＧとする）は処方例－１０を、０．２５％キサンタンガムと０．２５％ローカストビーンガムの水溶液（０．２５％ＸＧ＋０．２５％ＬＢＧとする）は処方例－１３を、０．２５％キサンタンガムと０．２５％グアーガムの水溶液（０．２５％ＸＧ＋０．２５％ＧＧとする）は処方例－１４を準備した。各注射剤、処方例および精製水につき、ブルックフィールド社製デジタル粘度計（型式：ＬＶＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ）を用いて、２５℃で各回転数における粘度を測定し、ケイソン降伏値を求めた。なお、０．０５～０．２５％ＸＧ、０．２および０．４％ＨＡ、および精製水はスピンドル（spindle）ＣＰ４０を用い、０．５～２．０％ＸＧ、処方例１０、１３、１４はスピンドルＣＰ５２を用いた。ケイソン降伏値の計算式を図１に示した。
　結果を表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
処方例－１
キサンタンガム　　　　　　　　１．０％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水９０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は２１．４ｃＰ、注入圧力は４．７ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２０．６ｃＰであった。
処方例－２
キサンタンガム　　　　　　　　１．０％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水９０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔ）１ｇを溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は５２．９ｃＰ、注入圧力は５．０ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は４４．１ｃＰであった。
処方例－３
キサンタンガム　　　　　　  　１．０％
グリセリン　　　　　　　　  　２．５％
注射用水　　　　　　　　　  　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、グリセリン２．５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４２．４ｃＰ、注入圧力は５．１ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３７．３ｃＰであった。
処方例－４
キサンタンガム　　　　　　　　１．０％
塩化ナトリウム　　　　　　　　０．９％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、塩化ナトリウム０．９ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は２６．１ｃP、注入圧力は５．３ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２３．２ｃＰであった。
処方例－５
キサンタンガム　　　　　　  　１．０％
マンニトール　　　　　　　　　２．５％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、マンニトール２．５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４２．１ｃＰ、注入圧力は５．０ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３５．２ｃＰであった。
処方例－６
キサンタンガム　　　　　　　　１．０％
マルトース　　　　　　　　　　５．０％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、マルトース５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３８．４ｃＰ、注入圧力は５．０ｋｇｆの微黄色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２９．５ｃＰであった。
処方例－７
キサンタンガム　　　　　　　　１．０％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　５．０％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、マンニトール５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４１．３ｃＰ、注入圧力は５．１ｋｇｆの微黄色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３０．２ｃＰであった。
処方例－８
キサンタンガム　　　　　　　　０．８％
Ｄ－ソルビトール　　　　　　　５．０％
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　適量
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　　　　　　　　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％　（ｐＨ　７．７）
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔ）０．８ｇを溶解した後、Ｄ－ソルビトール５ｇを加えて溶解し、塩酸適量及びトロメタモールによりｐＨを調整し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３５．０ｃＰ、注入圧力は４．８ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３３．４ｃＰであった。
処方例－９
キサンタンガム　　　　　　　　０．６％
Ｄ－ソルビトール　　　　　　　５．０％
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　適量
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　　　　　　　　　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％　　（ｐＨ　６．０）
　注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔ）０．６ｇを溶解した後、Ｄ－ソルビトール５ｇを加えて溶解し、クエン酸適量及びクエン酸ナトリウムによりｐＨを調整し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は２４．２ｃＰ、注入圧力は４．３ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２５．０ｃＰであった。
処方例－１０
精製ローカストビーンガム　　　０．５％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水９０ｍＬに精製ローカストビーンガム（ＧＥＮＵＧＵＭ ｔｙｐｅ ＲＬ－２００Ｚ）０．５ｇを加えて、８０℃で撹拌・溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４９．５ｃＰ、注入圧力は８．２ｋｇｆの無色澄明な液体であった。
処方例－１１
ジェランガム              　　０．２％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水９０ｍＬにジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ－ＨＡ）０．２ｇを加えて、９０℃で撹拌・溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は８．２３ｃＰ、注入圧力は２．９ｋｇｆの乳白色液体であった。
処方例－１２
ジェランガム                　０．４％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水９０ｍＬにジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ－ＨＡ）０．４ｇを加えて、９０℃で撹拌・溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３０．０ｃＰ、注入圧力は６．４ｋｇｆで乳白色の弱いゲル状物であった。
処方例－１３
精製ローカストビーンガム　　　０．２５％
キサンタンガム　　　　　　　　０．２５％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　０．５％ローカストビーンガム水溶液（ＧＥＮＵＧＵＭ ｔｙｐｅ ＲＬ－２００Ｚ）と０．５％キサンタンガム水溶液（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔ）を１：１の割合で混合した。得られた混合液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３６．４ｃＰ、注入圧力は６．３ｋｇｆの無色澄明な液体であった。
処方例－１４
グアーガム　　　　　　　　　　０．２５％
キサンタンガム　　　　　　　　０．２５％
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％
　注射用水９０ｍＬにグアーガム（Ｓｕｐｅｒｇｅｌ ＣＳＡ２００／５０）０．５ｇを加えて撹拌した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液と０．５％キサンタンガム水溶液（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔ）を１：１の割合で混合した溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は１８．１ｃＰ、注入圧力は４．５ｋｇｆで微乳白色の液体であった。
処方例－１５
キサンタンガム　　　　　　　　０．５％
Ｄ－ソルビトール　　　　　　　１．０％
塩化ナトリウム　　　　　　　　０．４５％
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　適量
注射用水　　　　　　　　　　　適量　　　　　　　　　
合　計　　　　　　　　　　１００．０％　（ｐＨ７．７）
　注射用水２４０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ－Ｔ）１．５ｇを溶解した後、Ｄ－ソルビトール３ｇ、塩化ナトリウム１．３５ｇを加えて溶解し、塩酸適量及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）によりｐＨを調整し、全量を３００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は１９．４ｃＰ、注入圧力は３．２ｋｇｆの無色澄明な液体であった。
　本発明は、粘膜組織を内視鏡で切除する際に、粘膜組織を***させるために使用する材料に関するもので、その材料としてキサンタンガムなどのシュードプラスティック流動性を有する多糖類を使用することに関する。
　このシュードプラスティック流動性を有する多糖類を使用することにより、より安価で安全性も高く、病変部に注入しても薬剤が拡散せずに***が保持され、且つ注入圧の小さい操作性の優れた注入剤が得られる。
図１においてそれぞれの記号は、次の意味を有する。
　τ：せん断応力
　τ０：ケイソン降伏値（Ｄｙｎｅｓ／ｃｍ２）
　η：塑性粘度（ｃＰ）
　Ｄ：せん断速度
図２における△はキサンタンガム、□はヒアルロン酸ナトリウムを示す。
図３における棒グラフの左側（点）は注入直後を、右側（斜線）は注入３０分後を表す。
図４における棒グラフの左側より、注入直後（白）、注入１時間後（点）、注入４時間後（斜線）を表す。
図５における□は１．０％ＸＧ、△は０．５％ＸＧ、○はヒアルロン酸ナトリウムを示す。
図６における棒グラフの左側より、初期の１ｒｐｍ（点）、その後の２００ｒｐｍ（黒塗）、さらに１ｒｐｍ（斜線）を表す。

Claims (6)

  1. シュードプラスティック粘性を示す多糖類を含有する粘膜下膨隆剤。
  2. シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクラン又はこれらの塩である請求項１記載の粘膜下膨隆剤。
  3. シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム又はその塩である請求項１又は２記載の粘膜下膨隆剤。
  4. 多糖類の濃度が０．０５～３．５ｗ／ｖ％である請求項１～３のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤。
  5. 粘膜下膨隆剤を針径が２３Ｇでチューブ有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用注射針を用いて１００ｍｍ／分の一定速度でテクスチャーアナライザ（ＥＺ Ｔｅｓｔ ５００Ｎ：島津製作所製）で注入圧力を測定するとき、注入圧力が０．１～１２ｋｇｆである請求項１～４のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤。
  6. 請求項１～５のいずれかに記載のシュードプラスティック粘性を示す多糖類を含有する膨隆剤を被険者の粘膜下に注入する粘膜膨隆方法。
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