WO2022264678A1 - 内視鏡用粘膜下注入材 - Google Patents

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WO2022264678A1
WO2022264678A1 PCT/JP2022/018074 JP2022018074W WO2022264678A1 WO 2022264678 A1 WO2022264678 A1 WO 2022264678A1 JP 2022018074 W JP2022018074 W JP 2022018074W WO 2022264678 A1 WO2022264678 A1 WO 2022264678A1
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submucosal injection
mass
endoscopic submucosal
polysaccharide
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守 倉本
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富士フイルム株式会社
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • the present disclosure relates to an endoscopic submucosal injection material.
  • Endoscopic mucosal resection EMR
  • ESD endoscopic submucosal dissection
  • an endoscopic submucosal injection material is injected into the submucosal layer of the lesion to raise the mucosa under the lesion in order to facilitate resection.
  • JP-A-2001-192336 discloses a submucosal injection material for endoscopes containing sodium hyaluronate.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2014-188054 discloses an endoscopic submucosal injection material containing sodium alginate.
  • Japanese National Publication of International Patent Application No. 2017-506208 discloses an endoscopic submucosal injection material containing carboxymethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, xanthan gum, and the like.
  • WO 2013/077357 discloses an endoscopic submucosal injection material containing xanthan gum.
  • An endoscopic submucosal injection material is required to have excellent protuberance property and protuberance maintenance property.
  • the material had insufficient uplift property and uplift maintenance property, and there was room for improvement.
  • the endoscopic submucosal injection material containing carboxymethyl cellulose or hydroxypropylethyl cellulose disclosed in Japanese Patent Application Publication No. 2017-506208 does not have sufficient protuberance and protuberance maintenance properties, and injection into the submucosal layer is not sufficient. A high pressure is required for injection, and there is room for improvement in ease of injection.
  • Polysaccharides such as carboxymethyl cellulose and xanthan gum after synthesis may contain bacteria-derived impurities (such as endotoxin). Refinement is required. Purification by filter filtration increases production costs due to equipment preparation, etc. Therefore, purification by strong alkaline decomposition is preferable.
  • the endoscopic submucosal injection material disclosed in Japanese Patent Publication No. 2017-506208 and International Publication No. 2013/077357 contains xanthan gum. It is not possible to obtain submucosal injection materials for endoscopy.
  • the endoscopic submucosal injection material disclosed in JP-A-2017-506208 and WO 2013/077357 has room for improvement in terms of manufacturing aptitude of the endoscopic submucosal injection material.
  • the present disclosure has been made in view of the above problems, and the problem to be solved is to provide an endoscopic submucosal injection material that is excellent in prominence, prominence maintenance, ease of injection, and manufacturability. is.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, —[CH 2 CH 2-k (CH 3 ) k O] m H, or —CH 2 CH represents (OH) CH2OCjH2j + 1 , n represents an integer from 100 to 100,000, k represents 0 or 1, m represents an integer from 1 to 10, j represents an integer from 6 to 26,
  • the polysaccharide represented by the general formula (1) has at least one —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 .
  • ⁇ 2> The submucosal injection material for an endoscope according to ⁇ 1> above, wherein the ratio of the viscosity at a temperature of 25°C and a frequency of 1 Hz to the viscosity at a temperature of 25°C and a frequency of 100 Hz is 10 or more.
  • ⁇ 3> The endoscopic submucosal injection material according to ⁇ 1> or ⁇ 2> above, which has a viscosity of 150 mPa ⁇ s or less at a temperature of 25° C. and a frequency of 100 Hz.
  • ⁇ 4> The submucosal injection material for an endoscope according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3> above, which has a viscosity of 2000 mPa ⁇ s or more at a temperature of 25° C. and a frequency of 1 Hz.
  • ⁇ 5> The endoscopic submucosal injection material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4> above, wherein j is an integer of 10 to 20 in general formula (1).
  • ⁇ 6> The endoscopic submucosal injection material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the polysaccharide contains stearylated hydroxypropylmethylcellulose.
  • ⁇ 7> The above ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the content of —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 with respect to the mass of the polysaccharide is 0.2% by mass to 1.0% by mass.
  • the submucosal injection material for an endoscope according to any one of . ⁇ 8> Any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above, wherein the content of the polysaccharide with respect to the mass of the endoscopic submucosal injection material is 0.1% by mass to 0.5% by mass.
  • ⁇ 9> The submucosal injection material for an endoscope according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8> above, containing an organic compound having a molecular weight of 400 or less and having two or more hydroxyl groups.
  • ⁇ 10> The endoscopic submucosal injection material according to ⁇ 9> above, wherein the content of the organic compound relative to the mass of the endoscopic submucosal injection material is 0.1% by mass or more.
  • an endoscopic submucosal injection material that is excellent in prominence, prominence maintenance, ease of injection, and manufacturability.
  • the numerical range indicated using “-" includes the numerical values before and after "-" as the minimum and maximum values, respectively.
  • the upper limit or lower limit of one numerical range may be replaced with the upper or lower limit of another numerical range described step by step.
  • the upper or lower limits of the numerical ranges may be replaced with the values shown in Synthetic Examples.
  • the viscosity of the endoscopic submucosal injection material is measured by setting the temperature of the endoscopic submucosal injection material to 25° C. and using a rheometer.
  • a rheometer automated rheometer MCR102 manufactured by Anton Paar
  • a cone-plate jig parallel plate, 10 mm ⁇
  • a similar device can be used.
  • the weight average molecular weight (Mw) is a value measured using the following GPC measurement device under the following measurement conditions and converted using a standard polystyrene calibration curve.
  • a calibration curve was prepared using a set of 5 samples (“PStQuick MP-H” and “PStQuick B”, manufactured by Tosoh Corporation) as standard polystyrene.
  • GPS measuring device ⁇ GPC device: High-speed GPC device “HCL-8320GPC”, detector is differential refractometer or UV, manufactured by Tosoh Corporation ⁇ Column: TSKgel SuperHZM-H, TSKgel SuperHZ4000 and TSKgel SuperHZ200 (all manufactured by Tosoh Corporation) in this order were connected in series with each other.
  • Measurement condition ⁇ Solvent: N-methylpyrrolidone (NMP) ⁇ Column temperature: 40°C
  • the ratio and the content of —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 are measured by a method according to Section 2208 of the Japanese Pharmacopoeia 13th Edition Hydroxypropylmethylcellulose.
  • the endoscopic submucosal injection material of the present disclosure contains a polysaccharide represented by general formula (1) and water.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, —[CH 2 CH 2-k (CH 3 ) k O] m H, or —CH 2 CH represents (OH) CH2OCjH2j + 1 , n represents an integer from 100 to 100,000, k represents 0 or 1, m represents an integer from 1 to 10, j represents an integer from 6 to 26,
  • the polysaccharide represented by the general formula (1) has at least one —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 .
  • the endoscopic submucosal injection material of the present disclosure has excellent swelling property, swelling maintenance property, easy injection property, and manufacturing suitability.
  • the polysaccharide represented by general formula (1) contained in the endoscopic submucosal injection material of the present disclosure has —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 (hereinafter also referred to as a specific group). .
  • the polysaccharide aggregates due to the hydrophobic interaction of the specific groups, so that the protuberance and protuberance maintenance properties are poor. expected to improve.
  • the pressure applied to the endoscopic submucosal injection material at the time of injection eliminates the above-mentioned hydrophobic interaction and reduces the viscosity of the endoscopic submucosal injection material, thereby improving ease of injection. be done.
  • the polysaccharide represented by the general formula (1) has a cellulose ether skeleton and is presumed to have excellent suitability for decomposition with strong alkali.
  • the viscosity of the endoscopic submucosal injection material at a temperature of 25° C. and a frequency of 100 Hz is preferably 200 mPa ⁇ s or less, more preferably 150 mPa ⁇ s or less, and even more preferably 100 mPa ⁇ s or less. .
  • the viscosity is 200 mPa ⁇ s or less, the ease of injection can be further improved.
  • the lower limit of the viscosity is not particularly limited, it can be, for example, 10 mPa ⁇ s or more.
  • the viscosity of the endoscopic submucosal injection material at a temperature of 25° C. and a frequency of 1 Hz is preferably 1500 mPa ⁇ s or more, more preferably 2000 mPa ⁇ s or more, and even more preferably 2500 mPa ⁇ s or more. .
  • the viscosity is 1,500 mPa ⁇ s or more, it is possible to further improve the swelling property and the retention of swelling.
  • the upper limit of the viscosity is not particularly limited, it can be, for example, 100000 mPa ⁇ s or less.
  • the viscosity of the endoscopic submucosal injection material at a temperature of 25°C and a frequency of 100 Hz is higher than the viscosity of the submucosal injection material for an endoscope at a temperature of 25°C and a frequency of 100 Hz.
  • the osmotic pressure ratio of the endoscopic submucosal injection material to physiological saline is preferably 0.7 to 1.5.
  • the osmotic pressure is measured using an osmometer (OSMOMAT300 (D), manufactured by Gonotec) or a similar device, and the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia (March 7, 2016 Ministry of Health, Labor and Welfare notification). No. 64), 2.47 Osmometry (osmolality).
  • Otsuka Saline Injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., osmotic pressure 288 mOsmol/kg) is used as physiological saline, and the measured osmotic pressure is divided by the osmotic pressure value of Otsuka Saline Injection to obtain the osmotic pressure ratio.
  • the amount of endotoxin in the endoscopic submucosal injection material is preferably 0.1 EU/mL or less.
  • the amount of endotoxin is measured according to the gelation method of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia (Ministry of Health, Labor and Welfare Notification No. 64, March 7, 2016).
  • Limulus Color KY Test Wako is used as an endotoxin measuring reagent
  • Japanese Pharmacopoeia Endotoxin Standard is used as an endotoxin standard.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, —[CH 2 CH 2-k (CH 3 ) k O] m H, or —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 .
  • n is 2 or more, two or more R 1 , etc. may be the same or different.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms includes methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group and the like.
  • the content of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms relative to the mass of the polysaccharide represented by general formula (1) is preferably 10% to 50% by mass.
  • m H represents 0 or 1; Also, m represents an integer of 1 to 10, preferably an integer of 1 to 5, and more preferably 1.
  • the content of —[CH 2 CH 2-k (CH 3 ) k O] m H relative to the mass of the polysaccharide represented by general formula (1) is preferably 3% by mass to 20% by mass.
  • j in —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 represents an integer of 6 to 26, and may represent an integer of 10 to 20 from the viewpoint of swelling property, swelling maintenance property and ease of injection. More preferably, it represents an integer of 15-18.
  • the content of —CH 2 CH(OH)CH 2 OC j H 2j+1 with respect to the mass of the polysaccharide represented by general formula (1) is 0.1 mass. % to 10% by mass, more preferably 0.2% to 1.0% by mass, even more preferably 0.3% to 0.6% by mass.
  • n represents an integer of 100 to 100,000, preferably an integer of 100 to 10,000, more preferably an integer of 2,000 to 4,000.
  • Mw of the polysaccharide represented by the general formula (1) is preferably 10,000 to 10,000,000, more preferably 50,000 to 5,000,000, and 100,000 to More preferably 1,000,000.
  • Polysaccharides satisfying general formula (1) include palmitoylated hydroxypropylmethylcellulose, margarylated hydroxypropylmethylcellulose, stearylated hydroxypropylmethylcellulose, and the like. From the viewpoints of swelling property, swelling maintenance property and ease of injection, the polysaccharide satisfying general formula (1) preferably contains stearylated hydroxypropylmethylcellulose.
  • the content of the polysaccharide represented by general formula (1) with respect to the mass of the endoscopic submucosal injection material is 0.1% by mass to 0.5% by mass. % by mass is preferable, and 0.25% by mass to 0.35% by mass is more preferable.
  • the endoscopic submucosal injection material may contain two or more polysaccharides represented by the general formula (1). Two or more polysaccharides represented by general formula (1) may be structural isomers.
  • the content of stearylated hydroxypropylmethyl cellulose is 50 with respect to the total mass of polysaccharides satisfying general formula (1) contained in the endoscopic submucosal injection material. It is preferably from 70% by mass to 100% by mass, more preferably from 70% by mass to 100% by mass.
  • the polysaccharide satisfying general formula (1) may contain two or more types of stearylated hydroxypropylmethylcellulose.
  • the polysaccharide represented by general formula (1) may be produced by a conventionally known method, or may be commercially available.
  • Commercially available products include Sangelose (registered trademark) 90L and Sangelose (registered trademark) 60L manufactured by Daido Kasei Co., Ltd.
  • Sangelose (registered trademark) 90L and Sangelose (registered trademark) 60L are strongly alkaline with a high-concentration sodium hydroxide aqueous solution (about 15% by mass to 40% by mass) during the synthesis of stearylated hydroxypropylmethylcellulose. It has undergone decomposition processing.
  • a strong alkaline decomposition treatment is carried out by impregnating cellulose with a high-concentration sodium hydroxide aqueous solution. Then, the cellulose (alkali cellulose) after the strong alkaline decomposition treatment is used for the synthesis of stearylated hydroxypropylmethyl cellulose.
  • water examples include ion-exchanged water, pure water, purified water, etc. Among these, pure water or purified water is preferable from the viewpoint of applicability to the submucosal injection material for endoscopes. Further, purified water or the like in which sodium chloride, organic compounds, etc., which will be described later, are dispersed or dissolved may be used.
  • the content of water relative to the mass of the endoscopic submucosal injection material is not particularly limited, but can be, for example, 80% by mass to 99.9% by mass.
  • the endoscopic submucosal injection material of the present disclosure may contain an organic compound having a molecular weight of 400 or less and having two or more hydroxyl groups.
  • the molecular weight of the organic compound is preferably 200 or less, more preferably 100 or less.
  • the lower limit of the molecular weight of the organic compound is not particularly limited, it can be, for example, 50 or more.
  • the molecular weight of an organic compound having two or more hydroxyl groups and a molecular weight of 400 or less is obtained from the chemical structure of the compound when the organic compound is a monomer, and when the organic compound is a polymer such as an oligomer or polymer. In some cases, it is measured using a GPC measurement device under the same measurement conditions as those used for measuring Mw.
  • Examples of the organic compound include glycol compounds, sugar alcohol compounds, monosaccharide compounds, disaccharide compounds, and the like, and the organic compound may contain two or more of these.
  • Glycol compounds include propylene glycol, triethylene glycol and polyethylene glycol.
  • Sugar alcohol compounds include erythritol, glycerol, sorbitol, xylitol, and the like.
  • Monosaccharide compounds include glucose, mannose, galactose, fructose and the like.
  • Disaccharide compounds include sucrose, lactose, lactulose, maltose, trehalose and the like.
  • the content of the organic compound with respect to the mass of the endoscopic submucosal injection material is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.2% by mass or more.
  • the osmotic pressure ratio of the endoscopic submucosal injection material to physiological saline can be numerically determined.
  • the upper limit of the content of the organic compound is not particularly limited, it can be, for example, 5% by mass or less.
  • the endoscopic submucosal injection material of the present disclosure may contain sodium chloride. By including sodium chloride in the endoscopic submucosal injection material, the osmotic pressure of the endoscopic submucosal injection material can be adjusted.
  • the content of sodium chloride relative to the mass of the endoscopic submucosal injection material is preferably in the range of 0.1% by mass to 5% by mass, and more preferably in the range of 0.5% by mass to 1% by mass. is more preferred.
  • the osmotic pressure ratio of the endoscopic submucosal injection material to physiological saline can be made a favorable numerical value.
  • the endoscopic submucosal injection material may contain polysaccharides other than the polysaccharide represented by general formula (1), such as sodium hyaluronate, xanthan gum, sodium carboxymethylcellulose, locust bean gum, dextran, dextrin, Examples include sodium alginate, hydroxyalkylcellulose (hydroxypropylethylcellulose, etc.), sodium carboxymethyldextran, sodium poly(meth)acrylate, polyvinyl alcohol, and the like.
  • the endoscopic submucosal injection material may contain protein compounds such as gelatin and casein.
  • the endoscopic submucosal injection material may contain coloring agents, contrast agents, fillers, cancer therapeutic agents, hormone agents, anti-inflammatory agents, antibiotics, analgesics, antibacterial agents, pH adjusters, and the like. good.
  • Example 1 Polysaccharide A satisfying general formula (1) (manufactured by Daido Kasei Co., Ltd., Sangelose (registered trademark) 90L, weight average molecular weight 700,000 to 900,000, —CH 2 CH (OH) CH 2 OC j H 2j+1 content of 0.3% to 0.6% by mass), 0.9% sodium chloride aqueous solution (manufactured by Hayashi Pure Chemical Industries, Ltd., 0.9 W / V% sodium chloride solution) is added, polysaccharide An endoscopic submucosal injection material having an A content of 0.3% by mass was prepared.
  • general formula (1) manufactured by Daido Kasei Co., Ltd., Sangelose (registered trademark) 90L, weight average molecular weight 700,000 to 900,000, —CH 2 CH (OH) CH 2 OC j H 2j+1 content of 0.3% to 0.6% by mass
  • 0.9% sodium chloride aqueous solution manufactured by Hayashi Pure Chemical Industries, Ltd., 0.9 W
  • Sangelose (registered trademark) 90L contains stearylated hydroxypropylmethylcellulose, and impurities such as endotoxin are removed during its synthesis by a strong alkaline decomposition treatment with a high-concentration sodium hydroxide aqueous solution.
  • the amount of endotoxin in the endoscopic submucosal injection material was measured according to the gelation method of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia (Notification No. 64 of the Ministry of Health, Labor and Welfare on March 7, 2016), and it was 0.0005 EU/mL or less. (below detection limit).
  • Limulus Color KY Test Wako was used as the endotoxin measuring reagent, and the Japanese Pharmacopoeia Endotoxin Standard was used as the endotoxin standard.
  • Example 2 An endoscopic submucosal injection material was prepared in the same manner as in Example 1, except that the content of polysaccharide A was changed to the value shown in Table 1.
  • Example 5 Polysaccharide A is converted to polysaccharide B (manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., Sangelose (registered trademark) 60L, weight average molecular weight 300,000 to 500,000, —CH 2 CH (OH)
  • An endoscopic submucosal injection material was prepared in the same manner as in Example 1, except that the content of CH 2 OC j H 2j+1 was changed to 0.3% by mass to 0.6% by mass.
  • Sangelose (registered trademark) 60L contains stearylated hydroxypropylmethylcellulose, and impurities such as endotoxin are removed during its synthesis by a strong alkaline decomposition treatment with a high-concentration sodium hydroxide aqueous solution.
  • Example 6 Endoscopic mucosa was prepared in the same manner as in Example 1, except that glycerol (an organic compound having a molecular weight of 400 or less and having two or more hydroxyl groups) was further added so that the content was 2.6% by mass. A lower injection material was prepared.
  • glycerol an organic compound having a molecular weight of 400 or less and having two or more hydroxyl groups
  • Example 7 The content of polysaccharide A was changed to the value shown in Table 1, and sodium carboxymethylcellulose (polysaccharide other than the polysaccharide represented by general formula (1), manufactured by Sigma-Aldrich, weight average molecular weight 250,000) was added.
  • An endoscopic submucosal injection material was prepared in the same manner as in Example 1, except that the content was further added to 0.25% by mass.
  • Example 8 A 0.9% sodium chloride aqueous solution (manufactured by Hayashi Pure Chemical Industries, Ltd., 0.9 W/V% sodium chloride solution) was added to polysaccharide A and polysaccharide B, and the content of polysaccharide A was 0.15 mass. %, and a polysaccharide B content of 0.15% by mass.
  • Comparative example 2 An endoscopic submucosal injection material was prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that the content of sodium hyaluronate was changed to the value shown in Table 1.
  • Example 5 An aqueous solution containing 0.6% by mass of unpurified xanthan gum (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was prepared. When the amount of endotoxin was measured in the same manner as in Example 1, it was 420 EU/mL. When an attempt was made to filter the aqueous solution using an endotoxin removal filter (Charge Durapore, manufactured by Merck & Co., pore size 0.22 ⁇ m), the aqueous solution was too viscous to pass through the filter. Therefore, it could not be used for the preparation of endoscopic submucosal injection material.
  • an endotoxin removal filter Charge Durapore, manufactured by Merck & Co., pore size 0.22 ⁇ m
  • a syringe (Terumo Syringe, 5 ml, manufactured by Terumo Corporation) filled with 5 mL of the endoscopic submucosal injection material prepared in Examples and Comparative Examples was prepared.
  • the syringe is connected to an endoscopic puncture needle (manufactured by TOP Co., Ltd., super grip, needle diameter 23G), and a tensile tester (manufactured by A&D Co., Ltd., desktop tension and compression tester (force tester) MCT-2150) at a speed of 100 mm/min, the pusher of the syringe was pushed in, and the maximum load at the time of pushing was measured. The measured maximum load was evaluated based on the following evaluation criteria.
  • the evaluation results are summarized in Table 1. (Evaluation criteria) A: The maximum load was less than 25N. B: The maximum load was 25N or more and less than 50N. C: The maximum load was 50N or more and less than 75N. D: The maximum load was 75N or more and less than 100N. E: The maximum load was 100N or more.
  • the endoscopic submucosal injection materials prepared in the examples had better uplift properties, uplift maintenance properties, and ease of swelling than the endoscopic submucosal injection materials prepared in Comparative Examples 1 to 4. It can be seen that the injectability is excellent. Moreover, in Comparative Example 5, xanthan gum was denatured by the strong alkaline decomposition treatment, and the aqueous solution containing xanthan gum could not be subjected to filter filtration treatment, so that an endoscopic submucosal injection material could not be prepared.
  • polysaccharide A and polysaccharide B which satisfy the general formula (1) and are contained in the endoscopic submucosal injection material prepared in Examples, have been subjected to a strong alkaline decomposition treatment and are excellent. It can be seen that it has manufacturing aptitude.

Abstract

水及び一般式（１）で表される多糖類を含む、内視鏡用粘膜下注入材。一般式（１）中、　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子等を示し、ｎは、１００～１００，０００の整数を示し、ｋは、０又は１を示し、ｍは、１～１０の整数を示し、ｊは、６～２６の整数を示し、上記一般式（１）で表される多糖類は、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を少なくとも１つ有する。

Description

内視鏡用粘膜下注入材
　本開示は、内視鏡用粘膜下注入材に関する。
　消化管ポリープ、早期胃癌、早期大腸癌に対する治療法として、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ：Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　Ｍｕｃｏｓａｌ　Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ）及び内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ：Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　Ｓｕｂｍｕｃｏｓａｌ　Ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）が知られている。
　ＥＭＲ又はＥＳＤでは、切除を容易とするために、病変部の粘膜下層内に内視鏡用粘膜下注入材を注入し、病変部下の粘膜を***させることが行われる。
　例えば、特開２００１－１９２３３６号公報には、ヒアルロン酸ナトリウムを含む内視鏡用粘膜下注入材が開示されている。
　また、特開２０１４－１８８０５４号公報には、アルギン酸ナトリウムを含む内視鏡用粘膜下注入材が開示されている。
　また、特表２０１７－５０６２０８号公報には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、キサンタンガム等を含む内視鏡用粘膜下注入材が開示されている。
　また、国際公開第２０１３／０７７３５７号には、キサンタンガムを含む内視鏡用粘膜下注入材が開示されている。
　内視鏡用粘膜下注入材には、優れた***性及び***維持性が求められるが、特開２００１－１９２３３６号公報及び特開２０１４－１８８０５４号公報において開示される内視鏡用粘膜下注入材は、***性及び***維持性が十分ではなく、改善の余地があった。
　また、特表２０１７－５０６２０８号公報において開示されるカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む内視鏡用粘膜下注入材は、***性及び***維持性が十分ではなく、また、粘膜下層内への注入へ高い圧力が必要であり、易注入性にも改善の余地があった。
　合成後のカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム等の多糖類は、菌由来の不純物（エンドトキシン等）を含む場合があり、内視鏡用粘膜下注入材へ含有させる前に強アルカリ分解処理、フィルターろ過処理等による精製を行う必要がある。また、フィルターろ過処理による精製は、装置の準備等により製造コストが上昇してしまうため、強アルカリ分解処理による精製が好ましい。
　特表２０１７－５０６２０８号公報及び国際公開第２０１３／０７７３５７号において開示される内視鏡用粘膜下注入材は、キサンタンガムを含むものであるが、キサンタンガムは強アルカリ分解処理により、変性されてしまうため、内視鏡用粘膜下注入材を得ることができない。
　また、キサンタンガム水溶液は粘度が高いため、フィルターろ過処理を実施する場合、上記水溶液を希釈して行う必要があり、また、希釈後はキサンタンガムの濃度を調整する必要がある。
　よって、特表２０１７－５０６２０８号公報及び国際公開第２０１３／０７７３５７号において開示される内視鏡用粘膜下注入材は、内視鏡用粘膜下注入材の製造適性に改善の余地がある。
　本開示は、上記問題に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、***性、***維持性、易注入性及び製造適性に優れる内視鏡用粘膜下注入材を提供することである。
　課題を達成するための具体的手段は以下の通りである。
＜１＞　水及び一般式（１）で表される多糖類を含む、内視鏡用粘膜下注入材。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 
　一般式（１）中、
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を示し、
　ｎは、１００～１００，０００の整数を示し、
　ｋは、０又は１を示し、
　ｍは、１～１０の整数を示し、
　ｊは、６～２６の整数を示し、
　上記一般式（１）で表される多糖類は、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を少なくとも１つ有する。
＜２＞　温度２５℃、周波数１００Ｈｚにおける粘度に対する、温度２５℃、周波数１Ｈｚにおける粘度の比が、１０以上である、上記＜１＞に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜３＞　温度２５℃、周波数１００Ｈｚにおける粘度が、１５０ｍＰａ・ｓ以下である、上記＜１＞又は＜２＞に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜４＞　温度２５℃、周波数１Ｈｚにおける粘度が、２０００ｍＰａ・ｓ以上である、上記＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜５＞　一般式（１）中、ｊが１０～２０の整数である、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜６＞　上記多糖類が、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、上記＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜７＞　上記多糖類の質量に対する、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の含有率が、０．２質量％～１.０質量％である、上記＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜８＞　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する上記多糖類の含有率が、０．１質量％～０．５質量％である、上記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜９＞　分子量４００以下であり、且つ水酸基を２つ以上有する有機化合物を含む、上記＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の内視鏡用粘膜下注入材。
＜１０＞　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する上記有機化合物の含有率が０．１質量％以上である、上記＜９＞に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
　本開示によれば、***性、***維持性、易注入性及び製造適性に優れる内視鏡用粘膜下注入材を提供することができる。
　本開示において「～」を用いて示された数値範囲には、「～」の前後に記載される数値がそれぞれ最小値及び最大値として含まれる。
　本開示中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、合成例に示されている値に置き換えてもよい。
　本開示において、内視鏡用粘膜下注入材の粘度は、内視鏡用粘膜下注入材の温度を２５℃とし、レオメーターを使用することにより測定する。
　レオメーターとしては、コーンプレート型冶具（パラレルプレート、１０ｍｍΦ）を取り付けたレオメーター（アントンパール社製、自動レオメーターＭＣＲ１０２）又はこれと同程度の装置を使用することができる。
　本開示において、重量平均分子量（Ｍｗ）は、下記測定条件において、下記ＧＰＣ測定装置を使用して測定し、標準ポリスチレンの検量線を使用して換算した値である。また、検量線の作成は、標準ポリスチレンとして５サンプルセット（「ＰＳｔＱｕｉｃｋ　ＭＰ－Ｈ」及び「ＰＳｔＱｕｉｃｋ　Ｂ」、東ソー株式会社製）を用いた。
（ＧＰＣ測定装置）
・ＧＰＣ装置　：高速ＧＰＣ装置「ＨＣＬ－８３２０ＧＰＣ」、検出器は示差屈折計又はＵＶ、東ソー株式会社製
・カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＳｕｐｅｒＨＺＭ－Ｈ、ＴＳＫｇｅｌ　ＳｕｐｅｒＨＺ４０００及びＴＳＫｇｅｌ　ＳｕｐｅｒＨＺ２００（いずれも東ソー株式会社製）をこの順番で直列に接続して用いた。
（測定条件）
・溶媒：Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）
・カラム温度：４０℃
　本開示において、一般式（１）で表される多糖類の質量に対する、炭素数１～４のアルキル基の含有率、－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨの含有率及び－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の含有率は、第１３改正日本薬局方ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の項に準じた方法によって測定する。
＜内視鏡用粘膜下注入材＞
　本開示の内視鏡用粘膜下注入材は、一般式（１）で表される多糖類及び水を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 
　一般式（１）中、
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を示し、
　ｎは、１００～１００，０００の整数を示し、
　ｋは、０又は１を示し、
　ｍは、１～１０の整数を示し、
　ｊは、６～２６の整数を示し、
　上記一般式（１）で表される多糖類は、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を少なくとも１つ有する。
　本開示の内視鏡用粘膜下注入材は、優れた***性、***維持性、易注入性及び製造適性を有する。
　上記効果が奏される理由は以下のように推測されるが、これに限定されない。
　本開示の内視鏡用粘膜下注入材が含有する一般式（１）で表される多糖類は、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１（以下、特定基ともいう）を有する。圧力等の力を加えていない又は小さい力が加えられた状態の内視鏡用粘膜下注入材内においては、特定基の疎水相互作用により多糖類が凝集するため、***性及び***維持性が向上すると推測される。
　また、注入時に内視鏡用粘膜下注入材に対して加えられる圧力により、上記疎水相互作用が解消され、内視鏡用粘膜下注入材の粘度が低下するため、易注入性が向上すると推測される。
　また、一般式（１）で表される多糖類は、セルロースエーテル骨格を有し、強アルカリ分解処理に対する優れた適性を有すると推測される。
　温度２５℃、周波数１００Ｈｚにおける内視鏡用粘膜下注入材の粘度は、２００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、１５０ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、１００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。上記粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であることにより、易注入性をより向上することができる。
　上記粘度の下限値は、特に限定されるものではないが、例えば、１０ｍＰａ・ｓ以上とすることができる。
　温度２５℃、周波数１Ｈｚにおける内視鏡用粘膜下注入材の粘度は、１５００ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましく、２０００ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、２５００ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましい。上記粘度が１５００ｍＰａ・ｓ以上であることにより、***性及び***維持性をより向上することができる。
　上記粘度の上限値は、特に限定されるものではないが、例えば、１０００００ｍＰａ・ｓ以下とすることができる。
　***性、***維持性及び易注入性の観点から、温度２５℃、周波数１００Ｈｚにおける内視鏡用粘膜下注入材の粘度に対する、温度２５℃、周波数１Ｈｚにおける内視鏡用粘膜下注入材の粘度の比は、１０以上であることが好ましく、２０以上であることがより好ましく、３０以上であることがさらに好ましく、３５以上であることが特に好ましい。
　安全性の観点から、内視鏡用粘膜下注入材の生理食塩水に対する浸透圧比は、０．７～１．５であることが好ましい。
　本開示において、浸透圧の測定は、浸透圧計（Ｇｏｎｏｔｅｃ社製、ＯＳＭＯＭＡＴ３００（Ｄ））又はこれと同様の装置を使用し、第十七改正日本薬局方（平成２８年３月７日　厚生労働省告示第６４号）の２．４７浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に準じて測定する。
　なお、生理食塩水は、大塚生食注（大塚製薬株式会社製、浸透圧２８８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）を使用し、測定される浸透圧を大塚生食注の浸透圧値で除し、浸透圧比を求める。
　安全性の観点から、内視鏡用粘膜下注入材におけるエンドトキシン量は、０．１ＥＵ／ｍＬ以下であることが好ましい。
　なお、本開示において、エンドトキシン量は、第十七改正日本薬局方（平成２８年３月７日　厚生労働省告示第６４号）のゲル化法に従い測定する。エンドトキシン測定試薬としてリムルスカラーＫＹテストワコーを、エンドトキシン標準品として日本薬局方エンドトキシン標準品を使用する。
（一般式（１）で表される多糖類）
　一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を示す。
　また、ｎが２以上である場合、２以上のＲ１等は、それぞれ同一であってもよく、異なっていてもよい。
　炭素数１～４のアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基等が挙げられる。
　一般式（１）で表される多糖類の質量に対する炭素数１～４のアルキル基の含有率は、１０質量％～５０質量％であることが好ましい。
　－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ中のｋは、０又は１を示す。また、ｍは、１～１０の整数を示し、1～５の整数を示すことが好ましく、１であることがより好ましい。
　一般式（１）で表される多糖類の質量に対する－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨの含有率は、３質量％～２０質量％であることが好ましい。
　－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１中のｊは、６～２６の整数を示し、***性、***維持性及び易注入性の観点からは、１０～２０の整数を示すことが好ましく、１５～１８の整数を示すことがより好ましい。
　***性、***維持性及び易注入性の観点から、一般式（１）で表される多糖類の質量に対する－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の含有率は、０．１質量％～１０質量％であることが好ましく、０．２質量％～１．０質量％であることがより好ましく、０．３質量％～０．６質量％であることがさらに好ましい。
　一般式（１）中、ｎは、１００～１００，０００の整数を示し、１００～１０，０００の整数を示すことが好ましく、２，０００～４，０００の整数を示すことがより好ましい。
　一般式（１）で表される多糖類のＭｗは、１０，０００～１０，０００，０００であることが好ましく、５０，０００～５，０００，０００であることがより好ましく、１００，０００～１，０００，０００であることがさらに好ましい。
　一般式（１）を満たす多糖類としては、パルミトイル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルガリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
　***性、***維持性及び易注入性の観点から、一般式（１）を満たす多糖類は、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが好ましい。
　***性、***維持性及び易注入性の観点から、内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する一般式（１）で表される多糖類の含有率は、０．１質量％～０．５質量％であることが好ましく、０．２５質量％～０．３５質量％であることがより好ましい。
　なお、内視鏡用粘膜下注入材は、一般式（１）で表される多糖類を２種以上含んでいてもよい。２種以上の一般式（１）で表される多糖類は、構造異性体であってもよい。
　***性、***維持性及び易注入性の観点から、内視鏡用粘膜下注入材に含まれる一般式（１）を満たす多糖類の総質量に対する、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率は、５０質量％～１００質量％であることが好ましく、７０質量％～１００質量％であることがより好ましい。
　なお、一般式（１）を満たす多糖類は、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを２種以上含んでいてもよい。
　一般式（１）で表される多糖類は、従来公知の方法によって、製造されたものであってもよく、市販されるものであってもよい。
　市販品としては、大同化成工業株式会社のサンジェロ―ス（登録商標）９０Ｌ、サンジェロ―ス（登録商標）６０Ｌ等が挙げられる。
　なお、サンジェロ―ス（登録商標）９０Ｌ及びサンジェロ―ス（登録商標）６０Ｌは、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの合成時において、高濃度水酸化ナトリウム水溶液（１５質量％～４０質量％程度）による強アルカリ分解処理が施されたものである。具体的には、セルロースを高濃度水酸化ナトリウム水溶液に含浸させることにより強アルカリ分解処理が実施される。そして、強アルカリ分解処理後のセルロース（アルカリセルロース）は、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの合成に使用される。
（水）
　水としては、イオン交換水、純水、精製水等が挙げられ、これらの中でも内視鏡用粘膜下注入材への適用性から純水又は精製水が好ましい。
　また、後述する塩化ナトリウム、有機化合物等を分散又は溶解させた精製水等を使用してもよい。
　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する水の含有率は、特に限定されるものではないが、例えば、８０質量％～９９．９質量％とすることができる。
（分子量４００以下であり、且つ水酸基を２つ以上有する有機化合物）
　本開示の内視鏡用粘膜下注入材は、分子量４００以下であり、且つ水酸基を２つ以上有する有機化合物を含んでいてもよい。内視鏡用粘膜下注入材が、上記有機化合物を含むことにより、内視鏡用粘膜下注入材の浸透圧を調整することができる。
　上記有機化合物の分子量は、２００以下であることが好ましく、１００以下であることがさらに好ましい。
　上記有機化合物の分子量の下限値は、特に限定されるものではないが、例えば、５０以上とすることができる。
　本開示において、水酸基を２つ以上有し、且つ分子量４００以下の有機化合物の分子量は、有機化合物がモノマーである場合は、化合物の化学構造から求め、有機化合物がオリゴマー、ポリマー等の重合物である場合は、Ｍｗの測定と同様の測定条件においてＧＰＣ測定装置を使用して測定する。
　上記有機化合物としては、グリコール化合物、糖アルコール化合物、単糖化合物、二糖化合物等が挙げられ、上記有機化合物は、これらを２種以上含んでいてもよい。
　グリコール化合物としては、プロピレングリコール、トリエチレングリコール及びポリエチレングリコール等が挙げられる。
　糖アルコール化合物としては、エリスリトール、グリセロール、ソルビトール及びキシリトール等が挙げられる。
　単糖化合物としては、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース等が挙げられる。
　二糖化合物としては、スクロース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、トレハロース等が挙げられる。
　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する上記有機化合物の含有率は、０．１質量％以上であることが好ましく、０．２質量％以上であることがより好ましい。
　上記有機化合物の含有率を上記数値範囲内とすることにより、内視鏡用粘膜下注入材の生理食塩水に対する浸透圧比を数値とすることができる。
　上記有機化合物の含有率の上限値は、特に限定されるものではないが、例えば、５質量％以下とすることができる。
（その他）
　本開示の内視鏡用粘膜下注入材は、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。内視鏡用粘膜下注入材が、塩化ナトリウムを含むことにより、内視鏡用粘膜下注入材の浸透圧を調整することができる。
　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する上記塩化ナトリウムの含有率は、０．１質量％～５質量％の範囲であることが好ましく、０．５質量％～１質量％の範囲であることがより好ましい。
　上記塩化ナトリウムの含有率を上記数値範囲内とすることにより、内視鏡用粘膜下注入材の生理食塩水に対する浸透圧比を良好な数値とすることができる。
　内視鏡用粘膜下注入材は、一般式（１）で表される多糖類以外の多糖類を含んでいてもよく、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ローカストビーンガム、デキストラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシプロピルエチルセルロース等）、カルボキシメチルデキストランナトリウム、ポリ（メタ）アクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
　内視鏡用粘膜下注入材は、たんぱく質化合物を含んでいてもよく、ゼラチン、カゼイン等が挙げられる。
　また、内視鏡用粘膜下注入材は、着色剤、造影剤、充填材、癌治療剤、ホルモン剤、抗炎症剤、抗生剤、鎮痛剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤等を含んでいてもよい。
　以下、上記実施形態を実施例により具体的に説明するが、上記実施形態はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
　一般式（１）を満たす多糖類Ａ（大同化成工業株式会社製、サンジェロ―ス（登録商標）９０Ｌ、重量平均分子量７００，０００～９００，０００、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の含有率０．３質量％～０．６質量％）に、０．９％塩化ナトリウム水溶液（林純薬工業株式会社製、０．９Ｗ／Ｖ％塩化ナトリウム溶液）を添加し、多糖類Ａの含有率が０．３質量％の内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
　なお、サンジェロ―ス（登録商標）９０Ｌは、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、その合成時において、高濃度水酸化ナトリウム水溶液による強アルカリ分解処理によりエンドトキシン等の不純物が除去されたものである。
　第十七改正日本薬局方（平成２８年３月７日　厚生労働省告示第６４号）のゲル化法に従い、内視鏡用粘膜下注入材におけるエンドトキシン量を測定したところ、０．０００５ＥＵ／ｍＬ以下（検出限界以下）であった。エンドトキシン測定試薬は、リムルスカラーＫＹテストワコーを使用し、エンドトキシン標準品は、日本薬局方エンドトキシン標準品を使用した。
（実施例２～実施例４）
　多糖類Ａの含有率を表１に示す値に変更した以外は、実施例１と同様にして、内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（実施例５）
　多糖類Ａを、一般式（１）を満たす多糖類Ｂ（大同化成工業株式会社製、サンジェロ―ス（登録商標）６０Ｌ、重量平均分子量３００，０００～５００，０００、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の含有率０．３質量％～０．６質量％）に変更した以外は、実施例１と同様にして、内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
　なお、サンジェロ―ス（登録商標）６０Ｌは、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、その合成時において、高濃度水酸化ナトリウム水溶液による強アルカリ分解処理によりエンドトキシン等の不純物が除去されたものである。
（実施例６）
　グリセロール（分子量４００以下であり、且つ水酸基を２つ以上有する有機化合物）を含有率が２．６質量％となるようにさらに添加した以外は、実施例１と同様にして、内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（実施例７）
　多糖類Ａの含有率を表１に示す値に変更し、且つカルボキシメチルセルロースナトリウム（一般式（１）で表される多糖類以外の多糖類、シグマアルドリッチ社製、重量平均分子量２５０，０００）を含有率が０．２５質量％となるようにさらに添加した以外は、実施例１と同様にして、内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（実施例８）
　多糖類Ａ及び多糖類Ｂに、０．９％塩化ナトリウム水溶液（林純薬工業株式会社製、０．９Ｗ／Ｖ％塩化ナトリウム溶液）を添加し、多糖類Ａの含有率が０．１５質量％、多糖類Ｂの含有率が０．１５質量％の内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（比較例１）
　ヒアルロン酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社製、ヒアルロン酸ナトリウム、重量平均分子量１，０００，０００）に、０．９％塩化ナトリウム水溶液（林純薬工業株式会社製、０．９Ｗ／Ｖ％塩化ナトリウム溶液）を添加し、ヒアルロン酸ナトリウムの含有率が０．４質量％の内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（比較例２）
　ヒアルロン酸ナトリウムの含有率を表１に示す値に変更した以外は、比較例１と同様にして、内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（比較例３）
　カルボキシメチルセルロースナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社製、カルボキシメチルセルロースナトリウム）に、０．９％塩化ナトリウム水溶液（林純薬工業株式会社製、０．９Ｗ／Ｖ％塩化ナトリウム溶液）を添加し、カルボキシメチルセルロースナトリウムの含有率が０．５質量％の内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（比較例４）
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース（シグマアルドリッチ社製、ヒドロキシプロピルセルロース２．０～２．９、重量平均分子量１２０，０００）に、０．９％塩化ナトリウム水溶液（林純薬工業株式会社製、０．９Ｗ／Ｖ％塩化ナトリウム溶液）を添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が３．０質量％の内視鏡用粘膜下注入材を調製した。
（比較例５）
　非精製キサンタンガム（富士フイルム和光純薬株式会社製）の含有率が０．６質量％の水溶液を準備した。
　実施例１と同様にして、エンドトキシン量を測定したところ、４２０ＥＵ／ｍＬであった。
　上記水溶液に対し、エンドトキシン除去フィルター（メルク社製、チャージデュラポア、孔径０．２２μｍ）を使用して、フィルターろ過処理を行おうとしたところ、上記水溶液の粘度が高く、フィルターを通過させることができず、内視鏡用粘膜下注入材の調製に使用することはできなかった。
　また、上記非精製キサンタンガムを高濃度水酸化ナトリウム水溶液により強アルカリ分解処理したところ、キサンタンガムの変性が確認されたため、内視鏡用粘膜下注入材の調製には使用しなかった。
　よって、以降の測定及び評価を実施しなかった。
＜粘度測定＞
　コーンプレート型冶具（パラレルプレート、１０ｍｍΦ）を取り付けたレオメーター（アントンパール社製、自動レオメーターＭＣＲ１０２）を用い、周波数１００Ｈｚ、温度２５℃の条件で、実施例及び比較例において調製した内視鏡用粘膜下注入材の粘度（以下、粘度Ａという）の測定を行った。
　また、周波数を１Ｈｚに変更し、温度２５℃の条件で、実施例及び比較例において調製した内視鏡用粘膜下注入材の粘度（以下、粘度Ｂという）の測定を行った。
　さらに、粘度Ａに対する粘度Ｂの比（粘度Ｂ／粘度Ａ）を求めた。
　これらの結果を表１にまとめた。
＜***性評価＞
　摘出された豚の胃の上部（全長を３等分したときの上部）を５ｃｍ角にカットし、試験片を作製した。
　試験片の粘膜下層に、内視鏡用穿刺針（株式会社トップ製、スーパーグリップ、針径２３Ｇ）を用いて、実施例及び比較例において調製した内視鏡用粘膜下注入材を、それぞれ２ｍＬ注入した。
　注入直後の粘膜層の***高さを測定し、下記評価基準に基づいて、評価した。評価結果を表１にまとめた。
　なお、***高さの測定は、株式会社キーエンス製のカメラ内蔵レーザ変位センサＩＸ－１５０を用いて行い、***の最大高さを計測した。
（評価基準）
Ａ：***高さが、１０ｍｍ以上であった。
Ｂ：***高さが、８ｍ以上、１０ｍｍ未満であった。
Ｃ：***高さが、５ｍｍ以上、８ｍｍ未満であった。
Ｄ：***高さが、２ｍｍ以上、５ｍｍ未満であった。
Ｅ：***高さが、２ｍｍ未満であった。
＜***維持性評価＞
　摘出された豚の胃の上部（全長を３等分したときの上部）を５ｃｍ角にカットし、試験片を作製した。
　試験片の粘膜下層に、内視鏡用穿刺針（株式会社トップ製、スーパーグリップ、針径２３Ｇ）を用いて、実施例及び比較例において調製した内視鏡用粘膜下注入材を、それぞれ２ｍＬ注入した。
　試験片に内視鏡用粘膜下注入材を注入後、３０分間静置した。
　静置後の粘膜層の***高さを、***性評価と同様にして測定し、下記評価基準に基づいて、評価した。評価結果を表１にまとめた。
（評価基準）
Ａ：注入直後の***高さと、３０分間静置後の***高さの差が、１ｍｍ未満であった。
Ｂ：***高さの差が、１ｍ以上、２ｍｍ未満であった。
Ｃ：***高さの差が、２ｍ以上であった。
＜易注入性評価＞
　実施例及び比較例において調製した内視鏡用粘膜下注入材を５ｍＬ充填したシリンジ（テルモ株式会社製、テルモシリンジ　５ｍｌ用）を準備した。
　上記シリンジを、内視鏡用穿刺針（株式会社トップ製、スーパーグリップ、針径２３Ｇ）に接続し、引張試験機（株式会社エー・アンド・デイ製、卓上型引張圧縮試験機（フォーステスター）ＭＣＴ－２１５０）にて１００ｍｍ／ｍｉｎの速度で、シリンジの押し子を押し込み、押し込む際の最大荷重を測定した。測定された最大荷重を下記評価基準に基づいて、評価した。評価結果を表１にまとめた。
（評価基準）
Ａ：最大荷重が、２５Ｎ未満であった。
Ｂ：最大荷重が、２５Ｎ以上、５０Ｎ未満であった。
Ｃ：最大荷重が、５０Ｎ以上、７５Ｎ未満であった。
Ｄ：最大荷重が、７５Ｎ以上、１００Ｎ未満であった。
Ｅ：最大荷重が、１００Ｎ以上であった。
 
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 
　表１の結果から、実施例において調製した内視鏡用粘膜下注入材は、比較例１～比較例４において調製した内視鏡用粘膜下注入材と比べ、***性、***維持性及び易注入性に優れることがわかる。
　また、比較例５において、キサンタンガムは強アルカリ分解処理により変性し、また、キサンタンガムを含む水溶液は、フィルターろ過処理を行うことができず、内視鏡用粘膜下注入材を調製することができなかったのに対し、実施例において調製した内視鏡用粘膜下注入材が含有する、一般式（１）を満たす多糖類Ａ及び多糖類Ｂは、強アルカリ分解処理されたものであり、優れた製造適性を有することがわかる。
　２０２１年６月１６日に出願された日本国特許出願２０２１－１００４１７号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記載された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。

Claims (10)

  1. 　水及び一般式（１）で表される多糖類を含む、内視鏡用粘膜下注入材。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    　一般式（１）中、
    　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、－[ＣＨ２ＣＨ２－ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を示し、
    　ｎは、１００～１００，０００の整数を示し、
    　ｋは、０又は１を示し、
    　ｍは、１～１０の整数を示し、
    　ｊは、６～２６の整数を示し、
    　前記一般式（１）で表される多糖類は、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を少なくとも１つ有する。
  2. 　温度２５℃、周波数１００Ｈｚにおける粘度に対する、温度２５℃、周波数１Ｈｚにおける粘度の比が、１０以上である、請求項１に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  3. 　温度２５℃、周波数１００Ｈｚにおける粘度が、１５０ｍＰａ・ｓ以下である、請求項１又は請求項２に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  4. 　温度２５℃、周波数１Ｈｚにおける粘度が、２０００ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  5. 　一般式（１）中、ｊが１０～２０の整数である、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  6. 　前記多糖類が、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  7. 　前記多糖類の質量に対する、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の含有率が、０．２質量％～１.０質量％である、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  8. 　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する前記多糖類の含有率が、０．１質量％～０．５質量％である、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  9. 　分子量４００以下であり、且つ水酸基を２つ以上有する有機化合物を含む、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
  10. 　内視鏡用粘膜下注入材の質量に対する前記有機化合物の含有率が０．１質量％以上である、請求項９に記載の内視鏡用粘膜下注入材。
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